專利名稱：抗炎性苯并唑酮類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并噁唑啉酮類。更具體地說，涉及某些不僅在苯環(huán)上的6位被氨基側(cè)鏈取代，而且在4，5，7位也被取代的苯并噁唑啉酮類化合物。這類化合物抑制脂氧合酶和/或環(huán)氧合酶類的作用，并用作這些酶類的抑制劑。本發(fā)明化合物也用于治療哺乳動物的各種過敏性和發(fā)炎性疾病。本發(fā)明還涉及含有這類苯并噁唑啉酮類的藥物組合物。
1987年12月16日公布的歐洲專利申請249407公開了在6位具有烷氨基的苯并環(huán)氧戊酮化合物，它們是脂氧合酶和/或環(huán)氧合酶抑制劑。
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)所示的新的苯并噁唑啉酮化合物或其可藥用酸加成鹽
式中Alk是Cn直鏈或支鏈的二價烷基;n是0，1，2，3，4或5;
R1是(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)烷硫基，氫，鹵素，苯氧基，苯硫基或三氟甲基;以及
R選自(a)
式中R2和R3各自獨(dú)立表示H，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，或鹵素，X是未取代的或被一個甲基取代的亞甲基，未取代的或被一個保護(hù)基取代的氮，氧，硫，亞砜基或砜基，2位和4位間的虛線表示在2位和3位或3位和4位之間任選的鍵;
式是A和B各自獨(dú)立表示O或S;
式中R4和R5各自獨(dú)立表示H或(C1-C4)烷基，p是0，1或2，t是0，1或2，但規(guī)定p與t的和等于1或2;波狀線指示含該波狀線的部分可以是內(nèi)-或外-7-氧雜雙環(huán)〔2，2，1〕庚-1-基;
式中m是1-3的整數(shù)，y是氧，硫，亞砜或砜基。
此處所用的術(shù)語“鹵素”指氟，氯，溴或碘。此處所用術(shù)語“氮保護(hù)基”指叔丁氧羰基，苯甲酰氧基羰基，乙酰基或甲?；?。
較好的一組化合物是其中n是0或1、R1是鹵素、R是選自(a)組的一個基團(tuán)的化合物。特別好的是其中R1是5-氟而X是氧的化合物。
第二組較好的化合物是其中n為1、R1為鹵素和R為選自(c)組的一個基團(tuán)的化合物。特別好的是其中R1是5-氟的化合物。
第三組較好的化合物是其中n為1、R1為(C1-C3)烷基和R為選自(a)組的一個基團(tuán)的化合物。特別好的是其中R1是5-乙基和X是氧的化合物。
第四組較好的化合物是其中n為1和R為選自(d)組的一個基團(tuán)的化合物。特別好的是其中R1為5-氟的化合物。
第五組較好的化合物是其中R1是鹵素和R是選自(e)組的一個基團(tuán)的化合物。特別好的是其中R1為5-氟、m為1和Y為氧的化合物。
第六組較好的化合物是其中R1為(C1-C3)烷氧基和R為選自(a)組的一個基團(tuán)的化合物。特別好的是其中R1為甲氧基、n為1和X為氧的化合物。
式(Ⅰ)所示化合物可以含有一個不對稱中心，因此可作為一對對映異構(gòu)體存在。應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明包括其各純對映體，它的外消旋混合物和部分或完全消旋的對映體混合物。
式(Ⅰ)所示化合物的可藥用酸加成鹽是那些由可形成無毒性酸加成鹽的酸所成的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，和甲酸鹽。
本發(fā)明包括用于治療哺乳類動物過敏性炎癥的藥物組合物，其中包括可藥用載體或稀釋劑和式(Ⅰ)所示化合物或其可藥用酸加成鹽。
本發(fā)明還包括治療哺乳類動物、尤其是人類的過敏性或發(fā)炎性疾病的方法，包括給所述哺乳類動物施用一種抗過敏或抗炎有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用酸加成鹽。
本發(fā)明也包括在需要治療的哺乳動物中抑制脂氧含酶作用以及環(huán)氧合酶作用的方法，包括這類哺乳動物施用抑制脂氧合酶和/或環(huán)氧合酶有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用酸加成鹽。本發(fā)明也包括用于在哺乳動物體內(nèi)抑制脂氧合酶和/或環(huán)氧合酶作用的藥物組合物，包括一種可藥用載體和一種式(Ⅰ)所示化合物或其可藥用酸加成鹽。
式(Ⅰ)所示的新化合物可用下述反應(yīng)路線制備
上述式中，Alk、R和R1如前面所限定，n是0，1，2，3或4。第一步中，大約等摩爾量的反應(yīng)物氨(Ⅱ)和醛(Ⅲ)共置于適合的有機(jī)溶劑中。雖然該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行比較好，但也可使用較高溫度(如回流)而沒有任何實(shí)質(zhì)性缺點(diǎn)。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑包括(C1-C4)醇(如甲醇或乙醇)，苯，甲苯和四氫呋喃。使用脫水劑可能是有利的。分子篩是較好的脫水劑。也可以加入少量低級鏈烷酸(如乙酸)以催化反應(yīng)。該反應(yīng)在24小時內(nèi)基本完全。當(dāng)所得亞胺與一個不飽和基團(tuán)共軛時，式(Ⅳ)所示的產(chǎn)物可以通過傳統(tǒng)的方法，如重結(jié)晶或?qū)游龇ǎM(jìn)行分離和純化。但不分離出該產(chǎn)物而是使其按第二步反應(yīng)條件原地反應(yīng)更為方便。
該反應(yīng)的第二步涉及與適當(dāng)?shù)臍湓捶磻?yīng)使C＝N雙鍵還原。雖然該還原反應(yīng)可通過使用很多種還原劑進(jìn)行，這些還原劑對于還原碳-氮雙鍵來說都是已知的，但本發(fā)明的較好的方法是采用金屬氫化物試劑或催化氫化反應(yīng)。該反應(yīng)中適用的氫化物試劑包括硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉和氰基硼氫化鋰。通常，該還原反應(yīng)是在室溫下用過量的氫化物試劑在(C1-C4)鏈烷醇(如甲醇或乙醇)中進(jìn)行。催化氫化反應(yīng)采用在氫氣氛下的催化量的貴金屬催化劑，如Pd/C或PtO2。該還原反應(yīng)基本完成后，用標(biāo)準(zhǔn)方法分離式(Ⅰ)所示的所需產(chǎn)物。可用通常方法純化，如重結(jié)晶或?qū)游觥?br>
