專利名稱：新的抗心律失常化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的、具有抗心律失?；钚缘?、有兩個作用點的苯氧基烷基胺衍生物。更具體來說，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)新的苯氧基烷基胺衍生物、 其鹽、以及含有它們的藥物組合物。
已知心律失常是最嚴重的心血管疾病之一。在心律失常中，最嚴重的是心室纖維性顫動，這是引起心跳突然停止的最常見的直接原因，并且僅在美國每年就導(dǎo)致大約400000例死亡。在將近一百萬患者中，心房纖維性顫動還伴有嚴重的并發(fā)癥。
治療心律失常的最常用方法是藥物治療。然而，目前可使用的藥物顯然不是最佳解決方法其嚴重的副作用大大地限制了它們的應(yīng)用。從這個觀點來看，兩組綜合臨床研究(CAST Ⅰ和CAST Ⅱ。CAST研究人員，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(N.Engl.J.Med.)321，406(1989)和同上雜志327，227(1992))的陰性結(jié)果表明，一些具有慢復(fù)原動力學(xué)、抑制心臟動作電位即鈉離子通道再極化的最大速度的IC類抗心律失常劑降低了患者從心肌梗塞中恢復(fù)的存活機會[由例如A.O.Grant.，Jr.和N.C.Durham在《美國心臟雜志》(Am.Heart J.)123，1130(1992)中提出的最新抗心律失常藥分類]。這些不利結(jié)果可以把前心律失常(即引起心律失常)作用和IC類抗心律失常劑的減弱肌收縮力(即心臟(輸出)能力-減弱)作用聯(lián)系起來。后來，據(jù)證明在90年代初，日益引起注意的類似Ⅲ類抗心律失常劑(它延長了動作電位時間，并因此延長了有效不應(yīng)期(簡稱ERP))也有危險副作用；作為Ⅲ類原型的d-索他洛爾(化學(xué)名稱為d-N-[4-[1-羥基-2-(1-甲基乙基氨基)乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽)的臨床試驗甚至在治療組中被中斷，這是因為它們的前心律失常作用導(dǎo)致死亡率增加(參見，例如P.Mátyus，A.Varró，J.Gy．Papp等人的Med．Res．Rev.17，427(1997))。另外兩類抗心律失常藥物(Ⅱ類和Ⅳ類)以及鈉離子通道阻斷Ⅰ類的兩個其它亞類(ⅠA和ⅠB)的應(yīng)用分別存在危險性或限制性(尤其是Ⅳ和ⅠA類更是如此)。
甚至在上述討論基礎(chǔ)上，很明顯，非常需要安全但同時合適的新型抗心律失?；钚詣?。本發(fā)明的目的是開發(fā)出分別滿足這些需要的活性劑和組合物。
大量苯氧基烷基胺衍生物在文獻中是已知的。然而，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物作用不同于本發(fā)明式(Ⅰ)化合物。
在下文中，僅對描述了在結(jié)構(gòu)方面與本發(fā)明化合物最相關(guān)的物質(zhì)的文獻進行了概述。
EP 245997涉及能有效地抗心律失常的二(芳烷基)胺和苯氧基烷基胺衍生物，其中一些化合物也具有增強肌收縮力作用。依據(jù)該申請人所述，這些化合物是Ⅲ類選擇性抗心律失常劑。據(jù)發(fā)現(xiàn)在兩個苯環(huán)的4-位上都包含甲磺酰氨基的式(Ⅵ)衍生物是活性最強的 已公開的日本專利申請06107614公開了不在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物，這些化合物的特征可用式(Ⅰ)表示，其中R1、R2和R3表示氫、n和m都是0，或者n和m中的一個是1；R6表示氫、烷基、甲酰基、或烷基硫代氨基甲?；?，且R7代表被下述基團取代的氨基對氯苯磺酰基、2，4，6-三異丙基苯磺?；?、8-喹啉磺酰基、1-萘甲?；?、或2-吡啶甲酰基。依據(jù)該說明書所述，這些化合物具有抗?jié)冏饔谩?br> USP 4044150公開了其化學(xué)結(jié)構(gòu)與本發(fā)明部分化合物近似的式(Ⅶ)4’-[1-羥基-2-[(1-苯氧基乙基)氨基]乙基]甲磺?；桨芳捌潲}， 依據(jù)該專利的申請人所述，這些化合物是β-腎上腺素受體阻斷劑，因此它們可用作抗高血壓劑。
