專利名稱：作為iii類抗心律失常劑的n-[[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶基]-n-甲基氨基]-2-苯 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物，即2-[[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶基]甲基氨基]-6-苯并噻唑醇和5-苯并噻唑醇，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽以及它們作為III類抗心律失常藥的應(yīng)用。
在西方工業(yè)化學(xué)界，突然的心動停止是導(dǎo)致死亡的原因。在大部分病情中，突然的死亡是由心律失常引起的，尤其是由室性心律失常所引起的(所述心律失常的主要原因是動脈硬化的冠狀動脈疾病，它使動脈狹窄或使動脈閉塞，結(jié)果又引起心臟缺血或梗死)。心律失常的預(yù)防和治療能夠搶救許多每天死于心律失常患者的生命。
心律失常是心臟搏動的速率、規(guī)律、或固有的位置異常或通過心臟組織的傳導(dǎo)紊亂，結(jié)果引起心房和心室正常的活動順序變化。根據(jù)心律失常的強(qiáng)度，可以粗略地將心律失常分為三種不同的類型。輕型心律失常是出現(xiàn)過早搏動，從正常的心臟跳動來看這僅是輕微的失常。較嚴(yán)重的心律失常型是非持續(xù)性或持續(xù)性的心搏過速，其特征在于心臟的收縮頻率過于增加。當(dāng)所述心搏過速時(shí)，心臟仍然以協(xié)調(diào)的方式收縮，但是過度的心跳頻率阻止了心房和/或心室有效的灌注。因此，通過全身循環(huán)的血量嚴(yán)重地減少，出現(xiàn)明顯的威脅生命的情況。最嚴(yán)重和最危險(xiǎn)的心律失常型是纖維性顫動或撲動，尤其是心室纖維性顫動，其特征在于，由于心臟纖維迅速的、重復(fù)的刺激造成心肌的原纖維收縮。纖維性顫動或撲動防礙了心臟的協(xié)調(diào)收縮，因此除非能保障即時(shí)的醫(yī)療救治，否則通?？偸窃斐芍滤赖慕Y(jié)果。
由于在心臟組織中脈沖產(chǎn)生異?；蛎}沖傳導(dǎo)異常，結(jié)果可以出現(xiàn)心律失常。大多數(shù)現(xiàn)有的抗心律失常劑對于脈沖產(chǎn)生異常均具有有益的作用。但是，對于由于脈沖傳導(dǎo)異常所引起的心律失常(通常稱為折返性心律失常)，仍然需要合適的藥物(The New England Journalof Medicine，1991，324(12)，781-788)。雖然心臟心律失常的藥物治療是根據(jù)復(fù)雜因素的考慮，但是一般來講下述考慮是被接受的延常不應(yīng)期的抗心律失常劑是選擇預(yù)防或治療所述折返性心律失常的藥物。按照Vaughan-Williams分類法，所述能夠延長不應(yīng)期的抗心律失常劑被定義為III類抗心律失常劑(J.Clin.Pharmacology，1984，24，129-147)。
在US-4,861,785中敘述了用于適應(yīng)癥休克、心動停止和嚴(yán)重血液損失的具有抗氧過少和抗缺氧作用的化合物。在所述化合物中，化合物N-[[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-吡啶基]-N-甲基-2-苯并噻唑胺起重要作用。以后用該化合物進(jìn)行的研究表明，它可保護(hù)心臟組織抗缺血、再灌注損傷、強(qiáng)心苷中毒和Ca2+過載有關(guān)的心律失常，這些明顯是由于異常的脈沖產(chǎn)生所引起的心律失常(Cardiovascular Research，1993，27,349-357)。
出乎意外的是，本發(fā)明的結(jié)構(gòu)上有關(guān)的化合物可用作III類心律失常劑。本發(fā)明涉及下式新的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽， 其中可變的基團(tuán)R1和R2中之一代表羥基，而另一可變的基團(tuán)為氫。
式(I)化合物具有堿性特征，因此通過與合適的酸如無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸等、硫酸、硝酸、磷酸等)或有機(jī)酸(例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等)反應(yīng)，它們可以轉(zhuǎn)變成治療上有效而無毒的酸加成鹽。相反，通過與堿反應(yīng)，這些鹽形式可以轉(zhuǎn)變成游離堿形式。
上面應(yīng)用的術(shù)語酸加成鹽也可以包括上述式(I)化合物可以形成的溶劑合物，并且所述溶劑合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述溶劑合物的實(shí)例有例如水合物、醇合物等。
