具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物的結(jié)構(gòu)式為其中R1為氫或鹵素，R2為末端由叔胺基取代的碳原子數(shù)為1～4的烷氧基，通過氧原子連接于酰胺的對位。該化合物體外對腫瘤細(xì)胞有很好的抑制活性，可用于抗腫瘤藥物的制備，尤其是抗肝癌藥物和抗乳腺癌藥物。本發(fā)明提供的聯(lián)苯酰胺化合物的制備方法，具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過程操作簡單，所用試劑便宜的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種抗腫瘤的化合物，特別涉及一種具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是當(dāng)前嚴(yán)重影響人類健康，威脅人類生命的主要疾病之一。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)資料顯示，目前全世界每年約有數(shù)百萬人死于惡性腫瘤，其已經(jīng)成為僅次于心腦血管疾病的第二大人類疾病殺手?；瘜W(xué)藥物治療作為治療腫瘤的重要手段之一，在近三十年已經(jīng)有了巨大的發(fā)展和進(jìn)步，得到了一大批具有不同作用機(jī)制的臨床抗腫瘤藥物。但是抗腫瘤藥仍存在許多不足之處，例如毒副作用不可以控制，快速產(chǎn)生耐藥性等等，這些都導(dǎo)致化學(xué)藥物無法達(dá)到預(yù)期的治療效果。因此新的抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是目前藥學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物及其制備方法和應(yīng)用，該聯(lián)苯酰胺化合物在體外體現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。
[0004]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的:
[0005]一種具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)式:
2.如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物，其特征在于，所述的叔胺基中氮原子為5~6元的雜環(huán)中的氮原子。
3.如權(quán)利要求2所述的具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物，其特征在于，所述的雜環(huán)中還包括氧原子,氮原子與氧原子相對。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物，其特征在于，所述的叔胺基中與氮原子相連接的為直鏈烷基、環(huán)烷基、環(huán)氧烷基中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物，其特征在于，所述的叔胺基為~二甲氣基、~二乙氣基、吡略烷基、喊唳基或嗎琳基。
6.—種如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)3-溴苯酚通過芐基化反應(yīng)得到1-芐氧基-3-溴苯； 2)在碘催化下，1-節(jié)氧基-3-溴苯與鎂條通過Grignard反應(yīng)得到3-節(jié)氧基苯基溴化鎂；3_芐氧基苯基溴化鎂與硼酸三甲酯發(fā)生酯化反應(yīng)，然后飽和氯化銨水解反應(yīng)得到3-芐氧基苯硼酸； 3)在鐵粉催化下，3-羥基-4-甲氧基苯甲醛與液溴反應(yīng)得到2-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛； 4)2-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛通過芐基化反應(yīng)得到2-溴-3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛； 5)2-溴-3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛用次氯酸鈉和過氧化氫的二元氧化體系氧化反應(yīng)得到3-芐氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸； 6)在鈀碳催化下，3-芐氧基苯硼酸與3-芐氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸通過Suzuki反應(yīng)得到6-芐氧基-3’ -羥基-5-甲氧基聯(lián)苯-2-苯甲酸； 7)取代的對硝基苯酚與叔胺側(cè)鏈發(fā)生醚化反應(yīng)，再通過還原反應(yīng)得到含有叔胺側(cè)鏈的取代苯胺； 8)6-芐氧基-3’-羥基-5-甲氧基聯(lián)苯-2-苯甲酸與含有叔胺側(cè)鏈的取代苯胺縮合形成聯(lián)苯酰胺類化合物，然后脫除芐基，得到目標(biāo)化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物的制備方法，其特征在于:所述步驟I)的具體操作為:將3-溴苯酚溶于無水乙醇中，加入無水碳酸鉀，室溫?cái)嚢杈鶆?，再加入氯化芐，加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)后冷卻至室溫，抽濾反應(yīng)產(chǎn)物，用乙酸乙酯萃取濾液，萃取的有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得到1-芐氧基-3-溴苯； 所述步驟2)的具體操作為:在反應(yīng)容器中加入潔凈的鎂條和碘，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入1-芐氧基-3-溴苯的無水四氫呋喃溶液，加熱回流反應(yīng)，得到格氏試劑3-芐氧基苯基溴化鎂；再在_20°C下向其中滴加硼酸三甲酯的無水四氫呋喃溶液，室溫反應(yīng)，然后加入飽和氯化銨水溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，萃取的有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得3-節(jié)氧基苯硼酸； 所述步驟3)的具體操作為:將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、乙酸鈉和鐵粉置于反應(yīng)容器中，加入冰乙酸，室溫?cái)嚢?；然后滴加液溴與冰醋酸的混合液，室溫下繼續(xù)攪拌；然后加入冰水?dāng)嚢?；過濾，固體蒸干，再用乙醇重結(jié)晶，得2-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛； 所述步驟4)的具體操作為:將2-溴-3-羥基-4-甲氧基苯甲醛溶于無水乙醇中，加入無水碳酸鉀，室溫?cái)嚢?，再加入氯化芐，加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)后冷卻至室溫過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，萃取的有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得2-溴-3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛； 所述步驟5)的具體操作為:將2-溴-3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛溶于無水四氫呋喃中，加入蒸餾水和磷酸氫二鈉，冰浴條件下滴加次氯酸鈉和雙氧水溶液，滴完后在室溫下攪拌反應(yīng)；反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，調(diào)節(jié)萃取的水相的PH值為3~4，將析出的固體過濾烘干，得3-芐氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸； 所述步驟6)的具體操作為:將3-芐氧基苯硼酸溶于異丙醇和水的混合液中，再加入無水碳酸鉀和鈀碳，室溫?cái)嚢?，再加?-芐氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)；反應(yīng)后冷卻至室溫過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，萃取的有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得6-芐氧基-3’ -羥基-5-甲氧基聯(lián)苯-2-苯甲酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物的制備方法，其特征在于:所述步驟7)的具體 操作為:將取代的對硝基苯酚溶于無水DMF中，再依次加入Cs2O3和帶有叔胺側(cè)鏈的化合物，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得醚化后的對硝基苯酚，將醚化后的對硝基苯酚溶于甲醇中，加入鈀碳，通入氫氣在室溫下進(jìn)行還原反應(yīng)，得含有叔胺側(cè)鏈的取代苯胺； 所述的步驟8)的具體操作為:將6-芐氧基-3’ -羥基-5-甲氧基聯(lián)苯-2-苯甲酸溶于無水四氫呋喃中，依次加入EDC1、HOBT, DMAP和三乙胺，滴加完畢后繼續(xù)攪拌，然后向反應(yīng)溶液中滴加含有叔胺側(cè)鏈的取代苯胺的無水四氫呋喃溶液，滴加完畢后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得粗品，粗品用層析柱分離得到芐基化的聯(lián)苯酰胺化合物，向芐基化的聯(lián)苯酰胺化合物中加入甲醇和鈀碳，室溫還原反應(yīng)，得目標(biāo)化合物。
9.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的具有抗腫瘤活性的聯(lián)苯酰胺化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的抗腫瘤藥物包括抗肝癌藥物和抗乳腺癌藥物。
【文檔編號】C07D295/088GK103980153SQ201410240729
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月30日
【發(fā)明者】賀浪沖, 張 杰, 張濤, 盧聞, 李鵬飛, 王嗣岑, 潘曉艷 申請人:西安交通大學(xué)