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      用作jak和其它蛋白激酶抑制劑的氮雜吲哚的制作方法

      文檔序號:3485752閱讀:139來源:國知局
      用作jak和其它蛋白激酶抑制劑的氮雜吲哚的制作方法
      【專利摘要】本發(fā)明涉及用作JAK和其它蛋白激酶抑制劑的氮雜吲哚,更具體地說,涉及式(I)的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物以及使用該組合物治療各種病癥的方法。
      【專利說明】用作JAK和其它蛋白激酶抑制劑的氮雜吲哚
      [0001]本申請是申請?zhí)枮?00910206575.8、申請日為2005年3月30日、發(fā)明名稱為“用作JAK和其它蛋白激酶抑制劑的氮雜吲哚”的分案申請。
      【技術領域】
      [0002]本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物以及使用該組合物治療各種病癥的方法。
      【背景技術】
      [0003]近年來,通過更好地了解與疾病有關的酶和其它生物分子的結(jié)構(gòu),已經(jīng)大大幫助了新治療劑的研究。已成為廣泛研究目標的其中一類重要的酶是蛋白激酶。
      [0004]蛋白激酶由一大家族結(jié)構(gòu)上相關的酶組成,它們負責細胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導過程的控制。(見,Hardie, G.和 Hanks, S.The Protein Kinase Facts Book, I 和 II, AcademicPress, San Diego, CA:1995)。由于蛋白激酶結(jié)構(gòu)和催化功能的保守性,它們被認為是從共同的先祖基因進化的。幾乎所有激酶都包含一個相似的250-300氨基酸催化結(jié)構(gòu)域。通過激酶使其磷酸化的底物不同可將它們分成幾個家族(例如,蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸,脂類等)。已經(jīng)鑒定出了通常與這些激酶家族中的每一個相對應的序列基序(見,例如,Hanks, S.K.,Hunter, T.,F(xiàn)ASEB J.1995,9,576-596 ;Knighton 等人,Science 1991,253,407-414 ;Hiles 等人,Cell 1992,70,419-429 ;Kunz 等人,Cell 1993,73,585-596 ;Garcia-Bustos 等人,EMBO J.1994,13,2352-2361)。
      [0005]通常,蛋白激酶通過影響從核苷三磷酸向參與信號傳導途徑的蛋白受體的磷?;D(zhuǎn)移而介導胞內(nèi)信號。這些磷酸化事件可起調(diào)制或調(diào)節(jié)目標蛋白生物功能的分子開關的作用。這些磷酸化事件最終在應答各種胞外和其它刺激物時被引發(fā)。這種刺激物的例子包括環(huán)境和化學應激信號(例如,滲壓震擾、熱激、紫外線輻射、細菌內(nèi)毒素、和H2O2)、細胞因子(例如,白介素-1 (IL-1)和腫瘤壞死因子α (TNF-α ))、和生長因子(例如,粒細胞巨嗜細胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細胞生長因子(FGF))。胞外刺激物可影響與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子激活、肌肉收縮,葡萄糖代謝,蛋白合成控制,以及細胞周期調(diào)節(jié)有關的一種或多種細胞反應。
      [0006]很多疾病都與通過上述蛋白激酶-介導的事件所引發(fā)的異常細胞反應有關。這些疾病包括,但不限于,自身免疫病、炎性病、骨病、代謝病、神經(jīng)和神經(jīng)變性病、癌癥、心血管病、變態(tài)反應和哮喘、阿爾茨海默氏病、和與激素有關的病。因此,藥用化學方面的巨大努力已經(jīng)找到了可有效作為治療劑的蛋白激酶抑制劑。
      [0007]Janus激酶(JAK)屬于酪氨酸激酶家族,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成。JAK在細胞因子信號傳導中起著重要的作用。激酶JAK家族的下游底物包括轉(zhuǎn)錄蛋白的信號轉(zhuǎn)導劑和激活劑(STAT)。JAK/STAT信號傳導涉及很多異常免疫反應,如變態(tài)反應、哮喘、自身免疫病如移植排斥、類風濕性關節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化以及實體和血液惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤的介導。JAK/STAT途徑的藥物干預已被評論過[Frank Mol.Med.5,432-456(1999)和 Seidel 等人,Oncogene,19,2645-2656 (2000)]。
      [0008]JAK1、JAK2、和TYK2為遍在表達,而JAK3則主要在造血細胞中表達。JAK3只與共同的細胞因子受體Y鏈(Y。)結(jié)合并被IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15激活。事實上,由IL-4和IL-9誘導的鼠肥大細胞的増殖和存活已經(jīng)顯示出依賴于JAK3-和、-信號傳導[Suzuki 等人,Blood, 96,2172-2180 (2000)]。
      [0009]敏化肥大細胞的高親和性免疫球蛋白(Ig)E受體的交聯(lián)導致促炎介質(zhì),包括許多血管活性細胞因子的釋放,從而導致急性變態(tài)反應,或介導(I型)過敏反應[Gordon等人,Nature,346,274-276 (1990)和 Galli,N.Engl.J.Med.,328,257-265 (1993) ]。JAK3 在IgE受體-介導的肥大細胞反應中的重要作用已經(jīng)在體外和體內(nèi)建立[Malaviya等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,257,807-813 (1999)]。此外,還報道了通過抑制 JAK3 而預防由肥大細胞-激活介導的I型過敏反應,包括過敏癥[Malaviya等人,J.Biol.Chem.274,27028-27038(1999)]。用JAK3抑制劑針對肥大細胞可調(diào)節(jié)肥大細胞體外脫粒并預防體內(nèi)IgE受體/抗原-介導的過敏反應。
      [0010]近來的研究描述了用于免疫抑制和同種異體移植接受的JAK3的成功尋靶。研究證實了給予JAK3抑制劑后,水牛心臟同種異體移植在Wistar Furth受體中的劑量-依賴性存活,表明在移植物抗宿主疾病中調(diào)節(jié)有害免疫反應的可能性[Kirken,Transpl.Proc.,33,3268-3270(2001)]o [0011]IL-4-介導的STAT-磷酸化被暗示涉及類風濕性關節(jié)炎(RA)的早期和晚期階段。RA滑膜和滑膜液中的促炎細胞因子的上調(diào)是疾病的特征。已經(jīng)證實了 IL-4介導的IL-4/STAT途徑的激活是通過Janus激酶(JAK 1&3)介導的,而IL-4相關的JAK激酶在RA滑膜中表達[Muller-Ladner 等人,J.Tmmuno1.,164, 3894-3901 (2000)]。
