專利名稱：吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吲哚衍生物及其藥物上可接受的鹽。更具體地說，本發(fā)明涉及具有藥理活性、如對睪酮5α-還原酶等類似物的抑制活性的新的吲哚衍生物及其藥理上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這類衍生物的藥物組合物，以及這類衍生物在藥品中的應(yīng)用。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的吲哚衍生物和其藥物上可接受的鹽，它們可用作睪酮5α-還原酶抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述吲哚衍生物或其鹽的制備方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有上述吲哚衍生物或其藥物上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述吲哚衍生物或其藥物上可接受的鹽在藥品中的用途，例如作為睪酮5α-還原酶抑制劑，用于治療或防止由睪酮5α-還原酶介導(dǎo)的人類或動(dòng)物的疾病，如脫發(fā)、痤瘡類，前列腺病態(tài)等。
本發(fā)明的吲哚衍生物是新的，并且可用式(Ⅰ)表示
式中R1是羧基(低級)烷基或被護(hù)的羧基(低級)烷基，R2是氫，低級烷基或鹵素，R3和R4各自為氫或低級烷基，R5是芳(低級)烷基，可帶有適當(dāng)?shù)娜〈?，A是羰基，磺?；虻图墎喭榛?。
根據(jù)本發(fā)明，目的化合物(Ⅰ)可用下述方法制備。
其中R1，R2，R3，R4，R5和A各自的定義如上所述，X是酸基。
化合物(Ⅰ)的合適的鹽為通常的無毒的、藥物上可接受的鹽，并且可以包括與堿形成的鹽或一種酸加成鹽，例如與一種無機(jī)堿所成的鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等)，堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽;與一種有機(jī)堿所成的鹽，例如，一種有機(jī)胺鹽(如三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己胺鹽，N，N′-二芐基乙二胺鹽等)，等;一種無機(jī)酸加成鹽(如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等);一種有機(jī)羧酸或磺酸加成鹽(如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽等);與一種堿或酸性氨基酸(如精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等)所成的鹽;等等，較好的實(shí)例是一種酸加成鹽。
在本說明書的以上和隨后的敘述中，本發(fā)明范圍內(nèi)所包括的各種定義的合適的實(shí)例和說明解釋如下。
術(shù)語“低級”意思是1-6個(gè)碳原子，較好是1-4個(gè)碳原子，除非另外注明。
合適的“低級烷基”可包括含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，等等，較好的是含1-4個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語“羧基(低級)烷基”指的是被羧基取代的上述低級烷基，其合適的實(shí)例可包括羧甲基，羧乙基，羧丙基，羧丁基，羧戊基，羧己基等。
術(shù)語“被護(hù)的羧基(低級)烷基“指的是其中羧基被常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的(如酯化的羧基)上述羧基(低級)烷基。其中酯部分的較好的實(shí)例可包括低級烷基酯(如甲基酯，乙基酯，丙基酯等)，芳(低級)烷基酯(如三苯甲酯，二苯甲基酯，芐基酯等)等類似酯。
合適的“可含有合適取代基的芳(低級)烷基”可包括一個(gè)常規(guī)基團(tuán)如芳(低級)烷基(如三苯甲基，二苯甲基，芐基，苯乙基，萘甲基等)，取代的芳(低級)烷基，例如，被選自上述低級烷基和下述囟素的基團(tuán)取代的芳(低級)烷基〔如雙(甲基苯基)甲基，雙(丙基苯基)甲基，雙(丁基苯基)甲基，雙(異丁基苯基)甲基，雙(氯苯基)甲基等〕，以類似基團(tuán)，較好的是被低級烷基取代的二苯甲基。
術(shù)語“鹵素”指的是氟，氯，溴和碘。
合適的“低級亞烷基”指的是直鏈或支鏈的二價(jià)低級鏈烷，如亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基，1，2-亞丙基等。
合適的“酸基”可包括囟素(如氟，氯，溴，碘)，酰氧基(如乙酰氧基，甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基等)等類似基團(tuán)。
具體地說，R1，R2，R3，R4，R5和A的較好的實(shí)例如下所述。
R1是羧基(低級)烷基，如(羧甲基，2-羧乙基，3-羧丙基，4-羧丁基，5-羧戊基等等);
R2是氫;低級烷基，更好是C1-C4烷基(如甲基等);或鹵素(如氯等)，R3是氫;或低級烷基，更好是C1-C4烷基(如甲基等)，R4是氫;或低級烷基，更好是C1-C4烷基(如甲基等)，R5是芳(低級)烷基，如單或二或三苯基(低級)烷基，它們被選自低級烷基和鹵素的基團(tuán)取代，更好是被選自C1-C4烷基和囟素的基團(tuán)取代的單或二或三苯基(C1-C4)烷基，〔如雙(丙基苯基)甲基，雙(異丁基苯基)甲基，雙(氯苯基)甲基，等等〕;和A是羰基;磺?；?或低級亞烷基，更好是C1-C4亞烷基(如亞甲基等)。
化合物(Ⅰ)的吲哚骨架上的R1和R2基團(tuán)可連接在其除1-位之外的任意位上。
制備本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)的方法詳細(xì)解釋如下。
方法目的化合物(Ⅰ)或其鹽可通過式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)制得。
化合物(Ⅱ)的合適的鹽可以參照為化合物(Ⅰ)舉出的鹽的實(shí)例。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，如醇類〔如甲醇，乙醇等〕，二氯甲烷，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，乙醚或?qū)υ摲磻?yīng)無不利影響的任何其他溶劑。
該反應(yīng)可以在一種無機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，如堿金屬氫氧化物〔如氫氧化鈉，氫氧化鉀等〕，堿金屬碳酸鹽〔如碳酸鈉，碳酸鉀等〕，堿金屬碳酸氫鹽〔如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等〕，三(低級)烷基胺〔如三甲基胺，三乙基胺，乙基二異丙基胺等〕，吡啶或其衍生物〔如甲基吡啶，二甲基吡啶，4-二甲胺基吡啶等〕，或其類似物。在所用的堿為液體時(shí)，它也可以作為溶劑使用。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，可以在冷卻、室溫或在溫?zé)峄蚣訜釛l件下進(jìn)行。
原料化合物(Ⅱ)是新的，可以用下述方法(其詳細(xì)步驟在下述制備實(shí)施例中表明)或常規(guī)方法制備。
方法A
方法B
其中R1，R2，R3，R4和A各自定義如上所述，R1a是被護(hù)的羧基(低級)烷基，R1b是羧基(低級)烷基，Xa是酸基。
方法A，B和C可按常規(guī)方式進(jìn)行。
本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)可按常規(guī)方式分離和純化，例如提取，沉淀，分級結(jié)晶，重結(jié)晶，層析和類似方法。
這樣得到的目的化合物(Ⅰ)可通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}。
