專利名稱：一種青蒿素制備蒿甲醚的工藝方法
技術領域：
本發(fā)明涉及蒿甲醚生產(chǎn)工藝領域，尤其涉及一種青蒿素制備蒿甲醚的工藝方法。
背景技術：
青蒿素、蒿甲醚均用于瘧疾治療，青蒿素經(jīng)結(jié)構(gòu)改造轉(zhuǎn)化為蒿甲醚，蒿甲醚抗瘧效果更好，使用更安全。雙氫青蒿素轉(zhuǎn)化為蒿甲醚可見專利報到，但本次發(fā)明涉及關鍵兩步，一是青蒿素制備雙氫青蒿素，二是雙氫青蒿素轉(zhuǎn)化蒿甲醚。通過專利檢索，存在以下專利技術方案:
專利1:
申請?zhí)?200910038509.4，申請日:2009-04_09，申請人:廣州斯威森科技有限公司，
公開日為2010-10-13。本發(fā)明公開了一種以青蒿素為原料一鍋法定向合成￠-蒿甲醚。在二氯甲烷堿性水溶液體系，以硼氫化鈉作為還原劑、叔丁氧基鋁催化劑，還原得到的雙氫青蒿素。分出水·相，加入甲醇與硫酸氫鈉、高氯酸鋁、高氯酸鎳等作為甲醚化反應的催化齊U，室溫反應2h得到￠-蒿甲醚產(chǎn)率最高為85%，蒿甲醚總產(chǎn)率最高為93.5%。專利2:
申請?zhí)?201210237077.1，申請日:2012-07_10，申請人:劉志強，
公開日為2012-10-17。本發(fā)明公開了一種制備￠-蒿甲醚的方法，包括以下步驟:(1)青蒿素在還原劑的作用下，反應生成雙氫青蒿素；(2)雙氫青蒿素與對甲苯磺酸反應，生成P -蒿甲醚；
(3)精制:往步驟(2)所得蒿甲醚粗品中，加入重量相當于蒿甲醚粗品重量2 4倍的甲醇、乙醇、乙二醇或異丙醇，升溫至35-45°C溶解，攪拌條件下先降至室溫，再降至0-5°C，析晶3 5小時；過濾，將所得濾餅先用0-5°C冷凍的甲醇、乙醇、乙二醇或異丙醇洗滌，所用洗滌液重量相當于濾餅重量的0.5-1倍，再在35-45°C下烘干至恒重，即成。專利3:
申請?zhí)?201210184711.X，申請日:2012-06-06，申請人:昆明制藥集團股份有限公司，
公開日為2012-10-03。本發(fā)明公開了一種將雙氫青蒿素醚類衍生物轉(zhuǎn)化為雙氫青蒿素的方法，將雙氫青蒿素醚類衍生物或雙氫青蒿素醚化反應母液與醚水解試劑混合，(T80°C反應l 24h，過濾收集固體精制即得；其中醚水解試劑的溶質(zhì)與雙氫青蒿素醚類衍生物的摩爾比3 1，與醚化反應母液中溶質(zhì)的摩爾比3 I。本發(fā)明所述方法能夠?qū)㈦p氫青蒿素醚類衍生物轉(zhuǎn)化為雙氫青蒿素，同時適用于將雙氫青蒿素醚化反應母液中抗瘧活性低的a -蒿甲醚、a -蒿乙醚等化合物轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫青蒿素，得到的雙氫青蒿素收率高、純度高，適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。對比文件中的專利沒有公開本專利的技術方案，不能破壞本專利的新穎性，同時以上對比文件的組合也不能破壞本專利的創(chuàng)造性
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是實現(xiàn)青蒿素到蒿甲醚的工業(yè)化生產(chǎn)；優(yōu)化工藝；操作更簡便、質(zhì)量更可靠、且收率比傳統(tǒng)的方法提高了 4%。為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用的技術方案:一種青蒿素制備蒿甲醚的工藝方法，其特征在于包括以下工藝步驟:
步驟a:取10份重的甲醇，冷卻降溫到_8'rC ;取2份重的青蒿素溶解于3份重的二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持溫度為-8'rC ;分次加入0.54份重的硼氫化鉀和
0.34份重的無水氯化鈣，反應過程控制溫度I 4°C，直至混合液中無結(jié)晶顆粒，反應完畢；繼續(xù)投入8份重的二氯甲烷，冷卻降溫至_8'3°C ;用質(zhì)量分數(shù)為2.5%鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH3 ；反應完畢追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液；
步驟b:在二氯甲烷萃取液中加入1.4份重的甲醇、37%以上的濃鹽酸0.1L，控制反應溫度在30 32°C，反應時間為5小時；反應畢，用5%碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH6 7，靜置分層，分取二氯甲烷萃取液層和上層溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏狀物；
