專(zhuān)利名稱(chēng)：：吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的具有強(qiáng)有力β3-腎上腺素能受體刺激活性的吲哚衍生物，它們對(duì)腎上腺素能受體具有高選擇性。
背景技術(shù)：
：人們已知交感神經(jīng)的β-受體具有兩種亞型，即β1-受體和β2-受體。現(xiàn)今，β1-腎上腺素能受體興奮劑在臨床上用作心功能助促進(jìn)劑或血管加壓劑，而β2-腎上腺素能受體興奮劑則相應(yīng)地用作支氣管擴(kuò)張劑。近年來(lái)，人們業(yè)已發(fā)現(xiàn)并分離出β-腎上腺素能受體的第三種亞型--β3-腎上腺素能受體，它不同于前面所述的兩種亞型[Emorine，L.J.等人；科學(xué)，245，1118-1121(1989)]。β3-腎上腺素能受體存在于棕色脂肪細(xì)胞中，估計(jì)通過(guò)分解粘連于皮下組織或內(nèi)部器官的白色脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)能顯示出產(chǎn)熱活性，因此，β3-腎上腺素能受體被認(rèn)為與肥胖的起因之一有關(guān)。此外，已經(jīng)報(bào)道，非胰島素依賴性糖尿病的轉(zhuǎn)折點(diǎn)也可能與β3-腎上腺素能受體有關(guān)。當(dāng)β3-腎上腺素能受體興奮劑同樣作用于β1-腎上腺素能受體和β2-腎上腺素能受體亞型時(shí)，可能存在某些副作用如心臟超功能，手腳震顫等。因此，最好是開(kāi)發(fā)具有強(qiáng)有力β3-腎上腺素能受體刺激活性，而無(wú)β1-腎上腺素能受體和β2-腎上腺素能受體刺激活性，或者具有較弱β1-和β2-腎上腺素能受體刺激活性的藥物。在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，具有這種特性的化合物有時(shí)表示作“高腎上腺素能受體選擇性化合物”。至于β3-腎上腺素能受體興奮劑，已公開(kāi)的有BRL35135{(R*，R*)-(±)-[4-[2-[2-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基]丙基]苯氧基]乙酸甲酯氫溴酸鹽；日本專(zhuān)利再次公開(kāi)(公告)26744/1988號(hào)和歐洲專(zhuān)利公開(kāi)23385號(hào)}，SR-58611A{(R，S)-N-(7-乙氧基羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙胺鹽酸鹽；日本專(zhuān)利首次公開(kāi)(公開(kāi))66152/1989號(hào)和歐洲專(zhuān)利公開(kāi)255415號(hào)}等。然而，BRL35135和SR-58611A完全不同于下述本發(fā)明化合物，這兩種化合物非吲哚衍生物。表1中所列吲哚化合物也是已知的。表1然而，這些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)仍不同于本發(fā)明化合物，它們?cè)诒江h(huán)上具有兩個(gè)取代基，且吲哚核上無(wú)取代基。此外，這些文獻(xiàn)一點(diǎn)也沒(méi)有暗示這些化合物具有β3-腎上腺素能受體刺激活性。較之表1中所列化合物，下述已知化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)更類(lèi)似于本發(fā)明化合物。例如，藥學(xué)&amp;藥理學(xué)雜。(J.Pharm.Phamacol.)，17，742-746(1965)中公開(kāi)了下述化合物A?；衔顰Polon.藥學(xué)學(xué)報(bào)(Acta.Polon.Pharm.)，38，407-410(1981)(化學(xué)文摘，96，142543k(1982))中公開(kāi)了下述化合物B。化合物B上述化合物A和B具有不同于本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它們的苯環(huán)上無(wú)取代基，并且不存在相應(yīng)于下述本發(fā)明化合物R5取代基的取代基。而且，這些文獻(xiàn)中從沒(méi)有指出乃至暗示化合物A和B的任何藥理活性。此外，化學(xué)文摘，109，128763n(1988)公開(kāi)了下式[VIII]所示的N-吲哚基烷基氨基-1-芳基-取代的鏈烷醇衍生物其中R為苯基，間-或?qū)?硝基苯基等，且R1為氫原子或甲基。上述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物，其苯環(huán)上的取代基為硝基基團(tuán)，而且吲哚核上無(wú)取代基。上述式[VIII]化合物尤其包括下述化合物C?；衔顲如下述藥理試驗(yàn)所示，作為β3-腎上腺素能受體興奮劑，本發(fā)明化合物更優(yōu)于上述化合物A，B和C。因此，本發(fā)明的目的是提供新的具有強(qiáng)有力β3-腎上腺素能受體刺激活性的吲哚衍生物或其鹽，它們對(duì)腎上腺素能受體具有高選擇性。發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明涉及下述式[I]吲哚衍生物或其鹽其中R1代表羥基任選取代的低級(jí)烷基，苯磺酰氨基，低級(jí)烷基磺酰氨基，單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；蜻x自下述(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合形成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基被羧基或低級(jí)烷氧基羰基任意取代，(a)下式基團(tuán)-X-Ra(其中X為O，S或NH，Ra為氫原子或低級(jí)烷基，其條件是當(dāng)X為S時(shí)，則Ra為低級(jí)烷基)；(b)下式基團(tuán)(其中Rb為氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基或羧基，Rbb為低級(jí)烷氧基羰基或羧基，m為0至3的整數(shù)，且n為0或1)；(c)下式基團(tuán)-O(CH2)p-Rc(其中Rc為低級(jí)烷酰基，羥基，氰基，苯基，單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基，或下式基團(tuán)(其中RA為氫原子或低級(jí)烷基)，以及p為1至4的整數(shù))；(d)下式基團(tuán)-Y-(CH2)q-Rd(其中Y為NH或S，Rd為羧基或低級(jí)烷氧基羰基，q為1至4的整數(shù))；R2為氫原子，鹵原子，羥基任選取代的低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，或上述(b)或(c)的基團(tuán)，或與R1結(jié)合形成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基被羧基或低級(jí)烷氧基羰基任意取代；R3為氫原子或低級(jí)烷基；W為鍵合在吲哚核的2-或3-位上的式[II]基團(tuán)其中R4為鹵原子或三氟甲基，R5為低級(jí)烷基。本發(fā)明化合物(I)的結(jié)構(gòu)特征包括(1)在取代基W的苯環(huán)的3-位上具有特定原子或特定基團(tuán)；(2)取代基R5為低級(jí)烷基；(3)吲哚核的4-至7-位上具有特定取代基R1和R2；(4)吲哚核的2-或3-位上具有取代基W。本發(fā)明化合物的強(qiáng)有力β3-腎上腺素能受體刺激活性以及高腎上腺素能受體選擇性特性是基于上述本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)特征或其組合。本發(fā)明說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求中所用術(shù)語(yǔ)解釋如下。附加有“低級(jí)”的基團(tuán)是指具有1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)?！暗图?jí)烷基”包括，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等，但更優(yōu)選甲基，乙基，丙基和異丙基?！傲u基取代的低級(jí)烷基”包括，例如，羥甲基，2-羥基乙基等。