本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)可用作睪酮5α-還原酶抑制劑，它對由睪酮5α-還原酶介導(dǎo)的疾病有治療效果，這些疾病例如前列腺病態(tài)，前列腺肥大，前列腺癌，脫發(fā)，多毛癥(如婦女多毛癥等)，產(chǎn)生雄性征的脫發(fā)(或男型脫發(fā))，痤瘡(如普通粉刺，丘疹等)，其他的過度雄性征等疾病。
為了說明目的化合物(Ⅰ)的可用性，本發(fā)明的代表性化合物的藥理活性闡明如下。
〔1〕試驗(yàn)化合物4-〔1-〔3-〔雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕苯甲?；鵠吲哚-3-基〕丁酸(以后稱為化合物①)〔2〕對大鼠睪酮5α-還原酶的抑制活性試驗(yàn)方法ⅰ)材料1，2，6，7-3H-睪酮(85-105居里/毫摩爾)1，2，6，7-3H-睪酮(85-105居里/毫摩爾)是1，2，6，7-3H-睪酮和睪酮的混合物，其中每毫摩爾睪酮包括85-105居里的1，2，6，7-3H-睪酮，購自New England Nuclear，Boston，Mass.，U.S.A.。
Aquazol-2(Aquazol-2 Universal LSC Cocktail)商標(biāo)，購自New England Nuclear，Boston，Mass.，U.S.A.。
ⅱ)前列腺睪酮5α-還原酶的制備將成熟的Spraque-Dawley雄性大鼠(7-8周齡)用乙醚麻醉后宰殺。剖割腹前列腺，使其與囊脫離，通過在幾毫升冰冷的介質(zhì)A中置換來測量它們的體積，介質(zhì)A是0.32M蔗糖，0.1mM二硫蘇糖醇和20mM磷酸鈉，pH6.5。除非另有規(guī)定，下述步驟都是在0-4℃進(jìn)行的。將前列腺瀝干，切碎，然后用Pyrex玻璃勻漿器在3-4倍組織體積的介質(zhì)A中勻漿。于3000g差式離心15分鐘，將勻漿液分級。將所得小球再懸浮于介質(zhì)A中。懸浮液(20-30毫克蛋白質(zhì)/毫升)貯存于-80℃。
ⅲ)睪酮5α-還原酶試驗(yàn)反應(yīng)溶液中含有1mM二硫蘇糖醇，40mM磷酸鈉pH6.5，50μM NADPH，1，2，6，7-3H-睪酮/睪酮(2.2×10-9M)和上面制備的懸浮液(0.8毫克蛋白質(zhì))，總體積565微升。加入試驗(yàn)化合物，于10微升10%乙醇中。而對照管中加入同樣體積的10%乙醇。加入酶懸浮液后反應(yīng)開始。在37℃培養(yǎng)30分鐘后，用1毫升乙酸乙酯提取反應(yīng)液。取50微升乙酸乙酯相進(jìn)行層析，Merck硅膠塑料板Kieselgel 60 F254，用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(1∶1)作展開劑。將塑料板風(fēng)干并切出睪酮和5α-二氫睪酮的斑點(diǎn)。用Packard閃爍計(jì)(PACKARD TRI-CARB 4530)在5毫升Aquazol-2中計(jì)數(shù)，計(jì)算抑制比。
〔3〕試驗(yàn)結(jié)果化合物 IC50(M)① 7.6×10-8在用于治療或預(yù)防時(shí)，本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)以常規(guī)藥物制劑形式使用，其中含有上述化合物作為活性成分，混合有藥物上可接受的載體，例如有機(jī)或無機(jī)的固體或液體的、適合于口服、非腸道使用和外部使用的賦形劑。藥物制劑可以是固體形式的，例如片劑、粒劑、粉劑、膠囊，或液體形式的，如溶液、懸浮液、糖漿、乳液、檸檬水、洗劑等。
如果需要，上述制劑中還可以包括助劑物質(zhì)，穩(wěn)定劑，潤濕劑和其他常用添加劑如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇等。
雖然化合物(Ⅰ)的劑量可以隨病人的年齡、狀況，疾病或癥狀的種類，使用的化合物(Ⅰ)的種類等而變化。通常可以給病人使用每天0.01毫克至約500毫克或甚至更多的量。在治療疾病時(shí)，可以使用本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)的約0.05毫克、0.1毫克、0.25毫克、0.5毫克、1毫克、20毫克、50毫克、100毫克的平均單劑量。
為了說明本發(fā)明，給出下述制備實(shí)例和實(shí)施例。
制備實(shí)例1在室溫下往3-吲哚丁酸(25克)和碳酸鉀(20克)在二甲基甲酰胺(150毫升)中的溶液里加入芐基溴(21克)。攪拌4小時(shí)后，將混合物倒入冰和稀鹽酸(300毫升)中。用乙酸乙酯(150毫升)提取有機(jī)層，用水(150毫升×3)洗滌提取液，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑后，殘留物用正己烷結(jié)晶，得到固體4-(3-吲哚基)丁酸芐酯(33.9克)。
mp55℃NMR(CDCl3，δ)2.10(2H，m)，2.43(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，5.10(2H，s)，6.90(1H，d，J＝2Hz)，7.10(1H，dt，J＝2Hz，8Hz)，7.16(1H，dt，J＝2Hz，7Hz)，7.30(1H，m)，7.33(5H，s)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.9(1H，br s)制備實(shí)例2往4-(3-吲哚基)丁酸芐酯(33.70克)在二氯甲烷(400毫升)中的溶液里加入三乙胺(30毫升)、4-二甲基胺基吡啶(1.22克)和3-硝基苯甲酰氯(30.0克)。回流16小時(shí)后，往混合物中加入3-硝基苯甲酰氯(10.5克)和三乙胺(5毫升)。使混合物回流19小時(shí)，在0℃加入3-二甲胺基丙基胺(15毫升)?；旌衔镉孟←}酸(200毫升×2)和水(200毫升×4)洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到固體4-〔1-(3-硝基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丁酸芐酯(47.61克)。
mp89℃IR(CDCl3，δ)2.00(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，5.06(2H，s)，6.93(1H，s)，7.30(5H，s)，7.35(1H，m)，7.40(1H，dt，J＝2Hz，8Hz)，7.60(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.72(1H，t，J＝8Hz)，8.05(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.38(1H，d，J＝8Hz)，8.48(1H，m)，8.60(1H，m)制備實(shí)例3在1，4-二噁烷(500毫升)和甲醇(500毫升)的混合物中，用10%鈀/碳，將4-〔1-(3-硝基苯甲?；?吲哚-3-基〕丁酸芐酯(47.31克)氫化17小時(shí)。濾出催化劑以后，真空蒸發(fā)濾液。往殘留物中加入1N鹽酸(120毫升)，得到4-〔1-(3-氨基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丁酸鹽酸鹽(34.75克)。
mp181-183℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.00(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，7.00(1H，s)，7.35(3H，m)，7.5-7.8(4H，m)，8.35(1H，dt，J＝2Hz，8Hz)制備實(shí)例4在0℃往硝酸(d＝1.42∶20毫升)和硫酸(d＝1.84∶20毫升)的混合物中加入2，3-二甲基苯甲酸(6.0克)。攪拌3小時(shí)后，將混合物倒入冰水(300毫升)中。有機(jī)層用乙酸乙酯(100毫升)提取并用水(100毫升×3)洗滌。溶液用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘留物用硅膠柱純化，得到黃色固體2，3-二甲基-5-硝基苯甲酸(1.80克)。
NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.43(3H，s)，2.58(3H，s)，8.14(1H，d，J＝2Hz)，8.56(1H，d，J＝2Hz)
制備實(shí)例5往2，3-二甲基-5-硝基苯甲酸(1.7克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液里加入草酰氯(1.0毫升)和二甲基甲酰按(0.05毫升)。在室溫下攪拌溶液1小時(shí)后，真空除去溶劑。殘留物溶解在四氫呋喃(20毫升)中。于0℃往此溶液中加入苯酚鈉(20毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液。將混合物攪拌30分鐘后倒入稀鹽酸(110毫升)中。有機(jī)層用乙酸乙酯(50毫升)提取，用水(50毫升×3)洗滌。溶液用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠柱純化，得到黃色固體2，3-二甲基-5-硝基苯甲酸苯酯(1.50克)。
NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，2.65(3H，s)，7.2-7.6(5H，m)，8.23(1H，d，J＝2Hz)，8.78(1H，d，J＝2Hz)制備實(shí)例6往4，4′-二氯二苯酮(2.51克)在異丙醇(15毫升)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.45克)。將混合物在50℃攪拌4小時(shí)后倒入稀鹽酸(60毫升)中。有機(jī)層用乙酸乙酯(20毫升)提取，用水洗滌(30毫升×2)。用硫酸鎂干燥溶液。真空除去溶劑，得到無色油狀物雙(4-氯苯基)甲醇(2.50克)。
NMR(CDCl，δ)5.70(1H，s)，7.2-7.4(8H，m)制備實(shí)例7往雙(4-氯苯基)甲醇(2.0克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液里加入草酰氯(1毫升)。將混合物攪拌4小時(shí)，真空除去溶劑。殘留物溶解在正己烷(20毫升)中進(jìn)行過濾。真空除去溶劑，得到無色油狀雙(4-氯苯基)甲基氯(2.15克)。
NMR(CDCl，δ)6.06(1H，s)，7.32(8H，s)。
制備實(shí)例8
將3-(氯甲酰基)丙酸甲酯(3毫升)和氯化鋁(6.50克)在二氯甲烷(40毫升)中的混合物在20℃攪拌1小時(shí)。在20℃下將2-甲基吲哚(3克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液加入該混合物中，將所得混合物在20℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。將溶劑蒸發(fā)后，殘留物在硅膠(100克)上進(jìn)行柱層析純化，用氯仿淋洗，用乙酸乙酯和己烷混合物重結(jié)晶，得到4-(2-甲基吲哚-3-基)-4-氧代丁酸甲酯(908毫克)，淺棕色晶體。
mp145-147℃NMR(CDCl3and CD3OD，δ)2.65(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，3.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.72(3H，s)，7.10-7.38(3H，m)，7.92-8.08(1H，m)制備實(shí)例9按照制備實(shí)例8的類似方法，制得下述化合物。
(1)4-(5-氯-吲哚-3-基)-4-氧代丁酸甲酯mp150-153℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，3.24(2H，t，J＝7.5Hz)，3.72(3H，s)，7.20(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，7.30-7.42(2H，m)，8.00(1H，d，J＝1.5Hz)，8.32(1H，s)(2)5-(3-吲哚基)-5-氧代戊酸甲酯mp183℃NMR(DMSO-d6，δ)1.90(2H，t，J＝7.5Hz)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，3.60(3H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.4-7.5(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.30(1H，d，J＝3Hz)(3)6-(3-吲哚基)-6-氧代己酸甲酯
mp130℃NMR(CDCl3，δ)1.64(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7Hz)，2.87(2H，t，J＝7Hz)，3.59(3H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.4-7.5(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.33(1H，s)制備實(shí)例10在0℃往4-(2-甲基吲哚-3-基)-4-氧代丁酸甲酯(2.0克)在四氫呋喃(50毫升)中的溶液里加入甲硼烷在四氫呋喃中的溶液(1M，16.5毫升)。在0℃攪拌30分鐘后，將該混合物倒入乙酸乙酯和鹽水的混合物中。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。溶劑蒸發(fā)后，殘留物用硅膠(50克)進(jìn)行柱層析純化，用氯仿淋洗，得到4-(2-甲基吲哚-3-基)丁酸甲酯(1.67克)，黃色油狀物。
NMR(CDCl3，δ)1.85-2.09(2H，m)，2.25-2.40(5H，m)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，3.60(3H，s)，7.00-7.15(2H，m)，7.15-7.29(1H，m)，7.45-7.53(1H，m)，7.75(1H，broad s)制備實(shí)例11在25℃用20分鐘將三氟化硼乙醚配合物(4.2毫升)加到4-(5-氯吲哚-3-基)-4-氧代丁酸甲酯(3.00克)和硼氫化鈉(0.855克)在四氫呋喃(100毫升)中的混合物中?；旌衔镌?5℃攪拌3小時(shí)后，加入丙酮(5毫升)。將該反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和1N鹽酸混合物中。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后，殘留物用硅膠(200毫升)進(jìn)行柱層析純化，用氯仿淋洗，再用乙酸乙酯和己烷混合物重結(jié)晶，得到4-(5-氯吲哚-3-基)丁酸甲酯(989毫克)，無色晶體。
mp74-75℃NMR(CDCl3，δ)1.93-2.13(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，7.00(1H，d，J＝2.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝8，2.5Hz)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝2.5Hz)，8.01(1H，broad s)
制備實(shí)例12按照制備實(shí)例11的類似方法，制得下述化合物。