GBP 2088873公開了化學(xué)結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物近似的苯氧基烷基胺衍生物，其中苯氧基可以被氫、鹵素、羥基或烷氧基單取代或二取代，在烷基氨基烷基鏈另一末端的苯基可以被對位羥基或氨基和/或間位鹵素以及三氟甲基、氰基或硝基二取代或三取代。據(jù)該申請人所述，這些化合物可作用于心臟和循環(huán)，尤其具有抗高血壓、抗心律失常和/或強心作用。然而，在該文獻中給出的生物數(shù)據(jù)僅證實了這些化合物的增強肌收縮力的功效。
最后要提及的感興趣的一點是，與本發(fā)明式(Ⅰ)物質(zhì)類似的化合物具有抗腫瘤作用(EP 494623)，其中苯氧基被酰氨基取代，在烷基氨基烷基鏈另一末端的苯基被C1-4烷基或烷氧基和/或鹵素取代(所以包含與本發(fā)明化合物相反的取代基)。
在研究過程中我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)化合物具有強的抗心律失?；钚裕⑶覜]有表現(xiàn)出不利的副作用。在其作用方式中，與特征是單一作用的抗心律失常劑相比，IB和Ⅲ型作用聯(lián)合在一起形成了更廣譜的非常有利的抗心律失常作用；這是聯(lián)合機制的結(jié)果。同時，式(Ⅰ)化合物不具有嚴重副作用，而嚴重副作用是Ⅰ和Ⅲ類抗心律失常劑的特征。
從文獻數(shù)據(jù)的角度來看，式(Ⅰ)化合物的有用藥理特性特別令人驚訝。也就是說，對于ⅠB和Ⅲ類抗心律失常劑所需的化學(xué)結(jié)構(gòu)，存在這樣的觀點，即ⅠB型抗心律失常作用是包含短烷基鏈和氨基取代基、具有小的空間需求的鄰位二取代苯氧基烷基氨基(或電子等排)系統(tǒng)(例如妥卡胺、利多卡因)的特征；而具有強Ⅲ型作用的化合物的特征是，包含兩個通過相對長的鏈連接的苯基的結(jié)構(gòu)，其中兩個苯基通常具有呈對位的、即對稱關(guān)系的吸電子取代基(對于構(gòu)效關(guān)系的詳細分析，參見例如P.Mátyus，A.Varró，J.Gy.Papp等人的Med.Res.Rev.17，427(1997))。
因此，甚至是本領(lǐng)域技術(shù)人員也會感到驚奇的是，結(jié)構(gòu)基本上不同于ⅠB和Ⅲ類抗心律失常劑典型代表的本發(fā)明式(Ⅰ)化合物具有將ⅠB和Ⅲ類作用聯(lián)合起來的顯著的抗心律失常作用，同時它們又不具有前心律失常或減弱肌收縮力的作用。
在文獻中眾所周知的是，具有兩個作用點的化合物對于藥物化學(xué)非常重要(參見例如“藥物化學(xué)實踐”pp.261-239，Ed.C.G.Wermuth，Academic Press，London(1996))。在本發(fā)明中，上述兩種抗心律失常機制的組合比通常的一種更有利，因為這樣會產(chǎn)生在性質(zhì)上是新的、非常有用的特性；也就是說，由于同時存在兩種作用，式(Ⅰ)化合物既不表現(xiàn)出前心律失常作用，也不表現(xiàn)出減弱肌收縮力的作用。從藥理動力學(xué)和藥物安全性的觀點看，與兩種獨立分子的作用組合相比，在同一分子內(nèi)體現(xiàn)的作用組合是更優(yōu)選的。
當(dāng)與它們的低毒性一起考慮時，可認為式(Ⅰ)化合物是新型的、具有廣譜活性的、安全的抗心律失常藥物。
因此，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物、和它們的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物、它們的酸加成鹽和水合物、以及它們的前藥和代謝物 其中R1和R2分別獨立地代表氫、鹵素或C1-4烷基；R3、R4和R5分別獨立地代表氫或C1-4烷基；R6代表氫、C1-4烷基或芐基；R7代表硝基或任選被下述基團單取代的氨基C1-4烷基、苯甲?；?、C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺?；1-4烷基氨基甲?；⒒駽1-4烷基硫代氨基甲?；?；n和m都是0或1；條件是當(dāng)R1是氫時，則R2不是氫。
在本發(fā)明化合物中，烷基可以具有直鏈或支鏈碳鏈；鹵素可以是溴、氯或氟。
依據(jù)上述說明，在式(Ⅰ)中，R1和R2可獨立地代表甲基、乙基、正丙基、異丙基或丁基，還可以代表氟、氯或溴。當(dāng)R1和R2中有一個是氫時，則另一個不能是氫。因此，在式(Ⅰ)中，取代的苯氧基可以是例如2，3-二甲基苯氧基、2，4-二甲基苯氧基、2，5-二甲基苯氧基、2，6-二甲基苯氧基、2，6-二乙基苯氧基、2-乙基-6-甲基苯氧基、2-氯-6-甲基苯氧基、2，6-二氯苯氧基、2-溴-6-甲基苯氧基、2，6-二溴苯氧基、2-溴-4-氯苯氧基、2-甲基苯氧基、2-乙基苯氧基、2-異丙基苯氧基、2-氯苯氧基、2-溴苯氧基、或2-氟苯氧基。