式(I)化合物是2-[[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶基]甲基氨基]-6-苯并噻唑醇和2-[[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶基]甲基氨基]-5-苯并噻唑醇以及它們的藥學(xué)上適用的酸加成鹽。
令人感興趣的化合物是2-[[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶基]-甲基氨基]-6-苯并噻唑醇及其藥學(xué)上適用的酸加成鹽。
優(yōu)選的化合物是2-[[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶基]甲基氨基]-6-苯并噻唑醇(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
本發(fā)明式(I)化合物的制備方法在US-4,861,785中已有詳細(xì)的敘述。尤其是本發(fā)明化合物可以通過已知的先有技術(shù)式(II)中間體與式(III)試劑迸行N-烷基化制得， 式(II)中，R1和R2同式(I)中定義，式(III)中，W為活性的離去基團(tuán)如鹵素(例如氯)。
正常的心跳頻率是通過來自于竇結(jié)的搏動進(jìn)行調(diào)節(jié)。該竇結(jié)搏動通過引起心室和心房以協(xié)調(diào)方式收縮的心臟組織進(jìn)行傳播。
當(dāng)正常的竇結(jié)搏動啟動除減弱了應(yīng)激性區(qū)域之外的心臟時(shí)，會出現(xiàn)折返性心律失常；同時(shí)該異常的區(qū)域被啟動，心臟的其余部分恢復(fù)，并且搏動從異常區(qū)域折返正常區(qū)域，同時(shí)發(fā)生過早收縮。例如當(dāng)心臟組織由于缺血或梗塞而受到損傷時(shí)，就會出現(xiàn)所述減弱了的應(yīng)激性區(qū)域。
如以上所述，折返性心律失?？梢酝ㄟ^延長心臟細(xì)胞的不應(yīng)期而進(jìn)行治療或預(yù)防。所述不應(yīng)期定義為其中心臟細(xì)胞對進(jìn)入的搏動不能反應(yīng)的時(shí)間。當(dāng)由異常區(qū)域的搏動折返心臟組織的正常區(qū)域時(shí)，雖然心臟細(xì)胞仍處于其中進(jìn)入的搏動不傳播的狀態(tài)，但是進(jìn)入的信號斷開了，因此預(yù)防了折返性心律失常的出現(xiàn)。
出乎意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具有延長心臟細(xì)胞不應(yīng)期的作用，因此它們可以用作為III類抗心律失常劑。此外，與現(xiàn)有的III類抗心律失常劑相比，本發(fā)明化合物具有較小的產(chǎn)生心律失常的作用，尤其是本發(fā)明化合物具有較小的引發(fā)“尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速”的傾向。“尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速”是當(dāng)不應(yīng)期延伸太長而出現(xiàn)的纖維顫動。式(I)化合物甚至具有減少“尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速”發(fā)生率的能力。
不應(yīng)期的延長可以用電生理學(xué)方式通過測量延長動作電位持續(xù)時(shí)間進(jìn)行測定，這可以經(jīng)體外和體內(nèi)試驗(yàn)觀察到，并且可以在心電圖上用QTc間隔的擴(kuò)大判明，QTc間隔是在心室中到達(dá)的信號和信號終端之間的時(shí)間間隔。下面的藥理學(xué)試驗(yàn)表明了式(I)化合物顯著的延伸動作電位持續(xù)時(shí)間的能力。
本發(fā)明化合物對鉀通道沒有影響。此外，本發(fā)明化合物在心室細(xì)胞中引起明顯的動作電位持續(xù)時(shí)間的延長，并且對浦肯野細(xì)胞的動作電位持續(xù)時(shí)間實(shí)質(zhì)上沒有影響。
本發(fā)明化合物在抑制脂質(zhì)過氧化作用和清除反應(yīng)性氧是有效的。脂質(zhì)過氧化與缺血損傷有關(guān)。
本發(fā)明式(I)化合物具有良好的生物利用度并且進(jìn)行緩慢地代謝，因而保證了長的作用持續(xù)時(shí)間。此外，本發(fā)明化合物實(shí)際上沒有中樞作用。因此證明本發(fā)明化合物可以用作抗心房及心室心律失常劑或抗纖維性顫動劑。
鑒于本發(fā)明式(I)化合物的藥理作用，因此它們可以用作為治療患有心律失常(尤其是折返性心律失常)病人的藥物。所述作為藥物的應(yīng)用或治療的方法包括給患有心律失常(尤其患有折返性心律失常)的患者服用治療上有效劑量的式(I)化合物。
