專利名稱：9-[(取代甘氨酰)酰氨基)]-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基-9-〔〔(取代氨基)-取代的〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，下文稱作9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，該類化合物對廣譜生物體包括對四環(huán)素類有抗藥性的生物體顯示抗生物活性，作為抗菌劑是有用的。
本發(fā)明還涉及可用于制備本發(fā)明的新型化合物的新型9-〔(鹵代?；?酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素中間體以及制備該新型化合物和中間體化合物的新方法。
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的新型9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，以結構式Ⅰ和Ⅱ表示;涉及使用這些化合物治療恒溫動物傳染病的方法;涉及含有這些化合物的藥物的制備方法;涉及新型中間體化合物和制備這些化合物的步驟。更具體的是，本發(fā)明尤其涉及結構式Ⅰ和Ⅱ的化合物對于四環(huán)素耐藥的菌株在體外和體內抗菌活性的增強，同時對那些正常地對四環(huán)素敏感的菌株也具有較高的活性。
在結構式Ⅰ和Ⅱ中，R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;取代(C6-C10)芳基取代基選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、三鹵代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基、硝基、羥基、氨基、單或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；?、氰基和羧基〕;
R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;
當R不同于R1時，不對稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學可以為外消旋物(DL)或個別對映體(L或D);
W選自氨基;羥氨基;(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基，取代基選自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基以及所述支鏈單取代氨基的非對映體和對映體;(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基，取代基選自環(huán)丙基、反-1，2-二甲基環(huán)丙基、順-1，2-二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、和二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對映體和對映體;〔(C4-C10)環(huán)烷基〕烷基單取代氨基，取代基選自(環(huán)丙基)甲基、(環(huán)丙基)乙基、(環(huán)丁基)甲基、(反-2-甲基環(huán)丙基)甲基、和(順-2-甲基環(huán)丁基)甲基;(C3-C10)鏈烯基單取代氨基，取代基選自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(順式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)己烯基;(C6-C10)芳基單取代氨基，取代基選自苯基和萘基;(C7-C10)芳烷基氨基取代基選自芐基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基;取代(C6-C10)芳基單取代氨基〔取代基選自(C1-C5)酰基、(C1-C5)酰氨基、(C1-C4)烷基、單或二取代(C1-C8)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺?；被?、羧基、氰基、鹵素、羥基、硝基和三鹵代(C1-C3)烷基〕;直鏈或支鏈對稱二取代(C2-C14)烷氨基取代基選自二甲基、二乙基、二異丙基、二-正-丙基、二-正-丁基和二異丁基;對稱二取代(C3-C14)環(huán)烷基氨基取代基選自二環(huán)丙基、二環(huán)丁基、二環(huán)戊基、二環(huán)己基和二環(huán)庚基;直鏈或支鏈不對稱二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過14;不對稱二取代(C4-C14)環(huán)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過14;(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基，取代基選自氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、順-3，4-二甲基吡咯烷基、反-3，4-二甲基吡咯烷基、2-氮雜二環(huán)〔2.1.1〕己-2-基、5-氮雜二環(huán)〔2.1.1〕己-5-基、2-氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、7-氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-7-基、和2-氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基的非對映體和對映體;1-氮雜環(huán)氧烷基選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷;取代1-氮雜環(huán)氧烷基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基、3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基、四氫噁嗪基和3、4-二氫噁嗪基;〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基選自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、4-(C1-C4)烷氧基哌嗪基、4-(C6-C10)芳氧基哌嗪基、4-羥基哌嗪基、2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基和2，5-二氮雜-5，7-二甲基二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基的非對映體或對映體;1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代1-氮雜硫代環(huán)烷基選自硫代嗎啉基、2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基和3-(C3-C6)環(huán)烷基硫代嗎啉基;N-吡咯基和取代N-吡咯基選自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基、1-四唑基、2-四唑基和苯并咪唑基;(雜環(huán))氨基，所述雜環(huán)選自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或5-噠嗪基、2-吡嗪基、2-(咪唑基)、(苯并咪唑基)、和苯并噻唑基以及取代(雜環(huán))氨基(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基);(雜環(huán))甲基氨基選自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲基氨基、2-、3-或4-吡啶基甲基氨基、2-或5-噠嗪基甲基氨基、2-吡嗪基甲基氨基、2-(咪唑基)甲基氨基、(苯并咪唑基)甲基氨基、和(苯并噻唑基)甲基氨基及取代(雜環(huán))甲基氨基(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基);羧基(C2-C4)烷基氨基選自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的對映體;(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧羰基;(C1-C4)烷氧基氨基，取代基選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基;(C3-C8)環(huán)烷氧基氨基選自環(huán)丙氧基、反-1，2-二甲基環(huán)丙氧基、順-1，2-二甲基環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基、二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧基、和二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基氧基、及所述(C3-C8)環(huán)烷氧基氨基的非對映體和對映體;(C6-C10)芳氧基氨基選自苯氧基氨基、1-萘氧基氧基和2-萘氧基氨基;(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基選自芐氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基;
R2選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基如芐基、1-苯乙基、2-苯乙基或苯丙基;一個雜環(huán)基團選自一個具有一個N、O、S或Se雜原子，可任意選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳環(huán)或飽和環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2個N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁內酰胺，γ-丁內酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3個N雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，對稱-三嗪基，非對稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個或二個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0-4，R4可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，如選自苯基，α-萘基，或β-萘基;
R3可以是選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基為選自甲基，乙基，正-丙基，或1-甲乙基;(C6-C10)芳基為選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團可以是具有一個N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2個N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1＝N，O，S或Se
如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁內酰胺，γ-丁內酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3個N雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，對稱-三嗪基，非對稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基或者是具有一個或二個N、O、S或Se雜原子和一相鄰氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或-(CH2)nCOOR4，其中n＝0～4，R4可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正-丙基、1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基或β-萘基;附加條件是R2和R3不能都為氫;或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直鏈或支鏈〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽或金屬配合物。
較佳的化合物為上述結構式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基、硝基、羥基、氨基、單或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；?、氰基和羧基〕;
R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;
當R不同于R1時，不對稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學可以為外消旋物(DL)或個別對映體(L或D);
W選自氨基;羥氨基;(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基，取代基選自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基以及所述支鏈烷基單取代氨基的非對映體和對映體;(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基，取代基選自環(huán)丙基、反-1，2-二甲基環(huán)丙基、順-1，2-二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、和二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對映體和對映體;〔(C4-C10)環(huán)烷基〕烷基單取代氨基，取代基選自(環(huán)丙基)甲基、(環(huán)丙基)乙基、(環(huán)丁基)甲基、(反-2-甲基環(huán)丙基)甲基、和(順-2-甲基環(huán)丁基)甲基;(C3-C10)鏈烯基單取代氨基，取代基選自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(順式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-環(huán)丙烯基和2-環(huán)己烯基;(C6-C10)芳基單取代氨基，取代基選自苯基和萘基;(C7-C10)芳烷基氨基取代基選自芐基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基;直鏈或支鏈對稱二取代(C2-C14)烷氨基取代基選自二甲基、二乙基、二異丙基、和二-正-丙基、對稱二取代(C3-C14)環(huán)烷基氨基取代基選自二環(huán)丙基、二環(huán)丁基、二環(huán)戊基、二環(huán)己基和二環(huán)庚基;直鏈或支鏈不對稱二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過14;不對稱二取代(C4-C14)環(huán)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過14;(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基，取代基選自氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、順-3，4-二甲基吡咯烷基、反-3，4-二甲基吡咯烷基、2-氮雜二環(huán)〔2.1.1〕己-2-基、5-氮雜二環(huán)〔2.1.1〕己-5-基、2-氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、7-氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-7-基、和2-氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基的非對映體和對映體;1-氮雜環(huán)氧烷基選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷;取代1-氮雜環(huán)氧烷基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基、3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基、四氫噁嗪基和3、4-二氫噁嗪基;〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基選自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、4-(C1-C4)烷氧基哌嗪基、4-(C6-C10)芳氧基哌嗪基、4-羥基哌嗪基、2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基和2，5-二氮雜-5，7-二甲基二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基的非對映體或對映體;1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代1-氮雜硫代環(huán)烷基選自硫代嗎啉基、2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基和3-(C3-C6)環(huán)烷基硫代嗎啉基;N-吡咯基和取代N-吡咯基選自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基、1-四唑基、2-四唑基和苯并咪唑基;(雜環(huán))氨基，所述雜環(huán)選自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或5-噠嗪基、2-吡嗪基、2-(咪唑基)、(苯并咪唑基)、和苯并噻唑基以及取代(雜環(huán))氨基(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基);(雜環(huán))甲基氨基選自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲基氨基、2-、3-或4-吡啶基甲基氨基、2-或5-噠嗪基甲基氨基、2-吡嗪基甲基氨基、2-(咪唑基)甲基氨基、(苯并咪唑基)甲基氨基、和(苯并噻唑基)甲基氨基及取代(雜環(huán))甲基氨基(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基);羧基(C2-C4)烷基氨基選自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的對映體;(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧羰基;(C1-C4)烷氧基氨基，取代基選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基;(C3-C8)環(huán)烷氧基氨基選自環(huán)丙氧基、反-1，2-二甲基環(huán)丙氧基、順-1，2-二甲基環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基、二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基氧基、和二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基氧基、及所述(C3-C8)環(huán)烷氧基氨基的非對映體和對映體;(C6-C10)芳氧基氨基選自苯氧基氨基、1-萘氧基氧基和2-萘氧基氨基;(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基選自芐氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基;