R3、R4、R5和R6獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或丁基；此外，R6還可以代表芐基；R7可代表例如硝基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、乙?；被?、丙?；被惐；被?、丁?；被?、苯甲酰基氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、異丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、甲基脲基、乙基脲基、正丙基脲基、異丙基脲基、甲基硫代脲基、或乙基硫代脲基。
優(yōu)選的本發(fā)明式(Ⅰ)化合物是其中R1代表烷基、R2-R7和n定義同上、且m是0的式(Ⅰ)化合物。
其它優(yōu)選的本發(fā)明式(Ⅰ)化合物是其中R1和R2一起代表2，6-二烷基、R3和/或R6代表烷基、R7和n定義同上、且m是0的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可用其自身已知的幾種方法制備。
a)為了制備其中R1和R2代表烷基或鹵素、或者二者之一是氫、R3、R4、R5、R6、n和m定義同上、且R7代表硝基的式(Ⅰ)化合物，例如可將式(Ⅱ)化合物與4-硝基苯乙基溴反應(yīng)， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和m定義同上。該反應(yīng)可以不使用任何溶劑或在不同溶劑例如異丙醇、丁醇或乙腈中于加熱條件下進行。
作為原料的一部分式(Ⅱ)氨基化合物在文獻中(例如BE626725；US 3659019)是已知的。
到目前為止還沒有在文獻中記載的式(Ⅱ)化合物可通過已知方法制得。在實施例中描述了用式(Ⅴ)化合物來制備新的式(Ⅱ)化合物， b)為了制備其中R1和R2代表烷基、或者二者之一是氫、R3、R4、R5、R6、n和m定義同上、且R7代表氨基的式(Ⅰ)化合物，例如可通過已知方法將其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和m定義同上、且R7代表硝基的式(Ⅰ)化合物還原。該還原可通過催化氫化、催化轉(zhuǎn)移氫化或其它文獻中已知的方法進行。
c)為了制備其中R1和R2代表烷基、或者二者之一是氫、R3、R4、R5、n和m定義同上、R6代表烷基或芐基、且R7代表烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、烷基(硫代)脲基、或脂族烷基羰基氨基(例如乙酰基氨基)的式(Ⅰ)化合物，例如可將其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和m定義同上、且R7代表氨基的式(Ⅰ)化合物與適于引入磺?；脑噭?、或與?；瘎┰诓煌軇┲蟹磻?yīng)得到。
依據(jù)上述方法c)的優(yōu)選實施方案，在縛酸劑(例如三乙胺)存在下將其中R7代表烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基或烷基羰基氨基的化合物進行反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進行，或者如果需要的話，將反應(yīng)混合物冷卻或加熱。
依據(jù)上述方法c)的另一優(yōu)選實施方案，不使用任何縛酸劑、在二氧雜環(huán)己烷中于室溫或加熱條件下將其中R7代表烷基(硫代)脲基的化合物進行反應(yīng)。
d)為了制備其中R1和R2代表烷基、或者二者之一是氫、R3、R4、R5、n和m定義同上、R6代表烷基、且R7代表烷基氨基的式(Ⅰ)化合物，例如可通過已知方法將其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和m定義同上、且R7代表烷基羰基氨基的式(Ⅰ)化合物還原。
依據(jù)方法d)的優(yōu)選實施方案，優(yōu)選用氫化鋰鋁在四氫呋喃中于煮沸條件下進行該還原反應(yīng)。
e)為了制備其中R1和R2代表烷基、鹵素、或者二者之一是氫、R3、R4、R5、n和m定義同上、R6代表烷基、氫或芐基、且R7代表甲磺酰氨基的式(Ⅰ)化合物，例如可通過已知方法將式(Ⅲ)化合物還原， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和m定義同上。
