專利名稱：聯(lián)苯衍生物，含這些化合物的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的聯(lián)苯衍生物，其立體
異構(gòu)體，包括其混合物及其鹽類，特別是它們與無機(jī)或有機(jī)酸形成的生理上可用加成鹽，該鹽具有有價值的性能，尤其是有用的藥理性能，最好具有凝聚抑制作用，本發(fā)明還涉及含這些化合物的藥物組合物及其制備方法。
上述通式(Ⅰ)須滿足下列條件，即E是碳原子總數(shù)為2或3的烷氧羰基或芐氧基羰基，則Ra不是被碳原子總數(shù)為2或3的烷氧羰基或芐氧基羰基任意取代的脒基，Ra是脒基，該脒基可被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苯基烷氧羰基，鏈烯氧羰基或苯鏈烯氧羰基任意取代，而上述烷氧基部分各含1-6個碳原子，且上述鏈烯基部分可含3-5個碳原子，R1是各含1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，各含5-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，苯烷基，苯烷氧基，苯基或苯氧基，R2是氫原子，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基或苯基，和R3是氫原子或C1-6烷基，Rb是氫原子或烷基，羥基或烷氧基，A是一個鍵，-CH2-，-CO-，-CH2CO-或-O-CH2CO-，其中-CH2CO-和-O-CH2CO-分別通過羰基與B基相連，B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一個鍵，-HCR5-或-NR5-基)或-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基團(tuán)，其中Y是-NR4-，或若A是一個鍵，則Y也可為氧原子，上述Y或-NR4-分別與A基相連，n是數(shù)值0或1，m是數(shù)值2，3，4或5，R4是氫原子或烷基或苯烷基，R5是氫原子或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是直鏈C2-5亞烷基，而該乙烯基可被苯烷基氨基羰基或1，4-環(huán)己烯基所取代，E是烷氧羰基(其中烷氧基部分含2-6個碳原子)，苯烷氧基羰基，碳原子總數(shù)為4-10的環(huán)烷氧基羰基，其中C5-6-環(huán)烷基部分又能被1或2個烷基所取代，
碳原子總數(shù)為6-8的環(huán)烷氧基羰基，其中環(huán)烷氧基部分中，在3-或4-位置中的亞甲基可被一個氧原子或亞氨基所取代，而亞氨基可任選地被烷基，苯烷基，苯烷氧基羰基，或C2-6鏈烷?；〈?，而且該環(huán)烷氧基部分又能被1或2個烷基所取代，環(huán)鏈烯氧羰基，其中的環(huán)鏈烯基部分含5-8個碳原子，鏈烯氧羰基、苯基鏈烯氧羰基、炔基氧羰基或苯基炔基氧羰基，其條件是不與氧原子鍵合，而該氧原子與帶有雙或三鍵的碳原子相連，而且，其中鏈烯基和炔基部分各含3-5個碳原子，環(huán)烷基烷氧羰基，其中的環(huán)烷基部分含3-8個碳原子，碳原子總數(shù)為8-10的雙環(huán)烷氧基羰基，它還能被一或二個烷基在雙環(huán)烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-(其中R1-R3如上所限定)，R7-CO-CH2-O-CO-(其中R7是可被1或2個C1-6烷基或C3-6-環(huán)烷基取代的氨基)，吡咯烷基，哌啶基，六亞甲基亞氨基，嗎啉基或N-烷基-哌嗪基或1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃氧基-羰基，除另有說明外，上述的烷基和烷氧基部分各含1-3個碳原子，而且在Ra、B和E的限定中，上述的苯核可被氟、氯或溴原子或被甲基、乙基、正-丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、三氟甲基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、異丙氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基或異丙氧羰基單或雙取代，這些取代基可相同或不同，其立體異構(gòu)體包括其混合物和其鹽類。
上述通式(Ⅰ)的優(yōu)選化合物是(其條件為，若E是碳原子總數(shù)為2或3的烷氧基羰基或芐氧基羰基則Ra不是被碳原子總數(shù)為2或3的烷氧羰基任意取代的脒基，或被芐氧基羰基取代的脒基)，其中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基或鏈烯氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分各含1-3個碳原子，上述鏈烯基部分含3或4個碳原子，R1是直鏈或支鏈C1-5-烷基，在烷基部分有1-3個碳原子的苯烷基，C1-3烷氧基，各含5-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，或苯基，R2是氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環(huán)烷基或苯基，和R3是氫原子，Rb是氫原子，羥基或C1-3-烷氧基，A是一個鍵，-CH2-，-CO-，-CH2CO-，或-O-CH2CO-基，而-CH2CO-和-O-CH2CO-通過羰基分別與B基相連，和B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一個鍵，-HCR5-或-NR5-)，-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基團(tuán)，其中Y是-NR4-，或若A是一個鍵，Y也可為氧原子，而上述Y或-NR4-分別與A基相連，和m是數(shù)值2，3，4或5，n是數(shù)值0或1，R4是氫原子，C1-3烷基或芐基，R5是氫原子或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是直鏈C2-5亞烷基，而在α-位置的乙烯基可被苯乙基氨基羰基所取代，或W是1，4-環(huán)己烯基，E是烷氧基羰基(其中烷氧基部分含2-6個碳原子)，芐氧基羰基，碳原子總數(shù)為4-10的環(huán)烷氧羰基(其中C5-8-環(huán)烷基部分還能被1或2個C1-3-烷基所取代)，碳原子總數(shù)為6-8的環(huán)烷氧基羰基，其中環(huán)烷氧基部分中，在3-或4-位置的亞甲基可被氧原子或亞氨基所取代，而亞氨基可被甲基、芐基或芐氧基羰基或C2-4鏈烷?；我馊〈?，環(huán)烷基烷氧基羰基，其中的環(huán)烷基部分含5-7個碳原子，烷氧基部分含1或2個碳原子，碳原子總數(shù)為8或9的雙環(huán)烷氧羰基，它還能被一或二個甲基在雙環(huán)烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-基，其中R1-R3如上所限定，R7-CO-CH2-O-CO-基，其中R7是可被1或2個C1-3烷基或被C5-7-環(huán)烷基取代的氨基，或吡咯烷基，哌啶基，六亞甲基亞氨基，嗎啉基或N-甲基-哌嗪基，或1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃氧基-羰基，而在Ra、B和E限定中，上述的苯核可分別被氟、氯或溴原子或甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氨基、甲氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基或異丙氧羰基單或雙取代，而且這些取代基可相同或不同，尤其是下述的那些化合物，其中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，芐氧羰基或烯丙氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分含1-3個碳原子，
R1是直鏈或支鏈C1-4烷基，C1-3烷氧基，或環(huán)己氧基，R2是氫原子或甲基，R3是氫原子，Rb是氫原子或甲氧基，A是一個鍵，-CH2-，-CO-，-CH2CO-，或-O-CH2CO-基，而-CH2CO-和-O-CH2CO-通過羰基分別與B基相連，B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一個鍵，-HCR5-或-NR5-)，-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基團(tuán)，其中Y是-NR4-，或若A是一個鍵，則Y是氧原子，而且上述Y或-NR4-分別與A基相連，和m是數(shù)值2，3或4，n是數(shù)值0或1，R4是氫原子，C1-3烷基或芐基，R5是氫原子或R4和R5或R4和R6一起是一個乙烯基，和W是直鏈C2-5亞烷基，而在α-位置的乙烯基可被甲氧苯乙氨羰基所取代，或W是1，4-環(huán)己烯基，E是烷氧基羰基(其中烷氧基部分含2-6個碳原子)，具有碳原子總數(shù)為6-10的環(huán)烷氧羰基(其中環(huán)己基部分還能被1或2個C1-3烷基所取代)，具有碳原子總數(shù)為6-8的環(huán)烷氧羰基(在環(huán)烷氧基部分中3-或4-位置的亞甲基可被氧原子或亞氨基取代，而亞氨基可被甲基、芐基、芐氧羰基或乙酰基任意取代)，環(huán)烷基烷氧基羰基，其中環(huán)烷基部分含5或6個碳原子，烷氧基部分含1或2個碳原子，
具有碳原子總數(shù)為8的雙環(huán)烷氧羰基，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-(其中R1-R3限定如上)，R7-CO-CH2-O-CO-(其中R7是可被1或2個甲基或被環(huán)己基取代的氨基)，哌啶基或嗎啉基，或1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃氧羰基，其立體異構(gòu)體，包括其混合物和其鹽類。
上述通式(Ⅰ)的特別優(yōu)選的化合物是(其條件是，若E是具有碳原子總數(shù)為2或3的烷氧羰基或芐氧羰基則Ra不是被碳原子總數(shù)為2或3的烷氧羰基任意取代的脒基或被芐氧羰基取代的脒基)，下列那些化合物，其中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-、甲氧羰基或烯丙氧羰基任意取代的脒基，而R1是直鏈或支鏈C1-4烷基，C1-3烷氧基或環(huán)己氧基，R2是氫原子或甲基，和R3是氫原子，Rb是氫原子或甲氧基，A是-CH2-或-CO-，和B是-NR4-CH2CH2-X-CH2-，其中X是-NR5-，或B是-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-或-Y-W-，其中Y是-NR4-，而且，上述Y或-NR4-分別與基團(tuán)A相連，和R4是氫原子或甲基或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是1，4-環(huán)己烯基，E是異丙氧羰基，異丁氧羰基，2-丁氧羰基，2-戊氧羰基，3-戊氧羰基或新戊氧羰基，具有碳原子總數(shù)為6-9的環(huán)烷氧羰基(其中環(huán)己基部分還能被1或2個C1-3烷基所取代)，環(huán)烷基烷氧基羰基(其中環(huán)烷基部分含5或6個碳原子，烷氧基部分含1或2個碳原子)，具有碳原子總數(shù)為8的雙環(huán)烷氧羰基，或R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-(其中R1-R3限定如上)，其立體異構(gòu)體，包括其混合物和其鹽類。但尤其是下列化合物，其立體異構(gòu)體，包括其混合物及其鹽類4-脒基-4′-[4-(環(huán)己氧羰甲基)-哌啶子羰基]聯(lián)苯，4-脒基-4′-[4-(環(huán)戊氧羰甲基)-哌啶子羰基]聯(lián)苯，4-脒基-3′-[4-反式-(環(huán)己氧羰甲基)-環(huán)己氨羰基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯，4-脒基-3′-[4-反式-(環(huán)己甲氧羰甲基)-環(huán)己氨羰基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯，4-脒基-4′-[4-(環(huán)庚氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯，4-脒基-4′-[4-((外)-降冰片氧羰甲基)-哌啶子羰基]聯(lián)苯，4-脒基-4′-[4-((-)-
氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯，4-脒基-4′-[4-(新戊酰氧基甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯，4-[4-[(1-(乙氧基羰氧基)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子羰基]-4′-脒基-聯(lián)苯，4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯，4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯，和
4-[4-(環(huán)己氧羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-聯(lián)苯。
按本發(fā)明，例如用下列方法可得到新化合物(a)為制備通式(Ⅰ)的化合物，其中E是具有碳原子總數(shù)為3-7的烷氧羰基，苯基烷氧羰基，具有碳原子總數(shù)為4-10的環(huán)烷氧羰基(其中C5-8環(huán)烷基部分又能被1或2個烷基所取代)，具有碳原子總數(shù)為6-8的環(huán)烷氧羰基(其中在環(huán)烷氧基部分中3-或4-位置的亞甲基可被氧原子或亞氨基所取代，而亞氨基可被烷基、苯烷基或苯烷氧羰基或C2-6鏈烷酰基所取代，而且環(huán)烷氧基部分又能被1或2個烷基所取代)，環(huán)鏈烯氧羰基(其中環(huán)鏈烯部分含5-8個碳原子)，鏈烯氧羰基，苯鏈烯氧羰基，炔氧羰基，或苯炔氧羰基(條件是不與氧原子鍵合，該氧原子與帶有雙或三鍵的碳原子相連，而且其中鏈烯基和炔基部分各含3-5個碳原子)，環(huán)烷基烷氧基羰基(其中環(huán)烷基部分含3-8個碳原子)，或具有總數(shù)為8-10個碳原子的雙環(huán)烷氧羰基，它又能被1或2個烷基在雙環(huán)烷基部分所取代用通式(Ⅲ)的醇使通式(Ⅱ)的羧酸或其在反應(yīng)混合物中任選性地生成的活性衍生物酯化，
通式(Ⅱ)中Ra、Rb、A和B的限定如上，通式(Ⅲ)中R8是C2-6烷基、苯烷基，C3-9環(huán)烷基(其中C5-8環(huán)烷基部分又能被1或2個烷基所取代)，C5-7環(huán)烷基(其中在環(huán)烷基部分中3-或4-位置的亞甲基可被氧原子或亞氨基取代，而亞氨基可被烷基、苯烷基或苯烷氧羰基或C2-6鏈烷?；我馊〈?，而且該環(huán)烷基部分又能被1或2個烷基所取代)，環(huán)鏈烯基(其中環(huán)鏈烯部分可含5-8個碳原子)，鏈烯基，苯鏈烯基，炔基或苯炔基(其條件是不與氧原子健合，該氧原子與帶有雙或三鍵的碳原子相連，其中鏈烯基和炔基部分各含3-5個碳原子)，環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基部分含3-8個碳原子)，或具有總數(shù)為7-9個碳原子的雙環(huán)烷基，它又能被一或二個烷基在雙環(huán)烷基部分取代)。
酯化可方便地在下列溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，甲苯，氯苯，四氫呋喃，甲苯/四氫呋喃或二噁烷，任選地在酸如鹽酸存在下或在有脫水劑情況下，如存在氯甲酸酯，如異丁基氯甲酸酯，或存在亞硫酰氯，三甲基氯硅烷，四氯化鈦，鹽酸，硫酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，三氯化磷，五氧化二磷，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基-苯并三唑，N，N′-碳酰二咪唑或N，N′-亞硫酰二咪唑情況下，可任選性地存在堿，如在4-位置上被仲氨基取代的吡啶，如4-二甲基氨吡啶或三苯基膦/四氯化碳的情況下酯化，酯化溫度為-30-100℃，優(yōu)選為-10-60℃。
(b)使通式(Ⅳ)的羧酸與通式(Ⅴ)的化合物反應(yīng)，
通式(Ⅳ)中Rb、A和B的限定如上，和Ra′是可被下列基團(tuán)取代的脒基，即R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苯烷氧羰基，鏈烯氧羰基或苯鏈烯氧羰基，而上述烷氧基部分各含1-6個碳原子，上述鏈烯基部分各含3-5個碳原子，或Ra′是由保護(hù)基保護(hù)的脒基，或其陰碳離子。
通式(Ⅴ)中R9是C2-6烷基，苯烷基，C3-9環(huán)烷基(其中C5-8環(huán)烷基部分又能被1或2個烷基所取代)，C5-7環(huán)烷基(其中在環(huán)烷基部分中3-或4-位置的亞甲基可被氧原子或亞氨基所取代，而亞氨基可被烷基、苯烷基或苯氧羰基或C2-6鏈烷酰基任意取代，而且環(huán)烷基部分又能被1或2個烷基所取代)，C5-8環(huán)鏈烯基，鏈烯基，苯鏈烯基，炔基或苯炔基(其條件是不與Z1鍵合，而Z1與帶有雙或三鍵的碳原子相連，其中鏈烯基和炔基部分各含3-5個碳原子)，環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基部分含3-8個碳原子)，或具有總數(shù)為7-9個碳原子的雙環(huán)烷基，它又能被1或2個烷基在雙環(huán)烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-(其中R1-R3的限定如上)，R7-CO-CH2-其中R7是可被1或2個C1-6烷基或被C3-8環(huán)烷基取代的氨基，吡咯烷基，哌啶基，六亞甲基亞氨基，嗎啉基或N-烷基哌嗪基，或1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃基，和Z1是親核離去基，如鹵原子，如氯或溴原子，若其后必要，將所用保護(hù)基裂解。
脒基的保護(hù)基的例子包括叔丁氧基羰基，烯丙氧羰基或9-芴基甲氧基羰基和羥基的保護(hù)基例子包括三甲基甲硅烷基，四氫吡喃-2-基，芐基，二苯甲基或三苯甲基。
該反應(yīng)可方便地在溶劑中進(jìn)行，該溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，二甲基亞砜或二甲基甲酰胺，并可任選性地存在反應(yīng)促進(jìn)劑，如碘化鈉或碘化鉀，優(yōu)選地在存在堿如碳酸鈉，碳酸鉀或氫氧化鈉溶液情況下，或在存在叔有機(jī)堿，如N-乙基-二異丙胺，N-甲基-嗎啉，吡啶或4-二甲基氨吡啶(它可同時用作溶劑)的情況下或可在存在碳酸銀或氧化銀的情況下，反應(yīng)溫度為-30-100℃，但優(yōu)選為-10-80℃。
用于氨基，脒基或羥基的保護(hù)基最好是可氫化裂解的，這取決于所用保護(hù)基及待保護(hù)的特定基團(tuán)，例如在存在催化劑如鈀/活性炭的情況下，在溶劑如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或冰醋酸中，并可任選性地外加酸如鹽酸時用氫，溫度為0-50℃，但最好在室溫下，在氫氣壓力為1-7巴，但最好為3-5巴下，用無機(jī)酸水溶液如鹽酸，氫溴酸或硫酸，借助于有機(jī)酸如甲酸或三氟乙酸(在溶劑如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二氯甲烷或冰醋酸中)，借助于仲胺如哌啶或嗎啉(在溶劑如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中)，或借助于催化劑如四重-(三苯基膦)-鈀(O)和嗎啉(在溶劑如四氫呋喃或二噁烷中)的情況下進(jìn)行，溫度為0-50℃，但最好在室溫。
(c)為制備通式(Ⅰ)的化合物，用通式(Ⅶ)的化合物使通式(Ⅵ)的化合物?；?，
通式(Ⅰ)中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，鏈烯氧羰基，苯烷氧羰基或苯鏈烯氧羰基取代的脒基，通式(Ⅵ)中Rb、A、B和E的限定如上，通式(Ⅶ)中R10是R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，鏈烯氧羰基，苯烷氧羰基或苯鏈烯氧羰基，及Z2是親核離去基團(tuán)如鹵原子，如氯或溴原子或?qū)ο趸健?br> 該反應(yīng)可方便地在溶劑中進(jìn)行，該溶劑如四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿或二甲基甲酰胺，適當(dāng)?shù)卦谟袎A如碳酸鈉，碳酸鉀或氫氧化鈉溶液的情況下，或在有叔有機(jī)堿如三乙胺，N-乙基-二異丙胺，N-甲基-嗎啉或吡啶(它可同時用作溶劑)的情況下，反應(yīng)溫度為-30-100℃，但最好為-10-80℃。
在上述反應(yīng)中，任何存在的反應(yīng)基團(tuán)如羥基，羧基，氨基，烷基氨基，亞氨基或脒基在反應(yīng)過程可用普通在反應(yīng)后可再裂解的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。
例如，羥基的保護(hù)基可為三甲基甲硅烷基，乙?；?，苯甲?；?，叔丁基，三苯甲基，芐基或四氫吡喃基;羧基的保護(hù)基可為三甲基甲硅烷基，甲基，乙基，叔丁基或芐基;氨基，烷基氨基或亞氨基的保護(hù)基可為乙?；?，叔丁氧羰基，芐氧羰基，芐基，二苯甲基，三苯甲基，甲氧芐基，2，4-二甲氧芐基，9-芴甲基氧羰基或烯丙氧羰基。
所用保護(hù)基的其后選擇性裂解可在含水溶劑中氫化進(jìn)行，該溶劑如水，異丙醇/水，四氫呋喃/水或二噁烷/水，在有酸如三氟乙酸，鹽酸或硫酸的情況下，或在有堿金屬堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀或非質(zhì)子地如在有碘三甲基硅烷的情況下，溫度為-10-100℃，優(yōu)選為0-60℃。
可是，芐基，甲氧芐基，芐氧羰基，二苯甲基或三苯甲基例如可以是氫化裂解，如在有催化劑如鈀/活性炭下在溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中的情況下，可選擇性地加有酸如鹽酸，溫度為0-50℃，但最好在室溫下，在氫壓力為1-7巴下，優(yōu)選為3-5巴下，使用氫進(jìn)行。
甲氧芐基也可在有氧化劑如硝酸鈰(Ⅳ)銨的情況下，在溶劑如二氯甲烷，乙腈或乙腈/水中，在溫度為0-50℃，但優(yōu)選在室溫下進(jìn)行裂解。
然而，2，4-二甲氧芐基最好在存在茴香醚情況下在三氟乙酸中裂解。
叔丁基或叔丁氧羰基最好用酸如三氟乙酸或鹽酸，任選地用溶劑如二氯甲烷，二噁烷或乙醚處理而裂解。
