甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法,以化合物Ⅰ為反應(yīng)物,經(jīng)氰醇化反應(yīng),保護反應(yīng),低溫反應(yīng)和水解反應(yīng)制得甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體,即化合物Ⅴ,本發(fā)明生產(chǎn)成本低廉,收率高,反應(yīng)路線如下:
【專利說明】甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及留體藥物中間體的制備方法,具體是甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]潑尼松龍是一種重要的留體激素。中國發(fā)明專利申請,專利號:ZL200810059713.X公開了一種甲基潑尼松龍的合成方法,以霉菌氧化物為起始原料,依次經(jīng)普氏氧化,上溴,脫溴,6位次甲基化,6位甲基化,縮酮保護,11位還原,縮酮水解,I, 2位脫氫,21位上碘,21位置換,21位水解反應(yīng)得到甲基潑尼松龍。其通過上碘反應(yīng)在21位碳原子上加上碘原子,通過置換反應(yīng)得到置換物,上碘反應(yīng)使用碘,毒性較大,且價格昂貴,生產(chǎn)成本偏高,通過實驗得知,上碘、置換步驟不能使用其他鹵素比如氯或者溴代替。該專利申請選擇霉菌氧化物作為起始原料,其需要通過薯蕷皂素經(jīng)開環(huán)、乙?;?、氧化、水解、消除、環(huán)氧化、氧化等步反應(yīng)制得,原料成本高。該專利申請的反應(yīng)路線復(fù)雜,經(jīng)12步反應(yīng)制得甲基潑尼松龍,操作繁瑣,報道收率為40.7%,收率較低。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種生產(chǎn)成本低廉,收率高的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法。
[0004]本發(fā)明的方法是以化合物I為原料,經(jīng)氰醇化反應(yīng),保護反應(yīng),低溫反應(yīng)和水解反
應(yīng)制得甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體或其衍生物V,反應(yīng)路線如下:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征是,以化合物I為反應(yīng)物,經(jīng)氰醇化反應(yīng),保護反應(yīng),低溫反應(yīng)和水解反應(yīng)制得甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體V,反應(yīng)路線如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征是,所述氰醇化反應(yīng)為氰化鹽與化合物I在有機堿和有機溶劑中反應(yīng)得化合物II。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征是,所述有機堿為三乙胺或二異丙胺,有機溶劑為丙酮、丙酮水溶液、甲醇或乙醇中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征是,所述氰化鹽為氰化鈉,氰化鉀或異氰酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征是,所述保護反應(yīng)為化合物II與三甲基氯硅烷在咪唑和有機溶劑中反應(yīng),得化合物III。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征是,有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征是,低溫反應(yīng)為化合物III與正丁基鋰在有機溶劑四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃中反應(yīng),得化合物IV。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征是,低溫反應(yīng)中還加入三甲基氯硅烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征是,水解反應(yīng)是使用無機酸水解。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征是,所述無機酸為鹽酸或者硫酸。
【文檔編號】C07J7/00GK103601786SQ201310594750
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月22日
【發(fā)明者】劉喜榮 申請人:湖南新合新生物醫(yī)藥有限公司