(1)5-(3-吲哚基)戊酸甲酯mp56-57℃NMR(CDCl3，δ)1.7-1.8(4H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.7-2.9(2H，m)，6.98(1H，m)，7.0-7.3(2H，m)，7.35(1H，dd，J＝2，7.5Hz)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.93(1H，broad s)(2)6-(3-吲哚基)己酸甲酯mp89℃NMR(CDCl3，δ)1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.9(4H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，6.96(1H，s)，7.0-7.3(2H，m)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.92(1H，broad s)制備實(shí)例13在20℃往4-(2-甲基吲哚-3-基)丁酸甲酯(1.65克)在甲醇(50毫升)中的溶液加入1N氫氧化鈉(18毫升)，混合物在20℃攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，殘留物倒入乙酸乙酯和1N鹽酸混合物中。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，結(jié)晶殘留物用己烷洗滌，得到4-(2-甲基吲哚-3-基)丁酸(1.23克)，為紅棕色晶體。
mp85-87℃NMR(CDCl3，δ)1.85-2.10(2H，m)，2.28-2.45(5H，m)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，7.00-7.18(2H，m)，7.18-7.30(1H，m)，7.40-7.54(1H，m)，7.70(1H，broad s)制備實(shí)例14按照制備實(shí)例13的類似方法，制得下述化合物。
(1)4-(5-氯吲哚-3-基)丁酸mp139-141℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.98-2.14(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.89(2H，t，J＝7.5Hz)，7.04(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝2.5，10Hz)，7.28(1H，d，J＝10Hz)，7.56(1H，d，J＝2.5Hz)(2)5-(3-吲哚基)戊酸mp105℃NMR(CDCl3，δ)1.7-1.9(4H，m)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，6.95(1H，m)，7.0-7.3(2H，m)，7.34(1H，m)，7.60(1H，m)，7.91(1H，broad s)(3)6-(3-吲哚基)己酸mp142℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.3-1.5(2H，m)，1.5-1.8(4H，m)，2.26(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，6.95(1H，s)，7.0-7.2(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.52(1H，d，J＝7.5Hz)制備實(shí)例15在25℃將4-(5-氯吲哚-3-基)丁酸(1.50克)、芐基溴(1.10克)和碳酸鉀(0.987克)在N，N-二甲基甲酰胺(12毫升)中的混合物攪拌4.5小時(shí)。將該混合物倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑以后，殘留物通過硅膠(40克)層析，用己烷和乙酸乙酯(10∶1)混合物淋洗，得到4-(5-氯吲哚-3-基)丁酸芐酯(1.40克)，為淺黃色結(jié)晶。
mp46-47℃NMR(CDCl3，δ)1.92-2.18(2H，m)，2.44(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，5.14(2H，s)，6.98(1H，s)，7.14(1H，d，J＝10Hz)，7.21-7.51(6H，m)，7.53(1H，s)，7.95(1H，broad s)
制備實(shí)例16按照制備實(shí)例15的類似方法，制得下述化合物。
(1)2-(3-吲哚基)乙酸芐酯mp69-70℃NMR(CDCl3，δ)3.84(2H，s)，5.15(2H，s)，7.0-7.3(3H，m)，7.32(5H，s)，7.3-7.4(1H，m)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，8.08(1H，broad s)(2)3-(3-吲哚基)丙酸芐酯mp69-70℃NMR(CDCl3，δ)2.5-2.6(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，4.87(2H，s)，6.72(1H，m)，6.8-7.0(2H，m)，7.0-7.2(5H，m)，7.3-7.5(2H，m)(3)5-(3-吲哚基)戊酸芐酯mp76℃NMR(CDCl3，δ)1.7-1.8(4H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.7-2.8(2H，m)，5.10(2H，s)，6.95(1H，m)，7.0-7.3(2H，m)，7.33(5H，s)，7.58(1H，m)，7.90(1H，broad s)(4)6-(3-吲哚基)己酸芐酯mp72℃NMR(CDCl3，δ)1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，2.37(2H，t，J＝9.5Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，5.10(2H，s)，6.95(1H，d，J＝2Hz)，7.0-7.3(2H，m)，7.3-7.4(6H，m)，7.59(1H，dd，J＝2，7.5Hz)，7.90(1H，broad s)
制備實(shí)例17將4-(2-甲基吲哚-3-基)丁酸(600毫克)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液在20℃下加到氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，243毫克)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的懸浮液中，混合物在20℃攪拌1小時(shí)。在-35℃下往此混合物中加入3-硝基苯甲酸苯酯(671毫克)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液，將所得混合物在同樣溫度下攪拌2小時(shí)。將混合物倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑以后，殘留物通過硅膠(25克)柱層析，用己烷和乙酸乙酯(10∶1至1∶1)混合物淋洗，得到4-〔2-甲基-1-(3-硼基苯甲?；?吲哚-3-基〕丁酸(749毫克)，黃色結(jié)晶。
mp158-160℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.85-2.06(2H，m)，2.26-2.50(5H，m)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.04(1H，dt，J＝8，1.5Hz)，7.20(1H，dt，J＝8，1.5Hz)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.72(1H，t，J＝8Hz)，8.03(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.50(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.58(1H，dif-d)制備實(shí)例18按照制備實(shí)例17的類似方法，制得下述化合物。
(1)4-〔1-(4-硝基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)2.1-1.9(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，6.95(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.60(1H，m)，7.82(2H，d，J＝10Hz)，8.35(3H，m)(2)4-〔1-(2，3-二甲基-5-硝基苯甲?；?吲哚-3-基〕丁酸
