專利名稱：：含有瑞巴派特的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種降低含有瑞巴派特的藥物組合物的苦味的技術。發(fā)明人等為了達到上述目的進行了廣泛研究，發(fā)現(xiàn)通過在含有瑞巴派特的藥物組合物中加入L-精氨酸或其鹽(以下有時也稱作"L-精氨酸")，可以降低瑞巴派特的苦味。發(fā)明人等還發(fā)現(xiàn)通過在含有瑞巴派特的藥物組合物中加入L-精氨酸和酸性物質，可以維持降低苦味的效果，同時抑制對粘膜的剌激性。發(fā)明人等還發(fā)現(xiàn)加入特定的甜味劑可以降低瑞巴派特的苦味。進而，發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)通過在瑞巴派特中加入L-精氨酸和甜味劑，特別是奇異果甜蛋白，可以加強苦味降低和改善服用性的效果。本發(fā)明是基于上述發(fā)現(xiàn)而完成的。本發(fā)明提供下述項131的藥物組合物。項1.一種藥物組合物，含有瑞巴派特或其鹽及L-精氨酸或其鹽。項2.如項1所述的藥物組合物，其中，相對于100重量份瑞巴派特或其鹽，L-精氨酸或其鹽的含量瑞巴派特為0.001300重量份。3項3.如項1或2所述的藥物組合物，其中，含有選自由奇異果甜蛋白、甜葉菊及羅漢果提取物組成的組中的至少一種甜味劑。項4.如項3所述的藥物組合物，其中，所述甜味劑為奇異果甜蛋白。項5.如項14中任一項所述的藥物組合物，其中，進一步含有酸性物質。項6.如項5所述的藥物組合物，其中，酸性物質的含量是混懸或溶解于水中時使pH為311的量。項7.如項5或6所述的藥物組合物，其中，所述酸性物質為有機酸或無機酸。項8.如項57中任一項所述的藥物組合物，其中，所述酸性物質是選自由鹽酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來酸、乙酸及草酸組成的組中的至少一種。項9.如項8所述的藥物組合物，其中，所述酸性物質是選自由檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸及琥珀酸組成的組中的至少一種。項10.如項9所述的藥物組合物，其中，所述酸性物質為擰檬酸。項11.如項110中任一項所述的藥物組合物，其中，進一步含有調味劑。項12.如項111中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為未進行包衣的片劑或者顆粒劑、進行了包衣的片劑或者顆粒劑、口腔內(nèi)崩解片、口服液體制劑、含漱劑、口腔內(nèi)噴霧劑或口腔內(nèi)膜劑的形式。項13.如項12所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為未進行包衣的顆粒劑或進行了包衣的顆粒劑的形式。項14.如項12所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為進行了包衣的顆粒劑的形式。項15.如項14所述的藥物組合物，其中，進行了包衣的顆粒劑的核顆粒含有瑞巴派特或其鹽、L-精氨酸或其鹽、酸性物質、以及選自由奇異果甜蛋白、甜葉菊及羅漢果提取物組成的組中的至少一種甜味劑。項16.如項15所述的藥物組合物，其中，在包衣中進一步含有大豆卵磷脂。項17.—種藥物組合物，含有瑞巴派特或其鹽，以及選自由奇異果甜蛋白、甜葉菊及羅漢果提取物組成的組中的至少一種甜味劑。項18.如項17所述的藥物組合物，其中，所述甜味劑為奇異果甜蛋白。項19.如項17或18所述的藥物組合物，其中進一步含有酸性物質。項20.如項19所述的藥物組合物，其中酸性物質的含量是混懸或溶解于水中時使pH為311的量。項21.如項19或20所述的藥物組合物，其中所述酸性物質為有機酸或無機酸。項22.