專利名稱：一種中藥組合物在制備預(yù)防心律失常藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種中藥組合物在制備預(yù)防心律失常藥物中的應(yīng)用，屬中 草藥應(yīng)用領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心律失常致死率非常高，但迄今為止，在我國(guó)每年心臟性猝死者約55 萬(wàn)人左右，心臟性猝死的一、二級(jí)預(yù)防非常不到位。
心肌缺血性疾病是影響人們健康的主要疾病之一。隨著溶栓藥物、冠脈 成形術(shù)、冠脈搭橋等再灌注治療技術(shù)的發(fā)展，急性心肌梗死患者的死亡率有 了明顯的降低，然而隨之出現(xiàn)的再灌注損傷也日益受到人們的重視。其中再 灌注后心律失常是再灌注損傷的重要表現(xiàn)形式之一。再灌注后頻發(fā)的多源性 室早、短陣室速等潛在惡性心律失常如不及時(shí)處理可發(fā)展為持續(xù)性室速和室
顫，而這些再灌注后惡性室性心律失?？擅黠@增加急性心肌梗死患者短期死 亡率，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溶栓治療后出現(xiàn)的再灌注室性心律失 常(持續(xù)性室速或室顫)可以增加急性心肌梗死患者住院期間和再灌注后30 天內(nèi)的死亡率，并發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在多種室性心律失常的患者較僅有單一形式室 性心律失常的患者預(yù)后更差。
室性心律失常，尤其是惡性室性心律失常，其發(fā)病兇險(xiǎn)，致死率高，在 心律失常性猝死中，由惡性室性心律失常引起者占80%左右。為此，加強(qiáng)對(duì) 室性心律失常的防治具有重要的臨床意義。
目前西藥在抗心律失常治療中仍占據(jù)主導(dǎo)地位，總有效率可達(dá)30-60% ， 但其致心律失常的發(fā)生率約為5-15%，這些藥物對(duì)于心律失常也都有或多或 少的預(yù)防作用，但是因其致心律失常的作用，難以成為普遍用用的預(yù)防心律 失常藥物。尋求療效好且不良作用少，能長(zhǎng)期使用而不增加病死率的預(yù)防心 律失常藥物是國(guó)內(nèi)外長(zhǎng)期研究的重點(diǎn)。
中藥預(yù)防心律失常，低毒、安全、有效的中藥藥物可能是擺脫心律失常
4預(yù)防困境的一條出路。
專利ZL02146572.X公開(kāi)了一種治療冠心病室性早搏的藥物組合物及其 制備方法，本專利申請(qǐng)全文引用專利ZL02146572.X所記載的內(nèi)容。該專利 未公開(kāi)該藥物組合物在制備預(yù)防心律失常藥物中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種中藥組合物在制備預(yù)防心律失常藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了一種中藥組合物在制備預(yù)防心律失常藥物中的應(yīng)用，本發(fā) 明中藥組合物由如下重量份的原料藥制成
人參45-180份、麥冬50-200份、山茱萸125-450份、丹參125-450份、 炒酸麥仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鱉蟲(chóng)35-150份、 甘松45-200份、黃連25-90份、南五味子35-150份、龍骨75-300份。
本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比優(yōu)選為
人參89份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參224份、炒酸棗仁186 份、桑寄生186份、赤芍89份、土鱉蟲(chóng)75份、甘松89份、黃連45份、南 五味子67份、龍骨149份。
本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比還優(yōu)選為
人參45份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參225份、炒酸棗仁186 份、桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鱉蟲(chóng)35份、黃連45份、南 五味子67份、龍骨149份。
本發(fā)明中藥組合物中原料藥的重量比還優(yōu)選為
人參90份、麥冬135份、山茱萸270份、丹參200份、炒酸棗仁150 份、桑寄生150份、赤芍100份、土鱉蟲(chóng)100份、甘松95份、黃連60份、 南五味子75份、龍骨150份。
本發(fā)明的應(yīng)用中，該中藥組合物的活性成分由下列步驟制成
a) 人參加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，濃縮，烘干， 粉碎成的細(xì)粉；
b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松共同加70%乙醇回流提取3 次，合并提取液，濾過(guò)，濃縮的浸膏；C) 土鱉蟲(chóng)粉碎成的細(xì)粉；
d) 麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮2次，合并提取液,濃縮的浸膏。
e) 將步驟b)與d)所得浸膏合并，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉，烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻即得該中藥組合物活性成分。