9-芴甲氧羰基最好用仲胺如哌啶或嗎啉在溶劑如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在溫度為0-50℃，但最好在室溫下裂解，烯丙氧羰基最好在有催化劑如四重-(三苯膦)-鈀(O)和嗎啉的情況下，在溶劑如四氫呋喃或二噁烷中，在溫度0-50℃下，但最好在室溫下進(jìn)行裂解。
而且，得到的通式為(Ⅰ)的化合物可溶入上述的其對映體和/或非對映體中。這樣，例如，順式/反式混合物可溶入其順式和反式異構(gòu)體中，至少具有一個可任選的活性碳原子的化合物可溶入其對映體中。因此，例如，以外消旋物形式存在的通式(Ⅰ)的化合物可用本來公知的方法(參見AllingerN.L.和ElielE.L.in“TopicsinStereochemistry”，Vol.6，WileyInterscience，1971)分離為其光學(xué)對映體，而且至少具有2個不對稱碳原子的通式(Ⅰ)化合物，基于其物理-化學(xué)性質(zhì)不同，可用已知方法如色層分離和/或分步結(jié)晶法分為其非對映體(若它們以外消旋形式存在，則接著可分成上述的對映體)。
對映體的分離最好通過手性相上的柱分離而實現(xiàn)，或從光學(xué)活性溶劑中重結(jié)晶或通過與光學(xué)活性物質(zhì)反應(yīng)(該活性物質(zhì)與外消旋化合物，特別是酸和活性衍生物或其醇生成鹽或衍生物如酯或酰胺)而實現(xiàn)，從而在它們?nèi)芙舛炔煌幕A(chǔ)上，達(dá)到非對映體鹽混合物或衍生物的分離，而自由對映體可通過合適試劑的作用從純的非對映體鹽或衍生物中放出。特別普通的光學(xué)活性酸包括，如，D-和L-形式的酒石酸或二苯甲酰酒石酸，二-O-甲苯基酒石酸，蘋果酸，扁桃酸，樟腦磺酸，谷氨酸，天冬氨酸或奎尼酸。光學(xué)活性醇的例子包括，如(+)-或(-)-薄荷醇和在酰胺中光學(xué)活性?；睦影ㄈ?+)-或(-)-
氧羰基。
此外，得到的式(Ⅰ)化合物可用無機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化成其鹽類，尤其是藥用的可轉(zhuǎn)化成其生理上可用鹽。合適的酸的例子包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，富馬酸，琥珀酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸或馬來酸。
用作原料的化合物在某些情況下是文獻(xiàn)中公知的，或可通過文獻(xiàn)中公知的方法得到。而且，某些方法描述于EP-A-0496378(先前未公開)中。因此，例如，通式(Ⅱ)和(Ⅳ)的化合物可通過相應(yīng)的脒?；玫?，而用于該處的脒可適當(dāng)?shù)耐ㄟ^相應(yīng)亞氨酸酯與相應(yīng)反應(yīng)而制備。然后這樣得到的式(Ⅱ)化合物可通過水解而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式(Ⅵ)化合物。
如上所述，通式(Ⅰ)的新聯(lián)苯衍生物及其鹽類，特別是其與無機(jī)或有機(jī)酸或堿生成的生理上可用鹽具有有用的性能。因此，該新化合物除了對炎癥和骨退化具有抑制作用外，還特別具有抗血栓形成、抗凝聚作用以及腫瘤的或遷移的抑制作用。
作為例子，對通式(Ⅰ)的化合物進(jìn)行了如下的其生物效應(yīng)的研究口服該試驗物質(zhì)后在獼猴中體外測定抑制血小板凝聚的作用。
在口服懸浮在纖維羥乙基醚(Natrosol)中的試驗物質(zhì)前即從動物的肘靜脈中取出血樣以作對照值。在口服該物質(zhì)后的規(guī)定時間內(nèi)，取多個血樣并進(jìn)行試驗如下。
將全血與3.14%的檸檬酸鈉以1∶10的體積比混合，然后在200g下離心15分鐘。小心取出富血小板血漿的上清液。在4000g下離心10分鐘，從富紅血球的沉積物的上清液獲得貧血小板血漿。
用Born和cross方法(J.Physiol.170397(1964))對由膠原(Hormonchemie，Munich;在富血小板血漿中，最終濃度為2μg/ml)引起的這些體外樣品在血小板的凝聚進(jìn)行了光學(xué)測定。將膠原刺激后測得的富血小板血漿的最大透光率與對照值相比，以測定物質(zhì)給藥后，在不同的血液取樣時間時相對于對照值的凝聚的抑制程度。
實例1的化合物在口服3mg/kg多于4小時后可抑制膠原誘發(fā)的體外血小板凝聚。
本發(fā)明化合物耐藥力好，因為在所給劑量下未觀察到有毒性副作用。
從它們對細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的抑制效果看，通式(Ⅰ)的新聯(lián)苯衍生物及其生理上可用加成鹽適用于因較少或較多細(xì)胞發(fā)生凝聚或細(xì)胞-基質(zhì)部分發(fā)生相互作用的疾病的治療或預(yù)防，例如治療或預(yù)防靜脈和動脈血栓形成，腦血管疾病，肺栓塞，心肌梗塞形成，動脈硬化，骨質(zhì)疏松和腫瘤的轉(zhuǎn)移以及治療遺傳引起的或細(xì)胞相互作用或細(xì)胞與固體結(jié)構(gòu)作用而后天得到的疾病。它們也適用于以血纖維蛋白溶解的血栓溶解或血管手術(shù)如透照的(translu-minal)血管成形術(shù)的類似治療或治療休克，牛皮癬，糖尿病和炎癥。
對于上述疾病的治療或預(yù)防，其劑量為0.1μg-30mg/kg體重，最好為1μg-15mg/kg體重，每天至多給藥4次。對于這種用途，按本發(fā)明生產(chǎn)的化學(xué)式(Ⅰ)的化合物，可任選地與下列其它活性物質(zhì)相配合如凝血噁烷受體拮抗物和凝血噁烷合成抑制劑或其混合物，血清素拮抗物，α-受體拮抗物，硝酸烷基酯如甘油三硝酸酯，磷酸二酯酶抑制劑，前列環(huán)素(Prostacyclin)及其類似物，血纖維蛋白溶解劑如tPA，原尿激酶(Prourokinase)，尿激酶，鏈激酶或抗凝血劑如肝素，硫酸皮膚素，活性蛋白C，維生素K拮抗物，水蛭素(hirudine)，凝血酶抑制劑或其它活性凝結(jié)因素的抑制劑，可與一種或多種常用惰性載體和/或稀釋劑如，與玉米淀粉，乳糖，蔗糖，微晶纖維素，硬脂酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，檸檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/丙三醇，水/山梨醇，水/聚乙二醇，丙二醇，十八烷醇，羧甲基纖維素或脂族物質(zhì)如硬脂或其合適的混合物配制成為常用的蓋侖(galenic)制劑如簡單的或包復(fù)的片劑，膠囊，粉劑，懸浮液，溶液，噴霧劑或栓劑中。
下列實施例是用來說明本發(fā)明的實施例14′-氰基-聯(lián)苯基-4-乙酸將11.3g4′-溴-聯(lián)苯基-4-乙酸(熔點為172-175℃，用嗎啉和硫處理4-乙?；?4′-溴-聯(lián)苯而后用氫氧化鉀水解而制備)，3.48g銅(Ⅰ)-氰化物和100ml二甲基甲酰胺的混合物回流12小時，冷卻后蒸發(fā)。殘留物分布在1N氫氧化鈉溶液和加入一些甲醇的二氯甲烷之間。使水相酸化，并用二氯甲烷萃取。用活性炭處理二氯甲烷相，并蒸發(fā)，固體殘留物用醚和石油醚的混合物研制并濾出。
產(chǎn)率為5.1g(55%的理論值)Rf值為0.46(硅膠∶二氯甲烷/乙醇＝9∶1)用類似方法制得下列化合物(1)甲基4-氰基-聯(lián)苯基-4′-羧酸酯熔點140-142℃必要的起始化合物，甲基4-溴-聯(lián)苯基-4′-羧酸酯(熔點140-142℃)是用甲醇化的鹽酸酯化該酸而制得的。4-溴-4′-聯(lián)苯-羧酸是通過4-乙酰-4′-溴-聯(lián)苯與溴和氫氧化鈉溶液反應(yīng)而得到的。
實施例Ⅱ4-氰基-4′-羥甲基-聯(lián)苯在5℃將在100ml四氫呋喃的5g(0.0224摩爾)4′-氰基-聯(lián)苯-4-羧酸和2.27g(0.0224摩爾)三乙胺的溶液與在20ml四氫呋喃中的2.43g(0.024摩爾)氯甲酸乙酯溶液混合，邊攪拌邊混合5分鐘。然后在5℃再攪拌該混合物1小時。使沉淀的三乙胺-鹽酸化物抽吸過濾，在10-15℃，邊攪拌邊將母液逐滴加到2.12g(0.056摩爾)氫硼化鈉的20ml水的溶液中。在室溫下再攪拌4小時后，用2N鹽酸酸化該混合物至pH為2-3，分離出生成的水相，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，先用10%氫氧化鈉溶液洗滌，然后用水洗滌。在硫酸鈉上干燥后，使該混合物在減壓下蒸發(fā)至干。
得到2.5g(53.3%的理論值)的無定形產(chǎn)物。
實施例Ⅲ4-氯甲基-4′-氰基-聯(lián)苯使2.5g(0.0119摩爾)4-氰基-4′-羥甲基-聯(lián)苯溶于70ml二氯甲烷中，加入2.4g(0.0239摩爾)三乙胺以后，在室溫下邊攪拌邊使該混合物慢慢與2.7g(0.024摩爾)甲磺酰氯化物混合。靜置過夜，然后在減壓下使該清液蒸發(fā)至干，殘留物在硅膠上進(jìn)行色層分離，用二氯甲烷作洗脫液。
產(chǎn)率為2.6g(96%的無定形固體)。
實施例Ⅳ4-氰基-4′-碘甲基-聯(lián)苯將2.4g(0.0087摩爾)4-氯甲基-4′-氰基-聯(lián)苯與在100ml丙醇中的6.26g(0.042摩爾)碘化鈉一起回流3小時。然后使該懸浮液在真空中蒸發(fā)至干，殘留物用二氯甲烷提取幾次。將合并的二氯甲烷溶液蒸發(fā)至干。將這樣得到的粗制殘留物用于實施例Ⅴ中，無須再純化。
實施例Ⅴ4-氰基-4′-[4-(甲氧羰基甲基)-哌啶子基甲基]-聯(lián)苯使實施例Ⅳ中得到的粗產(chǎn)品溶于100ml氯仿中。加入2.5g哌啶子乙酸甲酯鹽酸化物和2.57g三乙胺以后，使該溶液回流4小時。冷卻后，使沉淀的三乙胺鹽酸化物抽吸過濾，并使母液蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色層分離，用二氯甲烷/甲醇(40∶1)作洗脫液。
產(chǎn)率為2.2g(59.6%的理論值)實施例Ⅵ4-脒基-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子甲基]-聯(lián)苯在2.1g(0.006摩爾)4-氰基-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子甲基]-聯(lián)苯的100ml無水甲醇的懸浮液中通入HCl氣體2小時，同時用冰冷卻和攪拌。然后使該反應(yīng)混合物在室溫下靜置4小時。在真空中使該溶液蒸發(fā)至干，殘留物溶于甲醇中，這樣得到的溶液與碳酸鈉混合，直至達(dá)到堿性反應(yīng)。使這樣得到的懸浮液在真空中蒸發(fā)至干。將殘留物在硅膠上進(jìn)行色層分離，用二氯甲烷/甲醇/濃氨(比例為9∶1∶0.1)作洗脫液。
產(chǎn)率0.72g(29.7%的理論值)
熔點為148-150℃實施例Ⅶ4-脒基-4′-[4-(羥基羰甲基)-哌啶子甲基]-聯(lián)苯使0.59g4-脒基-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子甲基]-聯(lián)苯溶于15ml四氫呋喃和11ml水中。邊攪拌邊將8.1ml1N氫氧化鋰水溶液加到該溶液中。再攪拌3小時后，加入433mg氯化銨，于是無色物質(zhì)沉淀出來。在真空中蒸出四氫呋喃，然后過濾出已沉淀的物質(zhì)。
產(chǎn)率為420mg(74.7%的理論值)熔點為318-320℃(分解)實施例Ⅷ3-羧基-4′-氰基-4-羥基-聯(lián)苯將12g4-氰基-4′-甲氧基-聯(lián)苯在75ml二氯甲烷中的溶液逐滴加到25ml草酰氯，50ml二氯甲烷和25g氯化鋁的混合物中(在-20℃下攪拌30分鐘)。在-20℃攪拌得到的混合物5小時，開始用冰冷卻，然后在16小時內(nèi)使其升至室溫，此后再攪拌3小時。倒入冰水中，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯萃取，使乙酸乙酯相蒸發(fā)，直至出現(xiàn)結(jié)晶。