“低級(jí)烷基磺酰氨基”包括，例如，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基等?！皢?或二-低級(jí)烷基氨基磺酰基”包括，例如，一甲基氨基磺?；?，二甲基氨基磺酰基，一乙基氨基磺酰基，二乙基氨基磺?；??！暗图?jí)烷氧基羰基”包括，例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等?！暗图?jí)烷?；卑ǎ?，乙?；?，丙酰基等?！皢?或二-低級(jí)烷基氨基羰基”包括，例如，甲氨基羰基，二甲基氨基羰基，甲乙基氨基羰基等。“鹵原子”是指氟，氯，溴，碘，且優(yōu)選氟，氯，溴，更優(yōu)選氟和氯?！暗图?jí)烷氧基”包括，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等?！暗图?jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷氧基”包括，例如，甲氧基羰基甲氧基，1-甲氧基羰基乙氧基，2-甲氧基羰基乙氧基，1-甲氧基羰基丙氧基，3-甲氧基羰基丙氧基等?！棒然?低級(jí)烷氧基”包括，例如，羧基甲氧基，1-羧基乙氧基，2-羧基乙氧基、1-羧基丙氧基，3-羧基丙氧基等。“苯基-低級(jí)烷氧基”包括，例如，芐氧基，苯乙氧基等。本發(fā)明式[I]化合物的鹽為如酸加成鹽，格外優(yōu)選可藥用的酸加成鹽。酸加成鹽包括，例如，與無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸成的鹽；與有機(jī)酸，如草酸，馬來(lái)酸，富馬酸，乳酸，蘋(píng)果酸，檸檬酸，酒石酸，苯甲酸，甲磺酸等形成的鹽。此外，其中取代基R1或R2定義為羧基的本發(fā)明化合物可以以堿金屬鹽形式或與有機(jī)堿成鹽的形式存在，如與堿金屬如鈉，鉀等形成的鹽，或與有機(jī)堿如三乙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，二環(huán)己基胺等形成的鹽。這些酸加成鹽，堿金屬鹽或與有機(jī)堿成的鹽可以以其水合物或溶劑化物形式存在，本發(fā)明也包括這些水合物和溶劑化物。本發(fā)明式[I]化合物中含有兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，即式[II]中與羥基鍵合的碳原子以及與R5鍵合的碳原子為不對(duì)稱(chēng)碳原子。因此，本發(fā)明化合物具有四種立體異構(gòu)體，本發(fā)明還包括這些旋光的化合物，外消旋化合物，及其混合物。優(yōu)選的本發(fā)明化合物為其中取代基W鍵合在吲哚核的3-位上的式[I]化合物或其鹽，亦即式[I-a]化合物或其鹽其中R1，R2，R4和R5的定義同上。其中，更優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式[I-a]化合物或其鹽，其中R1鍵合于吲哚核的5-，6-或7-位上，且R2為氫原子，或者更優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式[I-a]化合物或其鹽，其中R2不為氫原子，且R1和R2之一鍵合在吲哚核的6-位上，而另一鍵合在其7-位上。其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式[I-a]吲哚衍生物或其鹽，其中R1為羥基取代的低級(jí)烷基，苯磺酰氨基，低級(jí)烷基磺?；被?低級(jí)烷基氨基磺?；?，或下述(a)，(b-1)，(c-1)或(d)的基團(tuán)；(a)下式基團(tuán)-X-Ra(其中X和Ra的定義同上)；(b-1)下式基團(tuán)(其中Rb-1為氫原子或低級(jí)烷基，Rbb，m和n的定義同上)；(c-1)下式基團(tuán)-O(CH2)p-Rc-1(其中Rc-1為低級(jí)烷?；交?，單-低級(jí)烷基氨基羰基，且p的定義同上)；(d)下式基團(tuán)-Y-(CH2)q-Rd(其中Y，Rd和q的定義同上)；R2為氫原子，鹵原子，羥基任選取代的低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，或上述(b-1)或(c-1)基團(tuán)。上述化合物中，進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為式[I-a]吲哚衍生物或其鹽，其中R1為低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷氧基，羧基低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基或二-低級(jí)烷基氨基磺?；?，R2為氫原子，鹵原子，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷氧基，羧基低級(jí)烷氧基或苯基-低級(jí)烷氧基，R3為氫原子，R4為鹵原子，以及R5為甲基。特別優(yōu)選的化合物為式[I-a]吲哚衍生物或其鹽，其中R1為甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，甲基，甲氧基羰基，甲氧基羰基甲氧基，羧基甲氧基，芐氧基，或二甲基氨基磺酰基，R2為氫原子或甲氧基，R3為氫原子，R4為氯原子，R5為甲基。最優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式[I-a]吲哚衍生物或其鹽，其中R1為甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，甲氧基羰基甲氧基或羧基甲氧基，其鍵合在吲哚核的6-或7-位上，R2和R3為氫原子，R4為氯原子，R5為甲基。最優(yōu)選化合物的代表例包括(1)2-[3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇(2)2-[3-(7-乙氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇(3)2-[3-(7-甲氧基羰基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇(4)2[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇以及它們的旋光異構(gòu)體，或其鹽。本發(fā)明包括的代表性化合物為如表2，3和4中所列化合物及其鹽。表2</tables>表3<p>表4</tables>*取代基R1鍵合在吲哚核的6-或7-位上。本發(fā)明化合物可通過(guò)下述方法制備。方法(a)本發(fā)明式[I]化合物可按下所述制備使式[III]化合物其中R4的定義同上，與式[IV]化合物或其鹽反應(yīng)其中R1，R2，R3和R5的定義同上。反應(yīng)在適當(dāng)溶劑中或在無(wú)溶劑條件下進(jìn)行。溶劑應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用起始化合物的種類(lèi)進(jìn)行選擇，例如為醇(如甲醇，乙醇，異丙醇等)，酮(如丙酮，甲乙酮等)，鹵代烴(如二氯甲烷，氯仿等)，醚(如乙醚，四氫呋喃，二惡烷等)，芳烴(如苯，甲苯等)，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜等等，這些溶劑可單獨(dú)使用或兩種或多種結(jié)合使用。此外，當(dāng)化合物[IV]為酸加成鹽形式時(shí)，例如，為與無(wú)機(jī)酸成的鹽象鹽酸鹽，氫溴酸鹽等，或與有機(jī)酸成的鹽，象草酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽等時(shí)，反應(yīng)是在堿存在下進(jìn)行。堿包括，例如，堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀等，或有機(jī)堿如三乙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉等。另外，當(dāng)取代基R1或R2包含羧基時(shí)，反應(yīng)在如上所述的堿存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度視所用起始化合物的種類(lèi)而變化，但通常在室溫至約150℃范圍之間，優(yōu)選在約25℃至約100℃之間。方法(a)中，起始化合物[III]和[IV]都含有不對(duì)稱(chēng)碳原子，反應(yīng)進(jìn)行時(shí)保持不對(duì)稱(chēng)碳原子的立體構(gòu)型不變，得到具有相同立體構(gòu)型的所要化合物[I]。