本發(fā)明的應(yīng)用中，所述中藥組合物制劑劑型為膠囊劑、片劑、沖劑、散劑或口服液制劑中的一種，為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑等，填充劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等，崩解劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等，潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等，助懸劑包括聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等，粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等，甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矯味劑包括甜味劑及各種香精，防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等。
優(yōu)選的，本發(fā)明膠囊劑的制備方法為-
(1) 、人參加8倍量70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后每次2
小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成80目粉；
(2) 、五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松加8倍量70°/。乙醇回流提取3次，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇；
(3) 、 土鰲蟲(chóng)粉碎成80目粉；
(4) 、麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水9倍量煎煮2次，合并提取液，濾過(guò)，與步驟(2)的提取液合并，濃縮，與步驟(l)、 (3)粉混勻，烘干，粉碎成80目粉，裝膠囊即得。
本發(fā)明應(yīng)用中，所述心律失常，優(yōu)選為室性心律失常。本發(fā)明應(yīng)用中，所述心律失常，還優(yōu)選為心肌缺血所致心律失常，更優(yōu)選為心肌缺血所致室性心律失常。本發(fā)明中藥組合物的用量，按活性組分原料藥總重量計(jì)，為7—28克/日，可每日服用一次，優(yōu)選分2-4次服用。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明中藥組合物的制備，但其不能對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。實(shí)施例l
為了便于該中藥組合物預(yù)防心律失常的應(yīng)用，將該中藥組合物制備為膠
處方
人參89g 麥冬112g 山茱萸224g 丹參224g
炒酸棗仁186g桑寄生186g 赤芍89g 土鱉蟲(chóng)75g
甘松89g 黃連45g 南五味子67g 龍骨149g
制備方法
a) 上述處方中，人參用70°/。乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉，備用；
b) 上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮得浸膏，備用；
c) 上述處方中，土鱉蟲(chóng)粉碎成細(xì)粉，備用；
d) 上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次，合并提取液，濾過(guò)，濾液與南五味子等的提取液合并，濃縮得浸膏，備用；
e) 將步驟b)與d)所得浸膏合并，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，裝入1000粒膠囊。
用法與用量口服。 一次2 4粒， 一日3次。實(shí)施例2
為了便于該中藥組合物預(yù)防心律失常的應(yīng)用，將該中藥組合物制備為片
劑
處方
7人參45g 麥冬112g 山茱萸224g丹參225g炒酸棗仁186g
桑寄生186g赤芍89g 甘松45g 土鱉蟲(chóng)35g黃連45g 南五味子67g龍骨149g。 制備方法
a) 上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后 每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉，備 用；
b) 上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮得浸膏，備用；
c) 上述處方中，土鱉蟲(chóng)粉碎成細(xì)粉，備用；
d) 上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次， 合并提取液，濾過(guò)，濾液與南五味子等的提取液合并，濃縮得浸膏，備用；
e) 將步驟b)與d)所得浸膏合并，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉烘干，粉 碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，按常規(guī)制劑工藝壓制成1000 片。
用法與用量口服。 一次2 4片， 一日3次。 實(shí)施例3
為了便于該中藥組合物預(yù)防心律失常的應(yīng)用，將該中藥組合物制備為沖