      [0012]家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS)是ー種可影響約10% ALS患者的致命性神經(jīng)變性疾病。FALS小鼠的存活率在用JAK3特異性抑制劑處理后増加。這表明JAK3在FALS中起作用[Trieu 等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,267, 22-25 (2000)]。
      [0013]轉(zhuǎn)錄蛋白的信號轉(zhuǎn)導劑和激活劑(STAT)尤其是由JAK家族激酶激活的。近來的研究結(jié)果暗示了通過用特異性抑制劑針對JAK家族激酶而干預JAK/STAT信號傳導途徑來治療白血病的可能性[Sudbeck 等人,Clin.Cancer Res.,5,1569-1582 (1999) ]。JAK3 特異性化合物已顯示出可抑制JAK3-表達細胞系DAUD1、RAMOS, LQ-19、NALM-6、M0LT-3和HL-60的克隆發(fā)生性生長。
      [0014]在動物模型中,TEL/JAK2融合蛋白已經(jīng)誘導了髓増殖疾病,且在造血細胞系中,TEL/JAK2的引入導致了 STAT1、STAT3、STAT5的激活,以及細胞因子-依賴性生長[Schwaller 等人,EMB0J.17,5321-5333 (1998)]。
      [0015]JAK3和TYK2的抑制消除了 STAT3的酪氨酸磷酸化,并抑制了蕈樣肉芽腫,ー種皮膚T-細胞淋巴瘤形式的細胞生長。這些結(jié)果暗示了組成型激活的JAK/STAT途徑中的JAK家族激酶存在于蕈樣肉芽腫中[Nielsen等人,Proc.Nat.Acad.Sc1.U.S.A.,94,6764-6769 (1997)]。同樣,STAT3、STAT5、JAKl和JAK2被證實了在最初特征為LCK過量表達的小鼠T-細胞淋巴瘤中被組成型激活,從而進一歩暗示了異常細胞生長中的JAK/STAT途徑[Yu 等人,J.1mmunol.159,5206-5210 (1997)]。此外,IL-6 介導的 STAT3 激活可被 JAK 抑制劑阻斷,導致骨髓瘤細胞對編程性細胞死亡敏感[Catlet t-Fa Icone等人,ImmunitylO,105-115(1999)]。
      [0016]使人感興趣的一個激酶家族是Rho-相關的螺旋形-螺旋形成蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(ROCK),它被認為是與Ras相關的小的GTP酶Rho的效應物。ROCK家族包括P160R0CK (ROCK-1) (Ishizaki 等人,EMBO J.1996,15,1885-1893)和 ROK a /Rho-激酶 /ROCK-1 I (Leung 等人,J.Biol.Chem.1995,270,29051-29054 ;Matsui 等人,EMBO J.1996,15,2208-2216 ;Nakagawa 等人,F(xiàn)EBSLett.1996,392,189-193)、蛋白激酶 PKN(Amano 等人,Science 1996,271,648-650 ;Watanabe 等人,Sciencel996,271,645-648)和檸檬及檸檬激酶(Madaule 等人,Nature,1998,394,491-494 ;Madaule 等人,F(xiàn)EBS Lett.1995,377,243-248)。ROCK家族激酶已被證明涉及許多功能,包括Rho-誘導的激動蛋白應力纖維和粘著斑的形成(Leung 等人,Mo1.Cell Biol.1996,16, 5313-5327 ;Amano 等人,Science, 1997,275,1308-1311 ;Ishizaki 等人,F(xiàn)EBS Lett.1997,404,118-124)和肌球蛋白磷酸酶的下調(diào)(Kimura 等人,Science, 1996, 273, 245-248)、血小板活化(Klages 等人,J.Cell.Biol.,1999,144,745-754)、由各種刺激物引起的主動脈平滑肌收縮(Fu等人,F(xiàn)EBS Lett.,1998,440,183-187)、凝血酶-誘導的主動脈平滑肌細胞的應答(Seasholtz等人,Cir.Rez.,1999,84,1186-1193)、心肌細胞肥大(Kuwahara 等人,F(xiàn)EBS Lett.,1999,452,314-318)、支氣管平滑肌收縮(Yoshii 等人,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,1999,20,1190-1200)、非肌細胞的平滑肌收縮和細胞骨架重構(gòu)(Fukata等人,Trends in Pharm.Sci2001, 22,32-39)、容量調(diào)節(jié)的陰離子通道的活化(Nilius等人,J.Physiol.,1999,516,67-74)、軸突縮進(Hirose 等人,J.Cell.Biol.,1998,141,1625-1636)、嗜中性白細胞趨化性(Niggli,FEBS Le t t.,1999,445,69-72)、傷口愈合(Nobes and Hall, J.Cell.Biol., 1999,144,1235-1244)、腫瘤發(fā)病(Itoh 等人,Nat.Med.,1999,5,221-225)以及細胞轉(zhuǎn)化(Saha i 等人,Curr.Biol.,1999,9,136-145)。
      [0017]更具體而言,ROCK以及涉及各種疾病和病癥,包括高血壓(Satoh等人,J.Clin.1nves t.1994,94,1397-1403 ;Muka i 等人,F(xiàn)ASEB J.2001,15,1062-1064 ;Uehata 等人,Na ture 1997, 389,990-994 ;Masumoto 等人,Hypertension,2001,38,1307-1310)、腦血管疫攣(Sato 等人,Circ.Res.2000,87,195-200 ;Miyag i 等人,J.Neurosurg.2000,93,471-476 ;Tachibana 等人,Acta Neurochir (Wien) 1999,141,13-19)、冠狀動脈疫攣(Shimokawa 等人,Jpn.Cir.J.2000,64,1-12 ;Kandabashi 等人,Circulation 2000,101,1319-1323 ;Katsumata 等人,Cirulationl997,96,4357-4363 ;Shimokawa 等人,Cardiovasc.Res.2001, 51,169-177 ;Utsunomiya 等人,J.Pharmacol.2001, 134,1724-1730 ;Masumoto 等人,Circulation 2002,105,1545-1547)、支氣管哮喘(Chiba等人,Comp.Biochem.Physiol.C Pharmacol.Toxicol.Endocrinol.1995, 11, 351-357 ;Chiba 等人,Br.J.Pharmacol.1999,127, 597-600 ;Chiba 等人,Br.J.Pharmacol.2001,133,886-890 ;Iizuka 等人,Eur.J.Pharmacol.2000,406,273-279)、提前分娩(Niro 等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.1997, 230, 356-359 ;Tahara 等人,Endocrinology2002,143,920-929 ;Kupittayanant 等人,Pflugers Arch.2001,443,112-114)、勃起機能障礙(Chitaley 等人,Nat.Med.2001, 7,119-122 ;Mills 等人,J.Appl.Physiol.2001,91,1269-1273)、青光眼(Honjo 等人,Arch.0phtha Imo1.2001,1171-1178 ;Rao 等人,Invest.0phtha Imo1.Vis.Sc1.2001,42,1029-1037)、血管平滑肌細胞增殖(Shimokawa等人,Cardiovasc.Res.2001, 51,169-177 ;Morishige 等人,Arterioscler.Thromb.Vase.Viol.2001,21,548-554 ;Eto 等人,Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2000,278,H1744-H1750 ;Sawada 等人,Circula tion2000,101,2030-2023 ;Shibata 等人,Circula tion 2001,103,284-289)、心肌肥大(Hoshi jima 等人,J.Biol.Chem.1998,273,7725-77230 ;Sah 等人,J.Biol.Chem.1996,271,31185-31190 ;Kuwahara 等人,F(xiàn)EBS Lett.1999,452, 314-318 ;Yanazume 等人,J.Biol.Chem.2002, 277,8618-8625)、maIignoma (Itoh 等人,Nat.Med.1999,5,221-225 ;Genda 等人,Hepatology 1999,30,1027-1036 ;Somlyo 等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.2000, 269,652-659)、局部缺血 / 再灌注誘導的損傷(Ikeda 等人,J.0f Surgical Res.2003,109,155-160 ;Miznuma 等人,Transplantation 2003, 75, 579-586)、內(nèi)皮機能障礙(Hernandez-Perera 等人,Circ.Res.2000,87,616-622 ;Laufs 等人,J.Biol.Chem.1998,273,24266-24271 ;Eto 等人,Circ.Res.2001,89, 583-590)、克羅恩氏病和結(jié)腸炎(Segain 等人,Gastroen terology 2003,124(5),1180-1187)、軸突突起(Fournier 等人,J.NeurOsc1.2003,23,1416-1423)、雷諾氏病(Shimokawa 等人,J.Cardiovasc.Pharmacol.2002, 39, 319-327)、絞痛(Ut sunomiya 等人,Br.J.Pharmaco 1.2001,134,1724-1730 ;Masumoto 等人,Circulation 2002,105,1545-1547 ;Shimokawa 等人,J.Cardiovasc.Pharmacol.,2002,40,751-761 ;Satoh 等人,Jpn.J.Pharmacol.,2001,87,34-40)、阿耳茨海默氏病(Zhou 等人,Science 2003,302,1215-1218)、良性前列腺增生(Rees 等人,J.Urology,2003,170,2517-2522)、和動脈粥樣硬化(Retzer 等人,F(xiàn)EBS Lett.2000,466, 70-74 ;Ishibashi 等人,Biochim.Biophys.Acta2002,1590,123-130)。因此,ROCK激酶抑制劑的開發(fā)可用作治療涉及ROCK激酶途徑的病癥的治療劑。
      [0018]Aurora蛋白是ー個家族的三種十分相關的絲氨酸/蘇氨酸激酶(稱作Aurora-A, -B和-C),它們對細胞周期的有絲分裂期而言很重要。具體而言,Aurora-A在中心體的成熟和分離、有絲分裂的紡錘體的形成和染色體的確實分離中發(fā)揮重要作用。Aurora-B是ー種染色體信使蛋白,它在調(diào)節(jié)染色體于中期板上的排列、紡錘體裝配檢查點和細胞運動的正確完成方面發(fā)揮重要作用。
      [0019]已經(jīng)在許多人類癌癥,包括結(jié)腸直腸、卵巣、胃和侵入性導管腺癌中觀察到Aurora-A、-B或-C的過量表達。除了 AURKA的擴增之外,編碼Aurora-A的基因座與結(jié)節(jié)-陰性的乳腺癌患者的不良預后有夫。此外,Aimm1-A的過量表達已經(jīng)顯示出可轉(zhuǎn)化哺乳動物成纖維細胞,產(chǎn)生含多極紡錘體的非整倍體細胞。
      [0020]現(xiàn)在,許多研究已經(jīng)證實在siRNA所致的人類癌細胞系中Aurora-A或-B的缺失或抑制,顯性陰性或中和抗體破壞隨著具有4NDNA的細胞累積的有絲分裂的發(fā)展,且在某些情況下,接著出現(xiàn)核內(nèi)再復制和細胞死亡。`
      [0021]蛋白激酶是吸引人且經(jīng)證實的新治療劑的靶,用于治療人類疾病,包括Gleevec和Tarceva。Aurora激酶特別吸引人是由于它們與許多人類癌癥有關以及它們在促進這些癌細胞增埴方面所起的作用(Harrington等人,Nature Med., 2004,10:262-267)。
      [0022]因此,非常需要研制出用于治療與JAK、ROCK和Aurora激活有關的各種疾病或病癥的JAK、R0CK和Aurora,優(yōu)選JAK_3、R0CK和Aurora A蛋白激酶的抑制劑,特別是對于絕大多數(shù)這些疾病而言,目前采用了不太適宜的治療。
      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0023]現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物,及其藥學可接受的組合物,作為JAK、ROCK和Aurora蛋白激酶的抑制劑是有效的。在特定實施方案中,這些化合物作為JAK-3、ROCK和Aurora蛋白激酶的抑制劑是有效的。這些化合物或其藥學可接受的鹽具有通式1:
      【權(quán)利要求】
      1.式⑴的化合物:


      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中: a)R1是T-R',其中T是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈,其中至多兩個亞甲基単位任選且獨立被 _0-、-S-、-NR' -、-0C0-、-C00-、-SO2-或-CO-取代,且 R'是氧、C1-C4-燒基,或任選取代的5-或6-元芳基或雜芳基;或W1-SUR' )3,R'是氫、C1-C4-烷基,或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1是氫、(^-(;烷基、-COR'、-SO2R'、或-Si(R' )3。