依據(jù)方法e)的優(yōu)選實施方案，優(yōu)選用氫化鋰鋁在四氫呋喃中于煮沸條件下進行該還原反應(yīng)。
在方法e)中使用的式(Ⅲ)化合物可通過例如式(Ⅱ)的胺與甲磺酰氨基苯基乙酸反應(yīng)而制得。
依據(jù)用于制備式(Ⅲ)化合物的上述方法的優(yōu)選實施方案，在4-甲基嗎啉、氯甲酸異丁酯和三乙胺存在下、在N，N-二甲基甲酰胺中于-10℃、隨后在0℃進行該反應(yīng)；或者在二環(huán)己基碳化二亞胺存在下在四氫呋喃中進行該反應(yīng)。
f)為了制備其中R1和R2代表烷基、鹵素、或者二者之一是氫、R3、R4、R5、R6、n和m定義同上、且R7代表甲磺酰氨基的式(Ⅰ)化合物，例如可將其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和m定義同上的式(Ⅱ)化合物與N-[4-(2-溴乙基)苯基]甲磺酰胺反應(yīng)。
依據(jù)方法f)的優(yōu)選實施方案，可不使用任何溶劑、在加熱條件下進行該反應(yīng)。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的鹽可在其制備反應(yīng)中直接形成，或者當(dāng)式(Ⅰ)化合物是以其堿形式被分離時，通過下述方法可由該堿制得其鹽將該堿溶于適當(dāng)溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、乙酸乙酯或它們的混合物中；然后把溶解在適當(dāng)溶劑中的酸加到該溶液中。該鹽可通過過濾直接分離，或者任選通過加入適當(dāng)溶劑后形成沉淀來分離，或通過把溶劑完全或部分蒸發(fā)來分離。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的鹽通常含有非化學(xué)計量比的酸成分，和/或通常以水合物形式結(jié)晶。本發(fā)明也涉及這些晶體形式。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物還可任選包含不對稱碳原子，因此可呈旋光或外消旋形式。可使用光學(xué)純前體作為原料來制備光學(xué)純化合物；或者可將外消旋終產(chǎn)物拆分。在后一情況下，旋光異構(gòu)體可通過例如下述方式分離到，例如在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮或其它溶劑中，用旋光酸處理外消旋化合物，例如用0.5-2.0摩爾(按式(Ⅰ)化合物計算的)D-酒石酸、O，O-二苯甲?；?L-酒石酸、O，O-二苯甲?；?D-酒石酸-N，N-二甲基一酰胺、L-噻唑烷-4-甲酸或其它常用旋光酸處理外消旋化合物，以立即獲得(純態(tài)的)或任選通過幾次重結(jié)晶后(根據(jù)所用的酸)獲得一種旋光異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體鹽；另一異構(gòu)體是通過處理堿形式或其鹽形式(取決于酸的用量)的母液而獲得的，需要時進行進一步純化。
然后，可將旋光堿從所得鹽釋放出來并分離，如果需要的話，用在治療上可接受的酸從所獲得的堿制備酸加成鹽。
如上所述，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物具有有效的抗心律失常作用。
在下文中討論藥理結(jié)果，這些藥理結(jié)果證明了式(Ⅰ)化合物具有ⅠB和Ⅲ類心臟電生理作用，同時又不具有分別是ⅠB和Ⅲ類抗心律失常劑的特征的減弱肌收縮力和心律失常誘導(dǎo)-即前心律失常作用。最后將在3個心律失常模型中證明式(Ⅰ)化合物的體內(nèi)抗心律失常作用。
細胞外電生理測定該方法與Varró等人的方法(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.292，157-165(1988))基本上一致。
用雜種狗(分別重5-10kg)的心臟制備右心室小梁。將存活的心臟片置于含有改進的Tyrode’s營養(yǎng)培養(yǎng)基的器官浴(37℃)中，通過用基礎(chǔ)頻率為1Hz的點刺激來刺激。把細胞外雙極鉑電極置于該制備物的表面上，利用電極來記錄表面電位的傳遞；由此就可分別測定興奮傳導(dǎo)的時間或興奮傳導(dǎo)的速度和有效不應(yīng)期(ERP)。在實驗期間，刺激頻率暫時在0.5Hz-高達3Hz之間變動。根據(jù)所需終濃度把貯存液稀釋后，將測試化合物直接加到器官浴中。培養(yǎng)30-40分鐘后，觀察測試化合物的作用。
該細胞外體外心臟電生理測試的結(jié)果如表1所示。