步驟c:在膏狀物中加入12份重的甲醇，攪拌溶解，加入0.2份重的活性炭，保持20-40°C脫色20-40分鐘，過濾，收集濾液；
步驟d:在濾液中滴加6.6份重的蒸餾水，攪拌，控制溫度不高于30°C，滴畢冷卻5°C以下，離心，得粗品；
步驟e:蒿甲醚粗品加入質(zhì)量比為3:6的甲醇水溶液20份重，進行打漿二次，離心，干燥，即得蒿甲醚。

在較佳實施情況下，所述的氫化步驟中，預備用的10份重的甲醇，以上所述的冷卻降溫到-4'2°C;以上所述的保持溫度為-4'2°c;所述的繼續(xù)投入的8份重的二氯甲烷，冷卻降溫至_6'4°C。在較佳實施情況下，所述的氫化步驟中，預備用的10份重的甲醇，以上所述的冷卻降溫到-3°C;以上所述的保持溫度為-3°c;所述的繼續(xù)投入的8份重的二氯甲烷，冷卻降溫至_5°C。在較佳實施情況下，所述步驟b中所述的回收二氯甲烷萃取液的工藝步驟前，用4份重的二氯甲烷分別萃取靜置分層后的上層溶液二次，合并二氯甲烷液。本發(fā)明的有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實現(xiàn)青蒿素的氫化。2、通過步驟b能夠進一步實現(xiàn)對青蒿素的醚化。3、步驟c中能夠?qū)崿F(xiàn)對步驟b得到的膏狀物進行脫色處理。4、步驟d中對溫度的控制，通過離心能夠結(jié)晶得到蒿甲醚粗品，此工藝步驟簡單、實用。
5、通過步驟e能夠精制得到蒿甲醚精品。6、在較佳實施情況下，所述步驟b中所述的回收二氯甲烷萃取液的工藝步驟前，用4份重的二氯甲烷分別萃取靜置分層后的上層溶液二次，合并二氯甲烷液。采用此工藝能夠最大程度的得到有效成分，防止了有效成分的浪費。本發(fā)明工藝全面，操作簡便，總收率提高4%。
具體實施例方式為了使本領域技術人員更好地理解本發(fā)明的技術方案，下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細描述，本部分的描述僅是示范性和解釋性，不應對本發(fā)明的保護范圍有任何的限制作用。實施例1:一種青蒿素制備蒿甲醚的工藝方法，其特征在于包括以下工藝步驟:
步驟a:取IOkg甲醇，冷卻降溫到_8°C ;取2kg青蒿素溶解于3kg 二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持溫度為_8°C ;分次加入0.54kg硼氫化鉀和0.34kg無水氯化鈣，反應過程控制溫度1°C，直至混合液中無結(jié)晶顆粒，反應完畢；繼續(xù)投入8kg 二氯甲烷，冷卻降溫至_8°C;用質(zhì)量分數(shù)為2.5%鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH3 ;反應完畢追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液；
步驟b:在二氯甲烷萃取液中加入1.4kg甲醇、37%以上的濃鹽酸0.1L，控制反應溫度在30°C，反應時間為5小時；反應畢，用5%碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH6，靜置分層，分取二氯甲烷萃取液層和上層溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏狀物；
步驟c:在膏狀物中加入12kg甲醇，攪拌溶解，加入0.2kg活性炭，保持20°C脫色20分鐘,過濾,收集濾液；
步驟d:在濾液中滴加6.6kg蒸餾水，攪拌，控制溫度不高于30°C，滴畢冷卻5°C以下，離心，得粗品；
步驟e:蒿甲醚粗品加入質(zhì)量比為3:6的甲醇水溶液20kg，進行打漿二次，離心，干燥，即得蒿甲醚。通過實施例1能夠得到以下有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實現(xiàn)青蒿素的氫化。2、通過步驟b能夠進一步實現(xiàn)對青蒿素的醚化。3、步驟c中能夠?qū)崿F(xiàn)對步驟b得到的膏狀物進行脫色處理。4、步驟d中對溫度的控制，通過離心能夠結(jié)晶得到蒿甲醚粗品，此工藝步驟簡單、實用。5、通過步驟e能夠精制得到蒿甲醚精品。本發(fā)明工藝全面，操作簡便，總收率提高4%。實施例2:
一種青蒿素制備蒿甲醚的工藝方法，其特征在于包括以下工藝步驟:
步驟a:取IOkg甲醇，冷卻降溫到_4°C ;取2kg青蒿素溶解于3kg 二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持溫度為_4°C ;分次加入0.54kg硼氫化鉀和0.34kg無水氯化鈣，反應過程控制溫度4°C，直至混合液中無結(jié)晶顆粒，反應完畢；繼續(xù)投入8kg 二氯甲烷，冷卻降溫至-6°C;用質(zhì)量分數(shù)為2.5%鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH3 ;反應完畢追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液；
步驟b:在二氯甲烷萃取液中加入1.4kg甲醇、37%以上的濃鹽酸0.1L，控制反應溫度在32°C，反應時間為5小時；反應畢，用5%碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH7，靜置分層，分取二氯甲烷萃取液層和上層溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏狀物；
步驟c:在膏狀物中加入12kg甲醇，攪拌溶解，加入0.2kg活性炭，保持40°C脫色40分鐘,過濾,收集濾液；
步驟d:在濾液中滴加6.6kg蒸餾水，攪拌，控制溫度不高于30°C，滴畢冷卻5°C以下，離心，得粗品；
步驟e:蒿甲醚粗品加入質(zhì)量比為3:6的甲醇水溶液20kg，進行打漿二次，離心，干燥，即得蒿甲醚。通過實施例2能夠得到以下有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實現(xiàn)青蒿素的氫化。2、通過步驟b能夠進一步實現(xiàn)對青蒿素的醚化。3、步驟c中能夠?qū)崿F(xiàn)對步驟b得到的膏狀物進行脫色處理。4、步驟 d中對溫度的控制，通過離心能夠結(jié)晶得到蒿甲醚粗品，此工藝步驟簡單、實用。5、通過步驟e能夠精制得到蒿甲醚精品。本發(fā)明工藝全面，操作簡便，總收率提高4%。實施例3:
一種青蒿素制備蒿甲醚的工藝方法，其特征在于包括以下工藝步驟:
步驟a:取IOkg甲醇，冷卻降溫到_3°C ;取2kg青蒿素溶解于3kg 二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持溫度為_3°C ;分次加入0.54kg硼氫化鉀和0.34kg無水氯化鈣，反應過程控制溫度2V，直至混合液中無結(jié)晶顆粒，反應完畢；繼續(xù)投入8kg 二氯甲烷，冷卻降溫至_5°C;用質(zhì)量分數(shù)為2.5%鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH3 ;反應完畢追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液；
步驟b:在二氯甲烷萃取液中加入1.4kg甲醇、37%以上的濃鹽酸0.1L，控制反應溫度在31 °C，反應時間為5小時；反應畢，用5%碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH7，靜置分層，分取二氯甲烷萃取液層和上層溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏狀物；所述的回收二氯甲烷萃取液的工藝步驟前，用4kg 二氯甲烷分別萃取靜置分層后的上層溶液二次，合并二氯甲烷液；
步驟c:在膏狀物中加入12kg甲醇，攪拌溶解，加入0.2kg活性炭，保持30°C脫色30分鐘,過濾,收集濾液；
步驟d:在濾液中滴加6.6kg蒸餾水，攪拌，控制溫度不高于30°C，滴畢冷卻5°C以下，離心，得粗品；
步驟e:蒿甲醚粗品加入質(zhì)量比為3:6的甲醇水溶液20kg，進行打漿二次，離心，干燥，即得蒿甲醚。通過實施例3能夠得到以下有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實現(xiàn)青蒿素的氫化。2、通過步驟b能夠進一步實現(xiàn)對青蒿素的醚化。3、步驟c中能夠?qū)崿F(xiàn)對步驟b得到的膏狀物進行脫色處理。4、步·驟d中對溫度的控制，通過離心能夠結(jié)晶得到蒿甲醚粗品，此工藝步驟簡單、實用。5、通過步驟e能夠精制得到蒿甲醚精品。6、在較佳實施情況下，所述步驟b中所述的回收二氯甲烷萃取液的工藝步驟前，用4kg的二氯甲烷分別萃取靜置分層后的上層溶液二次，合并二氯甲烷液；采用此工藝能夠最大程度的得到有效成分，防止了有效成分的浪費。本發(fā)明工藝全面，操作簡便，總收率提高4%。實施例4:
一種青蒿素制備蒿甲醚的工藝方法，其特征在于包括以下工藝步驟:
步驟a:取IOkg甲醇，冷卻降溫到_2°C ;取2kg青蒿素溶解于3kg 二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持溫度為_2°C ;分次加入0.54kg硼氫化鉀和0.34kg無水氯化鈣，反應過程控制溫度2V，直至混合液中無結(jié)晶顆粒，反應完畢；繼續(xù)投入8kg 二氯甲烷，冷卻降溫至-4°C;用質(zhì)量分數(shù)為2.5%鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH3 ;反應完畢追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液；
步驟b:在二氯甲烷萃取液中加入1.4kg甲醇、37%以上的濃鹽酸0.1L，控制反應溫度在30°C，反應時間為5小時；反應畢，用5%碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH7，靜置分層，分取二氯甲烷萃取液層和上層溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏狀物；
步驟c:在膏狀物中加入12kg甲醇，攪拌溶解，加入0.2kg活性炭，保持40°C脫色20分鐘,過濾,收集濾液；
步驟d:在濾液中滴加6.6kg蒸餾水，攪拌，控制溫度不高于30°C，滴畢冷卻5°C以下，離心，得粗品；
步驟e:蒿甲醚粗品加入質(zhì)量比為3:6的甲醇水溶液20kg，進行打漿二次，離心，干燥，即得蒿甲醚。通過實施例4能夠得到以下有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實現(xiàn)青蒿素的氫化。2、通過步驟b能夠進一步實現(xiàn)對青蒿素的醚化。3、步驟c中能夠?qū)崿F(xiàn)對步驟b得到的膏狀物進行脫色處理。4、步驟d中對溫度的控制，通過離心能夠結(jié)晶得到蒿甲醚粗品，此工藝步驟簡單、實用。5、通過步驟e能夠精制得到蒿甲醚精品。本發(fā)明工藝全面，操作簡便，總收率提高4%。實施例5:
一種青蒿素制備蒿甲醚的工藝方法，其特征在于包括以下工藝步驟:
步驟a:取IOkg甲醇，冷卻降溫到_1°C ;取2kg青蒿素溶解于3kg 二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持溫度為-1°C ;分次加入0.54kg硼氫化鉀和0.34kg無水氯化鈣，反應過程控制溫度4°C，直至混合液中無結(jié)晶顆粒，反應完畢；繼續(xù)投入8kg 二氯甲烷，冷卻降溫至_3°C;用質(zhì)量分數(shù)為2.5%鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH3 ;反應完畢追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液；
步驟b:在二氯甲烷萃取液中加入1.4kg甲醇、37%以上的濃鹽酸0.1L，控制反應溫度在30°C，反應時間為5小時；反應畢，用5%碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH6.5，靜置分層，分取二氯甲烷萃取液層和上層溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏狀物；所述的回收二氯甲烷萃取液的工藝步驟前，用4kg 二氯甲烷分別萃取靜置分層后的上層溶液二次，合并二氯甲烷液；
步驟c:在膏狀物中加入12kg甲醇，攪拌溶解，加入0.2kg活性炭，保持20°C脫色40分鐘,過濾,收集濾液；
步驟d:在濾液中滴加6.6kg蒸餾水，攪拌，控制`溫度不高于30°C，滴畢冷卻5°C以下，離心，得粗品；
步驟e:蒿甲醚粗品加入質(zhì)量比為3:6的甲醇水溶液20kg，進行打漿二次，離心，干燥，即得蒿甲醚。通過實施例5能夠得到以下有益效果:1、通過步驟a能夠高效的實現(xiàn)青蒿素的氫化。2、通過步驟b能夠進一步實現(xiàn)對青蒿素的醚化。3、步驟c中能夠?qū)崿F(xiàn)對步驟b得到的膏狀物進行脫色處理。4、步驟d中對溫度的控制，通過離心能夠結(jié)晶得到蒿甲醚粗品，此工藝步驟簡單、實用。5、通過步驟e能夠精制得到蒿甲醚精品。6、在較佳實施情況下，所述步驟b中所述的回收二氯甲烷萃取液的工藝步驟前，用4kg的二氯甲烷分別萃取靜置分層后的上層溶液二次，合并二氯甲烷液；采用此工藝能夠最大程度的得到有效成分，防止了有效成分的浪費。本發(fā)明工藝全面，操作簡便，總收率提高4%。