      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、對甲苯磺?;?Ts)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、或三乙基甲硅烷基(TES)。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R2、R3、和R4各自獨立是氫、R'、南素、CN、N02、-N(R' )2、-CH2N(R' )2、-0R'、-CH2OR'、-SR'、-CH2SR'、-COOR'、-NR' COR'、-NR' COCH2R'、或-NR' CO(CH2)2R'、-C0N(R' )2、-S02N(R' )2、-CONR' (CH2)2N(R' )2、-CONR' (CH2)3N(R/)2、-CONR' (CH2)4N(R' )2、-0(CH2)2OR'、O(CH2)3OR'、O(CH2)4OR'、-0(CH2)2N(R' )2、_0(CH2)3N(R/ )2、或-O(CH2) 4N(R' )2。
      6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R2UR4各自獨立是Cl、Br、F、-CN、-C00H、_COOMe、-NH2、-N (CH3) 2、-N (Et) 2、-N (iPr) 2、-0 (CH2) 20CH3、-CONH2、-COOCH3、_0H、-CH2OH, -NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2N(Me) 2、或任選取代的基團,選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、具有0_3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán),或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。
      7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中:
      a)R2、R3、和R4各自是氫;
      b)R2、R3、或R4中的一個是氫; c)R2、R3、或R4中的兩個是氫; d)R2和R4都是氫,且R3是鹵素、CN、NO2、或V-R'; e)R2和R4都是氫,且R3是任選取代的基團,選自具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán),或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng); f)R2和R4都是氫,且R3是具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和環(huán);或 g)R2和R4都是氫,且R3是任選取代的環(huán),選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、"惡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、批唑基、三唑基、吡嗪基、噻二唑基、或n惡二唑基。
      8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R2、R3、和R4各自任選被R6的z次出現(xiàn)取代,其中z是0-5且R6是=O、= NR"、= S、鹵素、-CN、-NO2、或Z-R",其中Z是價鍵或任選取代的C1-C6I烷基鏈,其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR" -、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、~OOK~aK~OOaK~OONR" -、-NR" H" 00,->-S0,NR// -、_NR" SQrJNR" NR" -、_NR" OONR"-、-0C0NR" -、-NR" NR" -、_NR" SO2NR" -、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR"-取代,且R"的毎次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團,具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán),或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng);或R"的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
      9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物,其中z是0、1、2、或3,且R6的每次出現(xiàn)獨立是氫、R"、-CH2R"、鹵素、。隊勵2、州?" )2、-CH2N(R" )2、-0R"、-CH2OR"、-SR"、-CH2SR"、-COOR"、-NR" C0R"、-NR" C00R"、~C0N(R" )2、_S02N(R" )2、~C0NR" (CH2)2N(R/7 )2、~C0NR(CH2)3N(R" )2、-CONR" (CH2)4N(R" )2、-0(CH2)2OR"、O(CH2)3OR"、O(CH2)4OR"、-O(CH2)2N(R" )2、_0(CH2)3N(R" )2、-0(CH2)4N(R" )2、-NR" CH(CH2OH)R"、-NR" CH(CH2CH2OH)R"、-NR" (CH2)R"、-NR"(CH2)2R"、-NR" (CH2)3R"、-NR" (CH2)4R"、-NR" (CH2)N(R" )2、_NR" (CH2) 2N(R" )2、_NR"(CH2) 3N(R" )2、-NR" (CH2)4N(R" )2、-NR" (CH2)OR"、-NR" (CH2)2OR"、-NR" (CH2)3OR"、或-NR" (CH2)4OR"。
      10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物,其中z是1、2、或3且R6的毎次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2, -CH2OH, C1-C6 烷基、-(KC1-C6 烷基)、-CH2O(Cl-C6 烷基)、-CO(Cl-C6 烷基)、-COO (C1-C6 烷基)、-NHSO2 (C1-C6 烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON (C1-C6 烷基)、-SO2 (C1-C6烷基)、-SO2苯基、苯基、芐基、-N (C1-C6烷基)2、或-S (C1-C6烷基),其中前述苯基、芐基、和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代,且其中前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。
      11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中X\X2、或X3中的兩個是N,且X\X2、或X3中剩余的ー個是CH,其中CH的氫原子任選被R5取代。
      12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中X\X2、或X3中的ー個是N,且X\X2、或X3中剩余的兩個是CH,其中CH的氫原子任選被R5取代。
      13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中X1、X2和X3各自是CH,其中CH的氫原子任選被R5取代。
      14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中化合物具有式1-A、1-B、1-C或1-D中的ー個:
      15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、R'、-CH2R'、鹵素、CN、N02、-N(R' )2、-CH2N(R' )2、-0R'、-CH2OR'、-SR'、-CH2SR'、-COOR'、-NR' COR'、-NR' COCH2R'、-NR'⑴(CH2)2R'、-NR' COOR' ,-CON(R/ )2、-S02N(R' )2,-CONR/ (CH2)2N(R' )2、~CONR (CH2) 3N(R/ ) 2、-CONR' (CH2) 4N (R' ) 2、-O (CH2) 20R'、O (CH2) 30R'、O (CH2) 40R '、-()(CH2)2N(R' )2、-0(CH2)3N(R' )2、-O(CH2)4N(R' )2、-NR' CH(CH2OH)R'、-NR' CH(CH2CH2OH)R '、-NR ' (CH2) R '、-NR ' (CH2) 2R '、-NR ' (CH2) 3R '、-NR ' (CH2) 4R '、-NR ' (CH2)N(R' )2、-NR' (CH2) 2N(R' )2、-NR' (CH2)3NOT )2、-NR' (CH2) 4N(R' )2、-NR' (CH2)OR' ,-NR' (CH2)2OR' ,-NR' (CH2)3OR'、或-NR' (CH2)4OR'。
      16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中X是1、2、或3,且R5的至少ー次出現(xiàn)是 _N(R ' )2、_NR ' CH(CH2OH)R '、-NR ' CH(CH2CH2OH)R '、-NR ' (CH2)R'、-NR' (CH2)2R'、-NR' (CH2)N(R' )2、或-NR' (CH2)2N(R' )2。
      17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中X是1、2或3,且R5的至少一次出現(xiàn)是-OR'。
      18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中X是1、2、或3,且R5的至少一次出現(xiàn)是-NR' COR'、-NR' COCH2R'、或-NR' CO(CH2)2R'。
      19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中X是1、2或3,且R5的至少一次出現(xiàn)是任選取代的C1-C6脂族基團,具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán),或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。
      20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中X是I或2,且R5的毎次出現(xiàn)獨立是鹵素、R'、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN'NO2'-CH2NO2'-(CH2)2NO2'CON?' )2,-CH2CON(R' )2、-(CH2)2C0N(R' )2,C00R/、-CH2COOR'、-(CH2)2COOR'、-SO2N(R' )2,-CH2SO2N(R' )2、_(CH2)2SO2NOT )2、-NR' SO2R'、-CH2NR' SO2R'、-(CH2)2NR' SO2R'、NR' CON?' )2、-CH2NR' CON?' )2、_(CH2)2NR' OONOr )2、-NR' SQeN(R'SQ,N(R/ ^-(Op2NR' SO2NGT )2,-C0C0R/ ,-CH2COCOR'、-(CH2)2COCOR'、-N(R' )2、-CH2N(R' )2、_(CH2)2N(R' )2、-0R'、-CH2OR'、-(CH2)2OR'、-NR' COR' ,-NR' COCH2R' ,-NR' CO(CH2)2R'、-CH2NR' COR'、或-(CH2)2NR' COR'。
      21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物,其中R5是CN、-CH2CN、_(CH2)2CN、-N02、-CH2N02、-(CH2)2N02、0R'、-CH2OR'、-C0N(R' )2、-SO2NO^ )2、-n(r' )2、或 R'。
      22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物,其中R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、鹵素、CN、-CH2CN, - (CH2) 2CN、NO2, -CH2NO2, - (CH2) 2N02、-CONH2, -CON (C1-C4 烷基)、-SO2NH2' -SO2N (C1-C4 烷基)、NH2、-N (C1-C4 烷基)、-0H、-0 (C1-C4 烷基)、-CH2OH, -CH2O(C1-C4烷基),或任選取代的5-或6-元不飽和環(huán),其中0_3個環(huán)碳原子任選被氧、硫、或氮取代。
      23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代,其中y是0-5且R7是=0、=NR"、= S、鹵素、-CN、-NO2、或W-R",其中W是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈,其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR" -、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-0C0-、aK~OOOK~OONR" -、-NR" H" 00,->-S0,NR//SQrJNR" NR"00NR" -,-OOCNR" -、-NR" NR" -、-NR" SO2NR" -、_S0_、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR"-取代,且 R"的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團,具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán),或具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng);或R"的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
      24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物,其中y是O、1、2、或3,且R7的每次出現(xiàn)獨立是氫、R"、-CH2R"、鹵素、。隊勵2、州?" )2、-CH2N(R" )2、-OR"、-CH2OR"、-SR"、-CH2SR"、-COOR"、-NR" C0R"、-NR" C00R"、~C0N(R" )2、_S02N(R" )2、~C0NR" (CH2)2N(R/7 )2、~C0NR(CH2)3N(R" )2、-CONR" (CH2)4N(R" )2、-0(CH2)2OR"、O(CH2)3OR"、O(CH2)4OR"、-O(CH2)2N(R" )2、_0(CH2)3N(R" )2、-0(CH2)4N(R" )2、-NR" CH(CH2OH)R"、-NR" CH(CH2CH2OH)R"、-NR" (CH2)R"、-NR"(CH2)2R"、-NR" (CH2)3R"、-NR" (CH2)4R"、-NR" (CH2)N(R" )2、_NR" (CH2) 2N(R" )2、_NR"(CH2) 3N(R" )2、-NR" (CH2)4N(R" )2、-NR" (CH2)OR"、-NR" (CH2)2OR"、-NR" (CH2)3OR"、或-NR" (CH2)4OR"。
