晶體pi3激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明特別提供固態(tài)晶體水合物形式和固態(tài)晶體無水形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1 H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)- N , N -雙(2-甲氧乙基)己-5-炔酰胺。本發(fā)明還提供用于吸入的包含所述固態(tài)晶體形式的干粉藥物組合物。
【專利說明】晶休PI3激酶抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供抑制磷酸肌醇3-激酶（PI3激酶）的新型晶體形式的化合物，及其在 治療，特別是在炎性疾病例如coro和哮喘的治療中的用途。所述新型晶體形式適用于供吸 入的干粉制劑。
[0002] 發(fā)明背景 脂質(zhì)激酶催化脂質(zhì)的磷酸化作用，產(chǎn)生涉及廣范圍生理過程包括細胞遷移和粘附的調(diào) 節(jié)的種類。PI3-激酶為膜相關(guān)蛋白，屬于催化本身與細胞膜締合的脂質(zhì)的磷酸化的酶種 類。PI3-激酶S同工酶（PI3激酶S)是負責(zé)產(chǎn)生介導(dǎo)細胞信號傳導(dǎo)并且已經(jīng)牽涉在炎 癥、生長因子信號傳導(dǎo)、惡性轉(zhuǎn)化和免疫中的各種3'-磷酸化磷酸肌醇的I型PI3激酶 的四個亞型之一[見 Rameh, L. E?和 Cantley, L. C?的綜述，J ^6?.，1999， 8347-8350] 〇
[0003] PI3激酶涉及控制炎癥已經(jīng)在數(shù)個使用pan-PI3激酶抑制劑，例如LY-294002和渥 曼青霉素的模型中得到證實[Ito, K.攀，2007，321:1-8]。 最近已經(jīng)使用選擇性PI3激酶抑制劑或在缺乏特定酶亞型的基因敲除小鼠中進行研究。這 些研究已經(jīng)證明了 PI3激酶控制的途徑在炎癥中的作用。發(fā)現(xiàn)PI3激酶S選擇性抑制 劑IC-87114抑制氣道高反應(yīng)性、IgE釋放、促炎細胞因子表達、炎性細胞累積在肺部和卵 白蛋白-致敏的卵白蛋白-攻擊小鼠的血管通透性[Lee, K. S.攀，J J遞w/?o7.，2006，118:403-409 和 Lee, K. S?攀，2006，20:455-65]。此 夕卜，IC-87114降低經(jīng)TNFa刺激的嗜中性粒細胞在小鼠肺部的累積和嗜中性粒細胞功能 [Sadhu，C?攀，Tfes. Cb遞?"/--，2003，308:764-9]。PI3 激酶 3 亞 型被胰島素和其它生長因子以及G-蛋白偶聯(lián)蛋白信號傳導(dǎo)和炎癥細胞因子活化。最近報 道當(dāng)通過霧化給予時，PI3激酶S / Y雙抑制劑TG100-115在鼠科模型中抑制肺嗜酸粒細 胞增多和白細胞介素-13以及粘蛋白累積和氣道高反應(yīng)性。同一作者還報道該化合物能夠 抑制由LPS或吸煙引發(fā)的肺嗜中性粒細胞增多癥[Doukas, J.攀， , 2009, 328:758-765]。
[0004] 由于PI3激酶S亞型也可由氧化應(yīng)激活化，其作為用于牽涉高水平氧化應(yīng)激的那 些疾病的治療性干預(yù)的靶點而可能相關(guān)。PI3激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游介質(zhì)包括Akt (絲 氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）和雷帕霉素的哺乳動物靶點，酶mTOR。最近的工作已經(jīng)顯示PI3 激酶S的活化（導(dǎo)致Akt的磷酸化）能夠在其它皮質(zhì)類固醇敏感細胞中誘發(fā)皮質(zhì)類固醇 抵抗狀態(tài)[1'0，￥.攀,辦?.7；處5^>.0女.仏作#￡^，2010，182:897-904]。這些觀 察已經(jīng)產(chǎn)生以下假設(shè)：該信號傳導(dǎo)級聯(lián)可為造成患有C0PD的病人以及吸煙的哮喘患者肺 部所觀察到的皮質(zhì)類固醇-不敏感炎癥的機制，并借此使其肺部經(jīng)受增加的氧化應(yīng)激。實 際上，茶堿，一種在CCPD和哮喘二者的治療中使用的化合物，已經(jīng)顯示通過涉及與PI3激酶 s所控制途徑的相互作用的機制逆轉(zhuǎn)類固醇不敏感性[To, Y.攀，辦?. 7； Tfespir. Crit Care ifetZ, 2010，182:897-904]。
[0005] 國際專利申請W02011/048111公開了其為PI3激酶特別是PI3激酶S的抑制劑 的許多化合物，包括在其中作為實施例83公開的游離堿形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羥 苯基）-1"-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基）甲基）-3-(2-氯芐基）-4-氧代-3,4-二氫喹唑 啉-5-基）-#，#-雙（2-甲氧乙基）己-5-炔酰胺。該化合物也公開于W02012/052753中。
【權(quán)利要求】
1. 一種式（I)化合物，