NMR(CDCl3，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.32(3H，s)，2.42(2H，t，7.5Hz)，2.50(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，6.70(1H，br s)，7.3-7.7(3H，m)，8.12(1H，d，J＝2Hz)，8.20(1H，d，J＝2Hz)，8.5(1H，br s)制備實(shí)例19往氫化鈉(在礦物油中的60%分散體)(0.59克)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的懸浮液中加入4-(3-吲哚基)丁酸(1.0克)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，冷至-40℃。往此混合物中加入3-硝基芐基溴(1.06克)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液。該混合物在-40℃攪拌20分鐘，在乙酸乙酯和7%鹽酸之間分配。有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物用異丙醚洗滌，得到4〔1-(3-硝基芐基)吲哚-3-基〕丁酸，白色粉末(1.20克)。
mp121℃NMR(CDCl3，δ)1.9-2.2(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，5.39(2H，s)，7.00(1H，s)，7.1-7.3(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.46(1H，t，J＝7.5Hz)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，8.03(1H，s)，8.11(1H，d，J＝7.5Hz)制備實(shí)例20按照制備實(shí)例2的類似方法，制得下述化合物。
(1)4-〔5-氯-1-〔3-硝基苯甲?；?吲哚-3-基〕丁酸芐酯mp134-135℃NMR(CDCl3，δ)1.93(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，5.11(2H，s)，6.99(1H，s)，7.30-7.50(6H，m)，7.56(1H，d，J＝2.5Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，8.08(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.37(1H，d，J＝8Hz)，8.50(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.60(1H，dif-d)
(2)2-〔1-(3-硝基苯甲?；?吲哚-3-基〕乙酸芐酯mp126℃NMR(CDCl3，δ)3.78(2H，s)，5.15(2H，s)，7.20(1H，s)，7.30(5H，s)，7.2-7.5(2H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.74(1H，t，J＝7.5Hz)，8.0-8.1(1H，m)，8.4-8.5(2H，m)，8.6(1H，m)(3)3-〔1-(3-硝基苯甲?；?吲哚-3-基〕丙酸芐酯mp125℃NMR(CDCl3，δ)2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，3.07(2H，t，J＝7.5Hz)，5.10(2H，s)，6.96(1H，s)，7.2-7.5(7H，m)，7.6(1H，m)，7.72(1H，t，J＝7.5Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.4-8.6(3H，m)(4)5-〔1-(3-硝基苯甲酰基)吲哚-3-基〕戊酸芐酯mp102-103℃NMR(CDCl3，δ)1.6-1.9(4H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.6-2.8(2H，m)，5.08(2H，s)，6.95(1H，s)，7.33(5H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.56(1H，m)，7.75(1H，t，J＝7.5Hz)，8.06(1H，m)，8.39(1H，m)，8.46(1H，m)，8.60(1H，m)(5)6-〔1-(3-硝基苯甲?；?吲哚-3-基〕己酸芐酯mp85℃NMR(CDCl3，δ)1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7.5Hz)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，5.10(2H，s)，6.92(1H，s)，7.33(5H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，8.05(1H，dt，J＝7.5，2Hz)，8.38(1H，dd，J＝7.5，2Hz)，8.46(1H，dt，J＝7.5，2Hz)，8.60(1H，t，J＝2Hz)
(6)4-〔1-(3-硝基苯磺?；?吲哚-3-基〕丁酸芐酯NMR(CDCl3，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，5.11(2H，s)，7.2-7.5(9H，m)，7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，8.00(1H，d，J＝7.5Hz)，8.13(1H，m)，8.33(1H，m)，8.68(1H，m)制備實(shí)例21往4-〔1-(3-硝基苯磺?；?吲哚-3-基〕丁酸芐酯(1.95克)在1，4-二噁烷(15毫升)中的溶液中加入1N氫氧化鈉(8毫升)。將該混合物攪拌2小時(shí)，倒入稀鹽酸中。有機(jī)層用乙酸乙酯(30毫升)提取，用水(30毫升×3)洗滌。該溶液用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘留物用異丙醚結(jié)晶，得到黃色固體4-〔1-(3-硝基苯磺?；?吲哚-3-基〕丁酸(1.45克)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.7-2.0(2H，m)，2.25(2H，t，J＝7.5Hz)，2.67(2H，t，7.5Hz)，7.2-7.5(2H，m)，7.65(1H，d，J＝7.5Hz)，7.70(1H，s)，7.88(1H，t，J＝7.5Hz)，8.00(1H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，m)，8.50(1H，m)，8.62(1H，m)制備實(shí)例22往4-〔1-(3-硝基苯磺酰基)吲哚-3-基〕丁酸(1.0克)在1，4-二噁烷(15毫升)和甲醇(15毫升)中的溶液中加入10%鈀/碳(0.93克)。該混合物在室溫氫解8小時(shí)。濾除催化劑，真空除去溶劑。殘留物用硅膠柱層析純化，得到黃色固體4-〔1-(3-氨基苯磺酰)吲哚-3-基〕丁酸(0.13克)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.7-2.0(2H，m)，2.22(2H，t，J＝7.5Hz)，2.68(2H，t，J＝7.5Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.5，2Hz)，6.9-7.4(5H，m)，7.45(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.83(1H，d，J＝7.5Hz)
制備實(shí)例23按照制備實(shí)例22的類似方法，制得下述化合物。