其中n是O和R是選自(a)組的一個基團(tuán)的某些式(Ⅰ)化合物也可以基本上按照類似于上述方法制取。但對這一組化合物，反應(yīng)中需要用酮代替醛(Ⅲ)。所需要的酮較好地是下述任何一種
式中X是未取代的或被一個甲基取代的亞甲基，未取代的或被一個保護(hù)基取代的氮，氧或硫，R2和R3如上限定。例如，化合物(Ⅱ)和酮(Ⅴ)的偶合產(chǎn)生式(Ⅷ)的亞胺。
后一化合物迅速還原成所需化合物(Ⅰ)。上述兩步轉(zhuǎn)化反應(yīng)的方便條件與用于合成其中n不是0的式(Ⅰ)化合物的方法沒有本質(zhì)的不同。
其中R是選自(a)組的X是亞砜或砜基的基團(tuán)，或R是選自(e)組的Y是亞砜或砜基的基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物通過氧化其中X和Y為硫的相應(yīng)化合物制備。未氧化化合物按上述方法制備。合適的氧化條件包括(但不限于)使這類化合物與載于氧化鋁的偏高碘酸鈉在合適溶劑如(C1-C3)鏈醇和/或四氫呋喃中反應(yīng)。
式(Ⅰ)所示的烯屬產(chǎn)物，即在R基團(tuán)的2位和4位間有一任選雙鏈的那些化合物，本身就是LO/CO酶的抑制劑，也用作制備下式所示的相應(yīng)還原化合物的中間體
這一還原反應(yīng)的特別好的方法包括在氫氣中、在貴金屬存在下、在適合溶劑中將所要還原的式(Ⅰ)化合物氫化。該氫化反應(yīng)的合適溶劑之例是乙醚，四氫呋喃，二噁烷，乙酸乙酯和(C1-C3)鏈醇(如甲醇或乙醇)。所用的貴金屬催化劑在本領(lǐng)域是已知的，例如，鎳，鈀，鉑和銠。特別好的是氧化鉑和鈀/碳。有時鉑催化劑更好些，因?yàn)樗灰妆涣蚨净?。該氫化反?yīng)需要低的氫氣壓力(1-4大氣壓)，并在室溫下進(jìn)行。當(dāng)氫化反應(yīng)完成后(約2-24小時)，濾除催化劑，然后將式(Ⅸ)所示的產(chǎn)物分離并需要時用常規(guī)方法純化。
6-氨基苯并噁唑啉-2-酮類(Ⅱ)可通過本領(lǐng)域已知的很多種方法制備，在下面的制備部分予以說明。上述合成中所需的醛或酮類有商品供應(yīng)，或者可按文獻(xiàn)中的方法制備。
本發(fā)明新化合物的可藥用鹽可通過在水溶液中或在合適的有機(jī)溶劑中使上述化合物與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)容易地制備。然后通過沉淀作用或蒸發(fā)溶劑可以得到鹽。
本發(fā)明化合物可抑制脂氧合酶和/或環(huán)氧合酶的活性。該抑制作用已經(jīng)通過用大鼠腹膜腔組織細(xì)胞所做的試驗(yàn)證明，這一試驗(yàn)可測定所述化合物對花生四烯酸的代謝作用的影響。
在這一試驗(yàn)中，某些較好的化合物對脂氧合酶/環(huán)氧合酶抑制作用顯示出低的IC50值(在0.5μ至30μM范圍內(nèi))。
本發(fā)明化合物抑制脂氧合酶和/或環(huán)氧合酶的能力使它們可用于控制受試哺乳動物體內(nèi)花生四烯酸產(chǎn)生的內(nèi)源代謝物誘導(dǎo)的癥狀。因此，該化合物在預(yù)防和治療由于花生四烯酸的積聚所引起的疾病中是有價值的，這些疾病例如有過敏性支氣管哮喘，皮膚病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎和血栓形成。
本發(fā)明化合物的活性也可用標(biāo)準(zhǔn)的角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足水腫試驗(yàn)證明(C.A.Winter等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Ⅲ，544頁，1962)。
于是，式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽類在治療或緩解人體過敏性或炎性疾病方面以及在抑制環(huán)氧合酶和脂氧合酶方面是特別有用的。
為了治療上述各種疾病，可將式(Ⅰ)化合物和其可藥用鹽類單獨(dú)或更好的是按照標(biāo)準(zhǔn)的制藥實(shí)踐在藥物組合物中與可藥用載體或稀釋劑結(jié)合使用于人體?？砂锤鞣N常規(guī)給藥途徑用藥，包括口服、胃腸外和吸入法。當(dāng)口服該化合物時，日劑量范圍應(yīng)是每千克病人體重用約0.1-20毫克化合物。最好按一次給藥或分次給藥方法每天用藥0.1-1.0毫克/千克。如果需要胃腸外給藥，則有效日劑量應(yīng)是每千克病人體重用0.1-1.0毫克化合物。在某些情況下，可能需要超過這些劑量限制，因?yàn)閯┝啃枰鶕?jù)各個病人的年齡、體重和反應(yīng)以及病人癥狀的嚴(yán)重程度和所用具體化合物的效力來變化。
口服用藥時，式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽可以是片劑、散劑、錠劑、糖漿或膠囊的形式，或作為水溶液或懸浮液服用。對于口服片劑，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。此外，常加入潤滑劑，如硬脂酸鎂。對于膠囊劑，可用的稀釋劑為乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)需要口服水懸液時，活性成分中要加入乳化劑和懸浮劑。需要時，還可加入增甜劑和/或增香劑。對于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)內(nèi)用藥，通常制成活性成分的無菌溶液，溶液的pH應(yīng)加以適當(dāng)調(diào)節(jié)并加以緩沖。對于靜脈內(nèi)用藥，溶質(zhì)的總濃度應(yīng)加以控制，以便使制劑是等滲的。
用下述實(shí)例說明本發(fā)明。但應(yīng)當(dāng)了解，本發(fā)明并不限于這些實(shí)例的具體細(xì)節(jié)。對于全氘代二甲亞砜(DMSO-d6)溶液，如不另外注明，則質(zhì)子核磁共振譜是在270MHz測定的，峰位置表示為由四甲基硅烷低磁場ppm數(shù)。峰形標(biāo)注如下S，單峰;d，雙峰;t，三重峰;m，多重峰;br，寬峰。