其為固態(tài)晶體無水形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基）-1//-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）-3_ (2-氯芐基）-4-氧代-3, 4-二氫喹唑啉-5-基）-#，#-雙（2-甲氧乙 基）己-5-炔酰胺。
2. -種式（I)化合物，
其為固態(tài)晶體水合物形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基）-L7-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）-3_ (2-氯芐基）-4-氧代-3, 4-二氫喹唑啉-5-基）-#，#-雙（2-甲氧乙 基）己-5-炔酰胺。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中式（I)化合物為固態(tài)晶體形式，其具有大體上如圖2所 示的X-射線粉末衍射圖。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中式（I)化合物為固態(tài)晶體形式，其具有包含選自（土 0. 2) 17. 6、18. 4、22. 5和24. 2度2-Θ的1、2、3或4個峰的X-射線粉末衍射圖。
5. 權(quán)利要求2的化合物，其中式（I)化合物為固態(tài)晶體形式，其具有大體上如圖1所 示的X-射線粉末衍射圖。
6. 權(quán)利要求2的化合物，其中式（I)化合物為固態(tài)晶體形式，其具有包含選自（土 〇.2)9.6、13.3、13.9、17.〇、18.9、2〇.3和23.1度2-0的1、2、3、4、5、6或7個峰的父-射線 粉末衍射圖。
7. 用作藥物的權(quán)利要求1-6中任一項的化合物。
8. 包含權(quán)利要求1-7中任一項的化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體 混合的藥物組合物。
9. 權(quán)利要求8的藥物組合物，包含乳糖（例如α -乳糖一水合物）作為稀釋劑或載體。
10. 權(quán)利要求8或9的藥物組合物，包含選自硬脂酸金屬鹽和硬脂酰延胡索酸金屬鹽 的穩(wěn)定劑。
11. 權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定劑為硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂。
12. 權(quán)利要求8-11中任一項的藥物組合物，包含微粉化形式的式（I)化合物。
13. 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物或權(quán)利要求8-12中任一項的藥物制劑，用于治療 或預(yù)防選自以下的病況： COPD (包括慢性支氣管炎和肺氣腫）、哮喘包括小兒哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性 肺纖維化、惡病質(zhì)和生長抑制以及肺腫瘤包括非小細胞肺癌的轉(zhuǎn)移。
14. 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物或權(quán)利要求8-12中任一項的藥物制劑在制備用 于治療或預(yù)防選自以下的病況的藥物中的用途： COPD (包括慢性支氣管炎和肺氣腫）、哮喘包括小兒哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性 肺纖維化、惡病質(zhì)和生長抑制以及肺腫瘤包括非小細胞肺癌的轉(zhuǎn)移。
15. 治療選自以下的病況的方法： COPD (包括慢性支氣管炎和肺氣腫）、哮喘包括小兒哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性 肺纖維化、惡病質(zhì)和生長抑制以及肺腫瘤包括非小細胞肺癌的轉(zhuǎn)移，所述方法包括給予受 試者有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物或權(quán)利要求8-12中任一項的藥物制劑。
16. 用于制備權(quán)利要求1、3或4中任一項的固態(tài)晶體無水形式的式（I)化合物的方 法，包括從無水1-丙醇中結(jié)晶出式（I)化合物的步驟。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述結(jié)晶步驟包括從升高的溫度冷卻。
18. 用于制備權(quán)利要求2、5或6中任一項的固態(tài)晶體水合物形式的式（I)化合物的方 法，包括從二氯甲烷任選與甲醇的混合物中結(jié)晶出式（I)化合物的步驟。
19. 一種吸入裝置，包含一個或多個劑量的權(quán)利要求8-12中任一項的藥物制劑。
【文檔編號】C07D487/04GK104302650SQ201380013851
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月13日
【發(fā)明者】R.L.M.布勒克斯, W.F.M.菲利爾斯, P.H.J.尼斯特, A.H.科普曼斯, F.M.C.范侯特, C.利斯 申請人:瑞斯比維特有限公司