呫噸酮類化合物及其抗抑郁用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種呫噸酮類化合物及其抗抑郁用途，化合物為具有式（I）結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽。該類化合物經(jīng)實驗表明，具有良好的抗抑郁活性，其中部分化合物的抗抑郁活性優(yōu)于文拉法辛，因此本發(fā)明的化合物及其藥用鹽可以用于制備抗抑郁藥物。
【專利說明】咕噸酮類化合物及其抗抑郁用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一類咕噸酮類化合物以及其在抗抑郁藥物中的運用。

【背景技術(shù)】
[0002]抑郁癥(depress1n)是一種常見的情感障礙性精神疾病，以顯著而持久的心境低落為主要特征。抑郁癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給他們帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2004年世界衛(wèi)生組織公布的一項調(diào)查顯示:抑郁癥位列全球疾病負(fù)擔(dān)第三位，占全球疾病總負(fù)擔(dān)的
4.3%，預(yù)測其患病率至2020年將僅次于心臟病位居第二位。抑郁癥的發(fā)病機制甚為復(fù)雜，誘因較多，這就給開發(fā)抗抑郁藥物帶來不少困難。
[0003]根據(jù)臨床的研究結(jié)果，形成各種學(xué)說來解釋抑郁癥的發(fā)病機制，目前存在以下幾種假說:單胺類神經(jīng)假說、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子缺失假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)假說等，其中為大多數(shù)學(xué)者所接受和應(yīng)用最為廣泛的是單胺類神經(jīng)假說。單胺類神經(jīng)假說是最早提出的假說，該假說推斷抑郁癥病發(fā)是由于腦內(nèi)單胺類物質(zhì)的減少與缺失。早期的臨床發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物異丙肼能夠提高突觸內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，此外，降壓藥利血平可以減少單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而使部分患者出現(xiàn)了抑郁癥癥狀。隨后大量的研究表明，大部分抗抑郁藥物可以提高突觸內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，現(xiàn)在上市的抗抑郁藥物也大多基于這個的理論開發(fā)的，包括三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRIs)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)、5-HT、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)等。
[0004]至今用于臨床治療抑郁癥的大多數(shù)藥物伴隨較大的毒副作用，尋求療效好、副作用低的抗抑郁藥一直是研究者所努力的方向。天然產(chǎn)物是新藥研發(fā)的重要源頭，目前臨床上運用的藥物中，約1/3來之于天然產(chǎn)物。咕噸酮又叫二苯并Y-吡喃酮，其衍生物廣泛分布于高等植物或微生物中，是藥用植物的一種有效成分?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，母核上的取代基種類和位置的不同，使其具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗抑郁、抗病毒等藥理活性。
[0005]本發(fā)明發(fā)現(xiàn)部分胺烷基類咕噸酮對比于對照品文拉法辛具有很好的抗抑郁活性，具有發(fā)展成為治療抑郁癥良好應(yīng)用前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上提供一種具有很好的抗抑郁活性的胺烷基類咕噸酮衍生物。
[0007]本發(fā)明的另一目的是提供一種上述化合物的制備方法。
[0008]本發(fā)明的第三個目的是提供一種上述化合物在抗抑郁方面的應(yīng)用。
[0009]本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到:
[0010] 式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0011]

【權(quán)利要求】
1.式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中， R1選自氫、鹵素、取代或非取代的(:卜6烷基、取代或非取代的(:卜6烷氧基、硝基、氰基、-CH2R3中的一種或幾種，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、氰基中的一種或幾種； R2為取代氨基或取代或非取代的含氮雜環(huán)，所述取代基選自鹵素、(:卜6烷基、(:卜6鹵代烷基、硝基、氰1基中的一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1選自氫、氟、氯、溴、Ch 3烷基、C1~3鹵代烷基、C1~3硝基烷基、C1~3氰基烷基、C1~3烷氧基、硝基、氰基、-CH2R3中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1選自氫*、氣、Cu烷基、C1~3鹵代烷基、C1~3烷氧基中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R2為(:卜6烷基單取代或雙取代的氨基或者(:卜6烷基取代或非取代的含氮雜環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R2為(:卜6烷基雙取代的氨基，(:卜3烷基取代或非取代的吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、嗎啉基、巰基嗎啉基或哌嗪基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
7.根據(jù)權(quán)利要求1~6中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中化合物選自: .1，3-二羥基-2-(N，N-二甲基)胺甲基-6-甲基-9H-咕噸酮； I, 3- 二羥基-2-(吡咯烷-1-基)甲基-6-甲基-9H-咕噸酮； I, 3- 二羥基-2-(嗎啉-1-基)甲基-6-甲基-9H-咕噸酮； .1，3-二羥基-2-(N，N-二甲基)胺甲基-7-甲基-9H-咕噸酮； I, 3- 二羥基-2-(吡咯烷-1-基)甲基-7-甲基-9H-咕噸酮； I,3- 二羥基-2-(嗎啉-1-基)甲基-7-甲基-9H-咕噸酮； I,3- 二羥基-2-(N，N- 二乙基)胺甲基-6-氯-9H-咕噸酮； I,3- 二羥基-2-(嗎啉-1-基)-6-氯-9H-咕噸酮；I,3- 二羥基-2-(N，N- 二乙基)胺甲基-5-甲氧基-9H-咕噸酮； I,3- 二羥基-2-(嗎啉-1-基)-5-甲氧基-9H-咕噸酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1~6中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是無機酸鹽或有機酸鹽，其中無機酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、硝酸或二磷酸，有機酸選自乙酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、乳酸、草酸或水楊酸。
9.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，其特征在于以取代的鄰羥基苯甲酸與間苯三酚為原料，經(jīng)傅克、脫水醚化反應(yīng)后構(gòu)建咕噸酮母核化合物，再經(jīng)曼尼希反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，其反應(yīng)路線如下:
10.權(quán)利要求1~6中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗抑郁藥物方面的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D311/86GK104177324SQ201310189939
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月20日
【發(fā)明者】石金城, 樊明, 夏超, 劉媛, 張桂森, 祁超, 陳國廣 申請人:南京工業(yè)大學(xué), 江蘇省藥物研究所有限公司, 江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司