也就是說(shuō)，例如，具有(R，R)-構(gòu)型的所要化合物[I]是由具有R-構(gòu)型的起始化合物[III]和具有R-構(gòu)型的起始化合物[IV]制得。式[III]旋光化合物可通過(guò)，例如，與Bloom，J.D.等人在醫(yī)學(xué)化學(xué)雜。(J.Med.Chem.)，35，3081-3084(1992)中所述類(lèi)似的方法，或與Eliel，E.L.&amp;Delmonte，D.W.在有機(jī)化學(xué)雜。(J.Org.Chem.)，21，596-597(1956)中所述類(lèi)似方法制備。例如，按與Repke，D..B.&amp;Ferguson，W.J.，雜環(huán)化學(xué)雜。(J.Heterocycl.Chem.)，13，775-778(1976)所述類(lèi)似的方法，可以制得式[IV]旋光化合物。式[IV]起始化合物可用如有機(jī)化學(xué)雜志，25，1548-1558(1960)中所公開(kāi)的方法制備。式[IV]起始化合物中，其中下式結(jié)構(gòu)部分鍵合在吲哚核3-位上的式[IV]化合物可按照有機(jī)化學(xué)雜志，51，4294-4295(1986)中公開(kāi)的方法制備其中R5的定義同上。方法(b)其中取代基R1為具有更多限定的基團(tuán)R1′的本發(fā)明的式[I]化合物，亦即式[I-b]化合物可按下所述制備其中R1′為羥基任意取代的低級(jí)烷基，苯磺酰氨基，低級(jí)烷基磺酰氨基，單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；?，或?yàn)檫x自下述(a)′，(b)，(c)和(d)′的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合形成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基被羧基或低級(jí)烷氧基羰基任意取代，(a)′下式基團(tuán)-X′-Ra(其中X′為O或S，Ra的定義同上，其條件是當(dāng)X′為S時(shí)，則Ra為低級(jí)烷基)；(b)下式基團(tuán)(其中Rb，Rbb，m和n的定義同上)；(c)下式基團(tuán)-O(CH2)p-Rc(其中Rc和p的定義同上)；(d)′下式基團(tuán)-Y′-(CH2)q-Rd(其中Y′為S，Rd和q的定義同上)；在還原條件下，使式[V]化合物其中R4的定義同上，與式[VI]化合物反應(yīng)其中R1′，R2，R3和R5的定義同上。此方法中的“在還原條件下反應(yīng)”是指在僅還原反應(yīng)期間形成的亞胺部分并對(duì)羰基無(wú)任何影響的還原劑或催化劑存在下的式[V]化合物與式[VI]化合物的反應(yīng)。還原劑包括如氰基硼氫鈉，催化劑包括如鈀，氧化鉑等。反應(yīng)是在適當(dāng)溶劑中于還原劑或催化劑存在下進(jìn)行。溶劑優(yōu)選為醇如甲醇，乙醇等。使用還原劑時(shí)，反應(yīng)通常是在約20℃至約80℃下進(jìn)行，而當(dāng)使用催化劑時(shí)，反應(yīng)則通常是在約10℃至約25℃下進(jìn)行。方法(c)其中取代基R1或R2中不包含羰基或氰基的式[I]化合物，亦即式[I-c]化合物其中R1″為羥基任意取代的低級(jí)烷基，苯基磺酰氨基，低級(jí)烷基磺酰氨基，單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；?，或選自下面(a)或(c)”的基團(tuán)，或者與R2”結(jié)合成亞甲二氧基，(a)下式基團(tuán)-X-Ra(其中X和Ra定義同上)；(c)”下式基團(tuán)-O(CH2)p-Rc”(其中Rc”為羥基，苯基，或下式基團(tuán)(其中RA為氫原子或低級(jí)烷基)，且p的定義同上)，R2″為氫原子，鹵原子，羥基任意取代的低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，或上面(c)”的基團(tuán)，或與R1″結(jié)合形成亞甲二氧基，且R3，R4和R5的定義同上，可通過(guò)還原式[VII]化合物制得其中R1″，R2″，R3，R4和R5的定義同上。此反應(yīng)是在適當(dāng)溶劑中于還原劑存在下進(jìn)行。還原劑包括如二硼烷，氫化鋁鋰，或其烷氧基-配合物，其過(guò)渡金屬鹽，附加有氯化鋁，三氟化硼，三氯氧化磷或羧酸(如乙酸，三氟乙酸等)的硼氫化鈉等。溶劑包括如醚如乙醚，四氫呋喃，二甲氧基乙烷，二惡烷，二甘醇二甲醚等。反應(yīng)溫度依據(jù)所使用的還原劑種類(lèi)改變，但一般在約0至約160℃范圍內(nèi)。上述方法中，起始化合物[VII]的不對(duì)稱(chēng)碳原子的立體構(gòu)型繼續(xù)保留在最終產(chǎn)物中。起始化合物[VII]為新化合物，并通過(guò)式[IX]化合物其中R4的定義同上，與式[X]化合物或其鹽反應(yīng)制備其中R1″，R2″，R3和R5的定義同上?；衔颷IX]與化合物[X]的反應(yīng)是在縮合劑存在下進(jìn)行，縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，N，N′-羰基二咪唑，N，N′-羰基二琥珀酰亞胺，1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉，二苯基磷酰基疊氮化物，丙膦酸酐等。當(dāng)使用N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽作為縮合劑時(shí)，反應(yīng)可借助加入N-羥基琥珀酰亞胺，1-羥基苯并三唑等進(jìn)行。反應(yīng)一般是在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。溶劑包括如與方法(a)所述相同的溶劑。此外，化合物[X]可以如方法(a)中所述的酸加成鹽形式使用，并且當(dāng)使用化合物[X]的酸加成鹽時(shí)，反應(yīng)是在有機(jī)堿如三乙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉等存在下進(jìn)行。反應(yīng)通常在約20至約50℃下進(jìn)行。化合物[IX]和化合物[X]的立體構(gòu)型仍保持在所要化合物[VII]中?；衔颷IX]的旋光化合物可按Collet，A.和Jacques.J.，法國(guó)化學(xué)會(huì)志，3330-3334(1973)中所報(bào)道的類(lèi)似方法制備?；衔颷X]的旋光化合物可按日本專(zhuān)利首次公開(kāi)(Kokai)22559/1988號(hào)中所報(bào)道的類(lèi)似方法制備。利用常規(guī)方法如色譜，重結(jié)晶，再沉淀等，可以分離并純化上述各方法中所制得的產(chǎn)物。依據(jù)所用反應(yīng)條件，上述各方法所得產(chǎn)物可以以其酸加成鹽形式或游離堿形式得到。這些產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成酸加成鹽或游離堿。上述每一方法中，當(dāng)取代基R1或R2為氨基或被下式基團(tuán)取代低級(jí)烷氧基時(shí)或當(dāng)取代基R1或R2含有羧基或羥基時(shí)，所要化合物可通過(guò)反應(yīng)其中所述取代基用常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的起始化合物，然后，接著除去產(chǎn)物的保護(hù)基制備。當(dāng)上述各方法所制的本發(fā)明化合物或起始化合物為外消旋化合物或?yàn)榉菍?duì)映體混合物形式時(shí)，用常規(guī)方法，如用歐洲專(zhuān)利公開(kāi)455006號(hào)中所報(bào)道的方法，分離每一立體異構(gòu)體。優(yōu)選實(shí)施方案藥理試驗(yàn)進(jìn)行下述藥理試驗(yàn)，以評(píng)估本發(fā)明代表性化合物在下述各方面的活性(1)人β3-和β2-腎上腺素能受體刺激活性(2)降血糖水平活性，和(3)抗肥胖活性。首先，闡述高效表達(dá)人β3-和β2-腎上腺素能受體細(xì)胞系的確立，然后，舉例說(shuō)明利用它們的實(shí)驗(yàn)。