為了給藥的目的，可以將所述化合物配制成不同的藥用形式。所述藥用形式或組合物是新的。因此構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。所述組合物的制備構(gòu)成了本發(fā)明的又一方面。作為合適的組合物，可以列舉通常用于全身給藥或局部給藥的所有組合物。為了制備本發(fā)明的藥用組合物，將作為有效成分的有效量的具體化合物，任選酸加成鹽形式與藥學(xué)上可接受的載體直接的混合，所述載體可以根據(jù)給藥所需的劑型選擇各種形式。所述藥用組合物以單次劑量形式，尤其是適用于口服給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或非經(jīng)胃腸道給藥的單次劑量形式是合乎需要的。例如，在制備口服劑型的組合物中，可以應(yīng)用任一常用藥用媒介物，例如口服液體制劑如混懸液劑、糖漿劑、馳劑和溶液劑的情況下，可以應(yīng)用的媒介物有例如水、二元醇、油、醇等；在粉劑、小丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，可以應(yīng)用的固體載體有例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于在給藥中簡便，因此片劑和膠囊劑代表了最好的口服劑量單位形式，在該情況下顯然應(yīng)用固體藥用載體。對于非經(jīng)胃腸道給藥，雖然包括其他的成分例如為了助溶要用助溶劑，但是其載體通常包括無菌水，至少大部分為無菌水。例如注射溶液劑可以制得，其中載體包括鹽水溶液，葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合液。還可以制備注射混懸液劑，在該情況下可以應(yīng)用合適的液體載體、混懸劑等。也包括在應(yīng)用之前臨時(shí)將其轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w制劑的固體制劑。在適用于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括提高滲透作用劑和/或合適的濕潤劑，任選與合適的微量比例的添加劑混合，該添加劑對皮膚不會導(dǎo)致明顯的有害影響。作為局部應(yīng)用的組合物，提到的有通常用于局部給藥的所有組合物，例如霜?jiǎng)?、凝膠劑、敷料、糊劑、軟膏劑、藥膏、粉劑等。
特別有利的是，以方便給藥和劑量均一的劑量單位形式配制上述藥用組合物。這里所用的劑量單元形式實(shí)際上是指適用作為單位劑量的獨(dú)立的單元，每一單元含有預(yù)先確定量的經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療作用的有效成分以及所需的藥用載體。所述劑量單元形式的實(shí)例有片劑(包括壓痕片劑或包衣片劑)、膠囊劑、小丸劑、粉劑包裝、糯米紙囊劑、注射溶液劑或混懸液劑等，以及它們分開的多倍劑量形式。
從下面介紹的試驗(yàn)結(jié)果，有治療心律失常經(jīng)驗(yàn)的人可以容易地確定每天的有效劑量。一般來講，每天的有效劑量為0.01mg/kg～20mg/kg體重，優(yōu)選0.1mg/kg～10mg/kg體重。對服藥者來說，全天需要的劑量在合適的時(shí)間間隔分2、3、4次或更多次劑量服用是合適的?？梢詫⑺龇执蝿┝颗渲茷閱卧?jiǎng)┝啃问?，例如每單元?jiǎng)┝啃问胶?～1000mg，尤其是5～200mg有效成分。
準(zhǔn)確的劑量和給藥的次數(shù)取決于應(yīng)用的具體式(I)化合物，需治療的具體病情、需治療病情的嚴(yán)重程度、具體患者的年齡、體重和總的身體狀況以及加入的其他藥物而定，這是熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)所熟知的。此外，很顯然，根據(jù)治療對象的反應(yīng)和/或根據(jù)使用本發(fā)明化合物的醫(yī)生的評價(jià)，所述每天的有效劑量可以減少或增加。因此，以上所述每天的有效劑量范圍僅是指導(dǎo)，并不試圖在任何程度上限制本發(fā)明的范圍或應(yīng)用。
以下述實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)驗(yàn)部分A.最終化合物的制備實(shí)施例1將4.04g 1-(4-氯丁氧基)-4-氟苯、5.58g 2-[甲基-(4-哌啶基)氨基]-5-苯并噻唑醇、2.12g碳酸鈉和40mlN，N-二甲基乙酰胺的混合物于60℃攪拌17小時(shí)。冷至室溫后，該反應(yīng)混合物用120ml水稀釋?；旌衔镉眉妆捷腿?次。合并的萃取液經(jīng)干燥、過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱層析(硅膠；CHCl3/CH3OH96∶4)純化。所需部分的萃取液經(jīng)蒸發(fā)，將殘余物于236ml 2-丙醇中轉(zhuǎn)變成(Z)-2-丁烯二酸鹽。