羅氟司特中間體及羅氟司特的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種羅氟司特中間體及羅氟司特的制備方法。首先，以3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛(RM1)為原料，與溴甲基環(huán)丙烷(RM2)經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)得到羅氟司特I級(jí)中間體；然后以羅氟司特I級(jí)中間體為原料，與氨基磺酸、亞氯酸鈉經(jīng)過(guò)加成反應(yīng)得到羅氟司特II級(jí)中間體；再以羅氟司特II級(jí)中間體為原料，首先與氯化亞砜進(jìn)行酰氯反應(yīng)，再與3-氨基-2,4-二氯吡啶(RM3)進(jìn)行?；磻?yīng)得到羅氟司特粗品，羅氟司特粗品再經(jīng)純化得到羅氟司特精品。作為重要中間體的羅氟司特I級(jí)中間體、羅氟司特II級(jí)中間體分別制備，這樣不僅簡(jiǎn)化了工藝流程，還進(jìn)一步降低了工作人員的掌控難度，提高了工作效率。
【專利說(shuō)明】羅氟司特中間體及羅氟司特的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及羅氟司特中間體及羅氟司特的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 羅氟司特（Roflumi last)，化學(xué)名：3-(環(huán)丙基甲氧基）-N-(3,5-二氯[!比 啶-4-基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺，其CAS號(hào)為：162401-32-3,為瑞士 Nycomed GmbH 公司開發(fā)的用于治療氣管支氣管哮喘、慢性阻塞肺炎的口服抗炎藥。羅氟司特是一種有選 擇性的苯甲酰胺類第二代磷酸二酯酶IV抑制劑，通過(guò)抑制TOE4酶活性，阻斷導(dǎo)致COPD的 肺部炎癥過(guò)程，從而減輕患者癥狀、防止疾病惡化。
[0003] 原羅氟司特制備方法存在以下幾個(gè)方法缺陷：（1)反應(yīng)條件不明確，反應(yīng)不完全； (2)合成反應(yīng)步驟多，合成條件復(fù)雜，不易掌握；（3)生產(chǎn)試劑、試藥貴，生產(chǎn)收率低，生產(chǎn)成 本尚。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了改進(jìn)的羅氟司特中間體及羅 氟司特的制備方法，以解決現(xiàn)有工藝中存在的反應(yīng)步驟多、合成條件復(fù)雜、不易掌握等缺 點(diǎn)。
[0005] 本發(fā)明提供的一種羅氟司特I級(jí)中間體，為具有結(jié)構(gòu)式I的化合物：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種羅氟司特I級(jí)中間體的制備方法，其特征在于步驟如下： 向盛有3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛的反應(yīng)器中加入溶劑N，N-二甲基甲酰胺，攪拌 均勻后，在35?40°C的水浴條件下加入催化劑碳酸鉀和溴甲基環(huán)丙烷，之后升溫至60? 65°C進(jìn)行縮合反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)冰水浴冷卻降溫至5?15°C，滴加純水，攪拌至渾濁混 懸狀態(tài)后靜置分層，分離出有機(jī)相，之后向水層中加入異丙醚萃取，萃取出的有機(jī)相與分離 出的有機(jī)相合并后用純水清洗至少三次；再用飽和食鹽水洗滌至少一次，之后用硫酸鎂干 燥至異丙醚溶液不渾濁及表面無(wú)水珠，最后減壓濃縮至無(wú)異丙醚味，得淺黃色至褐色油狀 物即羅氟司特I級(jí)中間體； 所述3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛、溴甲基環(huán)丙烷和催化劑的質(zhì)量比為10:2. 5:1 ; 所述溶劑N，N-二甲基甲酰胺用于使3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛溶解完全。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅氟司特I級(jí)中間體的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)過(guò)程 中每隔設(shè)定時(shí)間加入展開劑來(lái)監(jiān)控原料3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛，若監(jiān)控不到3-二氟 甲氧基-4羥基苯甲醛，說(shuō)明3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛消失，反應(yīng)結(jié)束；所述展開劑為由 石油醚和乙酸乙酯按照體積比3:1配制而成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的羅氟司特I級(jí)中間體的制備方法，其特征在于所述異丙 醚可以用異甲醚代替。