R2選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基如芐基、1-苯乙基、2-苯乙基或苯丙基;一個雜環(huán)基團選自一個具有一個N、O、S或Se雜原子，可任意選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳環(huán)或飽和環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2個N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁內酰胺，γ-丁內酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3個N雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，對稱-三嗪基，非對稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個或二個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0-4，R4可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，如選自苯基，α-萘基，或β-萘基;
R3可以是選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基為選自甲基，乙基，正-丙基，或1-甲乙基;(C6-C10)芳基為選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團可以是具有一個N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2個N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁內酰胺，γ-丁內酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3個N雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，對稱-三嗪基，非對稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基或者是具有一個或二個N、O、S或Se雜原子和一相鄰氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0～4，R4可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基或β-萘基;附加條件是R2和R3不能都為氫;或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直鏈或支鏈〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽或金屬配合物。
尤為可取的化合物為上述結構式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基和α-巰丙基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基和α-羥丙基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;
R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;
當R不同于R1時，不對稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學可以為外消旋物(DL)或個別對映體(L或D);
W選自氨基;(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基，取代基選自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、以及所述支鏈單取代氨基的非對映體和對映體;(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基，取代基選自環(huán)丙基、反-1，2-二甲基環(huán)丙基、順-1，2-二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對映體和對映體;〔(C4-C10)環(huán)烷基〕烷基單取代氨基，取代基選自(環(huán)丙基)甲基、(環(huán)丙基)乙基、(環(huán)丁基)甲基;(C3-C10)鏈烯基單取代氨基，取代基選自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(順式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)己烯基;(C7-C10)芳烷基氨基取代基選自芐基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基;直鏈或支鏈對稱二取代(C2-C14)烷氨基取代基選自二甲基、二乙基、二異丙基、二-正-丙基;直鏈或支鏈不對稱二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過14;不對稱二取代(C4-C14)環(huán)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過14;(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基，選自氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、順-3，4-二甲基吡咯烷基和反-3，4-二甲基吡咯烷基及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基的非對映體和對映體;1-氮雜環(huán)氧烷基選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷;取代1-氮雜環(huán)氧烷基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基、3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基、四氫噁嗪基;〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基選自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、4-羥基哌嗪基、2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基、2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基及所述〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基的非對映體或對映體;1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代1-氮雜硫代環(huán)烷基選自硫代嗎啉基、2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基;N-吡咯基和取代N-吡咯基選自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基);(雜環(huán))甲氨基選自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲氨基、2-、3-或4-吡啶基甲氨基、2-或5-噠嗪基甲氨基、2-吡嗪基甲氨基、2-(咪唑基)甲氨基、(苯并咪唑基)甲氨基、和(苯并噻唑基)甲氨基及取代(雜環(huán))甲氨基(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基);羧基(C2-C4)烷基氨基選自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的對映體;(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧基羰基;(C1-C4)烷氧基氨基，取代基選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基;(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基選自芐氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基;
R2選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基或苯丙基;一個雜環(huán)基團選自一個具有一個N、O、S或Se雜原子，可任意選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳環(huán)或飽和環(huán)
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2個N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁內酰胺，γ-丁內酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3個N雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，對稱-三嗪基，非對稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基，或者是具有一個或二個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0-4，R4可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，如選自苯基，α-萘基，或β-萘基;
R3可以是選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基為選自甲基，乙基，正-丙基，或1-甲乙基;(C6-C10)芳基為選自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;雜環(huán)基團可以是具有一個N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)
Z＝N，O，S或Se
如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氫呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氫噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2個N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁內酰胺，γ-丁內酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3個N雜原子的六元芳香環(huán)，如吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，對稱-三嗪基，不對稱-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代噠嗪基或者是具有一個或二個N、O、S或Se雜原子和一相鄰氧雜原子的六元飽和環(huán)，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-環(huán)丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代嗎啉基，2-二氧代硫代嗎啉基;或-(CH2)nCOOR4，其中n＝0～4，R4可選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，如選自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基或β-萘基;附加條件是R2和R3不能都為氫;或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直鏈或支鏈〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽或金屬配合物。
尤為可取的化合物為上述結構式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;
R1選自氫或(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;
當R不同于R1時，不對稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學可以為外消旋物(DL)或個別對映體(L或D);
W選自氨基;(C1-C8)直鏈或支鏈烷基單取代氨基，取代基選自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、正-己基或正-辛基;(C3-C6)環(huán)烷基單取代氨基，取代基選自環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基;〔(C4-C5)環(huán)烷基〕烷基單取代氨基，取代基選自(環(huán)丙基)甲基和(環(huán)丙基)乙基;(C3-C4)鏈烯基單取代氨基，取代基選自烯丙基和3-丁烯基;(C7-C10)芳烷基氨基，取代基選自芐基、2-苯乙基和1-苯乙基;直鏈或支鏈對稱二取代(C2-C4)烷氨基，取代基選自二甲基和二乙基;直鏈或支鏈不對稱二取代(C3)烷氨基，取代基選自甲基(乙基);(C2-C5)氮雜環(huán)烷基選自吡咯烷基和哌啶基;1-氮雜氧環(huán)烷基選自嗎啉基;取代1-氮雜氧環(huán)烷基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基;〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基選自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基，和2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基及所述〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基的非對映體和對映體;1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代1-氮雜硫代環(huán)烷基選自硫代嗎啉基和2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基;N-吡咯基選自1-咪唑基;(雜環(huán))甲氨基選自2-或3-噻吩甲氨基和2-、3-或4-吡啶基甲氨基;(C1-C4)烷氧基羰基氨基，取代基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、和1，1-二甲基乙氧基羰基;
R2選自氫、直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;
R3選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;附加條件是R2和R3不能同時為氫;或R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直鏈或支鏈〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(L型或D型)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽或金屬配合物。
本發(fā)明中還包括在制備上述結構式Ⅰ和Ⅱ化合物中用作中間體的化合物。這些中間體包括具有結構式Ⅲ的化合物
其中Y選自(CH2)nX，n＝0-5，X來鹵素選自溴、氯、氟和碘;
R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;取代(C6-C10)芳基(取代基選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、三鹵代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基、硝基、羥基、氨基、單或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；⑶杌汪然?