表1測試化合物對分離的狗心臟右心室小梁的興奮傳導(dǎo)和有效不應(yīng)期(ERP)的作用
N實驗組中動物的數(shù)目在測試化合物中，實施例9、15、16、17和24的化合物以頻率依賴方式顯著地延長了興奮傳導(dǎo)時間，即它們降低了興奮傳導(dǎo)速度，同時延長了有效不應(yīng)期(ERP)。用作參照物的美西律(化學(xué)名為2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙胺鹽酸鹽)主要影響興奮傳導(dǎo)，而d-索他洛爾僅對ERP表現(xiàn)出顯著作用。
細胞內(nèi)微電極技術(shù)所用方法與Papp等人的方法(J.Cardiovascular Pharmacol.Ther.1，287-296(1996))基本上一致。
用雜種狗(分別重5-10kg)的心臟制備右心室乳頭狀肌和浦肯野氏纖維。將制備物置于含有改進的Tyrode’s營養(yǎng)培養(yǎng)基的器官浴(37℃)中。以1Hz基礎(chǔ)頻率刺激制備物。在實驗期間，通過計算機引導(dǎo)的刺激器在寬范圍內(nèi)改變刺激頻率。用裝有3N氯化鉀溶液的玻璃毛細管微電極記錄細胞內(nèi)動作電位(標準細胞內(nèi)微電極技術(shù))。通過使用IBM 386兼容計算機、利用我們自己開發(fā)的軟件來測定靜止電位(RP)、動作電位幅度(APA)、以及動作電位持續(xù)時間(APD)。根據(jù)所需終濃度把貯存液稀釋后，將測試化合物直接加到器官浴中。培養(yǎng)30-40分鐘后，觀察測試化合物的作用。
用乳頭狀肌進行的細胞內(nèi)心臟電生理測定的結(jié)果如表2所示。在測試化合物中，實施例9、14、15、16、17、22、26和27的化合物誘導(dǎo)類似于美西律的Vmax抑制，其特征是相當(dāng)顯著的迅速復(fù)原動力學(xué)，同時動作電位持續(xù)時間(APD)延長了(類似于多非利特作用，多非利特化學(xué)名為N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺)。在該實驗中，在實施例15化合物及其對映異構(gòu)體(實施例16和17)的作用之間沒有觀察到任何本質(zhì)區(qū)別。
表2測試化合物對狗右心室乳頭狀肌的動作電位參數(shù)的影響
RP靜止電位；APA動作電位幅度；APD動作電位持續(xù)時間；APD5050％再極化時間；APD9090％再極化時間；Vmax最大去極化速度；TrecoveryVmax的復(fù)原時間常數(shù)；Gy快速恢復(fù)動力學(xué)。
本發(fā)明的測試化合物(實施例15化合物)對從狗心臟分離的浦肯野氏纖維的動作電位的影響總結(jié)在表3和4中。
實施例15化合物(5μM)延長了狗心室肌中的APD，同時在2μM和5μM的濃度下縮短了狗浦肯野氏纖維的APD。該結(jié)果極其重要，因為可以預(yù)計該化合物不會提高而是會降低心室再極化的不均一性(這種不均一性是重要的前心律失常因素)。
表3實施例15化合物對從狗心臟分離的狗浦肯野氏纖維的動作電位的影響
MDP最大舒張膜電位；APA動作電位幅度；APD5050％再極化時間；APD9090％再極化時間；Vmax最大去極化速度；N該實驗組中的動物數(shù)目。
表4在1Hz刺激頻率下實施例15化合物(5μM)對狗心臟心室肌和浦肯野氏纖維的動作電位的影響
*p＜0.05 N實驗組中的動物數(shù)目對早期后去極化影響的實驗(附

圖1)通過同時使用1μM多非利特和20μM BaCl2來誘導(dǎo)狗的浦肯野氏纖維的早期后去極化(EAD)。加入實施例15化合物(2μM)后，這些EAD被消除了。這些實驗結(jié)果表明，與d-索他洛爾不同，可預(yù)計實施例15化合物不會誘導(dǎo)“torsade de points”型心動過速，即與再極化延長有關(guān)的前心律失常并發(fā)癥。
體外收縮力測定所用方法與Virág等人的方法(Gen.Pharmac.27，pp．551-556(1996))基本上一致。
制備兔子(分別重2-3kg)的心臟乳頭狀肌，并置于含有改進的Tyrode’s營養(yǎng)培養(yǎng)基的器官浴(37℃)中。通過用基礎(chǔ)頻率為1Hz的點刺激來刺激制備物。用增張力法測定收縮力。根據(jù)所需終濃度把貯存液稀釋后，將測試化合物直接加到器官浴中。培養(yǎng)30-40分鐘后，觀察測試化合物的作用。