實(shí)施例15-氟-6-〔(5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮往6-氨基-5-氟苯并噁唑啉-2-酮(0.97克，5.7毫摩爾)和3-甲?；?5，6-二氫-2H-吡喃(0.71克，6.3毫摩爾)的乙醇(40毫升)溶液中加入分子篩(4A，1克。將混合物加熱回流3小時。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，得到固體產(chǎn)物，用乙醇洗滌。將此產(chǎn)物溶于甲醇(200毫升)，然后室溫下分批加入硼氫化鈉。繼續(xù)攪拌幾小時。濃縮反應(yīng)混合物，加水。用乙酸乙酯提取有機(jī)物。合并提取液，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。所得殘留物用甲醇重結(jié)晶，得420毫克標(biāo)題產(chǎn)物28%)m.p.175-176℃。
IR(KBr)1790，1520，1100，960cm-1NMR2.03(br，2H)，3.61(m，4H)，3.97(br，2H)，5.53(br，1H)，5.74(br，1H)，6.68(d，1H)，6.90(d，1H)，11.23(s，1H)實(shí)施例2-7按實(shí)施例1步驟中的類似方法，用適當(dāng)?shù)娜?Ⅲ)，得到相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物。
實(shí)施例85-氟-6-〔(四氫-4H-吡喃-3-基)丙基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮在室溫下往6-氨基-5-氟-苯并噁唑啉-2-酮(2.1克，12.5毫摩爾)的甲醇(80毫升)溶液中加入3-(四氫-2H-吡喃-3-基)丙醛(1.95克，13.7毫摩爾)和乙酸(1毫升)，然后攪拌混合物1小時。加入氰基硼氫化鈉(0.867克，13.7毫摩爾)，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?7小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘留物用氯化銨水溶液處理。用乙酸乙酯/四氫呋喃提取有機(jī)物。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮得粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，得1.40克標(biāo)題化合物M.P.144-145℃。
IR(KBr)1770，1090cm-1NMR1.00-1.30(m，3H)，1.38-1.63(m，5H)，1.75-1.85(m，1H)，2.91-3.03(m，3H)，3.20-3.28(m，1H)，3.73(br.d，2H)，5.13(br，1H)，6.73(d，1H)，6.89(d，1H)，11.21(br，1H)實(shí)施例9-33按實(shí)施例8方法中的類似方法，用適當(dāng)?shù)娜?Ⅲ)或酮(Ⅴ)-(Ⅶ)，得到相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物。
實(shí)施例345-氟-6-〔(四氫-4H-吡喃-3-基)甲基氨基〕-2-苯并噁唑酮往6-〔(5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)-5-氟-2-苯并噁唑酮(1.0克，3.88毫摩爾)在100毫升甲醇中的溶液中加入50毫克氧化鉑，在1大氣壓和室溫下將混合物氫化1小時。過濾該混合物，真空濃縮濾液，所得固體用乙醇洗滌。用乙醇重結(jié)晶，得0.48克標(biāo)題化合物(47%)m.p.177-178℃。
IR(KBr)1760，1510，1090，950cm-1NMR1.15-1.30(m，1H)，1.35-1.65(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.90-2.95(m，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.70-3.85(m，2H)，5.25(br，1H)，6.75(d，1H)，6.89(d，1H)，11.30(br，1H)實(shí)施例355-氟-6-〔(四氫吡喃-2-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮按實(shí)施例34方法中的類似方法，用5-氟-6-〔(3，4-二氫-2H-吡喃-2-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮，得到標(biāo)題化合物m.p.185-186℃.IR(CH2Cl2)3500，1790，1780cm-1NMR(CDCl3)1.36-1.67(m)，1.89(m，1H)，3.04(dd，1H，J＝8，12Hz)，3.16(dd，1H，J＝3.5，12Hz)，3.42-3.61(m，2H)，4.03(m，1H)，4.27(m，1H)，6.62(d，1H，J＝7.1Hz)，6.78(d，1H，J＝10.3Hz)，8.52(br.s，1H)實(shí)施例365-氟-6-〔(1，2，3，4-四氫-2-萘基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮按照類似于實(shí)施例34的方法，由5-氟-6-〔(3，4-二氫-2-萘基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮開始，但用鈀/碳(5%)代替氧化鉑，制得標(biāo)題化合物m.p.177-178℃。
IR(KBr)1770，1660，1520cm-1NMR1.30-1.50(m，1H)，1.90-2.10(m，2H)，2.49(dd，1H)，2.65-2.95(m，3H)，3.06(dd，2H)，5.36(m，2H)，6.79(d，1H)，6.93(d，1H)，11.21(s，1H)實(shí)施例375-氟-6-〔(苯并二氫吡喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮按照類似于實(shí)施例34的方法，由5-氟-6-〔(4-氯-2H-苯并吡喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮開始，并在三乙胺存在下將其氫化，制得標(biāo)題化合物m.p.223-224℃。