劑
處方'
人參175g 麥冬192g 山茱萸421g丹參440g炒酸棗仁395g 桑寄生396g赤芍188g土鱉蟲(chóng)98g 甘松188g黃連85g 南五味子147g龍骨278g。 制備方法
a) 上述處方中，人參用70%乙醇回流提取三次，第一次3小時(shí)，以后 每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮，烘干，粉碎成細(xì)粉，備 用；
b) 上述處方中，南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮得浸膏，備用；C)上述處方中，土鱉蟲(chóng)粉碎成細(xì)粉，備用；
d) 上述處方中，麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮二次，
合并提取液，濾過(guò)，濾液與南五味子等的提取液合并，濃縮得浸膏，備用；
e) 將步驟b)與d)所得浸膏合并，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉烘干，粉 碎成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻，按照常規(guī)制劑制成1000袋沖 劑。
用法與用量口服。 一次2 4袋， 一日3次。 試驗(yàn)例1
為闡明本發(fā)明中藥組合物預(yù)防心律失常的活性，用按上述實(shí)施例1方法 制得的膠囊內(nèi)容物(以下稱本發(fā)明藥物)進(jìn)行了下述試驗(yàn)。 1材料與方法
1.1材料本發(fā)明藥物，由石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司提供；倍他樂(lè)克 (酒石酸美托洛爾)，由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)；美西律，由上海醫(yī)藥(集 團(tuán))有限公司信誼制藥總廠生產(chǎn)；其他試劑均為市售分析純?cè)噭Ｓ涗浶碾?圖的MPA2000心功能分析儀(上海奧爾科特生物科技有限公司)、針形電極、 兔固定臺(tái)、 一次性注射器等。
1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康家兔40只，體重2.0-2.5kg，雌雄不限，由第二軍醫(yī) 大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。隨機(jī)分為4組，每組10只。分別為①空白對(duì)照組 生理鹽水5ml/kg . d;②倍他樂(lè)克組5mg/kg . d;③美西律組40mg/kg d; ④本發(fā)明藥物組0.3g/kg.d。藥物均用生理鹽水配成懸浮液以5ml/d灌胃， 連續(xù)4周。
1.3室性心律失常模型建立末次給藥1小時(shí)后，用20%烏拉坦5ml/kg 耳緣靜脈注射麻醉，仰位固定于兔固定臺(tái)上。將MPA2000心功能分析儀針 形電極插入四肢遠(yuǎn)端皮下，選擇標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)。待心電圖穩(wěn)定后對(duì)側(cè)耳緣靜脈 快速注射0.4%氯化鋇溶液lml/kg (4mg/kg)，并同時(shí)記錄30分鐘內(nèi)室性心 律失常的情況及心律失?；謴?fù)時(shí)間。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 12. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)資料特 征，數(shù)據(jù)用f士s表示，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用X2檢驗(yàn)，以P〈0.05為差異有顯著性。 2結(jié)果
耳緣靜脈快速推注氯化鋇后出現(xiàn)的室性心律失常有室速(單形、多形)、 室早(單形、多形、二聯(lián)律、三聯(lián)律)等，未見(jiàn)室顫及死亡。本發(fā)明藥物、
倍他樂(lè)克、美西律對(duì)氯化鋇誘發(fā)室性心律失常的預(yù)防作用見(jiàn)表l、 2。 表l本發(fā)明藥物、倍他樂(lè)克、美西律對(duì)氯化鋇致室性心律失常的保護(hù)作用(T±
組別
心率(bpm)
室性心律失常
出現(xiàn)時(shí)間(s)持續(xù)時(shí)間(s)恢復(fù)時(shí)間(s)
空白對(duì)照組304±279.3±2.4420.7±277.1439.8±148.0
倍它樂(lè)克組238±29**20.2±6.5*193.2±167.6*213.4±166.2*
美西律組264±10322.3±5.6+137.9±145.5*194.7±140.7*
本發(fā)明藥物組305±4425.2±4.5**71.6±126.3*#168.4士153.3'
注*與空白組相比尸<0.05 **與空白組相比尸<0.001 #與倍它樂(lè)克比尸<0.05
表2本發(fā)明藥物、倍他樂(lè)克、美西律對(duì)氯化鋇致室性心律失常的保護(hù)作用
組別
只數(shù)
室早發(fā)生只數(shù) 室速發(fā)生只數(shù)
空白對(duì)照組 倍它樂(lè)克組 美西律組 本發(fā)明藥物組
10 10 10 10
10 10 8
9 4 3承 1*
注承與空白組相比P〈0.05
3結(jié)論