R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;
當R不同于R1時，不對稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學可以為外消旋物(DL)或個別對映體(L或D);以及藥理學上可接受的有機和無機鹽和金屬配合物。
較佳的化合物為上述結構式Ⅲ的化合物，其中Y選自(CH2)nX，n＝0-5，X為鹵素選自溴、氯、氟和碘;
R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基、硝基、羥基、氨基、單或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；⑶杌汪然?
R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;
當R不同于R1時，不對稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學可以為外消旋物(DL)或個別對映體(L或D);以及藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽和金屬配合物。
最佳的化合物為上述結構式Ⅲ的化合物，其中Y選自(CH2)nX，n＝0-5，X為鹵素選自溴、氯、氟和碘;
R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;
R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;
當R不同于R1時，不對稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學可以為外消旋物(DL)或個別對映體(L或D);以及藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽和金屬配合物。
尤為可取的化合物為上述結構式Ⅲ的化合物，其中Y選自(CH2)nX，n＝0-5，X為鹵素選自溴、氯、氟和碘;
R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;
R1選自氫和(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;
當R不同于R1時，不對稱碳(即，帶有W取代基的碳的立體化學可以為外消旋物(DL)或個別對映體(L或D);以及藥理學上可接受的有機和無機鹽和金屬配合物。
本發(fā)明的新型化合物可根據(jù)下述流程容易地制備。
流程Ⅰ
9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或無機酸鹽類可由上述流程Ⅰ中描述的方法制得。根據(jù)流程Ⅰ，將9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或其無機酸鹽，1，溶于1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮和乙腈的混合物中。加入碳酸鈉，并且攪拌混合物5分鐘。加入如下結構的?；?
其中R、R1、W和X已在上文敘述，反應在室溫下攪拌0.5-2小時，得到相應的9-〔(取代甘氨酸)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其無機酸鹽3。
流程Ⅱ
流程Ⅱ表示了制備9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或其無機酸鹽3的較佳方法。該方法使用常用的中間體，它通過商業(yè)上可得到的如下結構的鹵代?；u化物
其中Y、R和R1的定義如上文并且Q為鹵素選自溴、氯、碘及氟;與9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或其無機酸鹽1反應而很容易地制得，得到直鏈或支鏈9-〔(鹵代?；?酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或其無機酸鹽，2，幾乎完全收率。上述中間體，直鏈或支鏈9-〔(鹵代?；?酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧基四環(huán)素或其無機酸鹽2，與各種親核試劑反應，尤其是具有結構式WH的胺類，其中W的定義如上文所述，得到本發(fā)明的新型的9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或無機酸鹽3。
根據(jù)流程Ⅱ，9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或其無機酸鹽，1，與下述a)極性非質子傳遞溶劑如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮(以下稱作DMPU)、六甲基酰胺(以下稱作HMPA)、二甲基甲磷酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷或其等效物;
b)惰性溶劑如乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、二乙基醚、叔-丁基甲基醚、異丙基醚或其等效物;
c)堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、碳酸銫、碳酸鋰或碳酸氫鹽等效物;和d)如下結構式的直鏈或支鏈鹵代酰基鹵化物
其中Y、R、R1和Q的定義如上所述如溴乙酰溴、氯乙酰氯或2-溴丙酰溴或其等效物;在鹵代?；u化物中，鹵素、Y和鹵化物、Q可以為相同的或不同的鹵素原子并且選自溴、氯、碘和氯;Y為(CH2)nX、n＝0-5，X為鹵素;
e)在室溫至反應的回流溫度下混合0.5-5小時;形成相應的9-〔(鹵代酰基)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，2，或其無機酸鹽。
中間體，9-〔(鹵代?；?酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素或無機酸鹽2，在氦、氬或氮惰性氣氛下用a)WH親核試劑如胺或取代胺或等效物如甲胺、二甲胺、乙胺、正-丁胺、丙胺或正-己胺;
b)極性非質子傳遞溶劑如DMPU、HMPA、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1，2-二甲氧基乙烷;
c)在室溫或低于回流溫度下處理0.5-2小時，制得所需的9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，3，或其無機酸鹽。
流程Ⅲ
按照流程Ⅲ，在甲醛和伯胺(如甲胺、乙胺、芐胺、甘氨酸甲酯、L-或D-丙氨酸、L-或D-賴氨酸或其取代的同系物);或仲胺(如嗎啉、吡咯烷、哌啶或其取代的同系物)的存在下，將結構式3化合物N-烷基化，得到相應的曼尼期堿加合物4。
采用本領域熟練人員已知的方法(Richard C.Larock，Com-prehensive Organic Transformations，VCH Publishers，411-415，1989)，可得到9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素的金屬配合物，如鋁、鈣、鎂、猛和配鹽;無機和有機鹽和相應的曼尼期堿加成物。對于本領域熟練人員已知的是根據(jù)物理和化學穩(wěn)定性、流動性、收濕性和溶解性選擇適當?shù)柠}的形式。較佳的，9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素以無機酸鹽(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸或硫酸鹽);或有機酸鹽(如乙酸、苯甲酸、枸椽酸、半胱氨酸或其它氨基酸、富馬酸、甘醇酸、馬來酸、琥珀酸、烷基磺酸或芳基磺酸的鹽)的形式獲得。根據(jù)所用的酸的化學計量，鹽的形成出現(xiàn)在C(4)-二甲氨基上(1當量酸)或都在C(4)-二甲基氨基和W基(2當量酸)上。這些鹽對于口服和非經(jīng)口使用均適宜。
上述流程的一些化合物在帶有W取代基的碳上具有非對稱中心。因此，這些化合物存在有至少二個(2)立體異構體。本發(fā)明包括立體異構體的外消旋混合物，同時還包括沒有其它立體異構體或以任何比例的對映體與立體異構體混合的化合物的所有立體異構體。任何化合物的絕對構型可通過常規(guī)的X-射線晶體學測定。
在四環(huán)素單體上的立體化學中心(即C-4、C-4a、C-5a和C-12a)在反應過程中保持完整。
生物學活性體外抗菌活性評估方法(表Ⅰ、Ⅱ和Ⅴ)用Muller-Hinton Ⅱ瓊脂(Baltimore生物實驗室制)的瓊脂稀釋法測定最低抑菌濃度(MIC)，即抑制受試微生物生長所需的抗生素的最低濃度。接種物密度采用1-5×105CFU/ml，抗生素濃度范圍為32-0.004μg/ml。平面培養(yǎng)皿在通氣式恒溫培養(yǎng)箱中在35℃下培養(yǎng)18小時。受試微生物包括對四環(huán)素敏感的菌珠和在遺傳學上限定的對四環(huán)素耐藥的菌株，由于抗菌素與細菌核糖體(tetM)不能結合或tetK編碼的膜蛋白，該蛋白通過來自細胞的抗菌素能量依賴賦于對四環(huán)素的耐藥性。
大腸桿菌體外蛋白翻譯系統(tǒng)(表Ⅲ)利用由大腸桿菌株MRE600(四環(huán)素敏感株)和含有tetM決定基的MRE 600衍生株的抽提物所得的體外、無細胞的蛋白翻譯系統(tǒng)在文獻方法的基礎上已經(jīng)發(fā)展成功。〔J.M.Pratt，Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems，Transcrip-tion and Translation，a Practical Approach，(B.D.Hames and S.J.Higgins，eds.)P.179-209，IRL Press，Oxford-Washington，1984〕。