如項1921中任一項所述的藥物組合物，其中所述酸性物質是選自由鹽酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來酸、乙酸及草酸組成的組中的至少一種。項23.如項22所述的藥物組合物，其中所述酸性物質是選自由擰檬酸、抗壞血酸、酒石酸及琥珀酸組成的組中的至少一種。項24.如項23所述的藥物組合物，其中所述酸性物質為擰檬酸。項25.如項1724中任一項所述的藥物組合物，其中進一步含有調味劑。項26.如項1725中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為未進行包衣的片劑或者顆粒劑、進行了包衣的片劑或者顆粒劑、口腔內(nèi)崩解片、口服液體制劑、含漱劑、口腔內(nèi)噴霧劑或口腔內(nèi)膜劑的形式。項27.如項26所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為未進行包衣的顆粒劑或者進行了包衣的顆粒劑的形式。項28.如項27所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為進行了包衣的顆粒劑的形式。項29.如項28所述的藥物組合物，其中，進行了包衣的顆粒劑的核顆粒含有瑞巴派特或其鹽、酸性物質、以及選自由奇異果甜蛋白、甜葉菊及羅漢果提取物組成的組中的至少一種甜味劑。項30.如項29所述的藥物組合物，其中，在包衣中進一步含有大豆卵磷脂。項31.—種降低瑞巴派特的苦味的方法，包括在含有瑞巴派特的組合物中添加L-精氨酸或其鹽、檸檬酸及奇異果甜蛋白的步驟。藥物組合物A本發(fā)明的藥物組合物含有瑞巴派特及L-精氨酸。以下將上述組合物稱作藥物組合物A。已知瑞巴派特(化學名2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(lH)-喹啉-4-基]丙酸)是對胃潰瘍、胃炎等的自覺癥狀及他覺癥狀有效的藥物。瑞巴派特沒有氣味，但有非常強烈的苦味。各種生理學或藥理學允許的鹽可以被用作藥理學允許的瑞巴派特的鹽。例如可以舉出與通常使用的堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨丁三醇(三(羥甲基)氨基甲烷)、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、葡甲胺等形成的鹽。對本發(fā)明的藥物組合物A中含有的瑞巴派特的量沒有特別限定，但通常約為0.0199重量％，優(yōu)選約為0.190重量％。L-精氨酸的鹽例如包括L-精氨酸與酸(例如鹽酸、硫酸、甲磺酸等)形成的鹽。相對于100重量份瑞巴派特，L-精氨酸的含量通常為0.001300重量份、優(yōu)選為0.01200重量份、較優(yōu)選為0.1100重量份。為顆粒劑時，特別優(yōu)選相對于100重量份瑞巴派特添加110重量份L-精氨酸。提供具有在制粒步驟中不發(fā)粘、并且能夠容易地制造等優(yōu)異性質的藥物組合物。優(yōu)選藥物組合物A含有甜味劑。能夠使用的甜味劑的例子包括奇異果甜蛋白、甜葉菊及羅漢果提取物。上述甜味劑可以單獨使用或組合使用。甜味劑的含量相對于ioo重量份瑞巴派特通常為0.0001300重量份、優(yōu)選為0.001200重量份、較優(yōu)選為0.01100重量份。為顆粒劑時，優(yōu)選相對于100重量份瑞巴派特添加0.110重量份的甜味劑。特別是藥物組合物相對于100重量份瑞巴派特含有0.11.5重量份的奇異果甜蛋白時，由于奇異果甜蛋白的甜味和瑞巴派特的苦味之間的平衡良好，所以能夠容易地服用。被統(tǒng)稱為甜葉菊的甜葉菊類甜味劑包括例如甜葉菊萃取物(在萃取物中含有的甜味成分中含有百分含量最多的卡哈苡苷(stevioside)的萃取物；含有百分含量最多的萊鮑迪苷(rebaudioside)的萃取物；等)、卡哈該苷、萊鮑迪苷、杜爾可苷(dulcoside)、甜5葉菊粉末、葡糖基甜葉菊(glucosylstevia)、酶處理甜葉菊等，上述甜葉菊類甜味劑可以單獨使用或組合使用。