采用該方法，可獲得關(guān)于測試化合物的直接心臟作用的有用信息。在附圖2中，說明了在1Hz頻率下、實施例15化合物對右心室乳頭狀肌收縮力的影響。結(jié)果表明，預(yù)期的實施例15化合物的治療濃度不會引起任何減弱肌收縮力的作用，因為采用30μM以下的濃度時沒有降低乳頭狀肌的收縮力。
急性毒性用小鼠測定LD50值動物在治療時分別重20-22g的雄性CDI鼠(饑餓)。
觀察時限2周。
載體吐溫80分別在蒸餾水或生理鹽水中的1-2％溶液。
給藥體積0.1ml/10g體重結(jié)果如表5所示。
表5實施例15測試化合物和美西律參照物的急性毒性數(shù)據(jù)
在麻醉兔子中急性冠狀動脈結(jié)扎后閉塞和再灌注誘導(dǎo)的心律失常的研究所用方法與Thiemermann等人的方法(Br.J.Pharmacol.97，pp.401-408(1989))基本上一致。
在用戊巴比妥(30mg/kg靜脈內(nèi))麻醉的雄性兔子(重2-3kg)中，胸廓切開術(shù)之后，將松的手術(shù)線圈環(huán)繞在心臟左卷曲冠狀動脈上；將線圈兩頭經(jīng)由彈性管從胸廓中拉出。用安放在皮膚上的針狀電極記錄標準心電圖。用置于總頸動脈內(nèi)的導(dǎo)管持續(xù)測量動物的血壓。血壓和心率穩(wěn)定之后，把松的線圈拉緊以形成局部心肌缺血。局部缺血10分鐘后，解開結(jié)扎線，建立10分鐘再灌注。記錄存活率、心律失常發(fā)生率、心律失常開始時間、和發(fā)作持續(xù)時間。在閉塞前5分鐘，在動物靜脈內(nèi)給予生理鹽水溶液(對照)(2ml/kg)或0.03mg/kg實施例15化合物或3mg/kg d-索他洛爾。
通過使用該方法，可證實測試化合物對于預(yù)防冠狀動脈結(jié)扎后的心律失常是否有效。實驗結(jié)果表明(見表6和7)，以0.03mg/kg劑量給藥的實施例15化合物對兔子具有很強的抗心律失常作用，以抗結(jié)扎術(shù)誘導(dǎo)的再灌注心律失常。
表6和7在麻醉兔子中進行的急性冠狀動脈壓縮后閉塞和再灌注心律失常的研究
*3.0mg/kg；**0.03mg/kg；Free無心律失常發(fā)生；VT心室性心博過速；VF心室纖維性顫動；VEB散發(fā)性心室性期外收縮；S保留(salvo)；B二聯(lián)律；Brady心動過緩。
在麻醉狗中急性冠狀動脈結(jié)扎后閉塞和再灌注心律失常的研究所用方法與Végh等人的方法(Basic Res.Cardiol.82，159-171(1987))基本上一致。
將分別重10-20kg的雜種狗(兩種性別都有)用氯醛糖(60mg/kg)和氨基甲酸乙酯(200mg/kg)的混合物麻醉，給動物維持人工呼吸。打開胸腔后，用第一個主側(cè)支制備心臟左冠狀動脈前降支(LAD)，并環(huán)繞上松的手術(shù)線圈。在實驗期間，用插到左股動脈內(nèi)的插管測量血壓，用針狀電極連續(xù)記錄標準ECG參數(shù)。通過把環(huán)繞在LAD上的線圈閉合25分鐘來誘導(dǎo)心律失常。記錄致死性心律失常后的存活率和心律失常頻率。把在該實驗中使用的28條狗分成3組。在冠狀動脈壓縮前10分鐘，將實施例15化合物以1mg/kg的劑量對8條狗給藥，把d-索他洛爾以3mg/kg的劑量通過一次性靜脈內(nèi)注射對10條狗給藥。以與治療組相同的方式給予對照組狗(10條)5ml生理鹽水溶液。
通過使用該方法，可證實測試化合物對于預(yù)防冠狀動脈結(jié)扎后的心律失常是否有效。實驗結(jié)果表明(見表8)，以1mg/kg劑量給藥的實施例15化合物預(yù)防冠狀動脈結(jié)扎和再灌注誘導(dǎo)的心律失常的程度比以3mg/kg劑量給藥的d-索他洛爾強，這預(yù)示著該化合物具有顯著的抗心律失常有效性。
表8在麻醉狗中進行的急性壓縮后閉塞和再灌注心律失常的研究
ES；期外收縮；VT心室性心博過速；VF心室纖維性顫動；N實驗組中的動物數(shù)目。
在有意識的大鼠中急性冠狀動脈結(jié)扎后的閉塞性心律失常所用方法與Leprán等人的方法(《藥理學(xué)方法雜志》(J.Pharmacol.Methods)9，pp.219-230(1983))基本上一致。
在前操作期間，給重340-360g的雄大鼠沿著左降動脈血管在距離其起端約2mm處安放上松的手術(shù)線圈。把線圈兩端從皮膚下胸腔中拉出，然后把手術(shù)傷口閉合。從該前操作完全復(fù)原后(7-8天后)，通過將有意識、可自由運動的大鼠中的松散結(jié)扎收緊來誘導(dǎo)急性心肌局部缺血。在結(jié)扎冠狀動脈之前和局部缺血的前15分鐘內(nèi)，用雙極胸電極連續(xù)記錄ECG。測定存活率，并依據(jù)Lambeth Convention(Walker等人Cardiovasc.Res.22，447-455(1988))評價心律失常。為了評價心律失常發(fā)作，也通過在0-6的打分體系基礎(chǔ)上考慮發(fā)作的嚴重性來采用打分體系。將d-索他洛爾和實施例15化合物分別懸浮在1％甲基纖維素中，并在壓縮冠狀動脈血管前1小時通過胃探子對大鼠口服給藥。對照大鼠接受與治療相同體積、即5ml/kg載體。