利用如上描述的系統(tǒng)，本發(fā)明的新四環(huán)素類化合物被測試其體外抑制蛋白合成的能力。簡略地說，每10μl反應物中含有S30抽提物(全抽提物)，即由四環(huán)素類敏感細胞或同基團的四環(huán)素類耐藥株(tet M)所制備的全抽提物，對于轉錄和翻譯所必須的低分子量成份(亦即ATP和GTP)，19種氨基酸的混合物(無甲硫氨酸)，35S標記的甲硫氨酸，DNA模板pBR322或pUC119，和DMSO(對照)或溶于DMSO中的受試的新四環(huán)素類化合物(“Novel TC”)。
反應物在37℃培育20分鐘。計時系從所加入的最后成分S30抽提物加入開始。30分鐘后，取出2.5μl反應物，與0.5ml的1N NaOH混和，以破壞RNA和tRNA。并加入2ml的25%三氯乙酸，混合物在室溫培育15分鐘。三氯乙酸的沉淀物在Whatman GF/C濾紙上收集，并以10%三氯乙酸溶液洗滌。干燥濾紙，代表結合進多肽中的35S-甲硫氨酸的存留放射活性用標準的液體閃爍法來計數(shù)。
蛋白合成的百分抑制率(P.I)的確定為P.I＝100-〔 (含有新TC的樣品中存留放射活性)/(DMSO對照反應物中存留放射活性) 〕×100體內抗菌評估(表Ⅳ)四環(huán)素的治療作用是由拮抗由金黃色葡萄球菌Smith菌株(四環(huán)素敏感)所致的急性致死性感染來確定的。將雌性小鼠，CD-1種(Charles River Laboratories)，20±2克，用足量的細菌(懸浮于豬粘蛋白中)進行腹腔內注射，以在24-48小時內殺死未經(jīng)處理的對照者。含于0.5ml 0.2%含水瓊脂中的抗菌劑，在感染30分鐘后皮下或口服給藥。當采用口服劑量表時，動物在感染前5小時和感染后2小時禁食。5只小鼠在每一劑量水平下接受治療。由3個分隔試驗所得的7天存活率匯集數(shù)據(jù)計算半數(shù)有效劑量(ED50)。
測試結果要求保護的化合物對一系列四環(huán)素敏感的和耐藥的格蘭氏陽性和格蘭氏陰性細菌，特別是含有tet M耐藥決定基的大腸桿菌(E.coli)，金黃色葡萄球菌(S.aureus)以及含有tetA、tetB、tetC和tetD耐藥決定基的大腸桿菌菌株顯示抗菌活性(表1)。值得注意的是9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，CC，所示，它對含tet M耐藥決定基的四環(huán)素耐藥菌株(如S.aureus UBMS 88-5，S.aureus UBMS 90-1和90-2，E.coli UBMS 89-1和90-4)和含tet B耐藥決定基的四環(huán)素耐藥菌株(如E.Coli UBMS 88-1和E.Coli TNIOC tet B)具有良好的體外活性。9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素還具有對抗含有tet A、tet C和tet D耐藥決定基的大腸桿菌菌株的良好活性。它對抗敏感菌株的效果與二甲胺四環(huán)素相同，并且其對抗最近從臨床源分離到的細菌的活性優(yōu)于二甲胺四環(huán)素。(表Ⅱ)如表Ⅱ所示，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素的游離堿、硫酸氫鹽、二鹽酸化物、單鹽酸化物和曼尼期堿顯示了類似的體外的抗菌活性。
利用一對轉錄和翻譯系統(tǒng)分析二甲胺四環(huán)素和9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素抑制發(fā)生于野生型(wild type)或Tet M修飾核糖體上的蛋白質合成的能力。這二種化合物都可有效地抑制發(fā)生在野生型核糖體上的蛋白質合成，在活性水平上相同。二甲胺四環(huán)素對于抑制發(fā)生在tet M修飾核糖體上的蛋白質合成是無效的。相反，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)對于抑制發(fā)生在Tet M修改核糖體上的蛋白質合成的是效的。只是為了達到相當于抑制野生型核糖體的同樣水平需要稍高濃度。(表Ⅲ)9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素可逆地與其靶子(核糖體)結合，因為當通過洗滌有機體去除化合物時，細菌的生長恢復。因此，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素抑制細菌生長的能力看來是其在核糖體水平抑制蛋白合成的能力的直接結果。
如表Ⅳ所示，當將權項要求的化合物AA、BB、DD、CC、H、C、D、G和Q靜脈注射測試對抗二甲胺四環(huán)素敏感有機體，金黃色葡萄球菌Smith時，它們顯示了很好的體內活性。當靜脈注射權項要求的化合物CC時，其顯示出對抗大腸桿菌UBMS 90-4(TetM)的效能(ED501.6mg/kg)，耐二甲胺四環(huán)素，即CED50＞32mg/kg)。
如表Ⅴ所示，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素顯示了對抗廣譜最近的臨床分離物，包括許多獸醫(yī)源的體外抗菌活性。其對抗大多數(shù)受試分離物的能力大于二甲胺四環(huán)素和四環(huán)素。權項要求的化合物對抗包括耐萬古霉素菌株的E.faecalis、E.faecium。9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素還顯示了對抗E.coli，Salmonella spp.，Shigella spp.，Salmonella choleraesuis，Proteus mirabilis，Proteus vulgaris，Morganella morganii，Neisseria gonorrhoeae，Bacteroides spp.，Clastridium spp.，和Streptococcus spp.的有效活性。通常，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素的活性大于二甲胺四環(huán)素的四環(huán)素。
從表Ⅰ-Ⅴ中可以看出，本發(fā)明的化合物可用于預防或控制重要的哺乳動物和獸醫(yī)疾病如腹瀉、尿路感染、皮膚和皮膚結構感染、耳、鼻和喉感染、傷口感染、乳腺炎等。
因此，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素的改進的功效通過對同基因菌株的體外活性加以證明，這些同基因菌株克隆有耐藥決定基如tet M(表Ⅰ);通過tet M修飾核糖體進行蛋白合成的抑制(表Ⅲ);和由對四環(huán)素類耐藥株引起的對實驗性感染的體內活性，這些菌株是由于存在諸如tet M這樣的耐藥決定基而對四環(huán)素耐藥(表Ⅳ)。
當化合物用作抗菌劑時，可與一種或一種以上藥物學上可接受的載體如溶劑，稀釋劑等合用，可以如下形式口服給予，如片劑、膠囊劑、可分散的粉劑、顆粒劑或含例如約0.05-5%懸浮劑的混懸劑、含例如約10-50%蔗糖的糖漿劑，和含例如約20-50%乙醇的酏劑等，或以如下形式非胃腸道地給予，如滅菌可注射的溶液或在等滲介質中含約0.05-5%懸浮劑的懸浮液。這樣的藥物制劑可含有，例如，25-90%活性成分，伴有載體，較常為約重量上的5%-60%。
2.0mg/kg體重-100.0mg/kg體重的有效量化合物，以含有藥學上可接受的常規(guī)無毒載體如輔助劑和賦形劑的劑量單位制劑形式給藥，每天1至5次，經(jīng)任何典型的給藥途徑，包括口服、非胃腸道(包括皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或灌輸技術)、表面的或直腸內給藥。但是，可以理解，對于任何特殊病人，具體的劑量水平和給藥次數(shù)，可作變動，根據(jù)各種因素，包括使用的具體化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用維持時間、患者的年齡、體重、一般健康狀況、姓別、飲食、給藥的方式和時間、排泄速率、合并用藥、特殊病情的嚴重性和受治療的宿主。
這些活性化合物可經(jīng)口服給予，也可經(jīng)靜脈內、肌肉內或皮下途徑給予。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括滅菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油如玉米油、花生油和芝麻油、適合于活性成分的性質和所需的特別給藥形式。在制備藥物組合物中常用的輔助劑可有益地包括諸如調味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從易于制備和使用的觀點出發(fā)，較佳的藥物組合物為固體組合物，特別是片劑和硬填充或液體填充的膠囊劑。化合物的口服給予是較可取的。
這些活性化合物也可非胃腸道或腹膜內給予。作為游離堿或藥理學上可接受的鹽的這些活性化合物的溶液劑或混懸劑可以在甘油、液體、乙二醇及其在油中的混合物中進行制備。在通常的貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以阻止微生物的生長。
適于注射用的藥物劑型包括無菌水溶液或為臨時配制成無菌注射液或分散體用的分散體和無菌粉末。在所有情況中這些藥劑必需是無菌的且必須有一定的流動性以便于注射。它必須在生產和儲存條件下穩(wěn)定，而且必須防止諸如細菌和真菌等微生物的污染。載體可以是溶劑或分散介質，如水，乙醇，多羥基化合物(如甘油，丙二醇，和液態(tài)聚乙二醇，上述化合物的適宜混和物，和植物油。
