一種合成依折麥布的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成依折麥布（化合物1）的新工藝方法，屬有機(jī)化學(xué)醫(yī)藥合成領(lǐng)域。該方法以對甲氧基苯甲醛，4-氟苯胺和戊二酸酐為主要原料合成關(guān)鍵中間體（化合物9）的(3R,4S)β-內(nèi)酰胺環(huán)，再將該化合物還原和水解，得到依折麥布。本發(fā)明所采用的原料簡單易得，合成步驟少，工藝穩(wěn)定，通過一步反應(yīng)直接構(gòu)筑關(guān)鍵中間體的手性四元環(huán)，得到重要中間體(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羰基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮（化合物9），產(chǎn)物中目標(biāo)對映體比例高，后處理操作簡單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。。
【專利說明】一種合成依折麥布的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種依折麥布的合成方法，屬有機(jī)化學(xué)醫(yī)藥合成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002]依折麥布是降血脂藥物研究中一個突破性進(jìn)展，于2002年獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為自他汀類藥物之后，首個具有完全創(chuàng)新作用機(jī)制的調(diào)脂藥物。該藥通過抑制食物和膽汁中的膽固醇和植物留醇在小腸刷狀緣的吸收，減少膽固醇由腸道向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)，減少肝臟中膽固醇的儲存量，增加血液中膽固醇的清除，從而降低血漿膽固醇水平。
[0003]截止2011年，依折麥布的原研單方片劑和復(fù)方片劑已分別獲得SFDA批準(zhǔn)，在中國上市。隨著人們對健康的日益關(guān)注，降膽固醇藥品將越來越有發(fā)展?jié)摿Α?011年全球銷售額前200名的處方藥中，有八項(xiàng)降膽固醇藥品，總銷售額為214.5億美元，排名各類用藥之首。全球人類疾病中由聞血脂引發(fā)的疾病死亡率在總疾病中排列如矛，中國聞血脂癥的發(fā)病率保守估計(jì)為7%~8%，隨著社會人口的老齡化發(fā)展，實(shí)際平均發(fā)病率要達(dá)10%以上，全國有將近1.6億的人口需要接受調(diào)脂治療。因此，研究并發(fā)展一些新型的降血脂藥有著重要的社會價值和經(jīng)濟(jì)利益。
[0004]合成依折麥布最關(guān)鍵的步驟是將羰基還原成手性S-羥基，有許多合成方面的文獻(xiàn)和專利對其進(jìn)行了詳細(xì)的報(bào)道，但都有各自的不足。按起始原料、合成步驟或中間體的不同，目前文獻(xiàn)報(bào)道的主要有四種合成方法。主要總結(jié)如下:
路線一:
專利US5767115中提供了一種合成方法:以戊二酸酐在CH3OH作用下開環(huán)得單甲酯化合物，再經(jīng)酰氯化后得酰氯化合物14，然后酰胺化后重結(jié)晶得化合物15，在DIPEA、TiCl4條件下和亞胺環(huán)合，再經(jīng)水解、酰氯化、與溴4-氟苯基鎂在ZnCl2、Pd(PPh3)4作用下得(3S，4R)_內(nèi)酰胺環(huán)，最后用(R)_MeCBS/BH3還原，鈀碳加氫氣脫芐基保護(hù)得依替米貝。具體路線如下:

【權(quán)利要求】
1.一種合成依折麥布的方法，其特征在于，通過以下步驟實(shí)現(xiàn):
(1)將戊二酸酐溶于氟苯中，然后在冰浴下滴入到三氯化鋁和氟苯的混合溶液中，室溫下進(jìn)行傅-克氏?；磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾、干燥，得到5- (4-氟苯基)-5-氧代戊酸(化合物4)； (2)將步驟(1)所得化合物溶于二氯甲烷中，然后將氯化亞砜或草酰氯緩慢滴加到反應(yīng)液中，45°C~70°C下進(jìn)行?；磻?yīng)；經(jīng)冷卻、過濾、干燥，得到5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰氯(化合物5)； (3)將對甲氧基苯甲醛溶于異丙醇中，加熱至40°C~60°C，滴加4-氟苯胺，進(jìn)行回流反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行冷卻、過濾、干燥，得到亞胺化合物(Z)-N-(4-苯亞甲基)-4-氟苯胺(化合物6)； (4)將步驟(2)所得產(chǎn)物和步驟(3)所得產(chǎn)物按照摩爾比為1:3~1:4，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，50°C~70°C回流反應(yīng)；經(jīng)冷卻、過濾、干燥，得到以(3R，4S)手性產(chǎn)物為主的化合物粗品，粗品經(jīng)手性柱分離得到純品(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3- [ (3S) -3- (4-氟苯基)-3-羰基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(化合物9)； (5)步驟(4)所得純品在手性惡唑硼烷催化下，以硫醚硼烷為還原劑進(jìn)行手性還原，反應(yīng)溫度為0°C ;經(jīng)萃取、干燥，得到純品(3R, 4S)-1_(4-氟苯基)-3-[(3S)-3_(4-氟苯基)-3_羥丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(化合物10)； (6)步驟(5)所得產(chǎn)物在堿性溶液中進(jìn)行水解反應(yīng)去除甲基，反應(yīng)溫度為0°C;經(jīng)過濾、重結(jié)晶，得到純品依折麥布(化合物I);所用堿性試劑為碳酸鉀，氫氧化鋰，氫氧化鉀。
【文檔編號】C07D205/08GK104072398SQ201410313888
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月3日
【發(fā)明者】樊燕鴿, 李文鋒, 趙俊宏, 薛寶玉, 段顯英, 徐曉冰 申請人:河南省科學(xué)院化學(xué)研究所有限公司