產(chǎn)率10.3g(75%的理論值)熔點為244-246℃實施例Ⅸ4-(叔丁氧羰甲氧基)-4′-氰基-聯(lián)苯用類似于實例13的方法由4-氰基-4′-羥基-聯(lián)苯和溴乙酸叔丁酯制備。
熔點為110-112℃實施例Ⅹ4-(羧甲氧基)-4′-氰基-聯(lián)苯使32.9g4-(叔丁氧羰甲氧基)-4′-氰基-聯(lián)苯溶于250ml二氯甲烷中，并慢慢與137ml三氟乙酸混合。在室溫下攪拌得到的混合物3小時，蒸發(fā)至干，用水研制該殘留物產(chǎn)率為26.3g(98%的理論值)熔點為202-204℃實施例Ⅺ4-氰基-4′-[[[3-(2-甲氧羰基-乙基)-苯基]-氨基羰基]-甲基]-聯(lián)苯將用冰冷卻的在20ml四氫呋喃中的1.4g二環(huán)己基碳化二亞胺逐滴加到1g4′-氰基-聯(lián)苯基-4-乙酸，1.2g3-(3-氨基苯)-丙酸甲酯，0.57g1-羥基-1H-苯并三唑-水合物和100ml四氫呋喃的混合物中。使該混合物再攪拌1小時，使升至室溫，過濾出沉淀的二環(huán)己脲。使濾液蒸發(fā)，通過在硅膠上進(jìn)行色層分離而純化該殘留物(洗脫液為二氯甲烷/甲醇＝30∶1)。
產(chǎn)率1.58g(95%的理論值)熔點166-168℃實施例Ⅻ4-氰基-4′-[(2-乙氧羰基-乙基氨基)-羰基]-聯(lián)苯將2g4′-氰基-聯(lián)苯基-4-乙酸，1.9mlN-甲基-嗎啉和100ml四氫呋喃的混合物冷至-30℃，并與1.1ml氯甲酸異丁酯混合。攪拌該混合物1小時，加入1.3gβ-氨基丙酸乙酯鹽酸化物，在室溫下攪拌得到的混合物50小時。使得到的溶液攪拌加入到300ml0.5摩爾的硫酸氫鉀溶液中，用乙酸乙酯萃取。使該乙酸乙酯相蒸發(fā)，與乙醚混合，從而得到呈結(jié)晶形的產(chǎn)物。
產(chǎn)率1.1g(39%的理論值)熔點132-136℃實施例ⅪⅡ[4-脒基-4′-(5-甲氧羰基-戊氧基)-聯(lián)苯]-二氫碳酸鹽使75ml甲醇以30ml石油醚覆蓋和用管送入氯化氫氣體，同時用冰冷卻，直到達(dá)到飽和點。然后加入2.1g4-氰基-4′-(5-乙氧羰基-戊氧基)-聯(lián)苯，在室溫下攪拌該混合物18小時。在真空中蒸發(fā)至干，使殘留物懸浮在甲醇中，加入5.36g碳酸銨，在室溫下攪拌該混合物16小時。過濾出得到的沉淀，通過用二氯甲烷/甲醇(85∶15)和水?dāng)嚢瓒兓?br> 產(chǎn)率1.75g(75%的理論值)熔點185-189℃(分解)實施例14-脒基-4′-[4-(環(huán)己氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物在室溫下，將鹽酸氣體用管送入1g(0.0027摩爾)4-脒基-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯在20ml二氯甲烷和20ml環(huán)己醇中的懸浮液中直到達(dá)到飽和。然后使這樣得到的清液靜置1小時，加熱到40℃3小時。在減壓情況下使該溶液蒸發(fā)，將留下的固體殘留物從乙醚中結(jié)晶，抽吸過濾，用醚洗滌。
產(chǎn)率1.1g(83.1%的理論值)
熔點227-230℃用類似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-(環(huán)庚氧羰基)-丁酰氨基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(2)4-脒基-4′-[4-(2-環(huán)己基-乙氧羰基)-丁酰-N-甲氨基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(3)4-脒基-4′-[N-(3-環(huán)戊甲氧羰基)-丙基-氨羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(4)4-脒基-4′-[N-(3-(環(huán)戊甲氧羰基)-丙基)-N-芐基-氨羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(5)4-脒基-4′-[4-(2-環(huán)己氧羰基-乙基)-哌嗪子羰基]-聯(lián)苯-二鹽酸化物(6)4-脒基-4′-[4-(環(huán)辛氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(7)4-脒基-4′-[4-(環(huán)戊氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物熔點＞240℃，從219℃起燒結(jié)(8)4-脒基-3′-[4-反式-(環(huán)己氧羰甲基)-環(huán)己氨羰基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯-鹽酸化物熔點238-241℃(分解)(9)4-脒基-3′-[4-反式-(環(huán)己基甲氧羰基)-環(huán)己基氨基羰基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯-鹽酸化物熔點247-250℃(分解)(10)4-脒基-4′-[4-(環(huán)庚氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物熔點240℃，從215℃起燒結(jié)(11)4-脒基-4′-[4-(環(huán)己氧羰甲基)-哌啶子甲基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(12)4-脒基-4′-[4-[(2，2-二甲基-丙氧基)-羰甲基]-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物熔點235-240℃Rf值0.73(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(13)4-脒基-4′-[4-[(3-戊氧)羰甲基]-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物熔點205-207℃Rf值0.52(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(14)4-脒基-4′-[4-[((R)-2-丁氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物熔點203-205℃Rf值0.56(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(15)4-脒基-4′-[4-[((S)-2-丁氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物熔點205-208℃Rf值0.56(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(16)4-脒基-4′-[4-[(2-甲基-丙氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物處理時不加二氯甲烷，在室溫下使該混合物靜置18小時。
熔點218-223℃
Rf值0.64(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(17)4-脒基-4′-[4-反式(異丙氧羰基)-環(huán)己氨羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物處理時不加二氯甲烷，在引入氯化氫以后，使該混合物在室溫下靜置5天。
Rf值0.41(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝8∶2)(18)4-脒基-4′-[4-(異丙氧基)-羰甲基]-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物用(16)中相同的方法。
熔點248-250℃Rf值0.25(反相板RP18，甲醇/5%氯化鈉溶液＝6∶4)實施例24-脒基-4′-[4-(環(huán)己基甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯使4-脒基-4′-[4-羧甲基-哌啶子羰基]-聯(lián)苯、羥甲基環(huán)己烷和三甲基氯硅烷(摩爾比為1∶4∶10)的懸浮液在無水四氫呋喃中回流36小時。然后在減壓下蒸發(fā)至干，用二氯甲烷稀釋，先用2N氨洗滌，再用水洗。在硫酸鈉上干燥后，在減壓下使該混合物蒸發(fā)至干。殘留物通過在硅膠柱中色層分離而純化。
用類似的方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯(2)4-[4-(N-乙酰-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-脒基-聯(lián)苯(3)4-脒基-4′-[4-(四氫-4H-吡喃-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯(4)4-脒基-4′-[4-(環(huán)戊氧羰甲基)哌啶子羰基]-聯(lián)苯(5)4-脒基-4′-[5-(N-芐基-哌啶-4-基氧羰基)-戊基氧]-聯(lián)苯(6)4-脒基-4′-[4-(四氫呋喃-3-基氧羰基)-丁氧基]-聯(lián)苯(7)4-脒基-4′-[4-反式(N-甲基-哌啶-4-基氧羰基)-環(huán)己氨羰基]-聯(lián)苯(8)4-脒基-3′-[4-反式-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰基)-環(huán)己氨羰基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯實施例34-脒基-4′-[4-(N-甲基-哌啶-3-基氧羰基)-哌啶子羰基甲氧基]-聯(lián)苯-二鹽酸化物(a)4-[N-芐氧羰基-脒基]-4′-[4-(N-甲基-哌啶-3-基氧羰基)-哌啶子羰基-甲氧基]-聯(lián)苯在存在催化劑量4-二甲基氨-吡啶的情況下，使4-[N-芐氧羰基-脒基]-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰甲氧基]-聯(lián)苯和N-甲基-哌啶-3-醇按1∶2的摩爾比在二氯甲烷/二甲基甲酰胺中的溶液與1.1摩爾當(dāng)量二環(huán)己基碳化二亞胺在二氯甲烷中的溶液混合，同時攪拌。在室溫下放置過夜，過濾出二環(huán)己脲沉淀，在減壓下使該溶液蒸發(fā)至干。使殘留物溶解在乙酸乙酯中，先用5%碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗滌，并在硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸去留下的溶液，通過在硅膠柱中進(jìn)行色層分離而純化殘留物。
用類似方法得到下列化合物