下列具體實施例將配合充分說明此發(fā)明，但不能將它們解釋為是對發(fā)明范圍的限定。
A 〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌啶乙酰胺二氫氯化物B 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-1-氧丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物C 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代9-〔〔(丙氨基)乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物D 〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-1-吡咯烷乙酰胺二氫氯化物E 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(乙氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物
F 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物G 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物H 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物I 〔7S-(7α，10aα)〕-N-9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-1-哌啶乙酰胺二氫氯化物(331，404)J 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯甲基)氨基〕乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺二氫氯化物K 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔(戊氨基)乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺二氫氯化物L 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(2-噻吩基甲基)氨基〕乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺二氫氯化物M 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔(2-甲丙基)氨基〕乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物N 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(2-哌啶基甲基)氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物
O 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(二乙基氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物P 〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-4-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-甲基-1-吡咯烷甲酰胺二氫氯化物Q 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔(環(huán)丙基甲基)氨基〕乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物R 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物S 〔4S-(4α，12aα)〕-〔9-(2-溴-1-氧丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物T 四環(huán)素U 二甲胺四環(huán)素AA 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸氫鹽BB 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺KK 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物
DD 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物EE 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-N-(1-吡咯烷基甲基)-2-并四苯甲酰胺
實施例1〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物和〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(氯乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物自1.58g 9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素單硫酸鹽、20ml以下稱作DMPU的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮和4ml乙腈的室溫溶液中加入0.50g碳酸鈉?；旌衔飻嚢?分鐘，再加入0.942g溴乙酰氯。攪拌1小時，過濾，將濾液逐滴加入至50ml異丙醇和500ml乙醚的混合物中。收集得到的固體，先用混合溶液(異丙醇和乙醚)洗滌，再用乙醚洗滌，干燥后得到1.62g所需產物的混合物MS(FAB)m/z 550(M+H)和506(M+H)。
實施例2〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物和利用1.2g溴乙酰溴通過實施例1的方法制得標題化合物，得到1.49g純的所需產物。
1H NMR(D6-DMSO)δ12.1(s，1H)，9.9(bs，1H)，9.8(s，1H)，9.55(s，1H)，9.05(s，1H)，8.05(d，1H)，6.8(d，1H)，4.3(s，1H)，4.2(s，2H)，2.75(s，6H).
實施例3〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單硫酸鹽向1.05g 9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素單硫酸鹽、10ml DMPU和2ml乙腈的室溫溶液中加入0.605g溴乙酰溴?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后慢慢傾入至5ml甲醇、50ml異丙醇和500ml乙醚的混合物中。收集生成的黃色固體，用乙醚洗滌幾次并干燥后得到1.27g所需產物。
1H NMR(D6-DMSO)δ12.1(s，1H)，9.9(bs，1H)，9.8(s，1H)，9.55(s，1H)，9.05(s，1H)，8.05(d，1H)，6.8(d，1H)，6.8(d，1H)，4.3(s，1H)，4.2(s，2H)，2.75(s，6H).
實施例4〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(氯乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物向0.0465g 9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素氫氯化物、1.5mlDMPU和0.5ml乙腈的室溫溶液中加入0.023g氯乙酰氯?；旌衔飻嚢?0分鐘、然后傾倒至0.5ml甲醇、2ml異丙醇和20ml乙醚的混合物中。收集生成的固體，用乙醚洗滌，干燥后得到0.042g所需產物。
MS(FAB)m/z 506(M+H).
1H NMR(D6-DMSO)δ12.1(s，1H)，10.4(bs，1H)，9.75(s，1H)，9.55(s，1H)，9.05(s，1H)，8.05(d，1H)，6.8(d，1H)，4.4(s，2H)，4.3(s，1H)，2.85(s，6H).
實施例5〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫溴化物利用2.11g 9-氨基-4-(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素單硫酸鹽、0.7g碳酸鈉、20mlDMPU、8ml乙腈和1.73g 2-溴丙酰溴通過實施例1的方法制得標題產物。反應攪拌1小時，得到1.75g所需產物。該反應在無碳酸鈉存在下仍可同樣反應。
MS(FAB)m/z 564(M+H).
實施例6〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物在氬氣氛下，將0.23g實施例2的產物、0.80g正-己胺和5mlDMPU的混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮反應物并用少量甲醇稀釋剩余物。將稀釋的反應溶液逐滴加入至10ml異丙醇和100ml乙醚的混合物中。再加入2M鹽酸的乙醚溶液，直至觀察到黃色固體。收集生成的固體，用乙醚洗滌，干燥后得到0.14g所需產物。
MS(FAB)m/z 571(M+H).