高效表達(dá)人β3-腎上腺素能受體細(xì)胞系的確立(1)構(gòu)建表達(dá)載體動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)載體，pKCRH2[Mishina等人，自然307604-608(1984)]用限制酶SalI消化并用DNA平端化試劑盒(DNABluntingKit)(TakaraShuzo有限公司)補(bǔ)平。獨(dú)立地，將另一動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)載體，pSV2-neo[Southern和Berg，J.Mol.Appl.Genet.1327-341(1982)]用限制性核酸內(nèi)切酶AccI和AatII消化，并用DNA平端化試劑盒補(bǔ)平。這些DNAs用DNA連接試劑盒(TakaraShuzo有限公司)連接，并用常規(guī)方式導(dǎo)入到E.大腸桿菌株HB101內(nèi)，產(chǎn)生轉(zhuǎn)化體。質(zhì)粒DNAs由轉(zhuǎn)化體制備并用限制性核酸內(nèi)切酶PstI消化。選擇能產(chǎn)生約3.8kbp，2.2kbp，1.4kbp和0.9kbp片斷的克隆，產(chǎn)生命名為pKCN0的質(zhì)粒。質(zhì)粒pKCN0用限制性核酸內(nèi)切酶HindIII消化，并利用DNA連接試劑盒與下面SEQIDNO1所示的合成銜接頭連接。5’-AGCTCCTGCAGGCGCGCCGATATCTCGAGCGGCCGCGGTACCA-3′3’-GGACGTCCGCGCGGCTATAGAGCTCGCCGGCGCCATGGTTCGA-5’反應(yīng)混合物用于大腸桿菌株HB101的轉(zhuǎn)化，并且質(zhì)粒DNAs由特定轉(zhuǎn)化體制備。質(zhì)粒DNAs用限制性核酸內(nèi)切酶DraI和HindIII消化，并選擇能產(chǎn)生約430bp片斷的克隆，產(chǎn)生命名為pKCN1的表達(dá)載體質(zhì)粒。(2)構(gòu)建表達(dá)質(zhì)粒從人成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系SK-N-MC(ATCCHTB10)中提取全RNA，并采用SuperScript系統(tǒng)(LifeTechnologies)合成cDNA。分別使用下面SEQIDNO2和NO3所示的引物寡核苷酸1和2，利用GeneAmpPCR試劑盒(Perkin-Elmer)擴(kuò)增cDNA。在PCR反應(yīng)中加入10％二甲亞砜。5’-CCACCTGCAGGTGATTTGGGAGACCCC-3’---寡核苷酸15’-TTCTCGAGCCGGGGAATCCCATGGGAC-3’---寡核苷酸2反應(yīng)混合物用限制性核酸內(nèi)切酶Sse8387I和StuI消化之后，通過(guò)電泳分離到約1.3kbp的片斷。此片斷用限制性核酸內(nèi)切酶Sse8387I和EcoRV消化的表達(dá)載體pKCN1連接，采用常規(guī)方式，將產(chǎn)物導(dǎo)入大腸桿菌株HB101上。質(zhì)粒DNA由特定轉(zhuǎn)化體制備，測(cè)定通過(guò)限制性核酸內(nèi)切酶Sse8387I和XhoI消化質(zhì)粒DNA所得的約1.3kbp片斷的核苷酸序列。此序列與Lelias等人[FEBSLett.324127-130(1994)]所報(bào)道的人β3-腎上腺素能受體cDNA的序列相同。該表達(dá)人β3-腎上腺素能受體的質(zhì)粒命名為pKREX10。(3)確立高效表達(dá)細(xì)胞系采用磷酸鈣法，用表達(dá)人β3-腎上腺素能受體的質(zhì)粒pKREX10轉(zhuǎn)化中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系CHO-K1(ATCCCCL61)，并用溶在補(bǔ)加有10％胎牛血清和11.5μg/ml脯氨酸的MEM-Dulbecco’s培養(yǎng)基(ICNBiomedicals)中的600μg/mlG-418(LifeTechonligies)選擇轉(zhuǎn)化體。為培養(yǎng)耐69G-418克隆，移去培養(yǎng)基后，用含有0.5mM乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸緩沖鹽水在37℃溫育10分鐘，剝落這些細(xì)胞。離心收集這些細(xì)胞，并懸浮于含有1mMEDTA的10mMTris-HCl緩沖液(pH7.5)中，濃度5X106細(xì)胞/ml。將此懸浮液(20μl)和(-)3-[125I]碘氰基吲哚心安(1.5nM)(Amersham)在含有1％牛血清白蛋白，0.1％NaN3和20mMHEPES緩沖液(pH7.4)的RPMI-1640培養(yǎng)基(200μl)(ICNBiomedicals)中混合，并將混合物在4℃培養(yǎng)2小時(shí)。反應(yīng)混合物用0.3％聚乙烯亞胺預(yù)浸漬的玻璃濾器GF/C(Whatman)過(guò)濾，并用BIO-DOT裝置(BIO-RadLaboratories)洗滌，用γ-射線計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)濾器的放射性強(qiáng)度。對(duì)于人β3-腎上腺素能受體表達(dá)細(xì)胞系，使用一種命名為CHO/pKREX10-36的克隆，這種克隆顯示出最高放射性。確立高效表達(dá)人β2-腎上腺素能受體的細(xì)胞系采用SuperScript系統(tǒng)(LifeTechnologies)，用衍生自人腦的Poly(A)+RNA(Clontech商標(biāo)號(hào)；CL6516-1)合成cDNA。分別使用下面SEQIDNO4和NO5所示的引物寡核苷酸3和4，利用GeneAmpPCR試劑盒(Perkin-Elmer)擴(kuò)增此cDNA。5’-ACACCTGCAGGTGAGGCTTCCAGGCGTCC-3’---寡核苷酸35’-TGTAAGCTTCTGCTTTACAGCAGTGAGTC-3’---寡核苷酸4反應(yīng)之后，混合物用限制性核酸內(nèi)切酶Sse8387I和HindIII消化，通過(guò)電泳分離到約1.4kbp的片斷。此片斷用限制性核酸內(nèi)切酶Sse8387I和HindIII消化的表達(dá)載體pKCN1連接，并采用常規(guī)方式導(dǎo)入到大腸桿菌株HB101上。質(zhì)粒DNA由特定轉(zhuǎn)化體制備，測(cè)定通過(guò)限制性核酸內(nèi)切酶Sse8387I和HindIII消化質(zhì)粒DNA所得的約1.4kbp片斷的核苷酸序列。此序列與KobilkaB.K.等人[美國(guó)全國(guó)科學(xué)院會(huì)議錄8446-50(1987)]所報(bào)道的人β2-腎上腺素能受體cDNA的序列相同。此高效表達(dá)人β2-腎上腺素能受體的質(zhì)粒命名為pKREX21，并按與確立高效表達(dá)人β3-腎上腺素能受體細(xì)胞系相同的方式導(dǎo)入到CHO-K1中。對(duì)于人β2-腎上腺素能受體，使用一種命名為CHO/pKREX21-8的克隆，它顯示出最高放射性。試驗(yàn)1人β-腎上腺素能受體刺激活性人β3-腎上腺素能受體高效表達(dá)細(xì)胞系CHO/pKREX10-36用補(bǔ)加有10％胎牛血清和11.5μg/ml脯氨酸和200μg/mlG-418的MEM-Dulbecco’s培養(yǎng)基培養(yǎng)3天。移去培養(yǎng)基后，用含有0.5mMEDTA的磷酸緩沖鹽水在37℃溫育10分鐘，剝落這些細(xì)胞。離心收集CHO/pKREX10-36細(xì)胞，并懸浮于含有1mML-抗壞血酸和1mM3-異丁基-1-甲基黃嘌啉的Hanks平衡鹽溶液(ICNBiomedicals)中，濃度2X106細(xì)胞/ml。將此懸浮液(20μl)和試驗(yàn)化合物在相同平衡鹽溶液(500μl)中混合，并于37℃溫育30分鐘，接著沸騰5分鐘終結(jié)反應(yīng)。反應(yīng)混合物濃縮后，采用cAMPEIA系統(tǒng)(Amersham)，測(cè)量上清液中cAMP的量。同樣，利用高效表達(dá)人β2-腎上腺素能受體CHO/pKREX21-8替代高效表達(dá)人β3-腎上腺素能受體CHO/pKREX10-36，測(cè)量cAMP的量。向反應(yīng)混合物中加入10-5M(-)異丙腎上腺素或完全不加入時(shí)，cAMP的量分別認(rèn)作為100％和0％，本發(fā)明每一化合物的相對(duì)最大應(yīng)答表示為內(nèi)源活性％(intrinsicactivity)[I.A.(％)]。最小二乘法回歸分析每一化合物的濃度-反應(yīng)曲線，計(jì)算獲得50％cAMP積累時(shí)所需試驗(yàn)化合物的濃度，即EC50值。