IR(KBr)1750，1510，1490cm-1NMR2.25-2.38(m，1H)，2.53-2.60(m，1H)，2.87(dd，1H)，3.06(d，1H)，3.09(d，1H)，3.87(dd，1H)，4.22-4.27(m，1H)，6.71-6.75(m，1H)，6.78-6.84(m，2H)，6.91(d，1H)，7.01-7.08(m，2H)，11.20(br，1H)實(shí)施例385-甲氧基-6-〔(四氫吡喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮采用實(shí)施例34的方法，用5-甲氧基-6-〔(5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮得到標(biāo)題化合物m.p.155℃(分解)。
IR(Nujol)3200，1780，1740，1680，1640cm-1NMR1.20-1.25(m，1H)，1.42-1.60(m，2H)，1.72-1.91(m，2H)，2.87-2.94(m，2H)，3.08-3.15(m，1H)，3.69-3.81(m，6H)，6.58(s，1H)，6.62(s，1H)，11.09(br.s，1H)實(shí)施例395-乙基-6-〔(四氫吡喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮用實(shí)施例34的方法，用5-乙基-6-〔(5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮，制得標(biāo)題化合物m.p.148-150℃IR(Nujol)3200，2750，1775，1630cm-1NMR1.25-1.30(m，1H)，1.86-2.00(m，4H)，2.04(s，3H)，2.91-2.95(m，2H)，3.13-3.17(m，2H)，3.72(br.s，1H)，3.84(br.s，1H)，5.01-5.03(m，1H)，6.40(s，1H)，6.43(s，1H)實(shí)施例405-氟-6-〔(2，6-二甲基四氫吡喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮按照實(shí)施例34的方法，用5-氟-6-〔(2，6-二甲基二氫-2H-吡喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮，制得標(biāo)題化合物m.p.123-139℃(甲醇)。IR(Nujol)1757，1788cm-1NMR(CDCl3)1.22(d，3H，J＝6.1Hz)，1.27(d，3H，J＝6.6Hz)，1.44(m，2H)，1.77(m，2H)，1.90-2.06(m，1H)，3.17-3.39(m，2H)，3.55(m，1H)，3.77(m，1H)，4.03(br.s，1H)，6.61(d，1H，7.1Hz)，6.79(d，1H，J＝10.3Hz)，8.70(br.s，1H)
實(shí)施例415-氟-6-〔(四氫噻喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮按照實(shí)施例34的方法，用5-氟-6-〔(二氫-2H-噻喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮制得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例425-氟-6-〔(四氫噻喃-1-氧-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮將載于氧化鋁的偏高碘酸鈉〔K.T.Liu和Y.C.Tong，J.O.C.432717(1989)〕(5.6克)加到1.2克(4.25毫摩爾)5-氟-6-〔(四氫噻喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮在200毫升乙醇和50毫升THF中的溶液中。在室溫下攪拌混合物20小時。濾除氧化鋁，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱層析法純化，用乙酸乙酯/THF/甲醇(80∶20∶5)洗脫，并用甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.28克，產(chǎn)率22%)。
IR(KBr)1765，1520，1020，940cm-1NMR1.1-1.25(m，1H)，1.4-1.55(m，1H一種異構(gòu)體，四氫噻喃-1-氧化物環(huán)上1，3位的E或Z型)，1.65-2.15(m，3H)，2.3-2.6(m，2H+1H一種異構(gòu)體)，2.75-2.85(m，1H一種異構(gòu)體)，2.9-3.15(m，2H一種異構(gòu)體)，5.4-5.55(m，1H)，6.77-6.85(m，1H)，6.91(d，1H，J＝10.6Hz)，11.2(br，1H)實(shí)施例435-氟-6-〔3-(丁基亞磺?；?丙基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮按照實(shí)施例42的方法，用5-氟-6-〔3-(丁硫基)丙基氨基〕苯并唑啉-2-酮制得標(biāo)題化合物m.p.116-117℃(甲醇)。
IR(CH2Cl2)3480，1780，1660cm-1NMR0.90(t，3H，J＝7.3Hz)，1.40(m，2H)，1.60(m，2H)，1.91(m，2H)，2.57-2.88(m，4H)，3.18(m，2H)，5.38(m，1H)，6.79(d，1H，J＝7.3Hz)，6.90(d，1H，J＝11.0Hz)，11.23(br.s，1H)制備A6-氨基-5-氟苯并噁唑啉-2-酮A.14-氟-2-硝基苯酚在0℃用2小時往機(jī)械攪拌著的400毫升濃硝酸中滴加4-氟苯酚(204克，1.8摩爾)的乙酸(200毫升)溶液。在5℃繼續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒在冰上，收集但到的黃色固體，用水洗滌。固體用甲醇-水(5∶1)重結(jié)晶，得198克標(biāo)題化合物。NMR譜表明在7.17(dd，1H，J＝9.5Hz)，7.44＝7.52(m，1H)和7.80(dd，1H，j＝8，3Hz)處有吸收峰。
A.22-氨基-4-氟苯酚在氮?dú)夥障峦?-氟-2-硝基苯酚(48.3克，0.30摩爾)的乙醇(300毫升)溶液中加入0.24克氧化鉑。用帕爾搖動器在45psi下將混合物氫化8小時。濾除催化劑，濃縮濾液，留下40.5克標(biāo)題化合物，棕色粉末。NMR譜表明吸收位置如下，4.79(br.s，2H)，6.11(m，1H)，6.36(dd，1H，J＝11，3Hz)，6.53(dd，1H，J＝5，9Hz)and8.89(s，1H).