(1)4-[N-芐氧羰基-脒基]-4′-[4-(環(huán)庚氧羰基)-哌啶子羰甲基]-聯(lián)苯(2)4-[N-芐氧羰基-脒基]-4′-[4-(二甲基氨基羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰甲基]-聯(lián)苯(3)4-[N-芐氧羰基-脒基]-4′-[4-(環(huán)己氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰甲基]-聯(lián)苯(4)4-[4-(氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-芐氧羰基-脒基]-聯(lián)苯(5)4-[N-芐氧羰基-脒基]-3′-[4-反式-(二甲氨羰甲氧羰基)-環(huán)己氨羰基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯(6)4-[N-芐氧羰基-脒基]-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(哌啶子羰基甲氧羰基)-環(huán)己氨羰基]-聯(lián)苯(7)4-[N-芐氧羰基-脒基]-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(嗎啉代羰基甲氧羰基)-環(huán)己氨羰基]-聯(lián)苯(b)4-脒基-4′-[4-(N-甲基-哌啶-3-基氧羰基)-哌啶子羰甲氧基]-聯(lián)苯-二鹽酸化物在5巴壓力下，在有覆蓋(10%)鈀的活性炭的情況下，在含有二甲基甲酰胺、水和1N鹽酸(體積比為20∶1∶1)的溶液中，使(a)中得到的產(chǎn)物氫化1小時。在該催化劑抽吸過濾后，在減壓下蒸發(fā)留下物，使殘留物懸浮在丙酮中，并抽吸過濾。
用類似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-(環(huán)庚氧羰基)-哌啶子-羰甲基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(2)4-脒基-4′-[4-(二甲基氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯(3)4-脒基-4′-[4-(環(huán)己氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(4)4-脒基-4′-[4-(氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(5)4-脒基-3′-[4-反式-(二甲基氨羰基甲氧羰基)-環(huán)己氨羰基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯-鹽酸化物(6)4-脒基-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(哌啶子-羰基甲氧羰基)-環(huán)己氨羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(7)4-脒基-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(嗎啉代-羰甲氧羰基)-環(huán)己氨羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物實施例44-脒基-4′-[4-((外)-降冰片氧羰甲基)哌啶子-羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物使0.4g(0.0011摩爾)4-脒基-4′-[4-羰甲基-哌啶子羰基]-聯(lián)苯在10ml亞硫酰氯中的懸浮液回流2小時。在真空中將這樣得到的溶液蒸發(fā)至干，留下的殘留物與30ml二氯甲烷和0.3g(外)-降冰片相混合。加熱至40℃12小時后，在真空中使該混合物蒸發(fā)，留下的殘留物在硅膠柱上進(jìn)行純化，用二氯甲烷/甲醇混合物作洗脫液。
產(chǎn)率150mg(26.6%的理論值)熔點175-180℃用類似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-((-)-
氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物熔點＞260℃實施例54-脒基-4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰甲基)哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(a)4-(N-芐氧羰基-脒基)-4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯在室溫下使1.7g(0.0034摩爾)4-[N-芐氧羰基-脒基]-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯，1ml(0.0068摩爾)新戊酸氯甲基酯，1.1g(0.0068摩爾)碘化鉀，0.7g(0.0068摩爾)碳酸氫鉀和1g(0.0068摩爾)碳酸鉀在40ml二甲基甲酰胺中的混合物攪拌2天。然后將其注入150ml水中，這樣得到的懸浮液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。留下的殘留物在硅膠柱上通過色層分離進(jìn)行純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物作溶劑。這樣可得到1.45g(68.5%的理論值)呈泡沫形式的產(chǎn)物，該產(chǎn)物可用于下列合成步驟而不必再進(jìn)行任何純化。Rf值0.5(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝9/1)。
用類似方法得到下列化合物(1)4-[4-[(1-乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子羰基]-4′-[N-芐氧羰基-脒基]-聯(lián)苯油，Rf值0.65(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)(2)4-[N-芐氧羰基-脒基]-4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰基亞甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯(3)4-[4-[(1-(乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子甲基]-4′-[N-芐氧羰基-脒基]-聯(lián)苯(4)4-[N-芐氧羰基-脒基]-4′-[(2-(新戊酰氧甲氧羰基)-乙基)-氨羰甲基]-聯(lián)苯(5)4-[2-(1-乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-氨羰甲基氧]-4′-[N-芐氧羰基-脒基]-聯(lián)苯(6)4-[N-芐氧羰基-脒基]-4′-[1-[2-(4-甲氧苯基)-乙氨基羰基]-2-(新戊酰氧甲氧羰基)-乙基氨]-羰甲基]-聯(lián)苯(7)4-[芐氧羰基-脒基]-4′-[4-[1-(環(huán)己氧羰基氧)-乙氧羰甲基]-哌啶子羰基]-聯(lián)苯(8)4-[芐氧羰基-脒基]-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(新戊酰氧甲氧羰基)-環(huán)己基氨羰基]-聯(lián)苯(9)4-[N-烯丙基氧羰基-脒基]-4′-[4-(新戊酰氧甲基-氧羰亞甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯(10)3-[4-反式-[1-(乙氧羰氧基)-乙氧羰基]-環(huán)己基氨羰基]-4′-[N-芐氧羰基-脒基]-4-甲氧基-聯(lián)苯(b)4-脒基-4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物使(a)中得到的產(chǎn)物(1.43g＝0.0023摩爾)溶于20ml二甲基甲酰胺和2.3ml0.5N鹽酸的混合物中。在室溫下，在有0.2g(10%)覆蓋鈀的活性炭的情況下，在壓力為5巴下使該溶液氫化2.5小時。通過抽吸過濾除去催化劑以后，使溶液pH調(diào)至3，在減壓下蒸發(fā)至干。使殘留物懸浮在丙醇中。使該固體產(chǎn)物抽吸過濾。
產(chǎn)率0.8g(69.8%的理論值)熔點168-172℃
用類似方法得到下列化合物(1)4-[4-[(1-(乙氧基羰氧基)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子羰基]-4′-脒基-聯(lián)苯-鹽酸化物及1-氯乙基-乙基-碳酸鹽熔點178-182℃(2)4-脒基-[4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰基-亞甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物及新戊酸酯-氯甲基酯(3)4-[4-[(1-(乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子甲基]-4′-脒基-聯(lián)苯-鹽酸化物(4)4-脒基-4′-[(2-(新戊酰氧甲氧羰基)-乙基)-氨羰甲基]-聯(lián)苯(5)4′-脒基-4-[2-(1-乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-氨羰甲氧基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(6)4-脒基-4′-[1-[2-(4-甲氧苯基)-乙氨羰基]-2-(新戊酰氧甲氧羰基)-乙氨基]-羰甲基]-聯(lián)苯(7)4-脒基-4′-[4-[1-(環(huán)己氧羰基氧)-乙氧基-羰甲基]-哌啶子羰基]-聯(lián)苯及1-氯乙基-環(huán)己基-碳酸鹽(8)4-脒基-4′-甲氧基-3′-[4-反式-新戊酰氧甲氧基-羰基)-環(huán)己基氨基羰基]-聯(lián)苯(9)4′-脒基-3-[4-反式-[1-(乙氧基羰氧基)-乙氧羰基]-環(huán)己氨羰基]-4-甲氧基-聯(lián)苯實施例64-脒基-4′-[4-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯(a)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯在室溫下，將0.75ml(0.007摩爾)氯甲酸烯丙酯和13ml(0.013摩爾)1N氫氧化鈉溶液邊攪拌邊加到2.5g(0.006摩爾)4-脒基-4′-[4-(甲氧羰基甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯在250ml的二氯甲烷的溶液中。在室溫下攪拌該混合物3小時，然后在室溫下靜置過夜。分出有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，用2g活性炭攪拌。過濾出干燥劑和活性炭以后，在減壓下使該溶液蒸發(fā)至干。將殘留物溶于二氯甲烷/甲醇＝1∶1中，加入20ml異丙醇，使該混合物濃縮至20ml。加入醚以后，析出結(jié)晶。使該結(jié)晶抽吸過濾，并用水洗滌。
產(chǎn)率2.4g(86.3%的理論值)熔點148-152℃用類似方法得到下列化合物(1)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[[1-[2-(4-甲氧苯基)-乙氨基羰基]-2-甲氧羰基-乙基]-氨基羰基]-聯(lián)苯(b)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯將(a)中制得的化合物1.95g(0.042摩爾)溶于20ml四氫呋喃和4ml水中。向該溶液中加入21ml1摩爾氫氧化鋰溶液(0.021摩爾)，在室溫下使該混合物放置2小時。然后注入硫酸氫鉀水溶液中，將pH調(diào)至6.5，用乙酸乙酯完全提取該混合物。使合并的乙酸乙酯相干燥，并蒸發(fā)。殘留物用醚研制，進(jìn)行抽吸過濾。
