專利名稱：瑞巴派特的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品制備領(lǐng)域，尤其是涉及一種瑞巴派特的合成方法。
背景技術(shù)：
瑞巴派特(Rebamipide)，分子式:C19H15C1N204，化學(xué)名稱為:2_ (4_氯甲酰胺基)-3-2 (IH)-喹諾酮-4-基丙酸，是一種新型的治療胃潰瘍類藥物，有預(yù)防潰瘍發(fā)生和促進(jìn)潰瘍愈合的作用，可增加胃粘膜血流量、前列腺素E2的合成和胃粘液分泌，可清除氧自由基，促進(jìn)消化性潰瘍的愈合及炎癥的改善；瑞巴派特有多種制備合成方法，但大多存在所獲成品中瑞巴派特含量較低，且存在部分雜質(zhì)難以去除的弊端，在合成中?；磻?yīng)過程對(duì)環(huán)境條件要求比較嚴(yán)苛，這些都拉高了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是為了克服現(xiàn)有的瑞巴派特的合成方法存在的成品中瑞巴派特含量較低、易產(chǎn)生雜質(zhì)、生產(chǎn)成本較高的問題，提供一種改進(jìn)的瑞巴派特的合成方法，在提高產(chǎn)品的得率的同時(shí)，產(chǎn)生的雜質(zhì)少，對(duì)環(huán)境的污染小，降低了生產(chǎn)成本，適合大規(guī)模、高產(chǎn)量地生產(chǎn)瑞巴派特。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:瑞巴派特的合成方法，包含以下步驟:1)以氨基酸鹽為原料，將原料溶于純化水中并加入堿，在堿性條件下升溫至550C 70°C，加入活性炭，使得原料氨基酸鹽溶解吸附脫色后過濾；2)將所得原料氨基酸鹽過濾液降溫至0°C 15°C ； 3)加入試劑，滴入對(duì)氯苯甲酰氯與醇的混合液并攪拌原料氨基酸鹽過濾液1.5小時(shí) 2.5小時(shí)產(chǎn)生反應(yīng)；4)將上步所得溶液靜置1.5^2.5小時(shí)；5)抽濾溶液獲得堿鹽化合物作為過渡體；6)將過渡體溶解于純化水中，并保持溶液溫度在18 °C 22°C ；7)滴 加酸，使溶液pH值達(dá)到2 4，繼續(xù)攪拌2飛小時(shí)；8)溶液結(jié)晶后離心抽濾獲得濾餅狀固體；9)用熱水和乙醇反復(fù)沖洗濾餅狀固體，使其pH值達(dá)到7 ;10)過濾烘干后得到成品瑞巴派特。本發(fā)明采用將原料氨基酸鹽轉(zhuǎn)換為過渡體，再將過渡體轉(zhuǎn)換為瑞巴派特的方法，其中，原料氨基酸鹽的化學(xué)式可以如下:
權(quán)利要求
1.一種瑞巴派特的合成方法，其特征在于，包含以下步驟:1)以氨基酸鹽為原料，將原料溶于純化水中并加入堿，在堿性條件下升溫至55°c 70°C，加入活性炭，使得原料氨基酸鹽溶解吸附脫色后過濾；2)將所得原料氨基酸鹽過濾液降溫至0°C 15°C ； 3)加入試劑，滴入對(duì)氯苯甲酰氯與醇的混合液并攪拌原料氨基酸鹽過濾液1.5小時(shí) 2.5小時(shí)產(chǎn)生反應(yīng)；4)將上步所得溶液靜置1.5^2.5小時(shí)；5)抽濾溶液獲得堿鹽化合物作為過渡體；6)將過渡體溶解于純化水中，并保持溶液溫度在18°C 22°C ；7)滴加酸，使溶液pH值達(dá)到2 4，繼續(xù)攪拌2飛小時(shí)；8)溶液結(jié)晶后離心抽濾獲得濾餅狀固體；9)用熱水和乙醇反復(fù)沖洗濾餅狀固體，使其PH值達(dá)到7 ；10)過濾烘干后得到成品瑞巴派特。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞巴派特的合成方法，其特征是，步驟I中所述的氨基酸鹽為2-氨基-3- (1.2- 二氫-2-氧代-4-喹啉基)丙酸鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞巴派特的合成方法，其特征是，步驟I中所述的堿為碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞巴派特的合成方法，其特征是，步驟3中所述的試劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞巴派特的合成方法，其特征是，步驟3中所述的醇為丙酮、N, N- 二甲基甲酰胺的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞巴派特的合成方法，其特征是，步驟3中所述的醇和對(duì)氯苯甲酰氯的比為1:1.5 1:3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所 述的瑞巴派特的合成方法，其特征是，步驟7中所述的酸為硫酸、鹽酸、草酸、醋酸中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞巴派特的合成方法，其特征是，步驟9中所述的熱水為溫度在65°C 70°C的純化水。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的，由2-氨基-3-(1.2-二氫-2-氧代-4-喹啉基)丙酸鹽酸鹽(簡稱氨基酸鹽)通過一步反應(yīng)制得瑞巴派特的制備方法，能夠制得高純度的瑞巴派特，通過將氨基酸鹽在堿性條件下加入活性炭吸附脫色，在堿性醇液中反應(yīng)1~4小時(shí)得成品，收率80%~95%，產(chǎn)品純度達(dá)到99.5%以上。本發(fā)明提高了瑞巴派特產(chǎn)品的得率，產(chǎn)生的雜質(zhì)少，對(duì)環(huán)境的污染小，降低了生產(chǎn)成本，適合大規(guī)模、高產(chǎn)量地生產(chǎn)方式。
文檔編號(hào)C07D215/227GK103113294SQ201310075369
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2013年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月11日
發(fā)明者付澤飛, 鄭清泉, 鄒林 申請(qǐng)人:浙江遠(yuǎn)力健藥業(yè)有限責(zé)任公司