4. 一種利用權(quán)利要求1制備的羅氟司特I級(jí)中間體制備羅氟司特II級(jí)中間體的方法， 其特征在于步驟如下： 向盛有羅氟司特I級(jí)中間體的反應(yīng)器中加入溶劑冰乙酸，攪拌至羅氟司特I級(jí)中間體 完全溶解；加入氨基磺酸，冰水浴攪拌30?40min，之后降溫至5?15°C，保持上述溫度范 圍，滴加亞氯酸鈉的水溶液，滴加完成后，在上述溫度范圍內(nèi)繼續(xù)攪拌進(jìn)行加成反應(yīng)；反應(yīng) 結(jié)束后滴加純水，攪拌至渾濁混懸狀態(tài)，然后過(guò)濾、水洗、烘干得到羅氟司特II級(jí)中間體的 粗品；向到羅氟司特II級(jí)中間體粗品中加入無(wú)水乙醇和純水，在60?65°C加熱溶解后，立 即降溫至0?l〇°C范圍內(nèi)冷卻析晶至粗品完全吸出；過(guò)濾后加入正己烷洗滌，然后真空烘 干得到白色至類白色粉末即為羅氟司特II中間體； 所述羅氟司特I級(jí)中間體、氨基磺酸和亞氯酸鈉的質(zhì)量比為10:2:1 ; 所述亞氯酸鈉的水溶液是按照每56. 0g亞氯酸鈉加入150ml純水配成； 用于溶解羅氟司特II級(jí)中間體粗品的無(wú)水乙醇和純水按照體積比2:1加入。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的羅氟司特II級(jí)中間體的制備方法，其特征在于氧化反應(yīng)過(guò) 程中每隔設(shè)定時(shí)間，加入展開劑來(lái)監(jiān)控羅氟司特I級(jí)中間體，若監(jiān)控不到羅氟司特I級(jí)中間 體，說(shuō)明羅氟司特I級(jí)中間體消失，反應(yīng)結(jié)束；所述展開劑為由石油醚和乙酸乙酯按照體積 比3:1配制而成。
6. -種利用權(quán)利要求4制備的羅氟司特II級(jí)中間體制備羅氟司特的方法，其特征在于 步驟如下： (1) 酰氯反應(yīng)：向盛有羅氟司特II級(jí)中間體的反應(yīng)器中依次加入溶劑甲苯和氯化亞 砜，在磁力攪拌下升溫至85?95°C，攪拌至完全溶解無(wú)沉淀；冷卻至室溫，然后濃縮至干， 再加入溶劑四氫呋喃待用； (2) ?；磻?yīng)：在另一反應(yīng)器中加入NaOH及溶劑四氫呋喃，于60?75°C水浴條件下攪 拌，在15?30°C下滴加3-氨基-2, 4-二氯吡啶的有機(jī)溶液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌至溶液澄 清；再用冰水浴冷卻保持溫度在5?15°C下滴加酰氯反應(yīng)得到的有機(jī)溶液，滴加完畢后于 5?15°C保溫?cái)嚢柚镣瓿甚；磻?yīng)； (3) 制得羅氟司特粗品：?；磻?yīng)結(jié)束后滴加稀酸調(diào)節(jié)pH值至2?3,再加入純水進(jìn)行 分液，對(duì)分液后的水溶液中加入溶劑a進(jìn)行萃取，萃取獲得的有機(jī)相與分液后獲得的有機(jī) 相合并后依次用飽和碳酸鈉溶液和純水洗滌至少一次，再用飽和食鹽水洗滌至少兩次，最 后于有機(jī)相中加入活性炭攪拌脫色，經(jīng)常規(guī)過(guò)濾、減壓濃縮至干得到白色至類白色粉末即 羅氟司特粗品； (4) 制得羅氟司特精品：羅氟司特粗品經(jīng)純化后得到白色至類白色粉末，即為羅氟司 特精品； 所述羅氟司特II級(jí)中間體、氯化亞諷、NaOH和3-氨基-2, 4-二氯卩比啶的質(zhì)量比為 10:2:1. 5 :1. 5 ; 所述溶劑a為乙酸乙酯、乙酸己酯中的至少一種； 所述3-氨基-2, 4-二氯P比啶的有機(jī)溶液是按照每75. 4g3_氨基-2, 4-二氯啦啶加入 400ml四氫呋喃配成的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的羅氟司特粗品的制備方法，其特征在于?；磻?yīng)中每隔設(shè)定 時(shí)間加入展開劑來(lái)監(jiān)控羅氟司特II級(jí)中間體，若監(jiān)控不到羅氟司特II級(jí)中間體，說(shuō)明羅氟 司特II級(jí)中間體消失，反應(yīng)結(jié)束；所述展開劑為由石油醚和乙酸乙酯按照體積比3:1配制 而成。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于所述減壓濃縮溫度為 30?65°C，壓強(qiáng)不高于0. lOMPa。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于所述制得羅氟司特精 品的步驟如下：向盛有羅氟司特粗品的反應(yīng)器中加入質(zhì)量濃度為90%的異丙醇水溶液，升 溫至80?95°C回流溶解，溶解完全后用冰水浴降溫析晶，控溫5?15°C攪拌45min，過(guò)濾后 同樣溫度依次用質(zhì)量濃度為90%異丙醇水溶液、正己烷洗滌，然后通過(guò)減壓烘干得到一次 結(jié)晶產(chǎn)物，重復(fù)上述回流溶解至烘干步驟，至得到白色至類白色粉末即為羅氟司特精品；所 述質(zhì)量濃度為90 %的異丙醇水溶液是由異丙醇和純水混合得到的。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于所述質(zhì)量濃度90%的異 丙醇水溶液可以采用異丁醇替代；所述正己烷可以用正病烷替代。
【文檔編號(hào)】C07C65/26GK104447244SQ201410592820
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月29日
【發(fā)明者】晏柳清, 田興華, 翁生林 申請(qǐng)人:成都森科制藥有限公司