產(chǎn)率為1.2g(63.6%的理論值)熔點189-192℃(分解)
用類似方法得到下列化合物(1)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[[1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基羰基]-2-羥基羰基-乙基]氨羰基]-聯(lián)苯(c)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧-羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯使0.3g(0.0007摩爾)(b)中制得的化合物溶于30ml二甲基甲酰胺中。使該溶液與0.4g(0.004摩爾)碳酸氫鉀混合，在0-5℃下邊攪拌邊加入0.71g(0.0033摩爾)3-溴2-苯并[C]呋喃酮，在該溫度下繼續(xù)攪拌3小時。此后，將該混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物通過在硅膠上進(jìn)行色層分離而純化。
用類似方法得到下列化合物(1)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[[1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基羰基]-2-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧羰基)-乙基]-氨基羰基]-聯(lián)苯(d)4-脒基-4′-[4-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯使(c)中得到的化合物溶于四氫呋喃中。在惰性氣體氣氛中，邊攪拌邊逐滴加入1當(dāng)量嗎啉和0.1當(dāng)量四重(三苯基膦)-鈀(O)，再繼續(xù)攪拌1小時。
用類似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[[1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨-羰基]-2-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧羰基)-乙基]-氨羰基]-聯(lián)苯實施例74-[4-(環(huán)己氧羰甲基)-哌啶子基羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-聯(lián)苯將0.6g(0.0012摩爾)4-脒基-4′-[4-(環(huán)己氧羰甲基)-哌啶子基羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物懸浮在200ml二氯甲烷中。邊攪拌邊加入0.1g(0.0012摩爾)氯甲酸甲酯和24.8ml(0.0025摩爾)0.1N氫氧化鈉溶液，然后該混合物再攪拌2小時，從而生成一種溶液。分出水相，使二氯甲烷在硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)至干。殘留物用醚研制，抽吸過濾并用醚洗滌。
產(chǎn)率0.44g(76.2%的理論值)熔點218-220℃用類似方法得到下列化合物(1)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(環(huán)己基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯(2)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[4-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯(3)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[4-(四氫-4H-吡喃-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯(4)4-[N-(環(huán)己基甲氧羰基甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯(5)4-[4-(環(huán)戊氧羰亞甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-聯(lián)苯(6)4′-[4-(4-環(huán)庚氧羰基-丁酰氨基)]-4-[N-甲氧羰基-脒基]-聯(lián)苯(7)4-[4-(環(huán)己氧羰甲基)-哌嗪代-羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-聯(lián)苯(8)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[4-反式-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰基)-環(huán)己基氨羰基]-聯(lián)苯(9)3-[4-反式-環(huán)己基氧羰基-環(huán)己基氨-羰基]-4-甲氧基-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-聯(lián)苯(10)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰基)-環(huán)己基氨羰基]-聯(lián)苯(11)采用4-[4-(甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-(新戊酰氧甲氧羰基)-脒基]-聯(lián)苯(新戊酰氧-甲基)-(4-硝基苯)-碳酸酯和N-乙基-二異丙基胺.
(12)采用4-[N-(乙酰氧甲氧羰基)-脒基]-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯乙酰氧甲基-(4-硝基苯)-碳酸酯和N-乙基-二異丙基胺.
(13)采用4-[N-(1-乙酰氧-乙氧羰基)-脒基]-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯乙酰氧乙基-(4-硝基苯)-碳酸酯和N-乙基-二異丙基胺.
(14)4-[4-[(2，2-二甲基-丙氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-4′-(N-甲氧基羰基-脒基)-聯(lián)苯熔點168-170℃Rf值0.50(硅膠，乙酸乙酯)(15)4-(N-甲氧羰基-脒基)-4′-[4-[(3-戊氧羰甲基]-哌啶子羰基]-聯(lián)苯熔點148-152℃Rf值0.58(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
(16)4-[4-[((R)-2-丁氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-4′-(N-甲氧羰基-脒基)-聯(lián)苯熔點135-138℃Rf值0.56(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(17)4-[4-[((S)-2-丁氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-4′-(N-甲氧羰基-脒基)-聯(lián)苯熔點130-132℃Rf值0.51(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(18)4-(N-甲氧羰基-脒基)-4′-[4-[(2-甲基-丙氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-聯(lián)苯熔點146-152℃Rf值0.51(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(19)4-[4-(異丙氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-4′-(N-甲氧羰基-脒基)-聯(lián)苯熔點146-148℃Rf值0.38(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實施例84-脒基-4′-[4-(哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(a)4-脒基-4′-[4-(N-芐氧羰基-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯使4-脒基-4′-[4-羧甲基-哌啶子羰基]-聯(lián)苯，N-芐氧羰基-哌啶-4-醇和三甲基氯硅烷按1∶4∶10摩爾比的懸浮液在無水四氫呋喃中回流36小時。然后在真空中蒸發(fā)至干，溶解在二氯甲烷中，先用2N氨洗滌有機(jī)相，再用水洗。該有機(jī)相在硫酸鈉上干燥后，在真空中使其蒸發(fā)，得到的殘留物通過在硅膠上進(jìn)行色層分離而純化。
(b)4-脒基-4′-[4-(哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物使(a)中制得的產(chǎn)物溶于二甲基甲酰胺/0.5N鹽酸(10∶1)中，然后在室溫下，在氫氣壓力為5巴條件下，在有覆蓋10%鈀的活性炭的情況下，進(jìn)行氫化。
用類似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-反式-(N-芐氧羰基-哌啶-4-基氧羰基)-環(huán)己基氨羰基]-聯(lián)苯(2)4-脒基-4′-[4-反式-(N-芐氧羰基-哌啶-4-基氧羰基)-環(huán)己基-N-甲基-氨羰基]-聯(lián)苯(3)4-脒基-4′-[4-反式-(哌啶-4-基氧羰基)-環(huán)己基氨羰基]-聯(lián)苯-二鹽酸化物(4)4-脒基-4′-[4-反式-(哌啶-4-基氧羰基)-環(huán)己基-N-甲基-氨羰基]-聯(lián)苯-二鹽酸化物實施例94-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[4-(哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物(a)4-[4-(N-芐氧羰基-哌啶-4-基氧羰基-甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-聯(lián)苯使4-脒基-4′-[4-(N-芐氧羰基-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯懸浮在二氯甲烷中，在室溫下，在有等量0.1N氫氧化鈉溶液的情況下，在攪拌下使其與等摩爾量的氯甲酸甲酯反應(yīng)。該二氯甲烷溶液用水洗，使其干燥并蒸發(fā)。殘留物通過在硅膠柱上色層分離而純化。
用類似方法得到下列化合物(1)4-′[4-反式-(N-芐氧羰基-哌啶-4-基氧羰基)-環(huán)己基氨羰基]-4-[N-甲氧羰基-脒基]-聯(lián)苯(b)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4-[4-(哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯-鹽酸化物在有(10%)鈀/活性炭的情況下，按實施例8b所述，使(c)中得到的產(chǎn)物氫化。