      25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物,其中I是1、2、或3且R7的毎次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-CH2OH, C1-C6 烷基、-(KC1-C6 烷基)、-CH2O(C1-C6 烷基)、-CCKC1-C6 烷基)、-COO (C1-C6 烷基)、-NHSO2 (C1-C6 烷基)、-SO2NH2、-CONH2-、-CON (C1-C6 烷基)、-SO2 (C1-C6烷基),-SO2苯基、苯基、芐基、-N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基),其中前述苯基、芐基和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代,且前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。
      26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中X是1、2、或3;R5的至少ー次出現(xiàn)是 _N(R ' )2、_NR ' CH(CH2OH)R '、-NR ' CH(CH2CH2OH)R '、-NR ' (CH2)R'、-NR' (CH2)2R'、NR' (CH2)N(R' )2、_NR' (CH2)2N(R' )2、-0R'、-NR' COR'、-NR' COCH2R'、或-NR' CO(CH2)2R',且R'是C1-C6脂族基團或具有0_3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán),具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng);或R'的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán),其中R'的毎次出現(xiàn)任選被R7的I次出現(xiàn)取代。
      27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物,其中R'是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基,或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán),其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。
      28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物,其中R'是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基,或是環(huán),選自:
      29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R5是-N(R' )2iR'的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中,該環(huán)選自:
      30.選自表1的化合物。
      31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中該化合物具有式1-A、1-B或1-E中的ー個:

      32.根據(jù)權(quán)利要求1、14或31任何一項所述的化合物,其中R2和R4各自獨立選自H、C1、Br.F.-CN.-COOH.-COOR' ,-NH2,-N(CH3)2>-N(Et)2,-N(iPr)2,-NHR'、-OR'、-SR' ,-0(CH2)20CH3、-C0NH2、-CONHR' 'CON?' )2,-0H,-CH20H,CH2NH2,-CH2NHR'、-CH2N(R' )2,-C(R' )2N(R' )2,-NHCOCH3>-N(R; )C0R'、-SO2NH2、-SO2N(Me)2、或任選取代的基團,選自 C1-C6 脂族基團、C1-C6烷氧基、具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán),或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。
      33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物,其中R2和R4各自是氫。
      34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物,其中R1選自氫.C1-C4烷基、-COR', -SO2R/、或-Si(R' )3。
      35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物,其中R1是氫。
      36.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物,其中R3選自H、Cl、Br、F、-CN、-C00H、_C00Me、-NH2、-N(R' L'-NOp-OR'、-C0N(R' )2、-C00R'、-0H、-SR'、-C(R' )20R'、-N(R' )C0R'、-N(R')C(O)OR'、-SO2NH2、-SO2N(R' )2或任選取代的基團,選自C1-C4脂族基團、C1-C4烷氧基或-C三C-C1-C4脂族基團。
      37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物,其中R3選自H、Cl、-Br、-CN、_C00H、-C00Me、-CONHr、-CON (Me)2, -CH2OH, -NO2、-NH2 或任選取代的 C1-C4 脂族基團。
      38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物,其中R3選自Cl、-Br、-CN或任選取代的C1-C4脂族基團。
      39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物,其中R3是Cl。
      40.根據(jù)權(quán)利要求1、14或31任何一項所述的化合物,其中R1、R2和R4是氫且R3選自Cl、-Br、-CN或任選取代的C1-C4脂族基團。
      41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物,其中R3是H、0R'、NR'C(O)R'、NR' C(O)OR'、CON?' )2 或 COOMe。
      42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物,其中R3是OR'、NR'C(O)R'或NR' C(O)OR'。