結(jié)果示于表5中。上述化合物A，B和C用作參比化合物。具有低RC50值和高I.A.值的化合物被認(rèn)為具有強(qiáng)有力的人β3-或人β2-腎上腺素能受體刺激活性。因此，如表5所示，本發(fā)明化合物，尤其是實(shí)施例1，1-A，1-A-b，2，2-A和14的化合物具有強(qiáng)有力的人β3-腎上腺素能受體刺激活性。此外，本發(fā)明化合物的人β3-腎上腺素能受體刺激活性強(qiáng)于其人β2-腎上腺素能受體。特別是，實(shí)施例1，1-A，1-A-b，2，2-A和14的化合物對(duì)人β3-腎上腺素能受體具有優(yōu)越的腎上腺素能受體選擇性。另一方面，與本發(fā)明化合物相比，前面所述的參比化合物A，B和C顯示出非常弱的人β3-腎上腺素能受體刺激活性。此外，研究離體豚鼠右心房的自發(fā)收縮率發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物幾乎不顯示人β1-腎上腺素能受體刺激活性。如上結(jié)果所示，本發(fā)明化合物可以為人β3-腎上腺素能受體興奮劑，并具有優(yōu)越的腎上腺素能受體選擇性。試驗(yàn)2對(duì)禁食小鼠的降血糖活性對(duì)禁食雄性ddY小鼠(體重20-30g)口服施用懸浮在0.5％黃蓍膠溶液中的試驗(yàn)化合物，在施用試驗(yàn)化合物之前和三小時(shí)之后，采集血液。用KunstA.等人的方法(己糖激酶/G6PDH法)[Bergmeyer，H.U.(編)，酶學(xué)方法，VI卷，第3版，VerlagChemieGmbH，Weinheim·DeerfieldBeach，F(xiàn)lorida·Basel，163-172(1984)]測(cè)定血液中葡萄糖的水平。試驗(yàn)化合物的降血糖活性用ED25表示，即將施用試驗(yàn)化合物之前葡萄糖水平降低25％所需試驗(yàn)化合物的濃度。使用甲磺吡脲作為參比化合物，這是一種市售治療糖尿病的藥物。結(jié)果示于表6中。表6</tables>*實(shí)施例1的化合物(以下相同)試驗(yàn)3對(duì)糖尿病型肥胖小鼠的抗肥胖活性對(duì)糖尿病型肥胖小鼠(KK-Ay/Ta，Jcl.雌性；50-60g，CleaJapanInc.)口服施用懸浮在0.5％黃蓍膠溶液中的試驗(yàn)化合物，劑量3mg/kg/天，連續(xù)服用三周，然后，取出腹膜后脂肪組織和肩甲胛間脂肪組織，并測(cè)量它們的重量，分別作為白脂組織和褐脂組織。結(jié)果見(jiàn)表7中所示。表7</tables>*明顯不同于對(duì)照組數(shù)據(jù)，p＜0.01。本發(fā)明化合物顯示出低毒性，例如，在采用小鼠的急性毒性試驗(yàn)中，以300mg/kg(體重)劑量口服施用實(shí)施例1-A的化合物，完全不顯示毒性。因此，考慮到治療有效劑量，本發(fā)明化合物對(duì)活體的安全無(wú)任何問(wèn)題。本發(fā)明化合物是優(yōu)越的β3-腎上腺素能受體興奮劑，并具有高腎上腺素能受體選擇性，并因此可用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物包括人的肥胖癥和糖尿病。此外，本發(fā)明化合物也可用于治療腸激惹綜合癥，急性或慢性腹瀉，或用于改善伴隨消化潰瘍，急性或慢性胃炎，膽囊運(yùn)動(dòng)障礙，膽囊炎等疾病的某些癥狀如腹痛，惡心，嘔吐，腹部不適等。本發(fā)明化合物[I]或其可藥用鹽可以作為β3-腎上腺素能受體興奮劑通過(guò)經(jīng)口，胃腸外或直腸途徑施用，但優(yōu)選通過(guò)經(jīng)口途徑施用。本發(fā)明化合物的劑量依據(jù)施用途徑，病癥，患者年齡，或目的類(lèi)別(預(yù)防或治療)等因素而變化，但一般在0.01-20mg/kg/天范圍內(nèi)，優(yōu)選0.05-10mg/kg/天。本發(fā)明化合物通常以藥物制劑形式施用，這種制劑通過(guò)混合本發(fā)明化合物和可藥用載體或稀釋劑制備?？伤幱幂d體或稀釋劑可以為制藥領(lǐng)域通常使用的且不與本發(fā)明化合物反應(yīng)的任何常規(guī)載體或稀釋劑?？伤幱幂d體或稀釋劑的適當(dāng)例子包括乳糖，葡萄糖，甘露糖醇，糊精，淀粉，白糖，鋁硅酸鎂，合成硅酸鋁，結(jié)晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基淀粉，羧甲基纖維素鈣，離子交換樹(shù)脂，甲基纖維素，明膠，阿拉伯膠，羥丙基纖維素，寡取代羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，輕質(zhì)無(wú)水硅酸，硬脂酸鎂，滑石，羧乙烯基聚合物，二氧化鈦，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，十二烷基硫酸鈉，甘油脂肪酸酯，純化羊毛脂，甘油明膠，多乙氧基醚，聚乙二醇，植物油，石蠟，非離子表面活性劑，丙二醇，水等。藥物制劑為如片劑，膠囊，粒劑，粉劑，糖漿，懸浮液，栓劑，凝膠制劑，注射劑等。這些制劑可用常規(guī)方法制得。對(duì)于液態(tài)制劑的制備，是在施用時(shí)將本發(fā)明化合物溶于或懸浮于水或其它適當(dāng)溶劑中。片劑或粒劑可用常規(guī)方法包衣。就注射劑而言，優(yōu)選的是將本發(fā)明化合物[I]的可藥用酸加成鹽溶于水中，但如果需要的話，也可溶在等張劑中，并且進(jìn)一步地，可向其中加入pH調(diào)節(jié)劑，緩沖劑或防腐劑。這些制劑可含有至少0.01％比例，優(yōu)選0.05-70％比例的本發(fā)明化合物。這些制劑也可包含有其它藥學(xué)活性化合物。實(shí)施例本發(fā)明借助下述參考實(shí)施例及實(shí)施例更詳細(xì)說(shuō)明，但并不局限于此。本發(fā)明化合物通過(guò)元素分析，質(zhì)譜，IR譜，NMR譜等手段確認(rèn)。為簡(jiǎn)化公開(kāi)內(nèi)容，本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中使用了下述縮寫(xiě)詞。Me甲基Et乙基Ph苯基E乙醇M甲醇H正-己烷DE乙醚CF氯仿EA乙酸乙酯DMF二甲基甲酰胺s單重峰d二重峰dt雙三重峰dd雙二重峰t三重峰m多重峰q四重峰MS質(zhì)譜參考實(shí)施例13-(2-氨基丙基)-7-甲氧基吲哚的制備標(biāo)題化合物按英國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)974,893號(hào)中公開(kāi)的方法通過(guò)下述步驟制備。(1)在冰浴中冷卻二甲基甲酰胺(DMF，16ml)，向其中滴加磷酰氯(5ml)，并攪拌混合物10分鐘。向混合物中滴加入7-甲氧基吲哚(6.5g)的DMF(16ml)溶液，并室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，其中7-甲氧基吲哚是按照雜環(huán)，16，1119-1124(1981)中公開(kāi)的方法，由3-甲基-2-硝基苯甲醚制得。在冰冷卻下，向混合物中加入30％氫氧化鈉水溶液(30ml)，混合物在熱浴中于約80℃加熱5分鐘，并放置冷卻。過(guò)濾收集沉淀，水洗，干燥，得到7-甲氧基吲哚-3-甲醛粗品(4.6g)。(2)將乙酸銨(3.6g)，乙酸酐(1ml)和乙酸(3.2ml)混合物在50℃加熱攪拌20分鐘，并向其中加入上步(1)所得產(chǎn)物(4.5g)，乙酸(19.2ml)和硝基乙烷(16ml)。加熱混合物至100℃，向其中加入乙酸鈉(2.25g)?；亓骰旌衔?小時(shí)，同時(shí)向其中逐漸滴加乙酸酐(3.2ml)。放置冷卻后，加水到混合物中，過(guò)濾收集沉淀，水洗并干燥，得到1-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-硝基丙烯粗品(3.35g)。(3)冰冷卻下，將上步(2)中所得硝基丙烯化合物(3.2g)的四氫呋喃(60ml)溶液滴加到氫化鋁鋰(3.2g)的乙醚(60ml)懸浮液中，并回流混合物5.5小時(shí)。在冰冷卻下向混合物中加入飽和酒石酸鉀鈉，濾去不溶物，用無(wú)水硫酸鎂干燥濾液。減壓蒸去混合物中的溶劑，得到所要化合物粗品(3.2g)，為油狀產(chǎn)物，它用作實(shí)施例1的起始化合物。MS(m/z)205(MH+)參考實(shí)施例23-(2-氨基丙基)-6-甲氧基羰基甲氧基吲哚的制備(1)向丙酮(100ml)中加入6-羥基吲哚(2.9g)，氯乙酸甲酯(2.7g)，碳酸鉀(5.5g)和碘化鉀(0.2g)，并回流混合物8小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濾去不溶物。