其中，特別優(yōu)選卡哈苡苷。本發(fā)明的藥物組合物A優(yōu)選進一步含有酸性物質。通過加入酸性物質，可以控制使藥物組合物A溶解或混懸于水中后的pH值，從而可以降低對粘膜的剌激性。酸性物質的例子包括各種公知的有機酸及無機酸。有機酸的例子包括酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來酸、乙酸、草酸等。無機酸的例子包括鹽酸、磷酸等。上述酸性物質可以單獨使用或組合使用。在上述酸性物質中，優(yōu)選檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸及琥珀酸，特別優(yōu)選檸檬酸。在本發(fā)明中，以在將本發(fā)明的藥物組合物混懸或溶解于水中時pH通常為311、優(yōu)選為410、較優(yōu)選為59、特別優(yōu)選為68的量添加酸性物質。具體而言，相對于每1摩爾L-精氨酸，通常添加0.01100摩爾、優(yōu)選0.150摩爾、較優(yōu)選0.210摩爾的酸性物質。優(yōu)選藥物組合物A進一步含有調味劑。調味劑的例子包括檸檬、柚子、橙子、菠蘿、桃子、酸乳酪、巧克力、咖啡、葡萄酒、茶粉(powderedtea)、杜松子酒(gin)等。上述調味劑可以單獨使用或組合使用。相對于每100重量份瑞巴派特，調味劑的含量通常為0.0001300重量份、優(yōu)選為0.001200重量份、較優(yōu)選為0.01100重量份。為顆粒劑時，相對于每100重量份瑞巴派特，調味劑的含量優(yōu)選為0.110重量份。本發(fā)明的藥物組合物A可以制成片劑、顆粒劑、細粒劑、粉劑、液體制劑、混懸劑、口腔內(nèi)崩解片、口腔內(nèi)膜劑、口腔內(nèi)噴霧劑、含漱劑等口服給藥制劑進行使用。上述片劑、顆粒劑及細粒劑也可以進行包衣。為了制備口服給藥制劑，可以添加各種載體。能夠使用的載體的例子包括賦形劑、潤滑劑、崩解劑、粘合劑、表面活性劑、增塑劑、酸味劑、稀釋劑等被用于本領域的載體。賦形劑的具體例包括晶態(tài)纖維素、馬鈴薯淀粉、糊精、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、滑石、碳酸鈣等。潤滑劑的具體例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁等。崩解劑的具體例包括羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、馬鈴薯淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂等。粘合劑的具體例包括阿拉伯膠、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠等。表面活性劑的具體例包括十二烷基硫酸鈉等。增塑劑的具體例包括聚山梨酸酯80、氫化大豆油、氫化蓖麻油、野漆樹蠟、氫化牛脂等油脂類；巴西棕櫚蠟、蜂蠟等蠟類；石蠟、地蠟、微晶蠟等高級烴類；或者它們的混合物。酸味劑的具體例包括抗壞血酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來酸、乙酸、草酸等酸味劑。稀釋劑的具體例包括鯨蠟醇、硬脂醇等高級醇；肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山崳酸等高級脂肪酸或者它們的甘油脂肪酸酯；乙酸、檸檬酸、琥珀酸等有機酸與單或雙高級脂肪酸酯形成的酯等。制備包衣劑時，可以以不妨礙本發(fā)明效果的方式添加用于本領域的各種薄膜衣基劑。