對于有意識的大鼠，在急性冠狀動脈閉塞后的心律失常模型中，實施例15化合物(具有混合作用機制)甚至在口服給藥后也表現(xiàn)出了抗心律失常作用，而d-索他洛爾僅延長了再極化，這意味著d-索他洛爾在這些實驗中無活性(表9)。使用實施例15化合物的另一優(yōu)選作用是，通過使用25mg/kg的劑量，在心肌梗塞的前15分鐘內(nèi)，心搏率沒有統(tǒng)計學(xué)意義上的改變；而在未治療對照組中，心搏率下降了約15％。
表9在有意識的大鼠模型中，在冠狀動脈閉塞后局部缺血的前15分鐘內(nèi)分別用d-索他洛爾或?qū)嵤├?5化合物預(yù)治療，對存活率和心律失常發(fā)生率的影響
N實驗組內(nèi)的動物數(shù)目；n給出適當(dāng)反應(yīng)的動物數(shù)目；Free無心律失常發(fā)生；VF心室纖維性顫動；VT心室性心博過速；其它心室性期外收縮、二聯(lián)律、保留(salvo)；Brady心動過緩。星號表示在統(tǒng)計學(xué)上是顯著性的偏差P＜0.05。
本發(fā)明化合物可用于在包括人在內(nèi)的哺乳動物消除心律失常。
對于治療應(yīng)用，本發(fā)明化合物及其可治療用鹽可單獨使用、或者在適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物中使用。本發(fā)明還涉及這些組合物。
本發(fā)明藥物組合物含有作為活性組分的治療所需量的式(Ⅰ)化舍物或其可治療用鹽，和載體、填充劑、稀釋劑和/或在制藥中常用的其它藥物輔料。
合適的載體、稀釋劑或載體可以是例如水、醇、明膠、乳糖、蔗糖、淀粉、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、各種動物油或植物油、以及二醇例如丙二醇或聚乙二醇。藥物輔料可以是例如穩(wěn)定劑，抗氧化劑，各種天然或合成乳化劑、分散劑或潤濕劑，著色劑，香味劑，緩沖劑，崩解劑，和用于提高活性組分生物利用度的其它物質(zhì)。
本發(fā)明藥物組合物可呈常規(guī)藥物劑型。所述常規(guī)劑型是例如用藥物輔料制備的口服組合物(通過口服途徑給藥)；它們是固體劑型，例如片劑、膠囊劑、粉劑、丸劑、糖錠劑或粒劑；或液體劑型，例如糖漿劑、乳劑、或懸浮劑；直腸給藥組合物例如栓劑(通過直腸途徑給藥)；和非胃腸道給藥組合物(給藥時避開胃腸道系統(tǒng))例如注射劑或輸注劑。
雖然治療所需的本發(fā)明化合物的劑量取決于個體狀況和患者年齡，并最終由醫(yī)師決定，但是為了治療伴有心律失常的疾病，對于每kg體重，每天可通過口服或非胃腸道途徑例如靜脈內(nèi)給藥約0.1mg-5.0mg、優(yōu)選約0.1mg-2.0mg本發(fā)明化合物。
在下文中，用下述非限制性實施例舉例說明本發(fā)明化合物及其制備方法。實施例1N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽將7.13g(31mmol)4-硝基苯乙基溴加到12.0g(62mmol)N-甲基-2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(BE 626725)在40ml異丙醇內(nèi)的溶液中，將該反應(yīng)混合物加熱回流5小時。蒸去溶劑后，把殘余物用20ml乙酸乙酯研制。過濾出胺氫溴酸鹽沉淀，并用乙酸乙酯洗滌。將該溶液蒸發(fā)后，把獲得的粗產(chǎn)物(堿)通過柱色譜法純化(洗脫液∶二氯甲烷/甲醇=9∶0.1)?？偖a(chǎn)量(鹽酸鹽)是0.88g(7.5％)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點135-138℃。
