羥氯喹亞麻酸酯及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了羥氯喹亞麻酸酯的結(jié)構(gòu)式，并同時提供了制備羥氯喹亞麻酸酯的方法為：首先用硫酸羥氯喹和氫氧化鈉溶液制得羥氯喹，再加入乙酸乙酯純化；其次，亞麻酸中加入有機(jī)溶劑、催化劑和脫水劑混合，然后加入制備好的羥氯喹，常溫反應(yīng)12～24小時，其中亞麻酸和羥氯喹的摩爾當(dāng)量比為1∶1～1∶1.5；最后經(jīng)過柱層析分離后得到高純度的羥氯喹亞麻酸酯。羥氯喹亞麻酸酯被腫瘤細(xì)胞大量吸收后，代謝成有效成分羥氯喹，能夠增加病灶藥物濃度，減少藥物劑量。
【專利說明】羥氯喹亞麻酸酯及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及羥氯喹亞麻酸酯及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]羥氯喹是一種4-氨基喹啉類衍生物，臨床上常用其硫酸鹽。羥氯喹是一種傳統(tǒng)的抗瘧藥，用于控制瘧疾臨床癥狀和瘧疾的抑制性預(yù)防，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，少年慢性關(guān)節(jié)炎，盤狀和系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及由陽光引發(fā)或加劇的皮膚病變。最近幾年的研究表明，羥氯喹對多種惡性腫瘤具有較好的抑制作用。羥氯喹能抑制人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231的生長，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞MCF-7的蛋白乙?；^程。羥氯喹還能抑制慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的活性，通過激活半胱氨酸天冬氨酸酶3 (Caspase-3)和調(diào)節(jié)BCL-2蛋白與Bax蛋白的比例誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。羥氯喹還能使溶酶體和線粒體通透性增加，以此誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。作為一種自體吞噬抑制劑，羥氯喹通過抑制腫瘤細(xì)胞的自體吞噬作用，破壞腫瘤細(xì)胞的新陳代謝作用，抑制腫瘤細(xì)胞的生長。
[0003]腫瘤細(xì)胞攝取多不飽和脂肪酸的量遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，α亞麻酸作為一種不飽和脂肪酸，能被腫瘤組織高效攝取。綜合應(yīng)用腫瘤靶向前體藥物設(shè)計原理和結(jié)構(gòu)拼接原理的基礎(chǔ)，設(shè)計合成前體藥物是目前新藥合成的一種方法，本發(fā)明通過對羥氯喹進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成羥氯喹的前體藥物(羥氯喹亞麻酸酯)，利用亞麻酸能被腫瘤細(xì)胞高效攝取的性質(zhì)，負(fù)載羥氯喹等抗腫瘤藥物，以提高藥物分子靶標(biāo)部位的藥物濃度，從而達(dá)到提高藥物的抗腫瘤效率的目的。
[0004]為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述不足，本發(fā)明提出了一種新的解決方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種腫瘤靶向的前體藥物:羥氯喹亞麻酸酯，經(jīng)過體內(nèi)代謝，能夠成為減少藥物用量、降低毒性，提高抗腫瘤活性的藥物。
[0006]同時，本發(fā)明還提供了羥氯喹亞麻酸酯的制備方法。
[0007]為達(dá)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:
[0008]本發(fā)明以硫酸羥氯喹和亞麻酸為原料，制備的羥氯喹亞麻酸酯，其結(jié)構(gòu)式如下:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.羥氯喹亞麻酸酯，其結(jié)構(gòu)式如式1:
2.羥氯喹亞麻酸酯的制備方法，包括以下步驟: A、用硫酸羥氯喹和氫氧化鈉溶液制得羥氯喹，再加入乙酸乙酯純化； B、亞麻酸中加入有機(jī)溶劑、催化劑和脫水劑混合，并在氮?dú)獗Ｗo(hù)、且低于10°C的條件下，攪拌30分鐘至I小時后升溫至常溫；然后加入制備好的羥氯喹，常溫反應(yīng)12~24小時，其中亞麻酸和羥氯喹的摩爾當(dāng)量比為1:1~1: 1.5 ; C、反應(yīng)停止后，加入有機(jī)溶劑，溶液加熱至50°C，依次用鹽酸溶液、飽和氯化鈉溶液和水進(jìn)行洗滌，洗滌分離后的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到棕黃色的油狀物； 油狀物用甲基叔丁基醚溶解，溶解液使用鹽酸溶液洗滌，分離出油相后用甲醇溶解，加入活性炭脫色后濃縮得到黃色油狀物；黃色油狀物經(jīng)柱層析分離，用洗脫劑進(jìn)行洗脫分離后，再次濃縮并干燥后得到羥氯喹亞麻酸酯。
3.如權(quán)利要求2所述的羥氯喹亞麻酸酯的制備方法，其特征在于:所述硫酸羥氯喹和氫氧化鈉溶液的摩爾當(dāng)量比為1:3。
4.如權(quán)利要求2所述的羥氯喹亞麻酸酯的制備方法，其特征在于:所述柱層析分離的固定相為200~300目的硅膠。
5.如權(quán)利要求2所述的羥氯喹亞麻酸酯的制備方法，其特征在于:所述柱層析分離的固定相為200目的硅膠。
6.如權(quán)利要求2所述的羥氯喹亞麻酸酯的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。
7.如權(quán)利要求2所述的羥氯喹亞麻酸酯的制備方法，其特征在于:所述催化劑為4-二甲氨基吡啶、4-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶或者1-羥基苯并三唑。
8.如權(quán)利要求2所述的羥氯喹亞麻酸酯的制備方法，其特征在于:所述脫水劑為二環(huán)己基碳二亞胺、N，N' - 二異丙基碳二亞胺或1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
9.如權(quán)利要求2所述的羥氯喹亞麻酸酯的制備方法，其特征在于:所述柱層析的洗脫劑為氯仿-甲醇或者二氯甲烷-甲醇。
10.羥氯喹亞麻酸酯在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D215/46GK103772277SQ201310744461
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】肖洪濤, 童榮生, 廖治, 串俊蘭, 張麗娟, 張遠(yuǎn), 邊原 申請人:四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院（四川省人民醫(yī)院）