可以使用的薄膜衣基劑的例子包括蔗糖、果糖等糖類；甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等糖醇類；鯨蠟醇、硬脂醇等高級醇；肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山崳酸等高級脂肪酸或它們的甘油酯；乙酸、檸檬酸、琥珀酸等有機酸與甘油單或雙高級脂肪酸酯形成的酯；氫化大豆油、氫化蓖麻油、野漆樹蠟、氫化牛油等油脂類；巴西棕櫚蠟、蜂蠟等蠟類；石蠟、地蠟、微晶蠟等高級烴類；羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯、丙烯酸樹脂(甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物等)、蟲膠、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetat印hthalate)、阿拉伯膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素(carboxymethylethylcellulose)和能夠用于薄膜衣的高分子化合物。根據(jù)需要，可以加入常用的添加齊U。包衣的量可以根據(jù)固體制劑的種類適當選擇，例如為顆粒劑時，相對于核顆?？偭?，通常為1200重量％、優(yōu)選為1100重量％、較優(yōu)選為5100重量％。本發(fā)明的口服藥物制劑可以用通常公知的方法進行制造。本發(fā)明的藥物組合物A優(yōu)選為含有瑞巴派特丄-精氨酸及酸性物質的未進行包衣的片劑、口腔內(nèi)崩解片、口服液體制劑、含漱劑、口腔內(nèi)噴霧或口腔內(nèi)膜劑的形式。酸性物質優(yōu)選為選自由檸檬酸、酒石酸及琥珀酸組成的組中的至少一種。本發(fā)明的藥物組合物A還優(yōu)選為含有瑞巴派特及L-精氨酸的進行了包衣的片劑或者顆粒劑的形式。本發(fā)明的藥物組合物A還優(yōu)選為含有瑞巴派特丄-精氨酸及酸性物質的薄膜衣片劑或薄膜衣顆粒劑的形式。本發(fā)明的藥物組合物A還優(yōu)選為含有瑞巴派特或其鹽、L-精氨酸或其鹽、酸性物質、甜味劑及調味劑的口腔內(nèi)崩解片、口服液體制劑、口腔內(nèi)噴霧及口腔內(nèi)膜劑的形式。優(yōu)選甜味劑是選自由奇異果甜蛋白、甜葉菊及羅漢果提取物組成的組中的至少一種。藥物組合物A的特別優(yōu)選例含有瑞巴派特、L-精氨酸、酸性物質以及選自由奇異果甜蛋白、甜葉菊及羅漢果提取物組成的組中的至少一種甜味劑。藥物組合物A為未進行包衣的顆粒劑或進行了包衣的顆粒劑(特別優(yōu)選進行了包衣的顆粒劑)的形式。進行了包衣的顆粒劑的核顆粒含有瑞巴派特、L-精氨酸、酸性物質、以及選自由奇異果甜蛋白、甜葉菊及羅漢果提取物組成的組中的至少一種甜味劑。該顆粒劑還在包衣中含有大豆卵磷脂。包衣中的大豆卵磷脂含量通常為0.150重量％，優(yōu)選為110重量％。藥物組合物B本發(fā)明的藥物組合物含有瑞巴派特或其鹽，以及選自由奇異果甜蛋白、甜葉菊及羅漢果提取物組成的組中的至少一種甜味劑(優(yōu)選奇異果甜蛋白)。以下將上述藥物組合物稱作藥物組合物B。相對于100重量份瑞巴派特，甜味劑的含量通常為0.0001300重量份、優(yōu)選為0.001200重量份、較優(yōu)選為0.001100重量份。除上述成分之外，在藥物組合物B中包含的成分除不含有L-精氨酸之外，與藥物組合物A中包含的成分相同，并且這些成分的形式與藥物組合物A中的成分相同。在藥物組合物B中，以將藥物組合物B混懸或溶解于水中時pH通常為311、優(yōu)選為410、較優(yōu)選為59、特別優(yōu)選為68的方式添加酸性物質。本發(fā)明的口服給藥制劑的給藥量取決于用法，患者的性別、年齡和其他條件，疾病的程度等，但作為有效成分的瑞巴派特通常每1日每lkg體重給與0.001100mg、優(yōu)選0.00150mg的劑量，以上述劑量每日一次或分數(shù)次服用。