4-〔1-(5-氨基-2，3-二甲基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丁酸NMR(DMSO-d6，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.20(3H，s)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，6.70(1H，br s)，7.2-7.7(5H，m)，8.40(1H，br s)制備實(shí)例24往4-〔5-氯-1-(3-硝基苯甲酰)吲哚-3-基〕丁酸芐酯(1.3克)在甲醇(35毫升)、1，4-二噁烷(35毫升)和水(5毫升)混合物中的溶液中加入10%鈀/活性碳(400毫克)，該混合物在氫氣氛下(3大氣壓)和20℃攪拌4小時(shí)。濾除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物用硅膠(40克)層析，用2%甲醇/氯仿淋洗，得到4-〔1-(3-氨基苯甲酰)-5-氯吲哚-3-基〕丁酸(731毫克)，淺黃色晶體。
mp139-143℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.88-2.15(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，6.90-7.22(4H，m)，7.22-7.42(2H，m)，7.52(1H，d，J＝2.5Hz)，8.30(1H，d，J＝8Hz)制備實(shí)例25按照制備實(shí)例24的類似方法，制得下述化合物。
(1)5-〔1-(3-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕戊酸mp117-118℃NMR(CDCl3，δ)1.6-1.9(4H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.6-2.8(2H，m)，6.9(1H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.3-7.5(3H，m)，7.54(1H，m)，8.39(1H，m)
(2)2-〔1-(3-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕乙酸NMR(CDCl3-CD3OD，δ)3.70(2H，s)，6.9(1H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.3-7.5(4H，m)，7.6(1H，m)，8.4(1H，m)(3)3-〔1-(3-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕丙酸mp148℃NMR(CD3OD-CDCl3，δ)2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，6.8-6.9(1H，m)，6.9-7.0(1H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.1-7.5(4H，m)，7.5-7.6(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)(4)6-〔1-(3-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕己酸NMR(CDCl3，δ)1.3-1.5(2H，m)，1.5-1.8(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，6.96(1H，d，J＝7.5Hz)，7.06(1H，s)，7.15(1H，d，J＝7.5Hz)，7.0-7.5(4H，m)，7.54(1H，dd，J＝7.5，2Hz)，8.40(1H，dd，J＝7.5，2Hz)制備實(shí)例26往4-〔2-甲基-1-(3-硝基苯甲酰)吲哚-3-基〕丁酸(600毫克)在甲醇(30毫升)和1，4-二噁烷(30毫升)的混合物中的溶液中加入10%鈀/活性碳(300毫克)，該混合物在20℃和3大氣壓氫氣下攪拌45分鐘。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物用硅膠柱層析(25毫升)，用氯仿和甲醇(10∶1)混合物淋洗，得到4-〔1-(3-氨基苯甲酰)-2-甲基吲哚-3-基〕丁酸(490毫克)，黃色泡沫。
NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.85-2.10(2H，m)，2.25-2.47(5H，m)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，6.85-7.35(7H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz)制備實(shí)例27按照制備實(shí)例26的類似方法，制得下述化合物。
(1)4-〔1-(4-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，6.75(2H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，s)，7.4-7.2(2H，m)，7.7-7.5(3H，m)，8.30(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)(2)4-〔1-(3-氨基芐基)吲哚-3-基〕丁酸mp135℃NMR(CD3OD，δ)1.99(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，6.4-6.7(3H，m)，6.9-7.2(4H，m)，7.25(1H，m)，7.54(1H，m)實(shí)施例1在室溫下往4-〔1-(3-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕丁酸鹽酸鹽(14.5克)和二異丙基乙基胺(22毫升)在二氯甲烷(300毫升)中的溶液中加入雙(4-異丁基苯基)甲基溴(14.5克)。攪拌15小時(shí)后，往混合物中加入二異丙基乙基胺(7毫升)和雙(4-異丁基苯基)甲基溴(2.0克)。該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用7%鹽酸(50毫升)酸化。將有機(jī)層分出，用水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑后，殘留物用硅膠(200克)進(jìn)行柱層析，用氯仿淋洗，得固體4-〔1-〔3-〔雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕苯甲?；尺胚?3-基〕丁酸(23.15克)。
mp74.76℃NMR(CDCl3，δ)0.87(12H，d，J＝7.5Hz)，1.80(2H，m)，2.00(2H，m)，2.40(2H，m)，2.43(4H，d，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，5.50(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，6.90(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.10(5H，m)，7.1-7.4(7H，m)，7.55(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.35(1H，d，J＝8Hz)
實(shí)施例2在20℃將4-〔1-(3-氨基苯甲?；?-2-甲基吲哚-3-基〕丁酸(587毫克)，雙(4-異丁基苯基)甲基氯(905毫克)和二異丙基乙基胺(754毫克)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物攪拌14小時(shí)。將該混合物倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑以后，殘留物通過硅膠(50毫升)層析，用氯仿和甲醇(50∶1)混合物淋洗，得到4-〔1-〔3-〔雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕苯甲?；?2-甲基吲哚-3-基〕丁酸(720毫克)。