A.35-氟苯并噁唑啉-2-酮在0℃往2-氨基-4-氟苯酚(40.5克，0.32摩爾)的四氫呋喃(400毫升)溶液中滴加氯甲酸三氯甲基酯(44.8毫升，0.32摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍＠^續(xù)攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物倒在冰上，有機(jī)物用乙酸乙酯(500毫升×3)提取。合并的提取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得44.3克標(biāo)題化合物，為棕色固體。
NMR譜表明吸收峰位置在6.86-6.90(m，1H)，7.01(dd，1H，J＝8，3Hz)，7.30(dd，1H，J＝9，5Hz)和11.82(br.s，1H)。
A.45-氟-6-硝基苯并噁唑啉-2-酮在室溫下往攪拌的300毫升濃硝酸溶液中分批加入73.2克(0.48摩爾)5-氟苯并噁唑啉-2-酮。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃，并攪拌4小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒在冰上。收集形成的沉淀，用水洗滌并干燥，得72.8克棕色粉末狀標(biāo)題化合物m.p.207-209℃。
IR(Nujol)3300，1810，1780，1630cm-1NMR7.35(d，1H，J＝11.0Hz)，8.16(d，1H，J＝6.6Hz)，12.6(br.s，1H)A.56-氨基-5-氟苯并噁唑啉-2-酮在氮?dú)夥障峦?-氟-6-硝基-苯并噁唑啉-2-酮(20g，0.1摩爾)的四氫呋喃(300毫升)溶液中加入2克鈀/碳(5%)。用帕爾搖動器在45psi下將混合物氫化10小時。加入四氫呋喃使氫化反應(yīng)生成的沉淀再溶解。濾除催化劑，濃縮濾液，得18.1克標(biāo)題化合物，為棕色固體m.p.180-182℃(分解)。
IR(Nujol)3400，3280，1750，1630cm-1NMR4.93(br.s，2H)，6.71(d，1H，J＝7.3Hz)，6.84(d，1H，J＝10Hz)，11.2(br.s，1H)制備B6-氨基-5-乙基苯并噁唑啉-2-酮按照W.J.Closs等人在J.Am.Chem.Soc.，71，1265(1949)中介紹的方法使2-氨基-4-乙基苯酚與尿素縮合，制得5-乙基-2-苯并噁唑酮。按照類似于制備A的方法，由5-乙基苯并噁唑啉-2-酮制得6-氨基-5-乙基苯并噁唑m.p.146-147℃。
IR(Nujol)3430，3340，3130，1710，1640cm-1NMR1.10(t，3H，J＝7.3Hz)，2.43(q，2H，J＝7.3Hz)，4.73(br.s，2H)，6.56(s，1H)，6.64(s，1H)，10.99(br.s，1H)。
制備C用制備A的方法制得6-氨基-4-甲基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-5-甲基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-5-三氟甲基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-5-甲氧基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-5-甲硫基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-5-苯氧基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-5-苯硫基苯并噁唑啉-2-酮，6-氨基-7-氯苯并噁唑啉-2-酮和6-氨基-7-氟苯并噁唑啉-2-酮。
制備D3-(四氫吡喃-3-基)丙醛D.13-(5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)丙烯酸乙酯在室溫和氮?dú)夥障峦鶖嚢璧臍浠c(在礦物油中，60%;1.43克，35.7毫摩爾)在50毫升四氫呋喃中的懸浮液中滴加膦?；宜崛阴?8.35克，37.2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。往其中滴加3.34克(29.8毫摩爾)3-甲?；?5，6-二氫-2H-吡喃(BASF的日本公開特許59-167，584)的四氫呋喃(20毫升)溶液。將所得混合物攪拌1小時。加入乙酸使反應(yīng)停止。然后，將反應(yīng)混合物濃縮，加入碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯提取有機(jī)物。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)成油狀物。油狀粗品用硅膠柱層析法純化，用25%乙酸乙酯-己烷洗脫，得3.1克標(biāo)題化合物。
NMR譜表明吸收峰位置如下1.26-1.38(m，3H)，2.34(br.，2H)，3.8(t，2H，J＝5Hz)，4.15-4.30(m，4H)，5.63(d，1H，J＝17Hz)，6.28(br.，1H)and7.21(d，1H，J＝17Hz).
D.23-(四氫-2H-吡喃-3-基)丙酸乙酯在室溫和氫氣氛下，將3-(5，6-二氫-2H-吡喃-3-基)丙烯酸乙酯(3.1克)的甲醇(50毫升)溶液以0.15克鈀/碳(5%)為催化劑進(jìn)行氫化。濾除催化劑，濃縮濾液，得到油狀粗品。粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，用50%乙酸乙酯-己烷洗脫，得3.0克標(biāo)題化合物。
NMR譜表明吸收峰位置如下，1.10-1.20(m，1H)，1.26(t，3H，J＝7Hz)，1.45-1.63(m，5H)，1.82-1.91(m，1H)，2.27-2.34(m，2H)，3.06(dd，1H，J＝9.5，11Hz)，3.30-3.40(m，1H)，3.83-3.89(m，2H)and4.13(q，2H，J＝7Hz).
D.33-(四氫-2H-吡喃-3-基)丙醛在-78℃和氮?dú)夥障?，?-(四氫-2H-吡喃-3-基)丙酸乙酯(3.0克)的溶液中滴加DIBAL(16毫升的1.5摩爾甲苯溶液)。繼續(xù)攪拌1小時。加入甲醇-水混合物使反應(yīng)停止。使所得溶液溫?zé)嶂潦覝?。除去形成的固體。濾液用硫酸鎂干燥并濃縮，得到油狀粗品。粗品用蒸餾法純化，得2.0克標(biāo)題化合物。
NMR譜表明吸收峰位置如下，1.09-1.28(m，1H)，1.42-1.65(m，5H)，1.80-1.91(m，1H)，2.42-2.49(m，2H)，3.07(dd，1H，J＝9，11Hz)，3.31-3.40(m，1H)，3.84-3.89(m，2H)，and9.78(s，1H).