用類似方法得到下列化合物(1)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[反式-(哌啶-4-基氧羰基)-環(huán)己基氨羰基]-聯(lián)苯實施例10每ml含2.5mg活性物質(zhì)的干安瓿組分活性物質(zhì)2.5mg甘露糖醇50.0mg用于注射的水加到1.0ml制法使該活性物質(zhì)和甘露糖醇溶于水中。將該溶液轉(zhuǎn)移到安瓿中，然后使其冷凍干燥。
使用時，用注射用水配制成溶液。
實施例11每2ml含35mg活性物質(zhì)的干安瓿組分活性物質(zhì)35.5mg甘露糖醇100.0mg注射用水加到2.0ml制法使該活性物質(zhì)和甘露糖醇溶于水中。將該溶液移入安瓿中，然后使其冷凍干燥。
使用時，用注射用水配制成溶液。
實施例12含有50mg活性物質(zhì)的片劑組分(1)活性物質(zhì)50.0mg(2)乳糖98.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg215.0mg制法使(1)、(2)和(3)混合在一起，用(4)的水溶液使其粒化。將(5)加到干粒中。用該混合物壓制成片，有雙切面，在兩面有刻面，且在一面刻有凹槽。片劑的直徑為9mm。
實施例13含有350mg活性物質(zhì)的片劑組分(1)活性物質(zhì)350.0mg(2)乳糖136.0mg(3)玉米淀粉80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮30.0mg(5)硬脂酸鎂4.0mg600.0mg制法使(1)、(2)和(3)混合在一起，用(4)的水溶液使其成粒。將(5)加到干粒中。由該混合物壓制成片，有雙切面，在兩面有刻面，在一面刻有凹槽。片劑的直徑為12mm。
實施例14含有50mg活性物質(zhì)的膠囊組分(1)活性物質(zhì)50.0mg(2)干玉米淀粉58.0mg(3)粉狀乳糖50.0mg(4)硬脂酸鎂2.0mg160.0mg制法
(1)用(3)研制。將該研制劑加到(2)和(4)的混合物中，并充分混合。
在膠囊注入機(jī)中將該粉狀混合物裝入3號硬明膠橢圓形的膠囊中。
實施例15含有350mg活性物質(zhì)的膠囊組分(1)活性物質(zhì)350.0mg(2)干玉米淀粉46.0mg(3)粉狀乳糖30.0mg(4)硬脂酸鎂4.0mg430.0mg制法(1)用(3)研制。將該研制劑加到(2)和(4)的混合物中，同時充分混合。
在膠囊注入機(jī)中將該粉狀混合物裝入0號硬明膠橢圓形的膠囊中。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的聯(lián)苯衍生物、其立體異構(gòu)體、包括其混合物和其鹽，
其中，條件是若E是具有總數(shù)為2或3個碳原子的烷氧羰基或芐氧基羰基，則Ra不是被具有總數(shù)為2或3個碳原子的烷氧羰基或芐氧基羰基任意取代的脒基，Ra是脒基，該脒基可被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苯基烷氧羰基，鏈烯氧羰基或苯鏈烯氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分各含1-6個碳原子，上述鏈烯基部分可含3-5個碳原子，R1是各含1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，各含5-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，苯烷基，苯烷氧基，苯基或苯氧基，R2是氫原子，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基或苯基，和R3是氫原子或C1-6烷基，Rb是氫原子或烷基，羥基或烷氧基，A是一個鍵，-CH2-，-CO-，-CH2CO-或-O-CH2CO-，其中-CH2CO-和-O-CH2CO-分別通過羰基與基團(tuán)B相連，B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一個鍵，-HCR5-或-NR5-)或-NR4-CH2CH2-R6C=CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基團(tuán)，其中Y是-NR4-，若A是一個鍵，則Y也可為氧原子，上述Y或-NR4-分別與基團(tuán)A相連，和n為數(shù)值0或1，m為數(shù)值2，3，4或5，R4是氫原子或烷基或苯烷基，R5是氫原子或R4和R5或R4和R6一起表示乙烯基，和W是直鏈C2-5亞烷基，而該乙烯基可被苯烷基氨基羰基或1，4-環(huán)己烯基所取代，E是烷氧羰基(其中烷氧基部分含2-6個碳原子)，苯烷氧基羰基，具有總數(shù)為4-10碳原子的環(huán)烷氧羰基，其中C5-8-環(huán)烷基部分又能被1或2個烷基所取代，具有總數(shù)為6-8碳原子的環(huán)烷氧基羰基，其中環(huán)烷氧基部分中，在3-或4-位置的亞甲基可被一個氧原子或亞氨基所取代，而亞氨基可被烷基，苯烷基，苯烷氧基羰基，或C2-6鏈烷?；我馊〈?，而且該環(huán)烷氧基部分又能被1或2個烷基所取代，環(huán)鏈烯氧羰基，其中環(huán)鏈烯基部分含5-8個碳原子，鏈烯氧羰基，苯基鏈烯氧羰基，炔基氧羰基或苯基炔基氧羰基，條件是不與氧原子鍵合，而該氧原子與帶有雙或三鍵的碳原子相連，而且，其中鏈烯基和炔基部分各含3-5個碳原子，環(huán)烷基烷氧基羰基，其中環(huán)烷基部分含3-8個碳原子，具有總數(shù)為8-10個碳原子的雙環(huán)烷氧羰基，它還能被1或2個烷基在雙環(huán)烷基部分所取代，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-(其中R1-R3的限定如上)，和R7-CO-CH2-O-CO-，其中R7是氨基，它可被1或2個C1-6烷基或被C3-8-環(huán)烷基所取代，吡咯烷基，哌啶基，六亞甲基亞氨基，嗎啉基或N-烷基-哌嗪基或1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃氧基-羰基，除另有說明外，上述烷基和烷氧基部分各含1-3個碳原子，而且在R8、B和E的限定中，上述的苯核可被氟、氯或溴原子或被甲基、乙基、正-丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、三氟甲基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、異丙氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基或異丙氧羰基單或雙取代，這些取代基可相同或不同。
2.按權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)的聯(lián)苯衍生物，其立體異構(gòu)體，包括其混合物及其鹽類，其中，條件是若E是具有總數(shù)為2或3個碳原子的烷氧羰基或芐氧羰基，Ra不是被具有總數(shù)為2或3個碳原子的烷氧羰基任意取代的脒基，或被芐氧基羰基取代的脒基，Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-、烷氧羰基、苯烷氧羰基或鏈烯氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分各含1-3個碳原子，上述鏈烯基部分含3或4個碳原子，R1是直鏈或支鏈C1-5-烷基，在烷基部分有1-3個碳原子的苯烷基，C1-3烷氧基，各含5-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，或苯基，R2是氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環(huán)烷基或苯基，和R3是氫原子，Rb是氫原子，羥基或C1-3-烷氧基，A是一個鍵，-CH2-，-CO-，-CH2CO-，或-O-CH2CO-，而-CH2CO-和-O-CH2CO-分別通過羰基與基團(tuán)B相連，和B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一個鍵，-HCR5-或-NR5-)，-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基團(tuán)，其中Y是-NR4-，或若A是一個鍵，Y也可為一個氧原子，而上述Y或-NR4-基均與基團(tuán)A相連，和m是數(shù)值2，3，4或5，n是數(shù)值0或1，R4是氫原子，C1-3烷基或芐基，R5是氫原子或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是直鏈C2-5亞烷基，而在α-位置的乙烯基可被苯乙基氨羰基所取代，或W是1，4-環(huán)己烯基，E是烷氧羰基，其中烷氧基部分含2-6個碳原子，芐氧基羰基，具有總數(shù)為4-10個碳原子的環(huán)烷氧羰基，其中C5-8環(huán)烷基部分又能被1或2個C1-3-烷基所取代，具有總數(shù)為6-8個碳原子的環(huán)烷氧羰基，其中，在環(huán)烷氧基部分中在3-或4-位置的亞甲基可被氧原子或亞氨基所取代，而亞氨基可被甲基、芐基或芐氧基羰基或C2-4鏈烷?；我馊〈?，環(huán)烷基烷氧基羰基，其中環(huán)烷基部分含5-7個碳原子，烷氧基部分含1或2個碳原子，具有總數(shù)為8或9個碳原子的雙環(huán)烷氧羰基，它又能被1或2個甲基在雙環(huán)烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，其中R1-R3的限定如上，R7-CO-CH2-O-CO-，其中R7是可被1或2個烷基或被C5-7-環(huán)烷基取代的氨基，或吡咯烷基，哌啶基，六亞甲基亞氨基，嗎啉基或N-甲基-哌嗪基，或1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃氧羰基，而在Ra、B和E限定中，上述的苯核可分別被氟、氯或溴原子或甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、甲氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基或異丙氧羰基單或雙取代，而且這些取代基可相同或不同。
3.按權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)的聯(lián)苯衍生物，其立體異構(gòu)體，包括其混合物或其鹽類，其中條件是若E是具有總數(shù)為2或3個碳原子的烷氧羰基或芐氧羰基，則Ra不是被具有總數(shù)為2或3個碳原子的烷氧羰基任意取代的脒基，或被芐氧基羰基取代的脒基，Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，芐氧羰基或烯丙氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分可含1-3個碳原子，R1是直鏈或支鏈C1-4烷基，C1-3烷氧基或環(huán)己氧基，R2是氫原子或甲基和R3是氫原子，Rb是氫原子或甲氧基，A是一個鍵，-CH2-，-CO-，-CH2CO-，或-O-CH2CO-基，而-CH2CO-和-O-CH2CO-通過羰基分別與基團(tuán)B相連，和B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一個鍵，-HCR5-或-NR5-)，-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基團(tuán)，其中Y是-NR4-，或若A是一個鍵，則Y是氧原子，而上述Y或-NR4-分別與基團(tuán)A相連，和m是數(shù)值2，3或4，n是數(shù)值0或1，R4是氫原子，C1-3烷基或芐基，R5是氫原子，或R4和R5或R4和R6一起是一個乙烯基，和W是直鏈C2-5亞烷基，而在α-位置中的乙烯基可被甲氧苯乙氨羰基所取代，或W是1，4-環(huán)己烯基，E是烷氧基羰基，其中烷氧基部分含2-6個碳原子，具有總數(shù)為6-10個碳原子的環(huán)烷氧羰基，其中環(huán)己基部分還能被1或2個C1-3烷基所取代，具有總數(shù)為6-8個碳原子的環(huán)烷氧羰基，其中，在環(huán)烷氧基部分中在3-或4-位置的亞甲基可被氧原子或亞氨基所取代，而亞氨基可被甲基、芐基、芐氧羰基或乙酰基任意取代，環(huán)烷基烷氧基羰基，其中環(huán)烷基部分含5或6個碳原子，烷氧基部分含1或2個碳原子，具有總數(shù)為8個碳原子的雙環(huán)烷氧羰基，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，其中R1-R3限定如上，R7-CO-CH2-O-CO-，其中R7是可被1或2個甲基或被環(huán)己基取代的氨基，哌啶基或嗎啉基，或1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃氧羰基。