NMR(CDCl3，δ)0.75(12H，d，J＝7.5Hz)，1.65-2.06(4H，m)，2.25(3H，s)，2.32-2.50(6H，m)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，5.48(1H，s)，6.75-7.30(15H，m)，7.45(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例3按實(shí)施例2的類似方法，制得下述化合物(1)4-〔1-〔3-〔雙(3-異丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰基〕吲哚-3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)0.81(1H，d，J＝7.5Hz)，1.62-2.12(4H，m)，2.30-2.50(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，5.50(1H，s)，6.74-6.90(1H，m)，6.90＝7.46(14H，m)，7.48-7.60(1H，m)，8.35(1H，d，J＝8Hz)(2)4-〔1-〔5-〔雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕-2，3-二甲基苯甲?；尺胚?3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)0.85(12H，d，J＝7.5Hz)，1.7-2.0(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.02(3H，s)，2.17(3H，s)，2.3-2.5(6H，m)，2.6-2.8(2H，m)，5.42(1H，s)，6.40(1H，s)，6.80(1H，br s)，7.0-7.4(13H，m)，7.5-7.6(1H，m)
(3)4-〔1-〔3-〔雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕苯磺?；尺胚?3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)0.90(12H，d，J＝7.5Hz)，1.7-2.0(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.45(4H，d，J＝7.5Hz)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，5.32(1H，s)，6.5-6.7(1H，m)，7.0-7.3(14H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)實(shí)施例4往4-〔1-(3-氨基苯甲?；?吲哚-3-基〕丁酸(1.0克)和二異丙基乙基胺(1.3克)在四氯化碳(20毫升)中的溶液中加入雙(4-氯苯基)甲基氯(0.84克)。該混合物回流6小時(shí)，真空除去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯(20毫升)和稀鹽酸(30毫升)中，用水(30毫升×3)洗滌。該溶液用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。殘留物用硅膠柱純化，得到黃色固體4-〔1-〔3-〔雙(4-氯苯基)甲基氨基〕苯甲?；尺胚?3-基〕丁酸(1.19克)。
NMR(CDCl3，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.5Hz)，2.68(2H，t，7.5Hz)，5.50(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝7.5，2.5Hz)，6.85(1H，m)，7.00(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，7.2-7.4(1H，m)，7.5-7.6(1H，m)，8.35(1H，dd，J＝7.5，2.5Hz)實(shí)施例5在20℃將4-〔1-(3-氨基苯甲酰)-5-氯吲哚-3-基〕丁酸(700毫克)，雙(4-異丁基苯基)甲基溴(705毫克)和二異丙基乙基胺(620毫克)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物中攪拌1小時(shí)，然后加入雙(4-異丁基苯基)甲基溴(150毫克)和二異丙基乙基胺(70毫克)。在20℃攪拌3小時(shí)后，將該混合物倒入冰凍的1N鹽酸中。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑以后，殘留物通過硅膠(20克)層析，用己烷和乙酸乙酯(10∶1到1∶1)混合物淋洗，得到4-〔1-〔3-〔雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕苯甲?！?5-氯吲哚-3-基〕丁酸(803毫克)。
NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7.5Hz)，1.70-2.10(4H，m)，2.32-2.50(6H，m)，2.65(2H，t)，5.50(1H，s)，6.74(1H，dd，J＝2，8Hz)，6.83-7.02(3H，m)，7.06(4H，d，J＝8Hz)，7.10-7.38(6H，m)，7.50(1H，d，J＝2.5Hz)，8.28(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例6按照實(shí)施例5的類似方法，制得下述化合物。
(1)2-〔1-〔3-〔雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕苯甲?；尺胚?3-基〕乙酸mp90-92℃NMR(CDCl3，δ)0.90(12H，d，J＝7Hz)，1.87(2H，m)，2.47(4H，d，J＝7Hz)，3.70(4H，s)，5.53(2H，s)，7.13(4H，d，J＝7.5Hz)，7.26(4H，d，J＝7.5Hz)，6.8(1H，m)，6.9-7.0(1H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.2-7.5(4H，m)，7.6(1H，m)，8.40(1H，d，J＝8Hz)(2)3-〔1-〔3-〔雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕苯甲?；尺胚?3-基〕丙酸mp73-76℃NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7Hz)，1.83(2H，m)，2.43(4H，d，J＝7Hz)，2.69(2H，t，J＝7.5Hz)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，5.50(1H，s)，6.7-6.8(1H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.10(4H，d，J＝8Hz)，7.25(4H，d，J＝8Hz)，7.1-7.5(4H，m)，7.5-7.6(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)(3)5-〔1-〔3-〔雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕苯甲?！尺胚?3-基〕戊酸