制備E3-甲基環(huán)己醛E.13-甲基環(huán)己酸在氮?dú)庀峦g甲苯甲酸(13.6克，0.1摩爾)的乙酸溶液中加入氧化鉑(0.1克)。在帕爾搖動器中于35psi下將混合物氫化。反應(yīng)完成后，濾除催化劑，將濾液濃縮至干，得12克標(biāo)題化合物。NMR譜表明吸收峰位置如下，0.84(d，3H)，0.90(d，3H)，0.99-1.13(m，1H)，2.21-1.46(m，3H)，1.54-1.65(m，3H)，1.70-1.98(m，2H)and1.23-2.41(m，1H)。
E.21-羥甲基-3-甲基環(huán)己烷在0℃往在7毫升四氫呋喃中的甲硼烷-二甲硫化合物(1.7毫升，0.028摩爾)中滴加在7毫升四氫呋喃中的2克3-甲基環(huán)己酸。繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)混合物用乙酸稀釋，并先后用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌。濃縮和蒸餾后得1.34克標(biāo)題化合物。NMR譜表明吸收峰位置如下0.54-0.74(m，1H)，0.90，0.93(s，3H)，1.17-1.53(m，3H)，1.65-1.77(m，3H)and3.39-3.52(m，2H).
E.33-甲基環(huán)己醛在氮?dú)庀峦?-羥甲基環(huán)己烷(6.8克，0.053摩爾)的二氫甲烷(150毫升)溶液中加入pcc(22.9克，0.106摩爾)。在室溫繼續(xù)攪拌1小時。通過硅酸鎂載體濾除固體，濃縮濾液，得8克標(biāo)題化合物。NMR譜給出下述值0.90，0.95(d，3H，J＝8Hz)，0.86-2.32(m，10H)，和9.68，9.70(d，1H，J＝2Hz)。
制備F內(nèi)-7-氧雜雙環(huán)(2，2，1)庚-2-醛用制備D3的方法，將內(nèi)-2-甲氧羰基-7-氧雜雙環(huán)(2，2，1)庚烷(M.P.Kunstmann等人，J.Am.Chem.Soc.，84，4115(1962);2.13克，12.5毫摩爾)還原為標(biāo)題化合物(1.51克)。NMR譜表明吸收峰位置如下1.46-1.95(m，6H)，3.07(m，1H)，4.68(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝5.6Hz)和9.73(d，1H，J＝1.5Hz)。按類似方法，將外-2-甲氧羰基-7-氧雜雙環(huán)(2，2，1)庚烷還原為相應(yīng)的外-7-氧雜雙環(huán)(2，2，1)庚-2-醛。
制備G5-氟-6-〔(4-氯-2H-苯并吡喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮G.14-氯-3-甲?；?2H-苯并吡喃按照J(rèn).A.Vigilio等人在OrganicPreparationsandProceduresInc.，14，9(1982)中介紹的方法，制得標(biāo)題化合物。
G.25-氟-6-〔(4-氯-2H-苯并吡喃-3-基)甲基氨基〕苯并噁唑啉-2-酮往6-氨基-5-氟苯并噁唑啉-2-酮(2.02克，12毫摩爾)的乙醇(100毫升)溶液中加入G.1的產(chǎn)物(2.53克，13毫摩爾)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，產(chǎn)生一種固體物。該固體物用乙醇洗滌。將產(chǎn)物溶于甲醇(150毫升)并在室溫下分批加入硼氫化鈉。繼續(xù)攪拌幾小時。濃縮反應(yīng)混合物，加入氯化銨水溶液。用乙酸乙酯/THF提取有機(jī)物。合并的提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物用硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脫，得到粗產(chǎn)品，將其用乙醇重結(jié)晶，得0.90克標(biāo)題化合物(22%)m.p.197℃(分解)。
制備H6-氧雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-1′-基甲醇H.16-氧雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-1′-基甲醇在室溫下將3-環(huán)己烯-1，1-二甲醇(10.0克，70毫摩爾;AldrichChemicalCompany，Inc.)和NBS(13.7克，77毫摩爾)在200毫升二氯甲烷中的混合物攪拌13小時。然后將反應(yīng)混合物用水(2×100毫升)和鹽水洗滌，用NaSO干燥。蒸去溶劑得淺黃色油狀物(17.0克)。往這種油和20毫升甲苯的混合物中加入ALBN(0.2克)，再加入正三丁基氫化錫(21.5克，84毫摩爾)，同時進(jìn)行攪拌。將混合物加熱到110℃并攪拌1.5小時。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析(150克，50%乙酸乙酯/己烷，兩次)，得到標(biāo)題化合物(7.75克，產(chǎn)率77%)。
NMR譜(CDCl3)表明吸收峰位置如下1.28-1.52(m，3H)，1.66-1.84(m，6H)，3.57(dd，2H，J＝1.84Hz，5.50Hz)，3.65(dd，1H，J＝1.84Hz，7.69Hz)，3.84(d，1H，J＝7.69Hz)，4.40(t，1H，J＝5.31Hz)。
H.26-氧雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-1′-基甲醛在室溫下將6-氧雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-1′-基甲醇(3.55克，25毫摩爾)，pcc(8.08克，37.5毫摩爾)和100毫升二氯甲烷的混合物攪拌1小時。所得混合物用100毫升乙醚烯釋，用硅膠過濾。硅膠用乙醚(7×100毫升)洗滌。合并濾液和洗滌液，蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物(3.00克，產(chǎn)率86%)。
NMR譜表明吸收峰位置如下1.29-1.40(m，1H)，1.57-1.90(m，6H)，2.19-2.26(m，1H)，3.89(d，1H，J＝8.4Hz)，4.03(dd，1H，J＝1.8Hz，8.4Hz)，4.53(dd，1H，J＝4.8Hz，5.9Hz)，9.56(s，1H)。
