預(yù)防或修復(fù)皮膚損傷的試劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供式I的化合物：或如本文所述的其鹽。本發(fā)明還提供包含式I化合物或者一種或多種式I化合物的混合物的皮膚病學(xué)組合物、式I化合物的制備方法、用于制備式I化合物的中間體以及用于保護(hù)皮膚或DNA免受光損傷或者修復(fù)光損傷的皮膚或DNA的治療方法。
【專利說(shuō)明】預(yù)防或修復(fù)皮膚損傷的試劑
[0001] 發(fā)明背景 皮膚癌是在美國(guó)經(jīng)診斷的最常見癌癥，而且皮膚癌發(fā)病率持續(xù)上升。流行病學(xué)研究已 經(jīng)記錄了大量的陽(yáng)光暴露增加發(fā)展非黑素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。光保護(hù)是主要的預(yù)防性健康策 略。遮光劑（Sunscreen)是光保護(hù)的最重要形式之一。
[0002] -般而言，市售遮光劑中的活性成分主要是芳烴類，其從紫外輻射（UV)中吸收 光線并經(jīng)由自由基而降解或產(chǎn)生極具反應(yīng)性的中間體。這樣的分解產(chǎn)物對(duì)皮膚可能有 害{Free Radical Biology & Medicine 2006, 41，- 7J?)。若干最近的研究已經(jīng)提 出現(xiàn)有遮光劑可能增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)J Is·. ZfeaJriA ， 126-31 :/--? ZeiierW你324，309-13)。
[0003] 目前需要預(yù)防或修復(fù)皮膚中的DNA損傷或預(yù)防或修復(fù)對(duì)皮膚的光損傷的試劑或 包含所述試劑的組合物。還需要用作遮光劑的試劑或組合物。還需要通過獨(dú)特作用機(jī)制起 作用或在較低濃度時(shí)有效或產(chǎn)生無(wú)毒光產(chǎn)物或較少有毒光產(chǎn)物或較低濃度光產(chǎn)物的試劑。
[0004] 發(fā)明概沭 與市場(chǎng)上的現(xiàn)有試劑和組合物（例如遮光劑）相比，本發(fā)明的試劑和組合物具有獨(dú)特 作用機(jī)制。本發(fā)明的試劑吸收紫外光并為皮膚提供光保護(hù)作用。產(chǎn)生的光產(chǎn)物通過增加 DNA修復(fù)酶的細(xì)胞產(chǎn)量而啟動(dòng)機(jī)體的自然防御機(jī)制。因此，本發(fā)明提供具有提供光保護(hù)和刺 激修復(fù)過程的雙重作用的化合物和組合物。
[0005] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的本發(fā)明化合物是下式I化合物或其鹽： 其中：
【權(quán)利要求】
1.式I化合物或其鹽：
其中： 每個(gè)R1獨(dú)立地為H、（C1-C6)烷基、（C3-C 7)碳環(huán)或Rac(=0)-，和兩個(gè)R4基團(tuán)一起構(gòu) 成-(C3-C8)燒基-基團(tuán)、-(C2-C6)燒基-Y-(C 2-C6)燒基-基團(tuán)或-(C1-C6)燒基-^-(C 1-C6) 烷基-基團(tuán)；或 每個(gè)R4獨(dú)立地為H、（C1-C6)烷基、（C3-C 7)碳環(huán)或Rac(=0)-，和兩個(gè)R1基團(tuán)一起構(gòu) 成-(C3-C8)燒基-基團(tuán)、-(C2-C6)燒基-Y-(C 2-C6)燒基-基團(tuán)或-(C1-C6)燒基-^-(C 1-C6) 燒基-基團(tuán)；或 兩個(gè)R4基團(tuán)一起構(gòu)成-(C3-C8)烷基-基團(tuán)、-(C2-C 6)烷基-Y-(C2-C6)烷基基團(tuán) 或-(C1-C6)烷基-Y' _(C「C6)烷基-基團(tuán)，和兩個(gè)R1基團(tuán)一起構(gòu)成-(C3-C 8)烷基-基 團(tuán)、-(C2-C6)烷基-Y-(C2-C 6)烷基-基團(tuán)或-(C1-C6)烷基-Y' -(C1-C6)烷基-基團(tuán)； 標(biāo)記為"a"的虛線鍵不存在，標(biāo)記為"b"的虛線鍵是雙鍵；或所有虛線鍵都是單鍵； R2為H、（C1-C6)烷基或芳基，其中芳基被一個(gè)或多個(gè)Z1基團(tuán)任選取代； R3為H、（C1-C6)烷基或芳基，其中芳基被一個(gè)或多個(gè)Z1基團(tuán)任選取代； Y 為 0、S、NH、NR。、P、P (=0)或 POH ; Y' 為 Si (Rb) 2 或-Si (Rb) 2-〇-Si (Rb) 2_ ; 每個(gè)Ra獨(dú)立地為（C1-C6)烷基、（C3-C 7)碳環(huán)或芳基，其中芳基被一個(gè)或多個(gè)Z1基團(tuán)任 選取代； 每個(gè)Rb獨(dú)立地為（C1-C6)烷基、（C3-C 7)碳環(huán)或芳基，其中芳基被一個(gè)或多個(gè)Z1基團(tuán)任 選取代； 每個(gè)R。