上述給藥量因各種條件的不同而有所變化，所以有時少于上述范圍的給藥量也是足夠的，另外，有時可能必須為超過上述范圍的給藥量。本發(fā)明中引用的專利、專利申請及文獻作為參考引入。本發(fā)明提供一種降低瑞巴派特或其鹽的苦味的藥物組合物。本發(fā)明也提供一種降低對粘膜的剌激性的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物不僅可以以片劑、顆粒劑等固體制劑的形式有效使用，而且也可以以液體制劑、含漱劑、口腔內(nèi)噴霧劑和口腔內(nèi)膜劑的形式有效使用。進而，當為進行了包衣的片劑及顆粒劑時，即便包衣崩解之后也可以保持降低苦味的效果，可以提供能夠更容易地服用的藥物組合物。通過降低目前作為口服藥物制劑服用的薄膜衣片劑和薄膜衣顆粒劑的苦味，可以獲得下述效果。該制劑可以容易地服用，可以提高患者的依從性(compliance)，可以令人滿意地表達藥物本身所具有的藥理作用。本發(fā)明的藥物組合物可以作為片劑、無需進行包衣的口腔內(nèi)崩解片、口服液體制劑、口腔內(nèi)膜劑、口腔內(nèi)噴霧劑等口服給藥制劑使用。本發(fā)明提供可以容易地服用、提高患者依從性、擴大本發(fā)明適用疾病的各種藥物制劑。具體實施例方式以下用實施例及比較例詳細地闡明本發(fā)明。實施例1利用立式制粒機，將1010g瑞巴派特、1845g乳糖、510g玉米淀粉、140g晶態(tài)纖維素、680g糊精、150g羧甲基淀粉鈉及90g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物與20gL-精氨酸、838g凈化水及140g聚山梨酸酯80的混合液進行捏合。利用裝有孔徑0.6mm的篩網(wǎng)的擠出制粒機(TDG-80，富士商社制)，對得到的混合物進行制粒，然后利用球形整粒機(QJ-400，富士商社制)制成球形。干燥得到的顆粒，收集具有0.355lmm粒徑的顆粒作為核顆粒。另外，將檸檬酸脂肪酸甘油酯(SunSoft621G，太陽化學制，60g)加入144g乙醇及36g水的混合物中，加熱溶解。加入D-甘露醇(60g)，然后攪拌使之混懸，得到包衣液。將核顆粒(300g)投入攪拌式旋轉流化床制粒機(NQ-160，富士商社制)中，一邊在進氣溫度50°C、攪拌速度120rpm的條件下使核顆粒流動，一邊以20g/分鐘的液速噴灑包衣液到核顆粒的表面上。包衣后，在5(TC下將顆粒風干，用網(wǎng)眼大小為1180ym的篩進行整粒，得到包衣顆粒劑。比較例1除不使用L-精氨酸、將糊精量增加20g之外，與實施例1同樣地得到用于比較的含有瑞巴派特的包衣顆粒劑。試驗例1將實施例1及比較例1中得到的包衣顆粒劑(各500mg)保持在口中60秒后將其吐出，然后評價其苦味。對于比較例1的不含有L-精氨酸的包衣顆粒劑，雖然沒有立刻感到苦味，但是30秒后表現(xiàn)出苦味，甚至在第一次放在口中60秒后將顆粒吐出后仍感到苦味。相反，實施例1的含有L-精氨酸的包衣顆粒劑在測試的60秒鐘之內(nèi)或顆粒吐出后沒有感到苦味。實施例28利用立式制粒機，將60.6g瑞巴派特、110.7g乳糖、30.6g玉米淀粉、8.4g晶態(tài)纖維素、36.Og糊精、9.Og羧甲基淀粉鈉及5.4g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物與6gL-精氨酸、50.3g凈化水及8.4g聚山梨酸酯80的混合液進行捏合。將同樣的操作反復進行3次，利用裝有孔徑O.6mm的篩網(wǎng)的擠出制粒機(TDG-80，富士商社制)對得到的捏合材料進行制粒，然后利用球形整粒機(QJ-400，富士商社制)形成球形。干燥得到的顆粒，收集具有0.355lmm粒徑的顆粒作為核顆粒。與實施例1同樣地制造包衣顆粒劑。