本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物在預(yù)防心律失常上強(qiáng)于倍它樂(lè)克而略優(yōu)于 美西律，本發(fā)明藥物可有效預(yù)防心律失常的發(fā)生和發(fā)展。
實(shí)驗(yàn)例2
為闡明本發(fā)明中藥組合物預(yù)防心肌缺血后心律失常的活性，用按上述實(shí) 施例l方法制得的膠囊內(nèi)容物(以下稱本發(fā)明藥物)進(jìn)行了下述試驗(yàn)。 1材料及方法 1.1模型制備雄性SpragueDawley(SD)大鼠30只，體重200士20g， SPF清潔級(jí)，北京
大學(xué)醫(yī)學(xué)部動(dòng)物中心提供。大鼠以2%戊巴比妥鈉按50 mg/kg的劑量腹腔注 射麻醉。氣管插管后連接小動(dòng)物呼吸機(jī)(江西特力麻醉器械廠)，呼吸機(jī)設(shè)置 (吸氣壓力0.005kPa，呼吸頻率60次/min，吸呼比1: 1.5)。生理記錄儀監(jiān) 測(cè)標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)心電圖(澳大利亞Adinstruments公司)。暴露大鼠心臟，在左心 耳下方l 2mm處，結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支。觀察心電圖變化，以標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo) 聯(lián)ST段抬高為手術(shù)成功。IO分鐘后，再次撐開(kāi)大鼠胸腔，剪斷結(jié)扎線，實(shí) 現(xiàn)再灌注。
1.2實(shí)驗(yàn)方法
30只大鼠被隨機(jī)分為l)對(duì)照組給予生理鹽水灌胃2周；2)本分明 藥物組將本發(fā)明藥物(石家莊以嶺藥業(yè)有限公司)(用藥劑量為4 g Kg—1 -day—1)用生理鹽水5 ml配制，經(jīng)胃管灌胃給藥2周，而后建立大鼠缺血/再 灌注模型，分別記錄缺血10分鐘和再灌注30分鐘內(nèi)室性心律失常發(fā)生的次 數(shù)和持續(xù)時(shí)間。再灌注30分鐘后摘除心臟測(cè)算心肌缺血面積，缺血面積用 來(lái)評(píng)估實(shí)驗(yàn)操作的穩(wěn)定性，了解缺血對(duì)心律失常有無(wú)影響。
1.3室性心律失常評(píng)估
大鼠室性心律失常的判定標(biāo)準(zhǔn)1)室性早搏(Premature Ventricular Contraction, PVC):來(lái)源于心室發(fā)出的過(guò)早搏動(dòng)，心電圖表現(xiàn)為單獨(dú)分離的 早搏一QRS波；2) Salvos:心電圖出現(xiàn)2個(gè)或3個(gè)連續(xù)的室性早搏；3) 二聯(lián)律心電圖連續(xù)出現(xiàn)依照P波，QRS波，PVC依次排列的早搏；4)室 性心動(dòng)過(guò)速(Ventricular Tachyarrhythmia, VT):連續(xù)4個(gè)或以上的室性早 搏，不依賴于其速率(R-R間期)以及竇性心率大??；5)心室顫動(dòng)(Ventricular Fibrillation, VF): QRS波形態(tài)各不相同，速率無(wú)法測(cè)量。若大鼠在實(shí)驗(yàn)過(guò) 程中出現(xiàn)以下情況則實(shí)驗(yàn)結(jié)果將不被采用1)未成功使冠狀動(dòng)脈狹窄缺血； 2)左前降支動(dòng)脈狹窄前出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常；3)缺血后出現(xiàn)嚴(yán)重的房室傳 導(dǎo)阻滯。
1.4心肌缺血面積測(cè)量
再灌注30分鐘后，再次結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈前降支，經(jīng)升主動(dòng)脈向左心 室內(nèi)注入0.5 ml 3%的美藍(lán)溶液，待正常灌注心肌被染成藍(lán)色后摘除心臟，在結(jié)扎點(diǎn)以下2 mm沿心臟橫截面將其均勻地切為2-3 mm厚度的切片，切 片上藍(lán)染區(qū)為正常心肌，非藍(lán)染區(qū)為缺血心肌。而后掃描每個(gè)切片，采用 Photoshop圖像分析系統(tǒng)，測(cè)量心肌總面積及缺血面積。
心肌缺血范圍(％) 二i:心臟切片缺血面積/i:心臟切片總面積x1000/0。
1.5結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析
實(shí)驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn) 差表示(X士 s)，比較兩組間室性心律失常的發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間采用獨(dú)立樣 本t檢驗(yàn)，比較組間死亡率和心律失常發(fā)生率采用^檢驗(yàn)。P<0.05表示有 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2結(jié)果
2.1大鼠心肌缺血/再灌注室性心律失常
本實(shí)驗(yàn)中大鼠均成功建立了缺血/再灌注模型以心電圖是否出現(xiàn)典型的 缺血樣改變(心電圖J點(diǎn)或ST段抬高，與高聳的T波融合，呈弓背向上單 向曲線)作為判斷缺血成功與否的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照組和本發(fā)明藥物組大鼠在缺血 再灌注過(guò)程中均出現(xiàn)了典型的室性心律失常(室性早搏、Salvos、 二聯(lián)律、 室性心動(dòng)過(guò)速、室顫)。