冷至室溫后，將該鹽過濾出(濾液放置一邊)，用2-丙醇洗滌并于40℃真空干燥過夜。然后再于60℃真空干燥2.5小時(shí)，得第一份產(chǎn)品7.8份(71.4％)。蒸發(fā)濾液，得到另一份產(chǎn)品2.2份(20.1％)?？偖a(chǎn)率10部分(91.5％)2-[[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶基]甲基氨基]-5-苯并噻唑醇(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)；m.p.187.8℃(化合物1)。實(shí)施例2將3.05g 1-(4-氯丁氧基)-4-氟苯、4.19g 2-[甲基-(4-哌啶基)氨基]-6-苯并噻唑醇、1.6g碳酸鈉、30mlN，N-二甲基乙酰胺的混合物于60℃油浴中攪拌20小時(shí)。冷卻后加入120ml水，該混合物用甲苯萃取2次。合并的萃取液用水和NaCl溶液洗滌、干燥、過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱層析(硅膠；CHCl3/CH3OH 96∶4)純化。純凈部分的萃取液經(jīng)蒸發(fā)，殘余物于2-丙醇中轉(zhuǎn)變成(Z)-2-丁烯二酸鹽。將該鹽過濾出(濾液放置一邊)、干燥，得第一份產(chǎn)物4.6部分(45.1％)m.p.107.7℃。較不純部分的萃取液經(jīng)蒸發(fā)，殘余物于2-丙醇中轉(zhuǎn)變成(Z)-2-丁烯二酸鹽。將該鹽過濾出(濾液也放置一邊)并干燥，得第二份產(chǎn)物2.3部分(22.5％)，m.p.108.4℃。合并的濾液經(jīng)蒸發(fā)，殘余物于三氯甲烷中攪拌?；旌衔镉肗aHCO3溶液處理，使pH為7.5-8。攪拌之后分出有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物于2-丙醇中轉(zhuǎn)變成(Z)-丁烯二酸鹽。將該鹽過濾出并干燥，得第三份產(chǎn)物1.26部分(12.3％)，m.p.114.9℃。總產(chǎn)率8.16部分(79.9％)2-[[1-[4-(4-氟苯氧基)-丁基]-4-哌啶基]甲基氨基]-6-苯并噻唑醇(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)一水合物(化合物2)。
按同樣方式還可制備2-[[1-[4-(4-氟苯氧基)-丁基]-4-哌啶基]甲基氨基]-6-苯并噻唑醇(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)；m.p.107.8℃(化合物3)。實(shí)施例32-(甲基-4-哌啶基氨基)-6-苯并噻唑醇二氫溴化物(0.056mol)和碳酸鈉(0.142mol)的500ml N，N-二甲基乙酰胺混合物于60℃攪拌1小時(shí)。加入1-(4-氯丁氧基)-4-氟苯(0.061mol)的15ml N，N-二甲基乙酰胺溶液，反應(yīng)混合物于60℃攪拌過夜。冷卻的反應(yīng)混合物注入冰水中?；旌衔镉眉妆捷腿?。分出的有機(jī)相經(jīng)干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物(30g)經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH97/3)。收集純凈部分并蒸發(fā)溶劑。殘余物于2-丙醇中轉(zhuǎn)變成(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。將沉淀過濾出，干燥，得18g(58.9％)2-[[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶基]甲基氨基]-6-苯并噻唑醇(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)；m.p.180.7℃(化合物4)。B.藥理學(xué)實(shí)施例實(shí)施例4本實(shí)施例的測定方案按Archives of Pharmacology，1985，329,316-325所述方法進(jìn)行。
用體重250～500g的豚鼠進(jìn)行試驗(yàn)，雌、雄均可，擊暈后放血處死。迅速解剖，切開心臟，解剖分離出心臟乳頭肌。將此標(biāo)本安置在2.5ml容積的組織浴室內(nèi)，其中的Tyrode-液保持在35℃。持續(xù)以95％O2和5％CO2通氣，以維持心肌內(nèi)部循環(huán)。以緊靠肌肉基底的兩支鉑電極對心肌標(biāo)本進(jìn)行電刺激，刺激頻率1Hz(脈沖持續(xù)時(shí)間1ms)。用常規(guī)的玻璃微電極測定心肌跨膜電位，玻璃電極內(nèi)充以3mol/L KCl。以器官浴內(nèi)的銀/氯化銀電極作惰性電極。電位差經(jīng)過具有電容補(bǔ)償、高輸入阻抗的前置放大器放大后，在存儲示波器的熒光屏上顯示并記錄下來。