制備I(1S，2R，4R)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醛I.1(4S)-3-〔(1S，2R，4R)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基羰基〕-4-異丙基噁唑烷-2-酮和(4S)-3-〔(1R，2S，4S)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基羰基〕-4-異丙基噁唑烷-2-酮將攪拌并冷卻(-78℃)的7.75克(60毫摩爾)(4S)-4-異丙基噁唑烷-2-酮的THF(200毫升)溶液用44毫升正丁基鋰(1.49M己烷溶液，65毫摩爾)金屬化。然后往反應(yīng)液中加入外消旋的外-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-酰氯(由8.95克(63毫摩爾)外消旋的酸和草酰氯制得)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃并攪拌1小時。通過加入50毫升1M碳酸鉀水溶液并隨后在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時，使過量的酰氯水解。減壓除去有機(jī)溶劑。所得產(chǎn)物用200毫升水稀釋，并用二氯甲烷(4×200毫升)提取。合并的有機(jī)提取液依次用200毫升水和200毫升鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮，得18.0克淺黃色油狀物。對非對映體形式的酰亞胺的分離在WatersPrepLC/System500A上用兩個Prep-PAK-500/硅膠柱(57mm×30cm，乙醚/正己烷(1∶5)，流速250毫升/分)操作3次來完成。極性較小和極性較大的兩種酰業(yè)胺的保留時間分別是16和22分。含有一個未知物雜質(zhì)的極性較小的酰亞胺(6.47克)用乙醚-己烷重結(jié)晶進(jìn)行純化，得4.47克(產(chǎn)率29%)純的極性較小的酰亞胺4(S)-3-〔(1S，2R，4R)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基羰基〕-4-異丙基噁唑烷-2-酮(＞99%de)。用從乙醚-己烷中進(jìn)行另一次慢速重結(jié)晶得到的晶體，通過X-射線分析測定了極性較小的酰亞胺的結(jié)構(gòu)。極性較大的酰亞胺(4S)-3-〔(1R，2S，4S)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基羰基〕-4-異丙基噁唑烷-2-酮(6.36克，產(chǎn)率42%，98.5%de)不經(jīng)進(jìn)一步純化便可使用。
I.2(1S，2R，4R)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-酸甲酯往冷卻(0℃)的(4S)-3-〔(1S，2R，4R)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕辛-2-基羰基〕-4-異丙基噁唑烷-2-酮(4.35克，17毫摩爾)的THF(350毫升)溶液中慢慢地滴加(同時進(jìn)行攪拌)過氧化氫鋰水溶液(由15毫升30%過氧化氫水溶液、1.28克(30毫摩爾)氫氧化鋰和120毫升水制成)。在0℃攪拌1小時后，通過滴加300毫升2N亞硫酸鈉使反應(yīng)停止。將所得漿狀物在0℃攪拌15分鐘后，混合物用飽和亞硫酸氫鈉堿化，真空除去有機(jī)溶劑。剩下的含水混合物用200毫升二氯甲烷洗滌。用濃HCl酸化后，用300毫升二氯甲烷提取手性酸10次。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到淺黃色油狀未純化的酸。該未純化酸用100毫升乙醚稀釋，并用過量的重氮甲烷乙醚溶液處理。15分鐘后，通過往溶液中鼓入氮?dú)獬ミ^量的重氮甲烷。將所得溶液減壓濃縮并用閃式層析純化〔100克硅膠，乙醚/己烷(1∶1)〕，得2.03克(產(chǎn)率76%)的標(biāo)題化合物，為透明揮發(fā)性油。通過Kugelrohr蒸餾純化得分析樣品b.p.106-109℃/0.9mmHg。
IR(Nujol)3000，2970，2880，1736，1064，1002，938cm-1NMR(CDCl3)1.42-1.55(m，2H)，1.67-1.80(m，3H)，2.09-2.17(m，1H)，2.61(dd，1H，J＝4.9Hz，9.1Hz)，3.70(s，3H)，4.66(dd，1H，J＝4.9Hz，5.1Hz)，4.84(d，1H，J＝4.9Hz).20D+31.3°(c1.00，甲醇)I.3(1S，2R，4R)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醛用制備D.3的方法，將(1S，2R，4R)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-酸甲酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。NMR譜(CDCl)表明吸收峰位置如下1.46-1.95(m，6H)，3.07(m，1H)，4.68(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝5.6Hz，5.6Hz)，9.73(d，1H，J＝1.5Hz).
制備J(1R，2S，4S)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醛J.1(1R，2S，4S)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-酸甲酯按照制備I.2的程序，用(4S)-3-〔(1R，2S，4S)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基羰基〕-4-異丙基噁唑烷-2-酮制得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率96%)b.p.94-98℃/0.5mmHg。
IR(Nujol)3000，2970，2880，1736，1064，1002，938cm-1NMR(CDCl3)1.42-1.55(m，2H)，1.67-1.80(m，3H)，2.09-2.17(m，1H)，2.61(dd，1H，J＝4.9Hz，9.1Hz)，3.70(s，3H)，4.66(dd，1H，J＝4.9Hz，5.1Hz)，4.84(d，1H，J＝4.9Hz).20D-29.8°(c1.00，甲醇)J.2(1R，2S，4S)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-醛按照制備D.3的方法，將(1R，2S，4S)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-酸甲酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。NMR譜(CDCl)表明吸收峰位置如下1.46-1.95(m，6H)，3.07(m，1H)，4.68(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝5.6Hz，5.6Hz)，9.73(d，1H，J＝1.5Hz).