本發(fā)明的下列實施例7-22中的化合物基本上根據(jù)上述實施例6中的方法制備。
實施例23〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽、二氫氯化物、單氫氯化物或游離堿。
將0.264g由文獻方法制得的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素、5ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮、2ml乙腈和0.3g碳酸鈉的混合物在室溫下攪拌5分鐘。向該混合物中加入0.094g N，N-二甲基甘氨酰氯鹽酸鹽。反應在室溫下攪拌30分鐘，過濾。將濾液逐滴入至約300ml含有幾滴濃硫酸或鹽酸的乙醚中。收集生成的沉淀，用乙醚洗滌，干燥后得到0.12g所需產物。
用氫氧化銨處理，將鹽酸鹽轉變成游離堿。
MS(FAB)m/z 515(M+H).
或者，利用0.2g實施例1、2、3或4的產物、1.25g二甲胺(40%水溶液)和5mlDMPU通過實施例3的方法制備標題化合物，得到0.14g所需產物。
實施例24制備曼尼期堿的通用方法將0.5mm的實施例20產物(游離堿)、3ml叔-丁醇、0.55mm37%甲醛和0.55mm吡咯烷、嗎啉或哌啶于室溫下攪拌30分鐘，再在100℃加熱15分鐘。反應混合物冷卻至室溫，并用乙醚和己烷研制，收集固體，用乙醚和己烷洗滌，干燥后得到所需產物。
利用該方法制得下述化合物〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-N-(1-吡咯烷基甲基)-2-并四苯甲酰胺。
利用實施例3或4的產物，基本上通過實施例6的上述方法制備本發(fā)明的下列實施例25-48的化合物。
實施例25〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(甲氧基氨基)乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例26〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯甲氧基)氨基〕乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺實施例27〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基-4-乙基-1H-吡唑-1-乙酰胺實施例28〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(環(huán)丁基甲氨基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例29〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(2-丁烯基氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯實施例30〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(羥氨基)乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例31〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔甲基(苯甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺實施例32〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺實施例33〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-4-嗎啉乙酰胺實施例34〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-2-氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺實施例35〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-6-甲基-2-氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷-2-乙酰胺實施例36〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺實施例37〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-羥基-1-哌嗪乙酰胺實施例38〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-1-哌嗪甲酰胺實施例39〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-環(huán)丙基四氫-4H-噻嗪-4-乙酰胺實施例40〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1H-吡咯-1-乙酰胺實施例41〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(1H-咪唑-2-基甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例42〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕丙氨酸實施例43〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯實施例44〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔(-2-甲基環(huán)丙基)氧氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例45
〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基氧)氨基〕乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔(-2-甲基環(huán)丙基)氧氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例46〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔(3-甲基-2-丁烯基)氨基〕乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例47〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔〔4-〔(2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕苯基〕氨基〕乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例48〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1-吡咯烷乙酰胺利用實施例5的產物通過實施例6敘述的方法制備下列實施例49-55中的本發(fā)明化合物。
實施例49〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例50〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二環(huán)丙氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺實施例51〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲氧基-α-甲基-1-哌嗪甲酰胺實施例52〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-四氫-α，2-二甲基-4H-1，4-噻嗪-4-乙酰胺實施例53〔7S-(7α，10aα)〕-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代-1-甲基乙基〕氨基甲酸2-丙烯酯實施例54〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-(氨甲基)-α-甲基-1-哌啶乙酰胺實施例55〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(3-(甲基磺?；?苯基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺切實地仿效上述實施例5詳細敘述的方法制備本發(fā)明實施例56的化合物實施例56〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實施例57
〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-甲基-2-(甲氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例56的產物和甲胺。
實施例58〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例56的產物和二甲胺。
通過上述實施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實施例59的化合物。
實施例59〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實施例60〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基環(huán)丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例59的產物和甲基環(huán)丁基氧胺。
實施例61〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-〔(1，1-二甲基乙基)甲氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例59的產物和N-甲基-叔-丁胺。
實施例62〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-4-甲基-2-異噁唑烷乙酰胺標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例59的產物和4-甲基-2-異噁唑烷。
實施例63〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-3-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-乙酰胺標題化合物由實施例6的方法制備，反應物為實施例59的產物和3-甲基-1，2，4-三唑。
切實地仿效上述實施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實施例64的化合物。
實施例64〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代戊基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實施例65〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例64的產物和二甲胺。
切實地仿效上述實施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實施例66的化合物。
實施例66〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實施例67〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(乙氨基)-2-甲基-1-氧丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例66的產物和乙胺。
切實地仿效上述實施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實施例68的化合物。
實施例68〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-羥基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實施例69〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-3-羥基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例68和二甲胺。
實施例70〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(羥甲基)-4-甲基-1H-咪唑-1-乙酰胺標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例68的產物和4-甲基咪唑。
切實地仿效上述實施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實施例71的化合物。
實施例71〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-巰基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實施例72〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二乙氨基)-3-巰基-1-氧代丙基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例71的產物和二乙胺。
實施例73〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(巰甲基)-1-哌嗪乙酰胺切實地仿效上述實施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實施例74的化合物。
實施例74〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-溴-4-氧代丁酸氫溴化物實施例75〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-(己氨基)-4-氧代丁酸標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例74的產物和正-己胺。
實施例76〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕四氫-6-(羥甲基)-2H-1，2-異噁嗪-2-丙酸標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例74的產物和6-(羥甲基)-1，2-異噁嗪。
實施例77〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-〔乙基(苯甲基)氨基〕-4-氧代丁酸標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例74的產物和N-乙基芐胺。
切實地仿效上述實施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實施例78的化合物。
實施例78〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-溴-5-氧代戊酸氫溴化物實施例79〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-(環(huán)丙基氨基)-5-氧代戊酸標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例78的產物和環(huán)丙胺。
切實地仿效上述實施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實施例80的化合物。
實施例80〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴苯基乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實施例81〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-2-苯基乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例80的產物和二甲胺。
切實地仿效上述實施例5中詳述方法制備本發(fā)明實施例82的化合物。
實施例82〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-羥基苯基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實施例83〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)(4-羥基苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基環(huán)丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例80的產物和二甲胺。
切實地仿效上述實施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實施例84的化合物。