需要說明的是，在本文中，術語“包括”、“包含”或者其任何其他變體意在涵蓋非排他性的包含，從而使得包括一系列要素的過程、方法、物品或者設備不僅包括哪些要素，而且還包括沒有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種過程、方法、物品或者設備所固有的要素。在沒有更多限制的情況下，由語句“包括一個……”限定的要素，并不排除在包括要素的過程、方法、物品或者設備中還存在另外的相同要素。本文中應用了具體個例對本發(fā)明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，由于文字表達的有限性，而客觀上存在無限的具體結(jié)構(gòu)，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進、潤飾或變化，也可以將上述技術特征以適當?shù)姆绞竭M行組合；這些改進潤飾、變化或組合，或未經(jīng)改進將發(fā)明的構(gòu)思和技術方案直 接應用于其它場合的，均應視為本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1.一種青蒿素制備蒿甲醚的工藝方法，其特征在于包括以下工藝步驟 步驟a :取10份重的甲醇，冷卻降溫到-8'rc ;取2份重的青蒿素溶解于3份重的二氯甲烷，倒入以上所述的甲醇中，保持溫度為-8'rC ;分次加入O. 54份重的硼氫化鉀和O.34份重的無水氯化鈣，反應過程控制溫度I 4°C，直至混合液中無結(jié)晶顆粒，反應完畢；繼續(xù)投入8份重的二氯甲烷，冷卻降溫至_8'3°C ;用質(zhì)量分數(shù)為2. 5%鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH3 ；反應完畢追加二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷萃取液； 步驟b :在二氯甲烷萃取液中加入I. 4份重的甲醇、37%以上的濃鹽酸O. 1L，控制反應溫度在30 32°C，反應時間為5小時；反應畢，用5%碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH6 7，靜置分層，分取二氯甲烷萃取液層和上層溶液，回收二氯甲烷萃取液，得膏狀物； 步驟c :在膏狀物中加入12份重的甲醇，攪拌溶解，加入O. 2份重的活性炭，保持20-40°C脫色20-40分鐘，過濾，收集濾液； 步驟d :在濾液中滴加6. 6份重的蒸餾水，攪拌，控制溫度不高于30°C，滴畢冷卻5°C以下，離心，得粗品； 步驟e :蒿甲醚粗品加入質(zhì)量比為3 6的甲醇水溶液20份重，進行打漿二次，離心，干燥，即得蒿甲醚。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種青蒿素制備蒿甲醚的工藝方法，其特征在于在所述的氫化步驟中，預備用的10份重的甲醇，以上所述的冷卻降溫到_4'2°C ;以上所述的保持溫度為-4'2°C ;所述的繼續(xù)投入的8份重的二氯甲烷，冷卻降溫至-6 -4°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種青蒿素制備蒿甲醚的工藝方法，其特征在于在所述的氫化步驟中，預備用的10份重的甲醇，以上所述的冷卻降溫到-3°C ;以上所述的保持溫度為_3°C ;所述的繼續(xù)投入的8份重的二氯甲烷，冷卻降溫至_5°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種青蒿素制備蒿甲醚的工藝方法，其特征在于在所述步驟b中所述的回收二氯甲烷萃取液的工藝步驟前，用4份重的二氯甲烷分別萃取靜置分層后的上層溶液二次，合并二氯甲烷液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種青蒿素制備蒿甲醚的工藝方法，其包括以下5個工藝步驟通過步驟a能夠高效的實現(xiàn)青蒿素的氫化。通過步驟b能夠進一步實現(xiàn)對青蒿素的醚化。步驟c中能夠?qū)崿F(xiàn)對步驟b得到的膏狀物進行脫色處理。步驟d中對溫度的控制，通過離心能夠結(jié)晶得到蒿甲醚粗品，此工藝步驟簡單、實用。通過步驟e能夠精制得到蒿甲醚精品。采用此工藝能夠最大程度的得到有效成分，防止了有效成分的浪費。本發(fā)明工藝全面，操作簡便，總收率提高4%。
文檔編號C07D493/20GK103254209SQ201310163188
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月7日
發(fā)明者張海武 申請人:湖南亞大制藥有限公司