標(biāo)本在器官浴內(nèi)平衡90分鐘后，將器官浴的灌流液與含有待測化合物的溶液接通。使生物標(biāo)本與含有待測化合物的溶液共同溫育45分鐘(化合物的實(shí)際濃度如表中所示)。在20％，50％和90％的復(fù)極化狀態(tài)下(ΔAPD20，ΔAPD50，ΔAPD90)測定動作電位。復(fù)極化是一個(gè)細(xì)胞在其動作電位達(dá)到最大值之后，通過再極化使之恢復(fù)到靜止膜電位的過程。
表待測化合物是化合物2
實(shí)施例5此實(shí)施例的測定方案按Journal of Cardiovascular Pharmacology，1992，p，682，所述方法進(jìn)行。
用若干只麻醉的狗作實(shí)驗(yàn)，在以待測化合物作實(shí)際試驗(yàn)之前，已對狗施行了主冠狀動脈閉塞手術(shù)，造成了梗塞性心肌衰弱，并通過程序化電刺激心臟誘發(fā)出心室性心動過速，當(dāng)以化合物4，對狗靜脈內(nèi)給藥劑量為0.32mg/kg和0.48mg/kg時(shí)，可使7只動物中的5只降低了出現(xiàn)誘發(fā)的持續(xù)心室性心動過速的發(fā)病率。在上述劑量下，化合物4還可以使心臟有效不應(yīng)期顯著延長(靜脈內(nèi)給藥0.32mg/kg后，延長16％)，QTc-間隔可比較地少量延長(給藥0.32mg/kg后延長+4％)。實(shí)施例6對9只狗在麻醉狀態(tài)下造成慢性房室結(jié)阻斷，并在左心室尖部和右心室底部安置心外膜電極。14到80天后，這些狗在麻醉狀態(tài)下，按下述測定方案反復(fù)進(jìn)行試驗(yàn)一個(gè)心動過緩組合(由房室結(jié)阻斷引起)，一個(gè)程序化的電刺激方案(8次規(guī)律性心搏，伴隨一個(gè)短-長-短間隔)，以及給于一個(gè)待實(shí)驗(yàn)的化合物。記錄左心室和右心室的單相動作電位，并同時(shí)作ECG記錄。把可以自發(fā)終止或需要作心律復(fù)轉(zhuǎn)處理的，每分鐘心搏≥5次的心室性心動過速稱之為“尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速”-心律不齊，并且，用同樣的心率調(diào)節(jié)方案可連續(xù)誘發(fā)出這種心律不齊3次或3次以上。在同樣的這些條件下，當(dāng)給于化合物4(劑量為0.32mg/kg和0.48mg/kg，靜脈內(nèi)給藥)，則不能誘發(fā)出“尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速”-心律不齊。只有當(dāng)增加化合物給藥劑量(≥0.63mg/kg，靜脈內(nèi)給藥)，對恰好33％的狗可再次誘發(fā)出心律不齊。這些結(jié)果表明，與當(dāng)前現(xiàn)有的III-類藥物相比較，化合物4是非常弱的產(chǎn)生原發(fā)性心律不齊的藥物。C.組合物實(shí)施例在所述實(shí)施例中應(yīng)用的“有效成分”(A.I.)涉及本發(fā)明式(I)化合物及其藥學(xué)上適用的酸加成鹽或其主體化學(xué)異構(gòu)體形式。實(shí)施例7口服滴劑于60～80℃將500g A.I.溶于0.5l 2-羥基丙酸和1.5l聚乙二醇中。冷至30～40℃之后，加入35l聚乙二醇并將混合物充分?jǐn)嚢?。然后再加?750g糖精鈉的2.5l純水溶液，同時(shí)在攪拌下加入2.5l可可調(diào)味劑和適量聚乙二醇，使體積為50l，得到口服滴劑溶液，每ml含有10mg A.I.。將得到的溶液裝入合適的容器中。實(shí)施例8口服溶液劑將9g甲基4-羥基苯甲酸酯和1g丙基4-羥基苯甲酸酯溶于4l沸騰的純水中。首先在3l該溶液中溶解10g 2，3-二羥基丁二酸，然后再溶解20g A.I.。將后面的溶液與前面剩余的溶液混合，加入12l 1，2，3-丙三醇和3l 70％山梨糖醇溶液。將40g糖精鈉溶于0.5l水中并加入2ml覆盆子和2ml鵝莓香精。后面的溶液與前面的溶液合并，加入適量的水，使總體積為20l，得到口服溶液劑，每一茶匙(5ml)含5mg有效成分。將得到的溶液裝入合適的容器內(nèi)。實(shí)施例9膠囊劑將20g A.I.、6g十二烷基硫酸鈉、56g淀粉、56g乳糖、0.8g膠態(tài)二氧化硅和1.2g硬脂酸鎂一起劇烈的攪拌。然后將得到的混合物裝入1000粒合適的硬明膠膠囊中，每粒膠囊含20mg有效成分。實(shí)施例10薄膜包衣片劑制備片芯將100g A.I.、570g乳糖和200g淀粉充分地混合，然后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮的約200ml水溶液濕潤。濕粉混合物過篩，干燥并再次過篩。然后加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將全部物料充分地混合并壓制成片劑，得10,000片片劑，每片含10mg有效成分。