實施例84〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-甲氧基苯基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實施例85〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔2-(二甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基環(huán)丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例84的產物和二甲胺。
切實地仿效上述實施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實施例86的化合物。
實施例86〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(三氟甲基)苯基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實施例87〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(乙基甲基氨基)-3-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例86的產物和N-乙基甲胺。
切實地仿效上述實施例5中詳述的方法制備本發(fā)明實施例88的化合物。
實施例88〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(二甲氨基)苯基〕乙?！嘲被?4-(二甲氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物實施例89〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔〔4-(二甲氨基)苯基〕(2-丙烯基氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物標題化合物由實施例6的方法制備。反應物為實施例88的產物和N-烯丙基胺。
權利要求
1.一種化合物，其結構如下
其特征在于其中R選自氫；直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基；α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基；α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基；羧基(C1-C8)烷基；(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基；取代(C6-C10)芳基取代基選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、三鹵代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基)；(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基；取代(C7-C9)芳烷基[取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基、硝基、羥基、氨基、單或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；⑶杌汪然鵠；R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基；當R不同于R1時，不對稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學可以為外消旋物(DL)或個別對映體(L或D)；W選自氨基；羥氨基；(C1-C12)直鏈或支鏈烷基單取代氨基，取代基選自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基以及所述支鏈烷基單取代氨基的非對映體和對映體；(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基，取代基選自環(huán)丙基、反-1，2-二甲基環(huán)丙基、順-1，2-二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、和二環(huán)[2.2.2]辛-2-基及所述(C3-C8)環(huán)烷基單取代氨基的非對映體和對映體；[(C4-C10)環(huán)烷基]烷基單取代氨基，取代基選自(環(huán)丙基)甲基、(環(huán)丙基)乙基、(環(huán)丁基)甲基、(反-2-甲基環(huán)丙基)甲基、和(順-2-甲基環(huán)丁基)甲基；(C3-C10)鏈烯基單取代氨基，取代基選自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(順式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)己烯基；(C6-C10)芳基單取代氨基，取代基選自苯基和萘基；(C6-C10)芳烷基氨基取代基選自芐基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基；取代(C6-C10)芳基單取代氨基[取代基選自(C1-C5)?；?、(C1-C5)酰氨基、(C1-C4)烷基、單或二取代(C1-C8)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺?；?、氨基、羧基、氰基、鹵素、羥基、硝基和三鹵代(C1-C3)烷基]；直鏈或支鏈對稱二取代(C2-C14)烷氨基取代基選自二甲基、二乙基、二異丙基、二-正-丙基、二-正-丁基和二異丁基；對稱二取代(C3-C14)環(huán)烷基氨基取代基選自二環(huán)丙基、二環(huán)丁基、二環(huán)戊基、二環(huán)己基和二環(huán)庚基；直鏈或支鏈不對稱二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過14；不對稱二取代(C4-C14)環(huán)烷基氨基，其中取代基的碳原子總數(shù)不超過14；(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基，取代基選自氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、順-3，4-二甲基吡咯烷基、反-3，4-二甲基吡咯烷基、2-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-2-基、5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己-5-基、2-氮雜二環(huán)[2.1.1]庚-2-基、7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基、和2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基及所述(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基和取代(C2-C8)氮雜環(huán)烷基的非對映體和對映體；1-氮雜環(huán)氧烷基選自嗎啉基和1-氮雜-5-氧代環(huán)庚烷；取代1-氮雜環(huán)氧烷基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基、3-(C1-C3)烷基異噁唑烷基、四氫噁嗪基和3、4-二氫噁嗪基；[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代[1，n]-二氮雜環(huán)烷基選自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲哌嗪基、4-(C1-C4)烷氧基哌嗪基、2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、2，3-二氮雜-3-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基和2，5-二氮雜-5，7-二甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-基及所述[1，n]-二氮雜環(huán)烷基和取代[1，n]-二氮雜環(huán)烷基的非對映體或對映體；1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代1-氮雜硫代環(huán)烷基選自硫代嗎啉基、2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基和3-(C3-C6)環(huán)烷基硫代嗎啉基；N-吡咯基和取代N-吡咯基選自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1,2，4-)三唑基、1-四唑基、2-四唑基和苯并咪唑基、(雜環(huán))氨基，選自2-或3-呋喃氨基、2-或3-噻吩氨基、2-、3-或4-吡啶氨基、2-或5-噠嗪氨基、2-吡嗪氨基、2-(咪唑基)氨基、(苯并咪唑基)氨基、和苯并噻吩氨基以及取代(雜環(huán))氨基(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6烷基)；(雜環(huán))甲基氨基選自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲基氨基、2-、3-或4-吡啶基甲基氨基、2-或5-噠嗪基甲基氨基、2-吡嗪基甲基氨基、2-(咪唑基)甲基氨基、(苯并咪唑基)甲基氨基、和(苯并噻唑基)甲基氨基及取代(雜環(huán))甲基氨基定義如上述(取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)；羧基(C2-C4)烷基氨基選自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的對映體；(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧基羰基；(C1-C4)烷氧基氨基，取代基選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基；(C3-C8)環(huán)烷氧基氨基選自環(huán)丙氧基、反1-，2-二甲基環(huán)丙氧基、順-1，2-二甲基環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)已氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)辛氧基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基、和二環(huán)[2.2.2]庚-2-基氧基、和二[2..2.2]辛-2-基氧基及所述(C2-C8)環(huán)烷氧基氨基的非對映體和對映體；(C6-C10)芳氧基氨基選自苯氧基氨基、1-萘氧基氧基和2-萘氧基氨基；(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基選自芐氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基；R2選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基選自苯自、α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基；一個雜環(huán)基團選自一個具有一個N、O、S或Se雜原子，可任意選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳環(huán)或飽和環(huán)
Z=N，O，S或Se或者是具有2個N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1=-N，O，S或Se或者是具有1或2個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)
(A可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基選自鹵素(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或者是具有1至3個N雜原子的六元芳香環(huán)，或者是具有一個或二個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬的氧雜原子的六元飽和環(huán)，或者是-(CH2)nCOOR4，其中n=0-4，R4可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基選自苯基，α-萘基，β-萘基；R3可以是選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基為選自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基；雜環(huán)基團可以選自具有一個N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)或飽和環(huán)
Z=N，O，S或Se或者是具有2個N、O、S或Se雜原子，可有選擇地形成苯并環(huán)或吡啶并環(huán)稠環(huán)的五元芳香環(huán)
Z或Z1=N，O，S或Se或者是具有1或2個N、O、S或Se雜原子和一相鄰附屬氧雜原子的五元飽和環(huán)(A可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代可選自鹵素，(C1-C4)烷氧基，三鹵代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基選自芐基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或者是具有1至3個N雜原子的六元芳香環(huán)，或者得具有一個或二個N、O、S或Se雜原子和一相鄰氧雜原子的六元飽和環(huán)；或-(CH2)nCOOR4，其中n=0～4，R4可選自氫；直鏈或支鏈(C1-C3)烷基，選自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基，選自苯基，α-萘基或β-萘基；附加條件是R2和R3不能都為氫；或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n=0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直鏈或支鏈]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡喀烷或哌啶；以及在藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽或金屬配合物。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于其中R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;R1選自氫或(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;當R不同于R1時，不對稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學可以為外消旋物(DL)或個別對映體(L或D);W選自氨基;(C1-C8)直鏈或支鏈烷基單取代氨基，取代基選自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、正-己基或正-辛基;(C3-C6)環(huán)烷基單取代氨基，取代基選自環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基;〔(C4-C5)環(huán)烷基〕烷基單取代氨基，取代基選自(環(huán)丙基)甲基和(環(huán)丙基)乙基;(C3-C4)鏈烯基單取代氨基，取代基選自烯丙基和3-丁烯基;(C7-C10)芳烷基氨基，取代基選自芐基、2-苯乙基和1-苯乙基;直鏈或支鏈對稱二取代(C2-C4)烷氨基，取代基選自二甲基和二乙基;直鏈或支鏈不對稱二取代(C3)烷氨基，取代基選自甲基(乙基);(C2-C5)氮雜環(huán)烷基選自吡咯烷基和哌啶基;1-氮雜氧環(huán)烷基選自嗎啉基;取代1-氮雜氧環(huán)烷基選自2-(C1-C3)烷基嗎啉基;〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基選自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基，和2，5-二氮雜-5-甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基及所述〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基和取代〔1，n〕-二氮雜環(huán)烷基的非對映體和對映體;1-氮雜硫代環(huán)烷基和取代1-氮雜硫代環(huán)烷基選自硫代嗎啉基和2-(C1-C3)烷基硫代嗎啉基;N-吡咯基選自1-咪唑基;(雜環(huán))甲氨基選自2-或3-噻吩甲氨基和2-、3-或4-吡啶基甲氨基;(C1-C4)烷氧基羰基氨基，取代基選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、和1，1-二甲基乙氧基羰基;R2選自氫、直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;R3選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基選自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;附加條件是R2和R3不能同時為氫;或R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B選自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直鏈或支鏈〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，選自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶;以及在藥理上可接受的有機鹽和無機鹽或金屬配合物。