減壓蒸發(fā)濾液。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫劑∶氯仿)，得到6-甲氧基羰基甲氧基吲哚(2.83g)。1H-NMR譜(CDCl3)3.78(3H，s，COOCH3)，4.67(2H，s，OCH2)，6.49(1H，m)，6.83(1H，m)，6.88(1H，s)，7.11(1H，m)，7.53(1H，m)，8.2(1H，s，NH)(2)向上面產(chǎn)物(2.77g)的苯(50ml)溶液中加入2-硝基丙烯(3.56g)的苯(17.8ml)溶液，并回流混合物15小時(shí)。減壓蒸發(fā)混合物，除去溶劑，殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫劑∶氯仿)，得到3-(2-硝基丙基)-6-甲氧基羰基甲氧基吲哚(2.15g)，為油狀產(chǎn)物。1H-NMR譜(CDCl3)1.56(3H，d，J＝7Hz，CHCH3)，3.10-3.48(2H，m，CH2CHNO2)，3.77(3H，s，COOCH3)，4.64(2H，s，OCH2)，4.92(1H，m，CHNO2)，6.76-7.05(3H，m)，7.48(1H，m)，8.08(1H，s，NH)(3)將上步產(chǎn)物(2.1g)溶于乙醇(50ml)，并向其中加入阮內(nèi)鎳，在大氣壓及50℃下，還原混合物。在消耗掉理論量氫之后，濾去阮內(nèi)鎳。蒸發(fā)濾液，除去溶劑，得到3-(2-氨基丙基)-6-甲氧基羰基甲氧基吲哚粗品(1.98g)，為油狀產(chǎn)物，它作為實(shí)施例7的起始化合物。MS(m/z)263(MH+)參考實(shí)施例3-13按與參考實(shí)施例1或2相同的方式，制得如表8中所列的下述起始化合物。表8</tables>*1按與參考實(shí)施例1所述相同的方式制備。*2按與參考實(shí)施例2所述相同的方式制備。實(shí)施例12-[3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇的制備方法(a)向甲醇(20ml)中加入(3-氯苯基)環(huán)氧乙烷(0.77g)和3-(2-氨基丙基)-7-甲氧基吲哚(2.16g)，室溫?cái)嚢杌旌衔?4小時(shí)。減壓蒸發(fā)混合物，除去溶劑，殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫劑∶氯仿/甲醇＝12∶1)，合并含有所要產(chǎn)物的部分，減壓濃縮，得到油狀產(chǎn)物(1.06g)。1H-NMR譜(CDCl3)1.12(3H，d，J＝7Hz，CHCH3)，2.61(1H，m)，2.78-2.86(2H，m)，2.88-3.12(2H，m)，3.95(3H，s，OCH3)，4.56(1H，m，CHOH)，6.65(1H，m)，6.93-7.09(2H，m)，7.11-7.29(4H，m)，7.33(1H，m)，8.25(1H，s，吲哚-NH)用富馬酸處理上述油狀產(chǎn)物(0.3g)，得到所要化合物的富馬酸鹽(0.15g)(實(shí)施例1化合物的富馬酸鹽)。M.p.143-147℃(乙醇/乙醚重結(jié)晶)方法(b)向甲醇(10ml)中加入7-甲氧基吲哚-3-丙酮(0.4g)[按英國(guó)專(zhuān)利974,893號(hào)中公開(kāi)的方法制備]和2-(3-氯苯基)乙醇胺鹽酸鹽(0.45g)，并在冰濾冷卻下，向其中加入氰基硼氫鈉(0.2g)。攪拌混合物5分鐘，然后于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。減壓蒸發(fā)混合物，除去溶劑，并向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛?，提取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)所得物，除去溶劑，所得殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫劑∶氯仿/甲醇＝15∶1)，得到所要化合物(0.58g)，為油狀產(chǎn)物。方法(c)(1)向含有3-(2-氨基丙基)-7-甲氧基吲哚(12.24g)和3-氯扁桃酸(7.46g)的DMF溶液(80ml)中加入六氟磷酸苯并三唑-N-氧基三(二甲基氨基)鏻(17.68g)，然后滴加三乙胺(9.8ml)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯?；旌衔镆来斡盟?0％檸檬酸溶液，水，飽和碳酸氫鈉水溶液，水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)混合物，除去溶劑，殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫劑；乙酸乙酯/正-己烷＝1∶1→2∶1)，得到N-[3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基]-3-氯扁桃酰胺(14.02g)，為油狀產(chǎn)物。1H-NMR譜(CDCl3)1.2，1.18(3H，d，J＝7Hz，CHCH3)，2.82-2.95(2H，m，CH2CH)，3.97(3H，s，OCH3)，4.33(1H，m，CHCH3)，4.85(1H，s，CHOH)，6.65(1H，m)，6.86-7.37(7H，m)，8.26(1H，d，J＝13Hz，CONH)(2)20℃下，將上步酰胺化合物(13.4g)的四氫呋喃(144ml)溶液滴加到1M硼烷-四氫呋喃配合物溶液(144ml)，并回流混合物4小時(shí)。冰冷卻下，向此混合物中滴加甲醇(150ml)?；亓骰旌衔?小時(shí)，以分解過(guò)量硼烷。減壓蒸發(fā)混合物，除去溶劑。向殘留物中加入氯仿，混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)混合物，除去溶劑，殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫劑∶氯仿/甲醇＝20∶1→10∶1)，得到所要化合物(7.35g)，為油狀產(chǎn)物。實(shí)施例1-A2-[3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇的制備采用(R)-(3-氯苯基)環(huán)氧乙烷(SEPRACO有限公司生產(chǎn)；光學(xué)純度99.2％e.e.)替代實(shí)施例1中的(3-氯苯基)環(huán)氧乙烷，以與實(shí)施例1，方法(a)所述相同方式制得所要化合物，為油狀產(chǎn)物。MS(m/z)359(MH+)實(shí)施例1-A-a和-b2-[(2R或2S)-3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇和2-[(2S或2R)-3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇的制備實(shí)施例1-A得到的2-[3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇為兩種非對(duì)映體混合物，取3.0g此混合物，通過(guò)柱層析分離，用較低極性溶劑洗脫時(shí)得到化合物(1-A-a)(0.82g)，在用較高極性溶劑洗脫時(shí)，得到化合物(1-A-b)(1.12g)。化合物(1-A-a)高效液相色譜(HPLC)的保留時(shí)間為20.3分鐘(光學(xué)純度＞99％d.e.)HPLC的分離條件1.柱CHIRALPAKAD(4.6mm×250mm，Diacel化學(xué)工業(yè)公司)2.洗脫劑正-己烷/乙醇/二乙胺＝85∶15∶0.13.流速0.4ml/min.4.溫度40℃5.