4.按權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)的聯(lián)苯衍生物，其立體異構(gòu)體，包括其混合物或其鹽類，其中條件是若E是具有總數(shù)為2或3個碳原子的烷氧羰基或芐氧羰基，Ra不是被具有總數(shù)為2或3個碳原子的烷氧羰基任意取代的脒基或被芐氧羰基取代的脒基，Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-、甲氧羰基或烯丙氧羰基任意取代的脒基，而R1是直鏈或支鏈C1-4烷基，C1-3烷氧基或環(huán)己氧基，R2是氫原子或甲基，和R3是氫原子，Rb是氫原子或甲氧基，A是-CH2-或-CO-，和B是-NR4-CH2CH2-X-CH2-，其中X是-NR5-，或B是-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-或-Y-W-基，其中Y是-NR4-，而且，上述Y或-NR4-分別與基團(tuán)A相連，和R4是氫原子或甲基或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是1，4-環(huán)己烯基，E是異丙氧羰基，異丁氧羰基，2-丁氧羰基，2-戊氧羰基，3-戊氧羰基或新戊氧羰基，具有總數(shù)為6-9個碳原子的環(huán)烷氧羰基，其中環(huán)己基部分又能被1或2個C1-3烷基取代，環(huán)烷基烷氧基羰基，其中環(huán)烷基部分含5或6個碳原子，烷氧基部分含1或2個碳原子，具有總數(shù)為8個碳原子的雙環(huán)烷氧羰基或R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，其中R1-R3限定如上。
5.按權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)的下列化合物，其立體異構(gòu)體，包括其混合物和其鹽類4-脒基-4′-[4-(環(huán)己氧羰甲基)-哌啶子羰基]聯(lián)苯，4-脒基-4′-[4-(環(huán)戊氧羰甲基)-哌啶子羰基]聯(lián)苯，4-脒基-3′-[4-反式-(環(huán)己氧羰甲基)-環(huán)己氨羰基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯，4-脒基-3′-[4-反式-(環(huán)己甲氧羰甲基)-環(huán)己氨羰基]-4′-甲氧基-聯(lián)苯，4-脒基-4′-[4-(環(huán)庚氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯，4-脒基-4′-[4-((外)-降冰片氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯，4-脒基-4′-[4-((-)-
氧羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯，4-脒基-4′-[4-(新戊酰氧基甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯，4-[4-[(1-(乙氧基羰氧基)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子羰基]-4′-脒基-聯(lián)苯，4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯，4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰基]-聯(lián)苯，和4-[4-(環(huán)己氧羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-聯(lián)苯。
6.按權(quán)利要求1-5中的至少一種化合物與無機(jī)或有機(jī)酸生成的生理上可用鹽。
7.藥物組合物，它含有按權(quán)利要求1-5中的至少一種化合物，或按權(quán)利要求6的生理上可用鹽，可任選性地與一種或多種惰性載體和/或稀釋劑一起配制。
8.按權(quán)利要求1-6中的至少一種化合物的用途，它可用于制備一種藥物組合物，該藥物組合物適用于涉及出現(xiàn)少量或大量細(xì)胞凝聚或細(xì)胞-基質(zhì)相互作用所引起的疾病的治療或預(yù)防。
9.按權(quán)利要求7的一種藥物組合物的制備方法，其特征在于用非-化學(xué)方法使權(quán)利要求1-6中的至少一種化合物加入到一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。
10.按權(quán)利要求1-6的聯(lián)苯衍生物的制備方法，其特征在于(a)為制備通式(Ⅰ)的化合物，其中E是具有總數(shù)為3-7個碳原子的烷氧羰基，苯基烷氧羰基，具有總數(shù)為4-10個碳原子的環(huán)烷氧羰基，其中C5-6環(huán)烷基部分又能被1或2個烷基所取代，具有總數(shù)為6-8個碳原子的環(huán)烷氧羰基，其中環(huán)烷氧基部分在3-或4-位置中的亞甲基可被一個氧原子或亞氨基所取代，而亞氨基可被烷基、苯烷基或苯烷氧羰基或C2-6鏈烷?；〈?，而且，環(huán)烷氧基部分又能被1或2個烷基所取代，環(huán)鏈烯氧羰基，其中環(huán)鏈烯部分含5-8個碳原子，鏈烯氧羰基，苯鏈烯氧羰基，炔氧羰基或苯炔氧羰基，其條件是不與氧原子鍵合，該氧原子與帶有雙或三鍵的碳原子相連，且其中鏈烯基和炔基部分各含3-5個碳原子，環(huán)烷基烷氧基羰基，其中環(huán)烷基部分含3-8個碳原子，或具有總數(shù)為8-10個碳原子的雙環(huán)烷氧基羰基，它又能被1或2個烷基在雙環(huán)烷基部分所取代，用通式(Ⅲ)的醇使通式(Ⅱ)的羧酸或其在反應(yīng)混合物中任選性地生成的活性衍生物酯化，
通式(Ⅱ)中Ra、Rb、A和B的限定如權(quán)利要求1-5，通式(Ⅲ)中R8是C2-6烷基，苯烷基，C3-9環(huán)烷基，其中C5-8環(huán)烷基部分又能被1或2個烷基所取代，C5-7環(huán)烷基，其中在環(huán)烷基部分中3-或4-位置中的亞甲基可被一個氧原子或亞氨基取代，而亞氨基可被烷基、苯烷基或苯烷氧羰基或C2-6鏈烷?；我馊〈?，而且該環(huán)烷基部分又能被1或2個烷基所取代，環(huán)鏈烯基，其中環(huán)鏈烯部分含5-8個碳原子，鏈烯基，苯鏈烯基，炔基或苯炔基，其條件是不與氧原子鍵合，該氧原子與帶有雙或三鍵的碳原子相連，其中鏈烯基和炔基部分各含3-5個碳原子，環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基部分含3-8個碳原子，或具有總數(shù)為7-9個碳原子的雙環(huán)烷基，它又能被1或2個烷基在雙環(huán)烷基部分取代，或(b)使通式(Ⅳ)的羧酸與通式(Ⅴ)的化合物反應(yīng)，
通式(Ⅳ)中Rb、A和B的限定如權(quán)利要求1-5，及Ra′是可被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苯烷氧羰基，鏈烯氧羰基或苯鏈烯氧羰基取代的脒基，而上述烷氧基部分各含1-6個碳原子，上述鏈烯基部分各含3-5個碳原子，或Ra′是由保護(hù)基保護(hù)的脒基，或其陰碳離子，通式(Ⅴ)中R9是C2-6烷基，苯烷基，C3-9環(huán)烷基，其中C5-8環(huán)烷基部分又能被1或2個烷基所取代，C5-7環(huán)烷基，其中在環(huán)烷基部分中3-或4-位置中的亞甲基可被一個氧原子或亞氨基所取代，而亞氨基可被烷基、苯烷基或苯氧羰基或C2-6鏈烷?；我馊〈?，而且環(huán)烷基部分又能被1或2個烷基所取代，C5-8環(huán)鏈烯基，鏈烯基，苯鏈烯基，炔基或苯炔基，其條件是不與Z1鍵合，而Z1與帶有雙或三鍵的碳原子相連，其中鏈烯基和炔基部分各含3-5個碳原子，環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基部分可含3-8個碳原子，或具有總數(shù)為7-9個碳原子的雙環(huán)烷基，它又能被1或2個烷基在雙環(huán)烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-，其中R1-R3的限定如上，R7-CO-CH2-，其中R7是可被1或2個C1-6烷基或被C3-8環(huán)烷基取代的氨基，吡咯烷基，哌啶基，六亞甲基亞氨基，嗎啉基或N-烷基哌嗪基，或1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃基和Z1是親核離去基，若其后需要的話，所用的任何保護(hù)基均可裂解，或(c)為制備通式(Ⅰ)的化合物，用通式(Ⅶ)的化合物使通式(Ⅵ)的化合物?；?，
通式(Ⅰ)中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，鏈烯氧羰基，苯烷氧羰基或苯鏈烯氧羰基取代的脒基，通式(Ⅵ)中Rb、A、B和E的限定如權(quán)利要求1-5，通式(Ⅶ)中R10是R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，鏈烯氧羰基，苯烷氧羰基或苯鏈烯氧羰基和Z2是親核離去基團(tuán)，和若需要的話，反應(yīng)過程中用于保護(hù)反應(yīng)基的任何保護(hù)基可裂解，和若需要的話，這樣得到的化合物可溶入其對映體和/或非對映體和/或得到的通式(Ⅰ)的化合物可轉(zhuǎn)化成其鹽類，更具體地說為作藥用，可用無機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化成生理上可用的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的聯(lián)苯衍生物。(其中A—E和X的限定如權(quán)利要求1)，其立體異構(gòu)體、包括其混合物和其鹽類，尤其是與無機(jī)或有機(jī)酸生成的生理上可用的鹽，它具有有價值的性能，特別是凝聚-抑制作用，也涉及含有這些化合物的藥物組合物及其制備方法。
文檔編號C07D295/12GK1080917SQ9310696
公開日1994年1月19日 申請日期1993年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月11日
發(fā)明者赫爾穆特·皮泊, 弗蘭克·希梅爾斯巴赫, 岡特·林茨, 沃爾克哈德·奧斯特, 托馬斯·米勒, 約翰尼斯·韋森伯格 申請人:卡爾·托馬博士公司