一種甲基丙烯酸原酸酯類新單體及其兩親性嵌段共聚物制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種側鏈含原酸酯基團（六元環(huán)）的酸敏感兩親性嵌段共聚物的合成方法，以及該載藥體系在藥物傳遞領域的應用。本發(fā)明的共聚物具有良好的酸敏感性，生物相容性和生物可降解性，可在水溶液中自組裝并形成殼核結構的藥物載體，在靶向治療領域具有良好的應用前景。
【專利說明】一種甲基丙烯酸原酸酯類新單體及其兩親性嵌段共聚物制
備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種側鏈含原酸酯基團的新型酸敏感兩親性嵌段共聚物的合成方法及其藥物傳遞性能。屬于聚合物載體與緩控釋材料【技術領域】。
【背景技術】
[0002]克服腫瘤細胞內(nèi)多種抗藥性是腫瘤化療面臨的難題之一，而利用環(huán)境響應性的智能聚合物膠束輸送抗癌藥物是解決這一難題的有效途徑。腫瘤微酸環(huán)境可用于觸發(fā)納米載體的快速藥物釋放、輸送藥物到達細胞內(nèi)甚至特定的細胞器中，大量增加藥物作用部位如細胞質(zhì)和細胞核中的藥物濃度，避免癌細胞的多種抗藥機制，克服腫瘤的耐藥性，減少腫瘤化療的毒副作用。
[0003]pH響應聚合物膠束主要是通過雙親性的嵌段或者接枝共聚物自組裝形成膠束制備而成，共聚物中含有對PH響應的基團(如縮醛鍵、腙鍵、酰胺鍵，原酸酯鍵等)的聚合物鏈段，而以原酸酯鍵為敏感基團的聚合物目前已經(jīng)可以通過較少步驟且簡單的反應獲得(中國專利CN101831068A，CN101880265A)。目前國內(nèi)外研究中，主要是通過ATRP的方法獲得帶有原酸酯的聚合物，其主要缺點是反應條件苛刻，得到的聚合物分布較寬，且反應過程產(chǎn)生的金屬化合物不易除去，后續(xù)處理不方便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明目的就是為了提供一種側鏈含原酸酯基團的新型酸敏感兩親性嵌段共聚物的合成方法及其藥物傳遞性能。
[0005]一種甲基丙烯酸原酸酯類新單體的結構如化學式I所示:
[0006]
【權利要求】
1.一種甲基丙烯酸原酸酯類新單體的結構如化學式I所示:
2.—種權利如要求I的甲基丙烯酸原酸酯類新單體的合成方法，其特征在于包括以下步驟: 1)無水乙醇、2，2-二羥甲基丁酸及濃硫酸催化作用下發(fā)生酯化反應，其摩爾比為(15-20):1:(0.01-0.2)，在130°C反應8-24小時，過量碳酸鈉中和剩余濃硫酸，粗產(chǎn)物離心，過濾，上清液蒸干揮發(fā)性試劑后溶于氯仿，依次經(jīng)碳酸鈉水溶液及飽和鹽水洗，干燥得到純產(chǎn)物2，2- 二羥基丁酸乙酯，直接用于下一步反應； 2)2，2-二羥甲基丁酸乙酯、原甲酸三甲酯及對甲苯磺酸溶于乙腈中，其摩爾比為1:(4.0-10): (0.01-0.4):( 1-1000)，常溫反應2_24小時，粗產(chǎn)物蒸干揮發(fā)性試劑后溶于乙酸乙酯(l_20mL/g)，經(jīng)碳酸鈉水溶液洗，干燥得到純產(chǎn)物2-甲氧基-5-乙基-[I，3] - 二氧六環(huán)-5-甲酸乙酯，直接用于下步反應； 3)2-甲氧基-5-乙基-[1，3]_二氧六環(huán)-5-甲酸乙酯、催化劑四氫鋰鋁及溶劑四氫呋喃混合均勻，其摩爾比為1:(4-10): (1-1000)，，50-75°C下反應2-24小時，粗產(chǎn)物加過量堿除去剩余四氫鋰鋁，過濾，溶液蒸干揮發(fā)性試劑后溶于乙酸乙酯(l-20mL/g),經(jīng)碳酸鈉水溶液洗，干燥得到純產(chǎn)物2-甲氧基-5-乙基-[1，3]- 