比較例2除不加入L-精氨酸，將糊精量增加6g之外，與實施例2同樣地制造用于比較的含有瑞巴派特的包衣顆粒劑。實施例37按下述表1所示的量使用瑞巴派特、L-精氨酸(或鹽酸L-精氨酸)、檸檬酸及奇異果甜蛋白，除此之外，與實施例2同樣地制造實施例37的包衣顆粒劑。需要說明的是，將檸檬酸及鹽酸L-精氨酸與L-精氨酸同樣地加入混合液中。奇異果甜蛋白不加到混合液中，而是加入到瑞巴派特、乳糖等中。通過控制糊精的量調節(jié)因L-精氨酸、鹽酸L-精氨酸、檸檬酸、奇異果甜蛋白的量改變導致的重量變化，使得在各種情況下藥物制劑的總重量都相同。[表l]相當于100mg瑞巴派特的顆粒中各成分的添加量比較例2實施例2實施例3實施例4實施例實施例6實施例瑞巴派特100.0100.0100.0100.0100.0100.0100.0L-精氨酸010.0010.05.05.02.0鹽酸L-精氨酸0010.00000檸檬酸0003.010.05.02.0奇異果甜蛋白0000000.5試驗例2將上述實施例27及比較例2中得到的包衣顆粒劑(各500mg)分別保持在口中60秒后吐出，之后評價其苦味。對于比較例2的不含有L-精氨酸的包衣顆粒劑，雖然沒有立刻感到苦味，但經(jīng)過30秒后開始表現(xiàn)苦味，甚至在將其第一次放入口中60秒后將顆粒吐出后仍感到苦味。相反，含有L-精氨酸的實施例27的包衣顆粒劑在試驗的60秒鐘之內(nèi)或顆粒吐出后沒有感到苦味。特別是實施例7的除L-精氨酸之外進一步配合了奇異果甜蛋白的顆粒劑與實施例16的顆粒劑相比，降低瑞巴派特苦味的效果明顯。實施例8、9及比較例3將瑞巴派特(2.5g)分散于水(1升)中，得到2.5mg/ml的混懸液(比較例3)。在一個獨立步驟中，將0.5gL-精氨酸或鹽酸L-精氨酸溶解在水(l升)中，配制0.5mg/ml的L-精氨酸溶液或鹽酸L-精氨酸溶液。混合瑞巴派特混懸液(20ml)及各L-精氨酸溶液(lml)，將5ml上述混合溶液保持在口中60秒后吐出。然后評價苦味。評價單一的瑞巴派9特混懸液時，感到瑞巴派特特有的強烈的苦味，但加入了L-精氨酸或鹽酸L-精氨酸的實施例8及9基本沒有感到苦味。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例1015及比較例4將瑞巴派特(10g)分散于水(1升)中，得到10mg/ml的混懸液(比較例4)。在一個獨立步驟中，將10gL-精氨酸溶解在水(l升)中制造10mg/ml的L-精氨酸溶液。向10ml瑞巴派特混懸液中加入0.001ml、0.01ml、0.lml、lml、10ml或30mlL-精氨酸溶液，制備相對于100重量份瑞巴派特含有0.01、0.1、1、10、100或300重量份L-精氨酸的混合溶液。將得到的溶液(5ml)在口中保持60秒后吐出。接下來評價各溶液的苦味。評價單一的瑞巴派特混懸液時，感到瑞巴派特特有的強烈的苦味，但加入了L-精氨酸的實施例1015基本沒有感到苦味。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例16利用立式制粒機，將1010g瑞巴派特、1820g乳糖、510g玉米淀粉、140g晶態(tài)纖維素、650g糊精、150g羧甲基淀粉鈉、120g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及2g天然調味劑(Resolver283)的混合物與20gL-精氨酸、918g凈化水、140g聚山梨酸酯80、20g檸檬酸、2g奶油調味劑(GIV027723)及l(fā)g苦橙調味劑的混合液進行捏合。利用裝有孔徑0.6mm的篩網(wǎng)的擠出制粒機(TDG-80，富士商社制)，對得到的混合物進行制粒，然后利用球形整粒機(QJ-400，富士商社制)制成球形。干燥得到的顆粒，收集具有0.355lmm粒徑的顆粒作為核顆粒。另外，將檸檬酸脂肪酸甘油酯(SunSoft621G，太陽化學制，200g)加入480g乙醇及120g水的混合物中，然后加熱溶解。