mp70-73℃NMR(CDCl3，δ)0.89(12H，d，J＝7Hz)，1.6-1.8(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.45(4H，d，J＝7Hz)，2.6-2.7(2H，m)，5.50(1H，s)，6.73(1H，m)，6.93(1H，m)，6.99(1H，m)，7.10(4H，d，J＝8Hz)，7.24(4H，d，J＝8Hz)，7.0-7.2(1H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.52(1H，m)，8.35(1H，m)(4)6-〔1-〔3-〔雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰〕吲哚-3-基〕己酸mp65-70℃NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7Hz)，1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，1.82(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，2.44(4H，d，J＝7Hz)，2.63(2H，t，J＝7Hz)，5.50(1H，s)，6.73(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(4H，d，J＝8Hz)，7.23(4H，d，J＝8Hz)，6.9-7.4(6H，m)，7.52(1H，m)，8.35(1H，d，J＝7.5Hz)(5)4-〔1-〔3-雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕芐基〕吲哚-3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7.5Hz)，1.7-2.0(2H，m)，1.9-2.2(2H，m)，2.3-2.5(2H，t，J＝7.5Hz)，2.43(4H，d，J＝7Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，5.12(2H，s)，5.35(1H，s)，7.0-7.3(5H，m)，6.28(1H，br s)，6.43(1H，t，J＝8Hz)，6.86(1H，s)，7.06(4H，d，J＝8Hz)，7.19(4H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，m)實(shí)施例7往4-〔1-(4-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕丁酸(1.5克)和吡啶(0.91克)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中加入雙(4-正丙基苯基)甲基溴(2.29克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入稀鹽酸中。分出有機(jī)層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，殘留物用硅膠(50克)進(jìn)行柱層析純化，用氯仿加2%甲醇作淋洗劑。合并適當(dāng)?shù)募壏植⑦M(jìn)行蒸發(fā)，得到4-〔1-〔4-雙(4-正丙基苯基)甲基氨基〕苯甲酰〕吲哚-3-基〕丁酸(1.47克)。
NMR(CDCl3，δ)0.96(6H，t，J＝7.5Hz)，1.5-1.7(4H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7Hz)，2.48(4H，t，J＝8Hz)，2.77(2H，t，J＝7Hz)，5.56(1H，s)，6.59(2H，d，J＝9Hz)，7.1-7.7(14H，m)，8.28(1H，dd，J＝1，8.5Hz)實(shí)施例8按照實(shí)施例7的類似方法，制得下述化合物。
4-〔1-〔4-〔雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰〕吲哚-3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)0.90(12H，d，J＝7.5Hz)，1.9-1.7(2H，m)，2.1-1.9(2H，m)，2.5-2.4(2H，m)，2.47(4H，d，J＝7.5Hz)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，5.58(1H，s)，6.58(2H，d，J＝8Hz)，7.4-7.0(10H，m)，7.7-7.5(4H，m)，8.28(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例9在0℃往4-〔1-〔3-〔雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕苯甲?！尺胚?3-基〕丁酸(35.0克)在異丙醚(150毫升)中的溶液里加入4N鹽酸在1，4-二烷中的溶液(15毫升)，使混合物在冰箱中放置過夜。過濾收集沉淀，用異丙醚洗滌，得4-〔1-〔3-雙(4-異丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰〕吲哚-3-基〕丁酸鹽酸鹽(25.3克)，淺黃色晶體。
mp130℃NMR(CDCl3，δ)0.80(12H，d，J＝7.5Hz)，1.75(2H，m)，2.05(2H，m)，2.35(2H，m)，2.35(4H，d，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，5.55(1H，s)，6.85(1H，s)，7.00(4H，d，J＝8Hz)，7.48(4H，d，J＝8Hz)，7.4-7.8(7H，m)，8.42(1H，dd，J＝8，15Hz)
權(quán)利要求
1.下式所示的化合物或其藥物上可接受的鹽
其中R1是羧基(低級)烷基或被護(hù)的羧基(低級)烷基，R2是氫，低級烷基或鹵素，R3和R4各自為氫或低級烷基，R5是芳(低級)烷基，它可帶有適當(dāng)?shù)娜〈?，A是碳基，磺?；虻图墎喭榛?。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是被低級烷基或鹵素取代的單或二或三苯基(低級)烷基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R5是被低的烷基或鹵素取代的二苯甲基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是羧甲基，羧乙基，羧丙基，羧丁基或羧戊基，R2是氫，甲基或氯，R3和R4各自為氫或甲基，R5是雙(丙基苯基)甲基，雙(異丁基苯基)甲基或雙(氯苯基)甲基。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R2，R3和R4各自為氫，A是羰基。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，即4-[1-[3-[雙(4-異丁基苯基)甲基氨基]苯甲酰]吲哚-3-基]丁酸或其鹽酸鹽。
7.下式所示化合物或其鹽的制備方法，
其中R1是羧基(低級)烷基或被護(hù)的羧基(低級)烷基，R2是氫，低級烷基或鹵素R3和R4各自為氫或低級烷基，R5是芳(低級)烷基，它可帶有適當(dāng)?shù)娜〈珹是羰基，磺酰基或低級亞烷基，該方法包括使下式所式化合物或其鹽與式X-R5所示化合物反應(yīng)
其中R1，R2，R3，R4和A各自的定義如上所述，R5的定義如上所述，X是酸基。
8.含有權(quán)利要求1所述化合物或其藥物上可接受的鹽和與之結(jié)合的藥物上可接受的實(shí)際上是無毒的載體或賦形劑的藥物組合物。
9.治療和預(yù)防由睪酮5α-還原酶介導(dǎo)的疾病的方法，包括將權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽用于人類或動(dòng)物。
10.權(quán)利要求1所述化合物或其鹽作為藥物的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1所述化合物或其鹽作為睪酮5α-還原酶抑制劑的應(yīng)用。
全文摘要
下式所示的新的吲哚衍生物及其藥物上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這類化合物的藥物組合物及其在藥品中的應(yīng)用。
文檔編號C07D209/26GK1054250SQ9110123
公開日1991年9月4日 申請日期1991年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1990年2月26日
發(fā)明者岡田達(dá), 澤田弘造, 茅切奈津子, 齊藤由紀(jì), 田中洋和, 橋本真志 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社