制備K2-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-4-基甲醇在0℃和攪拌條件下，往3-環(huán)戊烯-1，1-二甲醇(按照J(rèn)-P.Depres等人，J.Org.Chem.49928(1984)和H.Paulsen等人，Chem.Ber.144346(1981)方法制備)(3.74克，29毫摩爾)、100毫升二氯甲烷和100毫升THF的混合物中加入NBC(5.71克，32毫摩爾)。加完NBS后，移去冰浴并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。2.5小時后，加入另一部分NBS(5.71克，32毫摩爾)，并在室溫下將反應(yīng)混合物再攪拌1小時。然后反應(yīng)混合物在200毫升CHCl和200毫升水之間分配。水相用100毫升CHCl提取。合并的有機(jī)相依次用0.5NNaSO和鹽水洗滌，用MgSO干燥并蒸發(fā)。殘留的油置于硅膠柱(150克)上用33%至50%左右的乙酸乙酯/己烷洗脫。將主要含有所需產(chǎn)物的級分合并，蒸發(fā)溶劑后得3.47克淺黃色油狀物。將該油狀物、三正丁基氫化錫(5.44克，18.7毫摩爾)、ALBN(0.05克)和4毫升甲苯的混合物回流80分鐘。進(jìn)行硅膠柱層析(150克，50%乙酸乙酯/己烷至約67%乙酸乙酯/己烷)后得到標(biāo)題化合物(1.10克)。
NMR譜表明吸收峰位置如下
1.41(d，1H，J＝9.5Hz)，1.54-1.79(m，5H)，3.67(dd，1H，J＝2.8Hz，6.8Hz)，3.83(s，2H)，4.36(s，1H).
權(quán)利要求
1.一種制備下式所示化合物或其可藥用酸加成鹽的方法，
式中Alk是Cn直鏈或支鏈二價烷基；n是0，1，2，3，4或5；R1是(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)烷硫基，氫，囟素，苯氧基，苯硫基或三氟甲基；以及R選自
式中R2和R3各自獨(dú)立表示H，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基或鹵素，X是未取代的或被一個甲基取代的亞甲基，未取代的或被一個保護(hù)基取代的氮，氧，硫，亞砜或砜基，2位和4位間的虛線表示2位和3位或3位和4位間任選的鍵；
式中A和B各自獨(dú)立表示O或S；
式中R4和R5各自獨(dú)立表示H或(C1-C4)烷基，p是0，1或2，t是0，1或2，但規(guī)定p和t之和等于1或2；波形線表示含有該波形線的部分可以是內(nèi)-或外-7-氧雜雙環(huán)[2，2，1]庚-1-基；以及式中m是1-3的整數(shù)，y是氧，硫，亞砜或砜基，該方法的特征在于(a)式(Ⅱ)化合物在適當(dāng)有機(jī)溶劑中與大約等摩爾量的式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，生成式(Ⅳ)化合物，并按已知方法將式(Ⅳ)化合物還原，生成式(I)化合物，
式中R1定義同上，式中R定義同上，Alk定義同上，但規(guī)定其中的n是0，1，2，3或4，
式中R，R1和Alk定義同上，n是0，1，2，3或4；或者(b)對于式(1)中n是0、并且R是選自(a)組的一個基團(tuán)的化合物，使式(Ⅴ)、(Ⅵ)或(Ⅶ)的化合物與式(Ⅱ)化合物偶合，得到式(Ⅷ)、(Ⅷ′)式(Ⅷ″)化合物，
式中X是未取代的或被一個甲基取代的亞甲基，未取代的或被一個保護(hù)基取代的氮，氧或硫，R2和R3定義同上，
式中R1定義同上，
式中X，R1，R2和R3定義同上，按照已知方法將式(Ⅷ)、(Ⅷ′)或(Ⅷ″)化合物還原，得到式(I)化合物，其中n是0，R是
，X是未取代的或被一個甲基取代的亞甲基，未取代的或被一個保護(hù)基取代的氮，氧或硫，R2和R3定義同上；或者(c)如果需要制備其中R為選自(a)或(e)組的一個基團(tuán)(其中X或Y是亞砜基或砜基)的式(Ⅰ)化合物，可將其中X或Y是硫的上述相應(yīng)化合物(按(a)或(b)所述方法制備)氧化；或者(d)對于其中R是
(其中X，R2和R3定義同上)的式(Ⅰ)化合物，可以將按上面(a)或(b)所述制得的式(Ⅰ)化合物[其中R是
(其中X，R2和R3以及虛線的定義同上)]還原，并且可隨意地按照實(shí)際上已知的方法將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠淇伤幱盟峒映甥}。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在(a)或(b)部分中所述的適合有機(jī)溶劑是(C1-C4)鏈烷醇，苯，甲苯或四氫呋喃，此外，有脫水劑存在，并且還原反應(yīng)采用金屬氫化物試劑或催化氫化反應(yīng);在(c)部分中，氧化反應(yīng)的特征是使化合物與載于氧化鋁的偏高碘酸鈉在(C1-C3)鏈醇或四氫呋喃中反應(yīng);并且在(d)部分，還原反應(yīng)的特征是在氫氣下，在貴金屬催化劑存在下，并在適當(dāng)?shù)娜軇┲惺够衔餁浠?br>
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R是
，n是0或1和R1是5-囟代或者n是1和R是5-(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中X是氧和R1是氟，甲基或甲氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中n是1，2，3，4或5，R1是鹵素和R是選自(b)組的一個基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中n是1，R1是5-氟和R是選自(c)組的一個基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中n是1，R1是5-氟和R是選自(d)組的一個基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中n是1，2，3，4或5，R1是5-鹵代和R是選自(e)組的一個基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中R1是5-氟，m是1和Y是氧或硫。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制脂氧合酶和/或環(huán)氧合酶類的某些苯并唑啉酮。這些化合物本身可用于抑制這些酶類，并且可用于治療哺乳動物的過敏性和發(fā)炎性疾病。本發(fā)明還涉及用這些苯并唑酮抑制哺乳動物脂氧合酶和/或環(huán)氧合酶的方法；用這類化合物治療哺乳動物過敏性疾病的方法；用這類化合物治療哺乳動物炎癥的方法；以及含有這類苯并唑啉酮的藥物組合物。
文檔編號C07D409/12GK1045264SQ9010107
公開日1990年9月12日 申請日期1990年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1989年2月28日
發(fā)明者佐竹邦夫, 安藤一男, 淺井信子, 真野高司, 田薰, 伊藤文隆, 中根正已 申請人:美國輝瑞有限公司