包衣向10g甲基纖維素的75ml變性酒精溶液中加入5g乙基纖維素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔融并溶于75ml二氯甲烷中。后者溶液加到前面溶液中。然后再加2.5g十八酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮的顏色混懸液，整個(gè)物料是均勻的。在包衣鍋中用得到的混合物將片芯包衣。實(shí)施例11注射溶液劑將1.8g甲基4-羥基苯甲酸酯和0.2g丙基4-羥基苯甲酸酯溶于約0.5l沸騰的注射用水中。冷至約50℃后，邊攪拌邊加入4g乳酸、0.05g聚乙二醇和4g A.I.。溶液冷至室溫，并補(bǔ)加注射用水至足量1L，得到每ml含4mg A.I.的溶液。將該溶液經(jīng)過濾除菌(U.S.P.XVII，P811)并裝入無菌容器中。實(shí)施例12栓劑將3gA.I.溶于3g2，3-二羥基丁二酸的25ml聚乙二醇400的溶液中。將12g表面活性劑(SPAN)和甘油三酯(Witepsol550)加至足量300g的混合物一起熔融。后面混合物與前面的溶液充分地混合。得到的混合物于37～38℃注入模具中，得到100粒栓劑，每ml含30mg A.I.。實(shí)施例13注射溶液劑將60g A.I.和12g芐醇充分地混合，加入芝麻油至足量1l，得到每ml含60mg A.I.的溶液劑。該溶液劑滅菌并裝入無菌容器中。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽， 其中可變基團(tuán)R1和R2中之一為羥基，另一基團(tuán)為氫。
2.權(quán)利要求1所述化合物，其中該化合物為2-[[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶基]甲基氨基]-5-苯并噻唑醇或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
3.權(quán)利要求1所述化合物，其中該化合物為2-[[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶基]甲基氨基]-6-苯并噻唑醇或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
4.權(quán)利要求1所述化合物，其中該化合物為2-[[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶基]甲基氨基]-6-苯并噻唑醇(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
5.III類抗心律失常劑組合物，該組合物含有藥學(xué)上可接受的載體和作為有效成分的治療上有效劑量的權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的化合物。
6.制備權(quán)利要求4所述組合物的方法，該方法的特征在于，將治療上有效劑量的權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體充分地進(jìn)行混合。
7.用作為藥物的權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)要求的化合物。
8.用作為III類抗心律失常劑的權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)要求的化合物。
9.制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，該方法的特征在于，使中間體(II)與式(III)試劑進(jìn)行N-烷基化， 式(II)中，可變基團(tuán)R1和R2中之一為羥基，而另一基團(tuán)為氫，式(III)中，W為活性的離去基團(tuán)，或者如果需要，可以將式(I)化合物轉(zhuǎn)變成治療上有效的無毒的酸加成鹽，或者相反，用堿將酸加成鹽轉(zhuǎn)變成游離堿。
全文摘要
2-[[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶基]甲基氨基]苯并噻唑醇類(式I)及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R本發(fā)明公開了新的化合物，藥用組合物以及它們作為III類抗心律失常劑的應(yīng)用。
文檔編號C07D277/12GK1125443SQ94192409
公開日1996年6月26日 申請日期1994年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月11日
發(fā)明者J·J·P·?？泊? M·J·M·鮑格斯, D·威爾赫姆 申請人:詹森藥業(yè)有限公司