2.2本發(fā)明藥物對(duì)缺血性室性心律失常的影響
兩組大鼠在缺血10分鐘內(nèi)均出現(xiàn)了室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速和室顫。 同對(duì)照組相比，本發(fā)明藥物組大鼠心肌缺血期室性早搏的發(fā)生頻率降低了 55%，室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生頻率降低了28。/。(P值均<0.01)(表3)。同樣的， 給予本發(fā)明藥物預(yù)處理的大鼠在心肌缺血10分鐘內(nèi)室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作的總 持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組顯著減少，室顫發(fā)作的總持續(xù)時(shí)間僅為對(duì)照組的1/2(P值 均<0.05)(表4)。兩組間二聯(lián)律、Salvos無(wú)明顯差異。
表3.本發(fā)明藥物對(duì)大鼠缺血性室性早搏、二聯(lián)律和Salvo發(fā)作頻率的影響(5士s)
室性早搏 室早二聯(lián)律
(次/10min) (次/10min) (次/10min)
對(duì)照組15.0±1.1 22.0±5.0 4.2±0.9
本發(fā)明藥物組6.7±0.3 15.6±3.8 4.1±0.4P值 0.007 0.328 0.930
表4.本發(fā)明藥物對(duì)大鼠缺血性室速和室顫的發(fā)生頻率和發(fā)作時(shí)間的影響(lf土s)
室性心動(dòng)過(guò)速心室顫動(dòng)
發(fā)作頻率持續(xù)時(shí)間發(fā)生率發(fā)作頻率持續(xù)時(shí)間發(fā)生率
(次/10(s)%(次/10 min)(s)%
min)
對(duì)照組14.7±0.628.3±4.61002.3±0.415.0±1.737
本發(fā)明 藥物組3.5±0.210.3±2.01001.3±0.27.0±1.120
尸值0扁0.0180,2510.0310.429
2.3本發(fā)明藥物對(duì)再灌注室性心律失常的影響
大鼠心肌缺血IO分鐘后進(jìn)行再灌注，30分鐘的觀察期內(nèi)兩組大鼠均出 現(xiàn)了室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速和室顫。同對(duì)照組相比，在大鼠心肌缺血前給 予本發(fā)明藥物治療可以明顯減少再灌注后室性早搏的發(fā)作頻率和室性心動(dòng) 過(guò)速的發(fā)作持續(xù)時(shí)間。同對(duì)照組相比，本發(fā)明藥物組大鼠再灌注后30分鐘 內(nèi)發(fā)生室性早搏的頻率減少了 2/3;室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作持續(xù)時(shí)間也明顯降低， 降低幅度達(dá)到62% (P值均<0.01)(表5)。
表5.本發(fā)明藥物對(duì)大鼠再灌注后室性心律失常發(fā)作的影響(S土s)
室性早搏室性心動(dòng)過(guò)速心室顫動(dòng)
發(fā)作頻率發(fā)作頻率持續(xù)時(shí)間發(fā)作頻率持續(xù)時(shí)間
(次/30min)(次/30 min)(s)(次/30min)(s)
對(duì)照組15.6±1.83.0±0.413.5±0.61.5±0.513.0±1.4
本發(fā)明 藥物組5.3±0.81.7±0.44.6±0.5110
戶值0還0.0940扁0.6670.333
2.4死亡率
實(shí)驗(yàn)大鼠共30只，有2只大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果被除外對(duì)照組中的一只大鼠在缺血后出現(xiàn)嚴(yán)重的房室傳導(dǎo)阻滯死亡，本發(fā)明藥物組中的一只大鼠缺血后 因無(wú)法建立自主呼吸導(dǎo)致死亡。對(duì)照組和藥物組各有6只和4只大鼠在缺血 期發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的心室顫動(dòng)導(dǎo)致死亡，藥物組大鼠死亡率有下降的趨勢(shì)，但
差別尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.062)。 2.5心率
本實(shí)驗(yàn)記錄了實(shí)驗(yàn)過(guò)程中大鼠的心率變化，結(jié)果顯示對(duì)照組和本發(fā)明藥
物組大鼠的基礎(chǔ)心率和心肌缺血后5分鐘、10分鐘以及再灌注后5分鐘、10
分鐘和20分鐘時(shí)的心率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表6)。
表6.兩組大鼠缺血10 min再灌注30 min內(nèi)心率變化^士s)
基礎(chǔ)心率心肌缺血(次/min) 再灌注(次/min)
(次/min) 5min 10min 5min 10min 20min
對(duì)照組~~458.6±8.4 448.9±9.3~~455.1±10.7 455.7±14.6~~465.7±9.5~~464.7±12.7
本發(fā)明 444.3±19.3 445.8±23.9 443.1±24.7 450.3±22.8 455.4±24.4 456.8±26.9
藥物組