      43.根據(jù)權(quán)利要求1、14或31任何一項所述的化合物,其中R1、R2和R4是氫且R3選自H.0R'、NR' C(O)R'、NR' C(O)OR' 'CONO^ )2 或 COOMe。
      44.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物,其中X是1、2、或3;其中R5的每次出現(xiàn)獨立選自R'、-CH2R'、鹵素ぷ隊勵”州?' )2、-CH2N(R' )2、-0R'、-CH2OR'、-SR'、-CH2SR'、-COOR'、-NR' OOR'、-NR' OOIfR'、-NR' OOOR' ,-OON(R' )2,-S02N(R/ )^-CONR' tfN(R' )2、~0記01^、-OR8N(R' )2、-NR' CH(R9)R'、-NR' CH(R9)C(O)OR'、-N(R' )R8R/、-N(R' )R8R/、-N(R')R8N(R' )2、-N(R' )R80R/、-NR' CH(R9)R'、-NR' CH2C(0)N(R/ )2、或-NR' CH(R9)C(O)N(R/ )2,其中R8是任選取代的C1-C4烷基且R9是任選取代的C1-C6脂族基團。
      45 ?根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物,其中R5的每次出現(xiàn)獨立選自R'、-CH2R'、鹵素、_CN'-NQ^-Nar )2,-CH2N(R/ )2、~0R' ,-CH2OR'、-SR'、-CH2SR' ,-COOR'、-NR' COR'、-NR' COCH2R'、-NR'⑴(CH2)2R'、-NR' COOR' ,-C0N(R/ )2、-S02N(R' )2,-C0NR/ (CH2)2N(R, )2,-CONR(CH2)3N(R/ )2、-C0NR' (CH2)4NOT LrO(CH2)2OR'、O(CH2)3OR'、O(CH2)4OR'、-O(CH2)2N(R' )2、_0(CH2) 3N(R/ )2,-O(CH2) 4N(R' )2、-NR' CH(CH2OR9)R'、-NR' CH(CH2CH2OR9)R'、-NR' CH(CH3)R'、NR' CH(CF3)R'、-NR' CH(CH3)C(O)OR'、-NR' CH(CF3)C(O)OR'、-NR' (CH2)R'、-NR' (CH2)2R'、-NR' (CH2)3R'、-NR' (CH2)4R'、-NR' (CH2)N(R' )2、_NR' (CH2)2N(R' )2、-NR' (CH2) 3N(R/ )2、-NR' (CH2) 4N(R' )2、_NR' (CH2)OR'、-NR' (CH2)2OR'、-NR' (CH2)30R'、-NR' (CH2)4OR'、-NR' CH(CH2CH3)R'、-NR' CH2C(0)N(R' )2、-NR' CH(CH3)C(O)N(R' )2、NR' CH (CF3) C(O) N (R' )2、_NR' CH (CH2CH3) C (0) N (R' )2、-NR' CH(CH(CH3)2)C(0)N(R ' )2、-NR ' CH (C(CH3) 3) C(O) N (R ' )2、_NR ' CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R' )2、-NR' CH (CH2OR9) C(O) N (R' )2、或-NR' CH (CH2CH2N (Me)2) C(O) N (R' )2。
      46.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物,其中R5的至少一次出現(xiàn)獨立選自-NR'CH(CH2OH)R' ,-NR' CH(CH2OMe)R'、-NR' CH(CH2OEt)R'、-NR' CH(CH2OCF3)R'、-NR' CH(CH2CH2OH)R '、-NR ' CH (CH2CH2OMe) R '、-NR ' CH(CH2CH2OEt)R '、-NR ' CH(CH2CH2OCF3)R '、-NR ' CH(CH3)C(O) OR '、-NR ' CH(CF3)C(O) OR '、-NR ' CH(CH3)C(O)N (R ' ) 2、-NR ' CH (CF3) C (0) N (R ' ) 2、-NR ' CH (CH2CH3) C (0) N (R ' ) 2、-NR ' CH (CH2OH)C(0)N(R ' )2、-NR ' CH(CH2OMe)C(O)N(R ' )2、-NR ' CH(CH2OEt)C(0)N(R ' )2或-NR' CH (CH2OCF3) C(O) N (R/ )2,其中R'是任選取代的C1-C4脂族基團。
      47.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物,其中所述R5的至少一次出現(xiàn)選自NHCH2C(O)NHR '、-NHCH (CH3) C (0) NHR '、-NHCH (CH2CH3) C (0) NHR '、-NHCH (CH (CH3) 2) C (0)NHR '、-NHCH (C(CH3) 3) C (O)NHR '、-NHCH (CH2CH (CH3) 2) C (0) NHR '、-NHCH (CH2OH) C (0)NHR'、-NHCH(CH2OMe)C(0)NHR'、或-NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(0)NHR',其中 R'是任選取代的C1-C4脂族基團。`
      48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物,其中R5的至少一次出現(xiàn)獨立選自-NHR '、-NH (CH2) R' , -NH(CH2)2R '、-NHCH (CH3) R '、-NHCH2C (O)NHR '、-NHCH (CH3)C(O)NHR'、-NHCH (CH2CH3) C (O)NHR '、-NHCH (CH (CH3) 2) C (0) NHR '、-NHCH (C (CH3) 3) C (0)NHR '、NHCH (CH2CH (CH3) 2) C (0) NHR '、-NHCH (CH2OH) C (0) NHR '、-NHCH (CH2OMe) C (0) NHR '或-NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(0)NHR',其中R'是任選取代的苯基。
      49.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物,其中所述R5的至少一次出現(xiàn)是-NHCH(CH3)R',其中R'是任選取代的苯基。
      50.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物,其中R5的至少一次出現(xiàn)是H、鹵素、CH3、CF3、COOH、COOMe或OR',其中R'是C1-C4脂族基團。
      51.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物,其中X是2或3且R5的至少一次出現(xiàn)是F。
      52.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物,其中R1、R2和R4是氫且R5選自-NHR'、-NH(CH2)R'、-NH (CH2)2R,、-NHCH (CH3)R,、-NHCH2C (0) NHR,、-NHCH (CH3) C (0) NHR,、-NHCH (CH2CH3)C(O)NHR '、-NHCH (CH (CH3)2) C (O)NHR '、-NHCH(C(CH3)3)C(O)NHr '、-NHCH (CH2CH (CH3) 2)C (0) NHR'、-NHCH (CH2OH) C (0) NHR'、-NHCH (CH2OMe) C (0) NHR'或-NHCH (CH2CH2N (Me) 2) C (0)NHR/,其中R'是任選取代的苯基。