檢測(cè)波長(zhǎng)254nmM.p.129-130℃(乙酸乙酯/正-己烷重結(jié)晶)1H-NMR譜(CDCl3)1.12(3H，t，J＝7Hz，CHCH3)，2.57(1H，dd，J＝12，7Hz)，2.81(2H，d，J＝7Hz，CH2CH)，2.91-3.09(2H，m)，3.95(3H，s，OCH3)，4.59(1H，dd，J＝8，4Hz，CHOH)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，6.95(1H，d，J＝2Hz)，7.03(1H，t，J＝8Hz)，7.10-7.24(4H，m)，7.32(1H，m)，8.25(1H，s，吲哚-NH)化合物(1-A-b)HPLC的保留時(shí)間為24.5分鐘(光學(xué)純度＞99％d.e.)HPLC的分離條件與化合物(1-A-a)中那些條件相同M.p.86-87℃(乙酸乙酯/正-己烷重結(jié)晶)1H-NMR譜(CDCl3)1.12(3H，d，J＝7Hz，CHCH3)，2.62(1H，dd，J＝12，9Hz)，2.82(2H，d，J＝7Hz，CH2CH)，2.87(1H，dd，J＝12，4Hz)，3.05(1H，m，CHCH3)，3.96(3H，s，OCH3)，4.49(1H，dd，J＝9，4Hz，CHOH)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.99(1H，d，J＝2Hz)，7.04(1H，t，J＝8Hz)，7.12-7.25(4H，m)，7.33(1H，m)，8.26(1H，s，吲哚-NH)實(shí)施例22-[3-(7-乙氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇的制備將(3-氯苯基)環(huán)氧乙烷(0.92g)和3-(2-氨基丙基)-7-乙氧基吲哚(2.18g)采用和實(shí)施例1，方法(a)相同的方式處理，得到所要化合物(1.16g)，為油狀產(chǎn)物。1H-NMR譜(CDCl3)1.12(3H，d，J＝6Hz，CHCH3)，1.48(3H，t，J＝7Hz，CH2CH3)，2.4(2H，br，NH，OH)，2.60(1H，d，t，J＝12，8Hz)，2.77-2.96(3H，m)，3.04(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7Hz，CH2CH3)，4.55(1H，dd，J＝9.4Hz，CHOH)，6.63(1H，d，J＝7Hz)，6.91-7.06(2H，m)，7.10-7.25(4H，m)，7.32(1H，m)，8.27(1H，s，吲哚-NH)實(shí)施例2-A2-[3-(7-乙氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇的制備將(R)-(3-氯苯基)環(huán)氧乙烷和前面參考實(shí)施例3中所得的3-(2-氨基丙基)-7-乙氧基吲哚采用和實(shí)施例1-A同樣的方法處理，得到所要化合物，為油狀產(chǎn)物。MS(m/z)373(MH+)實(shí)施例3-12采用參考實(shí)施例2和4-12中制得的相應(yīng)吲哚化合物替代實(shí)施例1中的3-(2-氨基丙基)-7-甲氧基吲哚，通過(guò)與實(shí)施例1，方法(a)相同的方式，可以得到表9中所列化合物。表9實(shí)施例132-[3-(6-羧基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇鈉鹽的制備將實(shí)施例7的化合物(0.42g)和氫氧化鈉(0.3g)加到甲醇水溶液(甲醇/水＝2∶1，9ml)中，并回流混合物4小時(shí)。其后，將混合物0℃放置2小時(shí)，過(guò)濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到所要化合物(0.24g)，為1/2水合物。M.p.236-242℃實(shí)施例42-[3-(7-甲氧基羰基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇的制備將(R)-(3-氯苯基)環(huán)氧乙烷和前面參考實(shí)施例13中所得的3-(2-氨基丙基)-7-甲氧基羰基甲氧基吲哚采用和實(shí)施例1-A同樣的方法處理，得到所要化合物，為油狀產(chǎn)物。MS(m/z)417(MH+)1H-NMR譜(CDCl3)1.13(3H，d，J＝6Hz，CHCH3)，2.62(1H，dt，J＝12，8Hz)，2.77-3.13(4H，m)，3.81(3H，s，CO2CH3)，4.47-4.68(1H，m，CHOH)，4.75(2H，s，OCH2)，6.57(1H，d，J＝8Hz)，6.92-7.06(2H，m)，7.11-7.36(5H，m)，8.77(1H，s，吲哚-NH)實(shí)施例152-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇的制備將實(shí)施例14中所得化合物和氫氧化鈉加到甲醇水溶液中(甲醇/水＝2∶1)，混合物采用和實(shí)施例13同樣的方法處理，得到所要化合物。MS(m/z)403(MH+)實(shí)施例16(制備片劑)用常規(guī)方法混合并捏合下述各組分，并將混合物成粒，所得顆粒進(jìn)一步壓制成片，得到1,000片(每片100mg)。實(shí)施例1化合物5g玉米淀粉25g乳糖54g結(jié)晶纖維素11g羥丙基纖維素3g輕質(zhì)無(wú)水硅酸1g硬脂酸鎂1g工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物作為哺乳動(dòng)物(包括人)用的藥物，特別是作為β3-腎上腺素能受體興奮劑是有用的，并可用于治療糖尿病和肥胖癥。序列表SEQIDNO1長(zhǎng)度47對(duì)堿基對(duì)類(lèi)型核酸鏈(STRANDEDNESS)雙鏈拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性分子類(lèi)型其它核酸，化學(xué)合成DNA其它第5至43堿基對(duì)具有互補(bǔ)鏈，它含有TCGA作為第44至47堿基對(duì)。序列AGCTCCTGCAGGCGCGCCGATATCTCGAGCGGCCGCGGTACCA43SEDIDNO2長(zhǎng)度27對(duì)堿基對(duì)類(lèi)型核酸鏈(STRANDEDNESS)單鏈拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性分子類(lèi)型其它核酸，化學(xué)合成DNA反義否序列CCACCTGCAGGTGATTTGGGAGACCCC27SEDIDNO3長(zhǎng)度27對(duì)堿基對(duì)類(lèi)型核酸鏈(STRANDEDNESS)單鏈拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性分子類(lèi)型其它核酸，化學(xué)合成DNA反義是序列TTCTCGAGCCGGGGAATCCCATGGGAC27SEDIDNO4長(zhǎng)度29對(duì)堿基對(duì)類(lèi)型核酸鏈(STRANDEDNESS)單鏈拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性分子類(lèi)型其它核酸，化學(xué)合成DNA反義否序列ACACCTGCAGGTGAGGCTTCCAGGCGTCC29SEDIDNO5長(zhǎng)度29對(duì)堿基對(duì)類(lèi)型核酸鏈(STRANDEDNESS)單鏈拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性分子類(lèi)型其它核酸，化學(xué)合成DNA反義是序列TGTAAGCTTCTGCTTTACAGCAGTGAGTC29權(quán)利要求1.式[I]吲哚衍生物或其鹽其中R1為羥基任選取代的低級(jí)烷基，苯磺酰氨基，低級(jí)烷基磺酰氨基，單-或二-低級(jí)烷基氨基磺酰基或選自下述(a)至(d)的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合形成亞甲二氧基，所示亞甲二氧基被羧基或低級(jí)烷氧基羰基任意取代，(a)下式基團(tuán)-X-Ra(其中X為O，S或NH，Ra為氫原子或低級(jí)烷基，其條件是當(dāng)X為S時(shí)，則Ra為低級(jí)烷基)；(b)下式基團(tuán)(其中Rb為氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基或羧基，Rbb為低級(jí)烷氧基羰基或羧基，m為0至3的整數(shù)，且n為0或1)；(c)下式基團(tuán)-O(CH2)p-Rc(其中Rc為低級(jí)烷?；?，羥基，氰基，苯基，單-或二-低級(jí)烷基氨基羰基，或下式基團(tuán)(其中RA為氫原子或低級(jí)烷基)，以及p為1至4的整數(shù))；(d)下式基團(tuán)-Y-(CH2)q-Rd(其中Y為NH或S，Rd為羧基或低級(jí)烷氧基羰基，q為1至4的整數(shù))；R2為氫原子，鹵原子，羥基任選取代的低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，或上述(b)或(c)的基團(tuán)，或與R1結(jié)合形成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基被被羧基或低級(jí)烷氧基羰基任意取代；R3為氫原子或低級(jí)烷基；W為鍵合在吲哚核的2-或3-位上的式[II]基團(tuán)其中R4為鹵原子或三氟甲基，且R5為低級(jí)烷基。