二氧六環(huán)-5-甲醇，直接用于下一步反應; 4)將2-甲氧基-5-乙基-[I，3]-二氧六環(huán)-5-甲醇、4-甲基氨基吡啶、二環(huán)己基碳二亞胺及甲基丙烯酸溶于二氯甲烷加入，其摩爾比為I:(0.05-0.4):(1.5-5.0): (1.0-1.2):(1-1000)，避光室溫反應2-24小時，過濾除去不溶物，經(jīng)碳酸鈉水溶液及鹽水洗，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析分離，得到·產(chǎn)物2-甲氧基-5-乙基-[1，3]- 二氧六環(huán)-5-乙酰乙酸甲酯單體，直接用于下一步反應。
3.一種由甲基丙烯酸原酸酯類新單體(化學式I)合成側鏈含有原酸酯基團的新型兩親性嵌段共聚物的結構如化學式II所示:

◎
n^ohNπI X表示數(shù)值20-120。
4.一種如權利要求側鏈含原酸酯基團的兩親性嵌段共聚物(化學式II)的合成方法，其特征是:將甲基丙烯酸原酸酯類新單體(化學式I )，大分子鏈轉(zhuǎn)移劑，引發(fā)劑，準確稱量放入干燥的玻璃聚合管中，其投料摩爾比為(20-200):1:(0.1-0.5)，通氮氣脫氣30分鐘后封管，然后聚合管被放入50-80°C的油浴中聚合，反應2-24小時后，將反應物溶解于有機溶劑(0.5-20mL/g)，粗產(chǎn)物用冰乙醚沉降，過濾收集沉淀，室溫下真空干燥得到目標共聚物。
5.根據(jù)權利要求4所述的側鏈含原酸酯基團的兩親性嵌段共聚物(化學式II)的合成方法，其特征在于:所用的大分子鏈轉(zhuǎn)移劑結構是化學式III的三硫代聚乙二醇類化合物，其分子量是5400:
6.根據(jù)權利要求4所述的側鏈含原酸酯基團的兩親性嵌段共聚物(化學式II)的合成方法，其特征在于:側鏈含原酸酯基團的兩親性嵌段共聚物的聚合度是20-120，所用的有機溶劑是四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、氯仿、N, N- 二甲基甲酰胺，二氧六環(huán)、苯、甲苯、對二甲苯中的一種，所用的引發(fā)劑是2，2-偶氮二異丁氰。
7.根據(jù)權利要求3所述的酸敏感兩親性嵌段共聚物(化學式11)的應用，其特征在于所述酸敏感兩親性嵌段共聚物在水溶液中自組裝形成膠束結構，根據(jù)親疏水嵌段比例不同導致膠束尺寸不同，并在自組裝過程中負載藥物。
8.一種聚合物膠束藥物組合物，其特征在于包括一種如權利要求3所述的側鏈含原酸酯基元的兩親性嵌段聚合物膠束，以及至少一種摻入在該膠束中的活性劑，其中所述的活性劑選自抗炎藥、 癌癥化療藥物、免疫抑制劑、代謝藥物、抗過敏藥物、肝病治療藥物、神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物以及循環(huán)系統(tǒng)疾病治療藥物。
9.根據(jù)權利要求8所述的膠束藥物組合物，其特征在于所述的癌癥化療藥物選自紫杉醇、阿霉素、環(huán)孢霉素和卡莫司汀。根據(jù)權利要求8所述的聚合物膠束藥物組合物，其特征在于將活性劑摻入到兩親性嵌段聚合物膠束中的方法包括攪拌、加熱、超聲波、溶劑蒸發(fā)或者滲透處理。
【文檔編號】C07D319/06GK103588752SQ201310485873
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年10月16日 優(yōu)先權日:2013年10月16日
【發(fā)明者】唐汝培, 羅師 申請人:安徽大學