獨(dú)立地為Rg或C1-C18飽和或不飽和碳鏈，其被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán) 任選取代：氧代（=〇)、羥基、巰基、（C1-C6)烷氧基、（C1-C 6)烷氧基羰基、（C1-C6)烷?；趸?NRdRe、羧基和芳基，其中R。的任何芳基被一個(gè)或多個(gè)Rf任選取代； 每個(gè)Rd和Re獨(dú)立地選自H、（C1-C6)烷基、（C 1-C6)烷?；⒈交?、芐基和Rg ; 每個(gè)Rf獨(dú)立地選自（C1-C6)烷基、（C1-C 6)烷氧基、（C1-C6)烷氧基羰基、（C1-C 6)烷?；?氧基、-C (=0)-苯基和-C (=0) CH2C (=0)-苯基，其中任何苯基被獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè) 基團(tuán)任選取代=(C1-C6)烷基、-SO 3H和（C1-C6)烷氧基； 每個(gè)1為
每個(gè) Z1 獨(dú)立地選自（C1-C6)烷基、鹵素、-CN、-0Rnl、-NR qlRrl、-NRnlCORpl、-NRnlC0 2Rp1、 N02、-C(0)Rnl、-C(O)ORnl和-C(0)NR qlRrl,其中Z1的任何（C「C6)烷基被一個(gè)或多個(gè)（例如 1、2、3、4、5或6個(gè)）鹵素任選取代； 每個(gè)Rnl獨(dú)立地選自H和（C1-C6)烷基，其中Rnl的任何（C 1-C6)烷基被一個(gè)或多個(gè)（例 如1、2、3、4、5或6個(gè)）鹵素任選取代； 每個(gè)Rpl獨(dú)立地為（C1-C6)烷基；和 Rql和Rri各自獨(dú)立地選自H和（C1-C6)烷基，或R ql和Rrt與它們所連接的氮一起構(gòu)成哌 啶、吡咯烷、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、哌嗪或4-甲基哌嗪。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中： 每個(gè)R1獨(dú)立地為H、（C1-C6)烷基、（C3-C 7)碳環(huán)或RaC(=0)-，和兩個(gè)R4基團(tuán)一起構(gòu) 成-(C3-C8)燒基-基團(tuán)、-(C2-C6)燒基-Y-(C 2-C6)燒基-基團(tuán)或-(C1-C6)燒基-^-(C 1-C6) 烷基-基團(tuán)；或 每個(gè)R4獨(dú)立地為H、（C1-C6)烷基、（C3-C 7)碳環(huán)或Rac(=0)-，和兩個(gè)R1基團(tuán)一起構(gòu) 成-(C3-C8)燒基-基團(tuán)、-(C2-C6)燒基-Y-(C 2-C6)燒基-基團(tuán)或-(C1-C6)燒基-^-(C 1-C6) 燒基-基團(tuán)；或 兩個(gè)R4基團(tuán)一起構(gòu)成-(C3-C8)烷基-基團(tuán)、-(C2-C 6)烷基-Y-(C2-C6)烷基基團(tuán) 或-(C1-C6)烷基-Y' _(C「C6)烷基-基團(tuán)，和兩個(gè)R1基團(tuán)一起構(gòu)成-(C3-C 8)烷基-基 團(tuán)、-(C2-C6)烷基-Y-(C2-C 6)烷基-基團(tuán)或-(C1-C6)烷基-Y' -(C1-C6)烷基-基團(tuán)； 標(biāo)記為"a"的虛線鍵不存在，標(biāo)記為"b"的虛線鍵是雙鍵；或所有虛線鍵都是單鍵； R2為H、（C1-C6)烷基或芳基，其中芳基被一個(gè)或多個(gè)Z1基團(tuán)任選取代； R3為H、（C1-C6)烷基或芳基，其中芳基被一個(gè)或多個(gè)Z1基團(tuán)任選取代； Y 為 0、S、NH、P、P(=0)或 POH ; Y' 為 Si (Rb) 2 或-Si (Rb) 2-〇-Si (Rb) 2_ ; 每個(gè)Ra獨(dú)立地為（C1-C6)烷基、（C3-C 7)碳環(huán)或芳基，其中芳基被一個(gè)或多個(gè)Z1基團(tuán)任 選取代； 每個(gè)Rb獨(dú)立地為（C1-C6)烷基、（C3-C 7)碳環(huán)或芳基，其中芳基被一個(gè)或多個(gè)Z1基團(tuán)任 選取代；和 每個(gè) Zl 獨(dú)立地選自（C1-C6)烷基、鹵素、-CN、ORnl、NRqlRrl、NRnlCORpU NRnlC02Rpl、N02、C(O)RnU C(O)ORnl 和 C(O)NRqlRrl,其中 Z1 的任何（C1-C6)烷基被一個(gè) 或多個(gè)（例如1、2、3、4、5或6個(gè)）鹵素任選取代； 每個(gè)Rnl獨(dú)立地選自H和（C1-C6)烷基，其中Rnl的任何（C 1-C6)烷基被一個(gè)或多個(gè)（例 如1、2、3、4、5或6個(gè)）鹵素任選取代； 每個(gè)Rpl獨(dú)立地為（C1-C6)烷基；和 Rql和Rri各自獨(dú)立地選自H和（C1-C6)烷基，或R ql和Rrt與它們所連接的氮一起構(gòu)成哌 啶、吡咯烷、嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、哌嗪或4-甲基哌嗪。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其是式Ia的化合物或其鹽：