2.式[I-a]吲哚衍生物或其鹽其中R1，R2，R3，R4和R5的定義同權(quán)利要求1。3.根據(jù)權(quán)利要求2的吲哚衍生物或其鹽，其中R1鍵合在吲哚核的5-，6-或7-位上，且R2為氫原子。4.根據(jù)權(quán)利要求2的吲哚衍生物或其鹽，其中R2不為氫原子，且R1和R2之一鍵合在吲哚核的6-位上，而另一鍵合在其7-位上。5.根據(jù)權(quán)利要求2的吲哚衍生物或其鹽，其中R1為羥基取代的低級(jí)烷基，苯磺酰氨基，低級(jí)烷基磺?；被?低級(jí)烷基氨基磺?；?，或選自下述(a)，(b-1)，(c-1)或(d)的基團(tuán)；(a)下式基團(tuán)-X-Ra(其中X和Ra的定義同權(quán)利要求1)；(b-1)下式基團(tuán)(其中Rb-1為氫原子或低級(jí)烷基，Rbb，m和n的定義同權(quán)利要求1)；(c-1)下式基團(tuán)-O(CH2)p-Rc-1(其中Rc-1為低級(jí)烷酰基，苯基，單-低級(jí)烷基氨基羰基，且p的定義同權(quán)利要求1)；(d)下式基團(tuán)-Y-(CH2)q-Rd(其中Y，Rd和q的定義同權(quán)利要求1)；R2為氫原子，鹵原子，羥基任選取代的低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，或上述(b-1)或(c-1)基團(tuán)，R3，R4和R5定義同權(quán)利要求1。6.根據(jù)權(quán)利要求2的吲哚衍生物或其鹽，其中R1為低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷氧基，羧基低級(jí)烷氧基，苯基-低級(jí)烷氧基或二-低級(jí)烷基氨基磺?；琑2為氫原子，鹵原子，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烷氧基羰基-低級(jí)烷氧基，羧基-低級(jí)烷氧基或苯基-低級(jí)烷氧基，R3為氫原子，R4為鹵原子，以及R5為甲基。7.根據(jù)權(quán)利要求6的吲哚衍生物或其鹽，其中R1為甲氧基，乙氧基，甲基，甲氧基羰基，甲氧基羰基甲氧基，羧基甲氧基，芐氧基，或二甲基氨基磺?；?，R2為氫原子或甲氧基，R3為氫原子，R4為氯原子，以及R5為甲基。8.根據(jù)權(quán)利要求7的吲哚衍生物或其鹽，其中R1為甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，甲氧基羰基甲氧基或羧基甲氧基，其鍵合在吲哚核的6-或7-位上，R2和R3為氫原子，R4為氯原子，以及R5為甲基。9.2-[3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇或其鹽。10.2-[3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇的旋光異構(gòu)體或其鹽。11.2-[3-(7-乙氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇或其鹽。12.2-[3-(7-乙氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇旋光異構(gòu)體或其鹽。13.2-[3-(7-甲氧基羰基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇或其鹽。14.2-[3-(7-甲氧基羰基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇的旋光異構(gòu)體或其鹽。15.2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇或其鹽。16.2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙基氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇的旋光異構(gòu)體或其鹽。17.一種β3-腎上腺素能受體興奮劑，它包括治療有效量權(quán)利要求1所述的吲哚衍生物或其可藥用鹽作為活性成分。18.一種治療糖尿病的藥劑，它包括治療有效量權(quán)利要求1所述的吲哚衍生物或其可藥用鹽作為活性成分。19.一種治療肥胖癥的藥劑，它包括治療有效量權(quán)利要求1所述的吲哚衍生物或其可藥用鹽作為活性成分。20.一種治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，它包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的吲哚衍生物或其可藥用鹽。21.一種治療哺乳動(dòng)物肥胖癥的方法，它包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的吲哚衍生物或其可藥用鹽。22.權(quán)利要求1所述吲哚衍生物或其可藥用鹽在治療哺乳動(dòng)物糖尿病方面的應(yīng)用。23.權(quán)利要求1所述吲哚衍生物或其可藥用鹽在治療哺乳動(dòng)物肥胖癥方面的應(yīng)用。24.一種藥物組合物，它包括權(quán)利要求1所述的吲哚衍生物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑。25.權(quán)利要求1所述式[I]吲哚衍生物或其鹽的制備方法，該方法包括使式[III]化合物其中R4的定義同權(quán)利要求1，與式[IV]化合物或其鹽反應(yīng)其中R1，R2，R3和R5的定義同權(quán)利要求1。26.式[I-b]化合物或其鹽的制備方法其中R1為羥基任意取代的低級(jí)烷基，苯磺酰氨基，低級(jí)烷基磺酰氨基，單-或二-低級(jí)烷基氨基磺酰基，或?yàn)檫x自下述(a)’，(b)，(c)和(d)’的基團(tuán)，或者與R2結(jié)合形成亞甲二氧基，所述亞甲二氧基被羧基或低級(jí)烷氧基羰基任意取代，(a)’下式基團(tuán)-X’-Ra(其中X’為O或S，Ra的定義同權(quán)利要求1，其條件是當(dāng)X’為S時(shí)，則Ra為低級(jí)烷基)；(b)下式基團(tuán)(其中Rb，Rbb，m和n的定義同上)；(c)下式基團(tuán)-O(CH2)p-Rc(其中Rc和p的定義同權(quán)利要求1)；(d)′下式基團(tuán)-Y’-(CH2)q-Rd(其中Y’為S，Rd和q的定義同權(quán)利要求1)；R2、R3、R4和R5的定義同權(quán)利要求1。該方法包括在還原條件下，使式[V]化合物其中R4的定義同權(quán)利要求1，與式[VI]化合物反應(yīng)其中R1’的定義同上，R2，R3和R5的定義同權(quán)利要求1。27.式[I-c]化合物或其鹽的制備方法其中R1″為羥基任意取代的低級(jí)烷基，苯基磺酰氨基，低級(jí)烷基磺酰氨基，單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；蜻x自下面(a)或(c)”的基團(tuán)，或者與R2″結(jié)合形成亞甲二氧基，(a)下式基團(tuán)-X-Ra(其中X和Ra定義同權(quán)利要求1)；(c)″下式基團(tuán)-O(CH2)p-Rc”(其中Rc”為羥基，苯基，或下式基團(tuán)(其中RA為氫原子或低級(jí)烷基)，且p的定義同權(quán)利要求1)，R2″為氫原子，鹵原子，羥基任意取代的低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，或上面(c)”的基團(tuán)，或與R1”結(jié)合形成亞甲二氧基，且R3，R4和R5的定義同權(quán)利要求1，該方法包括還原式[VII]化合物其中R1″，R2″的定義同上，且R3，R4和R5的定義同權(quán)利要求1。全文摘要本發(fā)明提供了右式吲哚衍生物或其鹽,其中R文檔編號(hào)C07D209/24GK1174549SQ9519747公開(kāi)日1998年2月25日申請(qǐng)日期1995年11月27日優(yōu)先權(quán)日1994年11月29日發(fā)明者賀登志朗,原田博史,廣川美視,吉田直之,川島和申請(qǐng)人:大日本制藥株式會(huì)社