3.一種化合物，其結構式如下
其中Y選自(CH2)nX，n＝0-5，X來鹵素選自溴、氯、氟和碘;R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C8)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巰基(C1-C4)烷基選自巰甲基，α-巰乙基、α-巰基-1-甲乙基、α-巰丙基和α-巰丁基;α-羥基(C1-C4)烷基選自羥甲基、α-羥乙基、α-羥基-1-甲乙基、α-羥丙基和α-羥丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基選自苯基、α-萘基和β-萘基;取代(C6-C10)芳基(取代基選自羥基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、三鹵代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基);(C7-C9)芳烷基選自芐基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基、硝基、羥基、氨基、單或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺?；?、氰基和羧基〕;R1選自氫和(C1-C6)烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基;當R不同于R1時，不對稱碳(即，帶有W取代基的碳)的立體化學可以為外消旋物(DL)或個別對映體(L或D);以及藥理學上可接受的有機鹽和無機鹽或金屬配合物。
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于其中Y選自(CH2)nX，n＝0-5，X為鹵素選自溴、氯、氟和碘;R選自氫;直鏈或支鏈(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;R1選自氫和(C1-C2)烷基選自甲基和乙基;當R不同于R1時，不對稱碳(即，帶有W取代基的碳的立體化學可以為外消旋物(DL)或個別對映體(L或D);以及藥理學上可接受的有機和無機鹽和金屬配合物。
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于所述的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、枸椽酸鹽、半胱氨酸或其它氨基酸、富馬酸鹽、甘醇酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽，和所述金屬配合物包括鋁、鈣、鐵、鎂、錳和復鹽。
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于其為〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(甲氨基)乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(乙氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-1-吡咯烷乙酰胺二氫氯化物〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌啶乙酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔(丙氨基)乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔(戊氨基)乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-1-哌啶乙酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯甲基)氨基〕乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔2-噻吩基甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔2-甲丙基)氨基〕乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔2-吡啶基甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔二甲氨基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-甲基-1-吡咯烷甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔(環(huán)丙甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-N-(1-吡咯烷基甲基)-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(甲氧基氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12.12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯基甲氧基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-乙基-1H-吡唑-1-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(環(huán)丁基甲氨基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(2-丁烯基氨基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，1，12a-四羥基-9-〔〔(羥氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-9-〔〔〔甲基(苯甲基)氨基〕乙?！嘲被?2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-5-甲基-2，5-二氮雜環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-4-嗎啉乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-2-氮雜二環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-6-甲基-2-氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷-2-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-羥基-1-哌嗪乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-1-哌嗪甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-環(huán)丙基四氫-4H-噻吩-4-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1H-吡咯-1-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔(1H-咪唑-2-基甲氨基)乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕丙氨酸;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔〔(2-甲基環(huán)丙基)氧〕氨基〕乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔(二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-基氧)氨基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔(3-甲基-2-丁烯基)氨基〕乙酰氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔〔〔4-〔(2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕苯基〕氨基〕乙?！嘲被?1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1-吡咯烷乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二環(huán)丙基氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲氧基-α-甲基-1-哌嗪甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-四氫-α，2-二甲基-4H-噻嗪-4-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代-1-甲乙基〕氨基甲酸2-丙烯酯;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-(氨基甲基)-α-甲基-1-哌啶乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔3-(甲基磺?；?苯基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12.12a-四羥基-9-〔〔2-甲基-2-(甲氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基環(huán)丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-〔(1，1-二甲乙基)甲氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-4-甲基-2-異噁唑烷乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-3-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(乙氨基)-2-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲基氨基)-3-羧基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(羥甲基)-4-甲基-1H-咪唑-1-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二乙氨基)-3-巰基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(巰甲基)-1-哌嗪乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-(己氨基)-4-氧代丁酸;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕四氫-6-(羥甲基)-2H-1，2-異噁嗪-2-丙酸;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-〔乙基(苯甲基)氨基〕-4-氧代丁酸;〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-(環(huán)丙基氨基)-5-氧代戊酸;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲基氨基)-2-苯乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)(4-羥基苯基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔2-(二甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔2-(乙基甲基氨基)-3-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;或〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔〔4-(二甲氨基)苯基〕(2-丙烯基氨基)乙?！嘲被?1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。
7.如權利要求3所述的化合物，其特征在于其為〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(氯乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單硫酸鹽;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺單氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代戊基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-羥基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-硫基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-溴-4-氧代丁酸氫溴化物;〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氫-1，8，10a，11-四羥基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-溴-5-氧代戊酸氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴苯基乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-羥苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-甲氧苯基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(三氟甲基)苯基〕乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物;或〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(二甲氨基)苯基)乙?！嘲被?4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氫溴化物。
8.一種制備如權利要求1所述的具有如下結構式化合物、或其有機和無機鹽或金屬配合物的方法
其特征在于在極性非質子傳遞溶劑和惰性氣氛下將如權利要求3所述的9-〔鹵代?；?酰氨〕-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其有機和無機鹽或金屬配合物
與結構式為WH的親核試劑反應，其中W的定義如權利要求1中的定義。
9.一種制備如權利要求3所述的具有如下結構式化合物、或其有機和無機鹽或金屬配合物的方法
其特征在于在惰性溶劑、極性非質子傳遞溶劑中及在堿的存在下將如下結構式的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其有機和無機鹽或金屬配合物
與如下結構式的直鏈或支鏈鹵代酰基鹵化物反應
其中Y、R和R1的定義如權利要求3所述，而Q為鹵素選自溴、氯、碘和氟。
10.一種制備如權利要求1所述的具有如下結構式化合物，或其有機和無機鹽或金屬配合物的方法，
其特征在于在惰性溶劑、極性非質子傳遞溶劑中及堿的存在下，將如下結構式的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環(huán)素，或其有機和無機鹽或金屬配合物
與如下結構式的?；确磻?br> 其中R、R1和W的定義如權利要求1所述，而X為鹵素選自溴、氯、碘和氟。
11.一種預防、治療或控制恒溫動物的細菌傳染方法，其特征在于將在藥理學上有效量的如權利要求1化合物給與所述動物。
12.一種藥物組合物，其特征在于含有藥理學上有效量的如權利要求1化合物及藥學上可接受的載體。
13.一種獸醫(yī)組合物，其特征在于含有藥理學上有效量的如權利要求1化合物及藥學上可接受的載體。
14.一種預防、治療或控制動物體內由具有TetM和TetK耐藥決定基的細菌引起的細菌傳染的方法，其特征在于包括將在藥理學上有效量的如權利要求1化合物給與所述動物。
全文摘要
本發(fā)明提供了如下結構式化合物其中R、R
文檔編號C07D279/04GK1087899SQ9311640
公開日1994年6月15日 申請日期1993年8月13日 優(yōu)先權日1992年8月13日
發(fā)明者薩姆·費克一恩, 李J·文, 特斯特T·雷蒙德 申請人:美國氰胺公司