P值 0.142 0.918 0.177 0.914 0.743 0.609
2.6缺血面積
缺血面積用來(lái)評(píng)估實(shí)驗(yàn)操作的穩(wěn)定性，了解缺血對(duì)心律失常有無(wú)影響。 對(duì)照組和給藥組大鼠再灌注30分鐘后再次使前降支冠脈狹窄，應(yīng)用美蘭染 色后摘除心臟后計(jì)算缺血面積，對(duì)照組和本發(fā)明藥物組大鼠心肌缺血面積分 別為30%±2%和25±4%，兩組差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.428)。
3結(jié)論
總之，本研究表明預(yù)防性給予本發(fā)明藥物可以減少大鼠心肌缺血后室性 早搏、室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)作次數(shù)、室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作持續(xù)時(shí)間以及再灌注后 室性早搏的發(fā)作次數(shù)和室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生持續(xù)時(shí)間。
權(quán)利要求
1、一種中藥組合物在制備預(yù)防心律失常藥物中的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成人參45-180份、麥冬50-200份、山茱萸125-450份、丹參125-450份、炒酸棗仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鱉蟲(chóng)35-150份、甘松45-200份、黃連25-90份、南五味子35-150份、龍骨75-300份。
2、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成人參89份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參224份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、土鱉蟲(chóng)75份、甘松89份、黃連45份、南五味 子67份、龍骨149份。
3、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成人參45份、麥冬112份、山茱萸224份、丹參225份、炒酸棗仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鱉蟲(chóng)35份、黃連45份、南五味 子67份、龍骨149份。
4、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成人參90份、麥冬135份、山茱萸270份、丹參200份、炒酸棗仁150份、 桑寄生150份、赤芍100份、土鱉蟲(chóng)100份、甘松95份、黃連60份、南五 味子75份、龍骨150份。
5、 如權(quán)力要求1-4所述的應(yīng)用，其特征在于，該中藥組合物的活性成分由 下列步驟制成a) 人參加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，濃縮，烘干，粉碎 成的細(xì)粉；b) 南五味子、山茱萸、丹參、黃連、甘松共同加70%乙醇回流提取3次， 合并提取液，濾過(guò)，濃縮的浸膏；c) 土鱉蟲(chóng)粉碎成的細(xì)粉；d) 麥冬、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、龍骨加水煎煮2次，合并提取液，濃 縮的浸膏；e) 將步驟b)與d)所得浸膏合并，加入步驟c)所得的藥物細(xì)粉，烘干，粉碎 成細(xì)粉，加入步驟a)所得藥物細(xì)粉，混勻即得該中藥組合物活性成分。
6、 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述中藥組合物的 制劑劑型為膠囊劑、片劑、沖劑、散劑或口服液。
7、 如權(quán)利要求1-4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述心律失常為室性心律失常。
8、 如權(quán)利要求1-4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述心律失常為心肌缺血后 心律失常。
9、 如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述心肌缺血后心律失常為心 肌缺血后室性心律失常。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種中藥組合物在制備預(yù)防心律失常藥物中的應(yīng)用，該中藥組合物由人參、麥冬、山茱萸、丹參、炒酸棗仁、桑寄生、赤芍、土鱉蟲(chóng)、甘松等中藥組成，實(shí)驗(yàn)證實(shí)該中藥組合物對(duì)預(yù)防氯化鋇所致心律失常具有顯著的預(yù)防作用，明顯減少大鼠心肌缺血后室性心律失常的發(fā)生。
文檔編號(hào)A61K36/8968GK101653547SQ20081007924
公開(kāi)日2010年2月24日 申請(qǐng)日期2008年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月22日
發(fā)明者安軍永, 李向軍, 超 王, 鄭立發(fā) 申請(qǐng)人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司