其中X為- (C3-C8)烷基-基團(tuán)或- (C2-C6)烷基-Y-(C2-C6)烷基-基團(tuán)或- (C1-C6)烷 基-Y' -(C1-C6)烷基-基團(tuán)。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其是式Ib的化合物或其鹽：
其中X為- (C3-C8)烷基-基團(tuán)或- (C2-C6)烷基-Y-(C2-C6)烷基-基團(tuán)或- (C1-C6)烷 基-Y' -(C1-C6)烷基-基團(tuán)。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)R1獨(dú)立地為H或（C1-C6)烷基，和兩個(gè)R 4基團(tuán)一起 構(gòu)成 _ (C2-C6)燒基-Y- (C2-C6)燒基-或-(C1-C6)燒基-Y' - (C1-C6)燒基-基團(tuán)。
6. 權(quán)利要求3或4的化合物，其中X為- (C2-C6)烷基-Y-(C2-C6)烷基_。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為NH。
8. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為H。
9. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地為（C1-C 6)烷基。
10. 權(quán)利要求1的化合物，其選自： 及其鹽。
11. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其不是：
其中每個(gè)R2a為甲基或每個(gè)R2a為乙基；和η為3-6。
12. 權(quán)利要求1的化合物，其選自： 及其鹽。
13. 權(quán)利要求12的化合物，其中R。選自丁?；⑹；?、十八酰基、苯甲?；?、3-苯 基丙_2_稀醜基、3_ (4_甲氧基苯基）丙_2_稀醜基、3_竣基_3_輕基丙醜基、2_ (/V-乙醜 基氨基）-3-巰基丙酰基、4-(4-甲氧基-3-磺基苯甲?；┍郊柞；?、4-(3-(4-甲氧基苯 基）-1，3-二氧代丙基）苯甲?；?br> 14. 權(quán)利要求1的化合物，其選自：
及其鹽。
15. 權(quán)利要求1的化合物，其選自：
及其鹽。
16. 組合物，其包含權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥 學(xué)上可接受的載體。
17. 組合物，其包含兩種或更多種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽的混合物、以及藥學(xué)上可接受的載體。
18. 權(quán)利要求17的組合物，其中至少一種化合物是式Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，和至少一種化合物是式Ib化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
19. 保護(hù)哺乳動(dòng)物皮膚免受光損傷的方法，包括使所述皮膚與一種或多種權(quán)利要求 1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的組合物接 觸。
20. 保護(hù)哺乳動(dòng)物皮膚中的DNA免受光損傷的方法，包括使所述皮膚與一種或多種權(quán) 利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的組合 物接觸。
21. 修復(fù)哺乳動(dòng)物皮膚中的光損傷的方法，包括使所述皮膚與一種或多種權(quán)利要求 1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的組合物接 觸。
22. 刺激哺乳動(dòng)物皮膚中的DNA修復(fù)的方法，包括使所述皮膚與一種或多種權(quán)利要求 1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的組合物接 觸。