加入D-甘露醇(200g)，然后攪拌使之混懸，得到包衣液。將核顆粒(300g)投入攪拌式旋轉流化床制粒機(NQ-160，富士商社制)中，一邊在進氣溫度50°C、攪拌速度120rpm的條件下使核顆粒流動，一邊以20g/分鐘的液速噴灑包衣液到核顆粒表面。包衣后，在5(TC下風干顆粒，以網(wǎng)眼大小為1180ym的篩進行整粒，得到包衣顆粒劑。實施例17利用立式制粒機，將1010g瑞巴派特、1745g乳糖、510g玉米淀粉、140g晶態(tài)纖維素、600g糊精、150g羧甲基淀粉鈉、180g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、5g奇異果甜蛋白(甜味劑)及2g天然調味劑(Resolver283)的混合物與20gL-精氨酸、843g凈化水、200g聚山梨酸酯80、20g檸檬酸、2g奶油調味劑(GIVO27723)及l(fā)g苦橙調味劑的混合液進行捏合。利用裝有孔徑0.6mm的篩網(wǎng)的擠出制粒機(TDG-80，富士商社制)，對得到的混合物進行制粒，然后利用球形整粒機(QJ-400，富士商社制)制成球形。干燥得到的顆粒，收集具有0.355lmm粒徑的顆粒作為核顆粒。另外，將檸檬酸脂肪酸甘油酯(SunSoft621G，太陽化學制，200g)加入480g乙醇及120g水的混合物中，然后加熱溶解。加入D-甘露醇(200g)，然后攪拌使之混懸，得到包衣液。將核顆粒(300g)投入攪拌式旋轉流化床制粒機(NQ-160，富士商社制)中，一邊在進氣溫度為50°C、攪拌速度為120rpm的條件下使核顆粒流動，一邊以20g/分鐘的液速噴灑包衣液到核顆粒表面。包衣后，在5(TC下將顆粒風干，用網(wǎng)眼大小為1180iim的篩進行整粒，得到包衣顆粒劑。實施例18利用立式制粒機，將1010g瑞巴派特、1768g乳糖、400g玉米淀粉、180g晶態(tài)纖維素、800g糊精、120g羧甲基淀粉鈉、100g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2g奇異果甜蛋白(甜味劑)及2g天然調味劑(Resolver283)的混合物與20gL-精氨酸、818g凈化水、150g聚山梨酸酯80、10g檸檬酸、2g奶油調味劑(GIVO27723)及l(fā)g苦橙調味劑的混合液進行捏合。利用裝有孔徑0.6mm的篩網(wǎng)的擠出制粒機(TDG-80，富士商社制)，對得到的混合物進行制粒，然后利用球形整粒機(QJ-400，富士商社制)制成球形。干燥得到的顆粒，收集具有0.355lmm粒徑的顆粒作為核顆粒。另外，將檸檬酸脂肪酸甘油酯(SunSoft621G，太陽化學制，360g)加入960g乙醇及240g水的混合物中，然后加熱溶解。加入大豆卵磷脂(40g)及D-甘露醇(400g)，然后攪拌使之混懸，得到包衣液。將核顆粒(1834g)投入攪拌式旋轉流化床制粒機(FL0-5M，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)制)，一邊在進氣溫度5(TC、攪拌速度180rpm的條件下使核顆粒流動，一邊以100g/分鐘的液速噴灑包衣液到核顆粒表面。包衣后，在5(TC下將顆粒風干，用網(wǎng)眼大小為1180iim的篩進行整粒，得到包衣顆粒劑。實施例19利用立式制粒機，將1010g瑞巴派特、1768g乳糖、400g玉米淀粉、180g晶態(tài)纖維素、820g糊精、120g羧甲基淀粉鈉、100g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2g奇異果甜蛋白(甜味劑)及2g天然調味劑(Resolver283)的混合物與20gL_精氨酸、843g凈化水、200g聚山梨酸酯80、20g檸檬酸、2g奶油調味劑(GIVO27723)及l(fā)g苦橙調味劑的混合液進行捏合。