      53.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物,其中R1、R2和R4是氫且R5選自-NR'CH(CH2OH)R' ,-NR' CH(CH2OMe)R'、-NR' CH(CH2OEt)R'、-NR' CH(CH2OCF3)R'、-NR' CH(CH2CH2OH)R '、-NR ' CH (CH2CH2OMe) R '、-NR ' CH(CH2CH2OEt)R '、-NR ' CH(CH2CH2OCF3)R '、-NR ' CH(CH3)C(O) OR '、-NR ' CH(CF3)C(O) OR '、-NR ' CH(CH3)C(O)N (R ' ) 2、-NR ' CH (CF3) C (0) N (R ' ) 2、-NR ' CH (CH2CH3) C (0) N (R ' ) 2、-NR ' CH (CH2OH)C(0)N(R ' )2、-NR ' CH(CH2OMe)C(O)N(R ' )2、-NR ' CH(CH2OEt)C(0)N(R ' )2或-NR' CH (CH2OCF3) C(O) N (R/ )2,其中R'是任選取代的C1-C4脂族基團。
      54.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物,其中R'選自氫、任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團,或R'是環(huán),選自:
      55.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物,其中X是2、3或4且相鄰環(huán)成員上至少兩個R5是R',且其中所述兩個R5與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
      56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物,其中所述化合物具有式1-B-vii或1-B-viii:
      57.選自表2的化合物。
      58.ー種包含權(quán)利要求1、30、31或57任何一項所述的化合物和藥學可接受的載體、助劑、或賦形劑的藥物組合物。
      59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的組合物,進ー步包含附加治療劑,選自化療或抗增殖劑、阿耳茨海默氏病的治療劑、帕金森氏病的治療劑、用于治療多發(fā)性硬化(MS)的藥劑、哮喘的治療劑、用于治療精神分裂癥的藥劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、用于治療心血管病的藥劑、用于治療破壞性骨病的藥劑、用于治療肝病的藥劑、用于治療血液病的藥劑、或用于治療免疫缺損病的藥劑。
      60.ー種抑制生物樣品或患者中JAK-3、ROCK或Aurora激酶活性的方法,包括使所述生物樣品或所述患者與: a)權(quán)利要求58所述的組合物;或 b)權(quán)利要求1或權(quán)利要求31所述的化合物接觸的步驟。
      61.一種治療或減輕下列疾病或病癥的方法,選自免疫反應如變應性或I型過敏反應或哮喘;自身免疫疾病如移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風濕性關節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化、或多發(fā)性硬化;神經(jīng)變性病癥;或?qū)嶓w和血液惡性腫瘤,所述方法包括在患者需要吋,給予其權(quán)利要求58所述的組合物或權(quán)利要求1或權(quán)利要求31所述的化合物。
      62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法,包括給予所述患者附加治療劑的步驟。
      63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法,其中該疾病是自身免疫疾病和移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風濕性關節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化、或多發(fā)性硬化。
      64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法,其中該疾病是高血壓、心絞痛、腦血管萎縮、哮喘、外周循環(huán)病癥、早產(chǎn)、癌癥、勃起機能障礙、動脈硬化、痙攣(腦血管痙攣和冠狀血管痙攣)、視網(wǎng)膜病(例如,青光眼)、炎性病癥、自身免疫病癥、AIDS、骨質(zhì)疏松癥、心肌肥大、局部缺血/再灌注誘導的損傷、或內(nèi)皮機能障礙。
      65.一種治療、預防或減輕下列疾病或病癥嚴重程度的方法,選自心臟病、糖尿病、阿耳茨海默氏病、免疫缺損病癥、炎性疾病、高血壓、變應性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨病、骨質(zhì)疏松癥、增殖病癥、感染疾病、免疫介導的疾病、病毒疾病、增生、中風中的再灌注/局部缺血、心臟病發(fā)作、器官缺氧凝血酶誘導的血小板聚集、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性早幼粒細胞白血病(APL)、類風濕性關節(jié)炎、哮喘、骨關節(jié)炎、局部缺血、癌癥、肝臟局部缺血、心肌梗塞、充血性心カ衰竭、涉及T細胞活化的病理性免疫病癥、和神經(jīng)變性病癥,所述方法包括在患者需要時,給予其權(quán)利要求58所述的組合物或權(quán)利要求I或權(quán)利要求31所 述的化合物。
      66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法,其中所述癌癥選自黑素瘤、淋巴瘤、成神經(jīng)細胞瘤、白血病、或選自結(jié)腸、乳腺、肺、腎、卵巣、子宮內(nèi)膜、胰腺、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、子宮頸、前列腺的癌癥、或胃癌、01^、411し4?し急性淋巴細胞白血病(ALL)、肥大細胞增生病或胃腸基質(zhì)腫瘤(GIST)。
      【文檔編號】C07D519/00GK103554104SQ201310486314
      【公開日】2014年2月5日 申請日期:2005年3月30日 優(yōu)先權(quán)日:2004年3月30日
      【發(fā)明者】F·薩里圖羅, L·法默, R·貝蒂爾, E·哈林頓, J·格林, J·考特, J·科姆, D·勞弗, A·阿羅諾夫, H·賓奇, D·博亞爾, J-D·查里爾, S·埃弗里特, D·弗雷斯, M·莫蒂默爾, F·皮耶拉爾, D·魯濱遜, 王堅, J·平德, 王天生, A·皮爾斯 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司
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