23. 在哺乳動(dòng)物中預(yù)防皮膚癌或在哺乳動(dòng)物中減少感染皮膚癌的可能性的方法，包括 使所述皮膚與一種或多種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或權(quán) 利要求16-18中任一項(xiàng)的組合物接觸。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中所述皮膚癌是基底細(xì)胞癌或鱗狀細(xì)胞癌。
25. 在哺乳動(dòng)物中逆轉(zhuǎn)皮膚老化的現(xiàn)象或預(yù)防皮膚起皺的方法，包括使所述皮膚與一 種或多種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或權(quán)利要求16-18中任 一項(xiàng)的組合物接觸。
26. 在哺乳動(dòng)物中治療著色性干皮病的方法，包括使所述皮膚與一種或多種權(quán)利要求 1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的組合物接 觸。
27. 權(quán)利要求26的方法，其中所述哺乳動(dòng)物正在接受免疫抑制劑治療。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中所述免疫抑制劑是移植排斥劑或抗HIV藥。
29. 在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防電離輻射損傷的方法，包括用一種或多種權(quán)利要求1-15 中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的組合物治療所述 哺乳動(dòng)物。
30. 用于醫(yī)學(xué)治療的權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或權(quán)利 要求16-18中任一項(xiàng)的組合物。
31. -種或多種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于 保護(hù)哺乳動(dòng)物皮膚免受光損傷的藥物中的用途。
32. -種或多種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于 保護(hù)哺乳動(dòng)物皮膚中的DNA免受光損傷的藥物中的用途。
33. -種或多種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于 修復(fù)哺乳動(dòng)物皮膚中的光損傷的藥物中的用途。
34. -種或多種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于 刺激哺乳動(dòng)物皮膚中的DNA修復(fù)的藥物中的用途。
35. -種或多種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于 在哺乳動(dòng)物中預(yù)防皮膚癌或減少發(fā)展皮膚癌的可能性的藥物中的用途。
36. 權(quán)利要求35的用途，其中所述皮膚癌是基底細(xì)胞癌或鱗狀細(xì)胞癌。
37. -種或多種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于 在哺乳動(dòng)物中逆轉(zhuǎn)皮膚老化的現(xiàn)象或預(yù)防皮膚起皺的藥物中的用途。
38. -種或多種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于 在哺乳動(dòng)物中治療著色性干皮病的藥物中的用途。
39. 權(quán)利要求38的用途，其中正在治療著色性干皮病的所述哺乳動(dòng)物也正在用免疫抑 制劑治療。
40. 權(quán)利要求39的用途，其中所述免疫抑制劑是移植排斥劑或抗HIV藥。
41. 一種或多種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于 在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防電離輻射損傷的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D487/16GK104379577SQ201380013880
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年1月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月13日
【發(fā)明者】R.文斯, A.拉扎, C.德萊斯 申請(qǐng)人:明尼蘇達(dá)大學(xué)評(píng)議會(huì)