利用裝有孔徑0.6mm的篩網(wǎng)的擠出制粒機(TDG-80，富士商社制)，對得到的混合物進行制粒，然后利用球形整粒機(QJ-400，富士商社制)制成球形。干燥得到的顆粒，收集具有0.355lmm粒徑的顆粒作為核顆粒。另外，將檸檬酸脂肪酸甘油酯(SunSoft621G，太陽化學制，200g)加入480g乙醇及120g水的混合物中，然后加熱溶解。加入D-甘露醇(200g)，然后攪拌使之混懸，得到包衣液。將核顆粒(300g)投入攪拌式旋轉流化床制粒機(NQ-160，富士商社制)中，一邊在進氣溫度為50°C、攪拌速度為120rpm的條件下使核顆粒流動，一邊以20g/分鐘的液速噴灑包衣液到核顆粒表面。包衣后，在5(TC下將顆粒風干，用網(wǎng)眼大小為1180iim的篩進行整粒，添加0.3重量％的硬脂酸鎂，得到包衣顆粒劑。實施例1619中得到的包衣顆粒劑可以與實施例1中得到的包衣顆粒劑同樣地用作基本沒有感到苦味的、優(yōu)異的藥物制劑。實施例16的含有L-精氨酸、檸檬酸及調味劑的顆粒劑與苦味僅稍微降低、僅含有相同量調味劑的顆粒劑相比，苦味降低效果顯著。實施例17的除L-精氨酸、檸檬酸、調味劑之外進一步含有奇異果甜蛋白的顆粒劑與苦味僅稍微降低、僅含有相同量調味劑及奇異果甜蛋白的顆粒劑相比，顯示顯著的苦味降低效果。與實施例16的顆粒劑相比，實施例17的顆粒劑顯示更大的瑞巴派特的苦味降低效果。實施例20將瑞巴派特(2.5g)分散于水(1升)中，得到2.5mg/ml的混懸液。在一個獨立步驟中，將50mg各甜味劑(三氯蔗糖、奇異果甜蛋白、甜葉菊、安賽蜜、阿斯巴甜和羅漢果提取物)溶解于100ml水中，得到O.5mg/ml的水溶液?；旌仙鲜龅玫降娜鸢团商鼗鞈乙?20ml)及O.lml各甜味劑溶液。將上述得到的混合物(5ml)保持在口中IO秒后吐出。然后評價苦味。結果如下所述。評價單一的瑞巴派特混懸液時，感到瑞巴派特特有的強烈的苦味。加入三氯蔗糖、安賽蜜或阿斯巴甜時，也感到瑞巴派特特有的強烈苦味。但是加入奇異果甜蛋白、甜葉菊或羅漢果提取物時，苦味降低。加入奇異果甜蛋白時，苦味顯著降低。權利要求一種藥物組合物，含有(a)瑞巴派特或其鹽以及(b)L-精氨酸或其鹽及/或選自由奇異果甜蛋白、甜葉菊及羅漢果提取物組成的組中的至少一種甜味劑。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述甜味劑為奇異果甜蛋白。3.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其中進一步含有酸性物質。4.如權利要求3所述的藥物組合物，其中所述酸性物質是選自由鹽酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來酸、乙酸及草酸組成的組中的至少一種。5.如權利要求4所述的藥物組合物，其中所述酸性物質為檸檬酸。6.如權利要求1所述的藥物組合物，其中進一步含有調味劑。7.如權利要求1所述的藥物組合物，其劑型為顆粒劑。8.—種降低瑞巴派特的苦味的方法，包括在含有瑞巴派特的組合物中添加L-精氨酸或其鹽、檸檬酸及奇異果甜蛋白的步驟。全文摘要本發(fā)明提供一種降低了苦味表達的藥物制劑。本發(fā)明的藥物組合物含有瑞巴派特或其鹽及L-精氨酸或其鹽。本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選方案含有瑞巴派特或其鹽及L-精氨酸或其鹽，同時含有選自由奇異果甜蛋白、甜葉菊及羅漢果提取物組成的組中的至少一種甜味劑。通過添加上述甜味劑，可以顯著地降低藥物組合物的來自于瑞巴派特或其鹽的苦味。文檔編號A61K47/42GK101778626SQ20088010277公開日2010年7月14日申請日期2008年8月5日優(yōu)先權日2007年8月10日發(fā)明者原好男申請人:大塚制藥株式會社