1HMR(CDCl3，非常稀的溶液)1.15(m，3H，C-CH3)；2.25(s，6H，Ar-o-CH3)；2.90-4.20(m，10H，O-CH2-CH-N，N-CH3，N-CH2-CH2-Ar)；6.85-7.10(m，3H，Ar)7，48(d，2H)and 8.20(d，2H)(Ar)；13.0(br.1H，NH+)。實施例2N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽如實施例1所述制備本標題化合物，但是用N-甲基-2-(2，6-二甲基苯氧基)乙胺(BE 626725)作為原料，以30％的產(chǎn)率獲得了本標題化合物(鹽酸鹽)，為白色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點147-149℃。
1HMR(DMSO-d6)2.22(s，6H，Ar-CH3)；2.96(d，3H，N-CH3)；3.20-3.80(m，6H，CH2-CH2-N-CH2-CH2-Ar)；4.05-4.25(m，2H，O--CH2-CH2)；6.80-7.00(m，3H，Ar)；7.55(d，2H)and 8.15(d，2H)(對-硝基苯基)；11.54(br.1H，NH+)。實施例3N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]-2-(4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽如實施例1所述制備本標題化合物，但是用N-甲基-2-(2-甲基苯氧基)乙胺(實施例43)作為原料，以28％的產(chǎn)率(鹽酸鹽)獲得了白色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點137-138℃。
1HMR(DMSO-d6)2.12(s，3H，Ar-CH3)；2.95(s，3H，N-CH3)；3.28(t，2H，CH2-CH2-Ar)；3.35-3.80(m，4H，CH2-N-CH2)；4.42(t，2H，O-CH2-CH2)；6.80-7.20(m，4H，Ar)；7.60(d，2H)and 8.22(d，2H)(對-硝基苯基)；11.25(br.1H，NH+)。實施例4(S)-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺如實施例1所述制備本標題化合物，但是用(S)-N-甲基-2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(實施例47)作為原料，以17％的產(chǎn)率(堿)獲得了油狀物，根據(jù)手性HPLC檢測(Chiralcel OJ柱)，其含有1％R-對映異構(gòu)體；Rf=0.7(乙酸乙酯/甲醇=9∶1)。實施例5(R)-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺如實施例1所述制備本標題化合物，但是用(R)-N-甲基-2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(實施例46)作為原料，以17％的產(chǎn)率(堿)獲得了油狀物，根據(jù)手性HPLC檢測(Chiralcel OJ柱)，其不含有任何S-對映異構(gòu)體；Rf=0.7(乙酸乙酯/甲醇=9∶1)。實施例6N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-2-(4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽如實施例1所述制備本標題化合物，但是用N-甲基-2-(2-甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(實施例48)作為原料，以14％的產(chǎn)率(鹽酸鹽)獲得了白色結(jié)晶，熔點140-142℃。
1HMR(DMSO-d6)1.45(m，3H，C-CH3)；2.10(s)和2.20(s)(total 3H，Ar-CH3)；2.88(m，3H，N-CH3)；3.20-3.60(m，4H，N-CH2--CH2-Ar)；3.92(m，1H，CH2-CH-N)；4.35(m，2H，O-CH2-CH)；6.80--7.20(m，4H，Ar)；7.60(m，2H)和8.22(d，2H)(Ar)；11.20(br.s，1H，NH+)。實施例7N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺將0.40g(1.23mmol)N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺(實施例2)在7ml異丙醇中的溶液加到0.1g 10％鈀碳催化劑在7ml異丙醇內(nèi)的懸浮液中。將該懸浮液在大氣壓下氫化。反應(yīng)完全后，濾出催化劑并用異丙醇洗滌。將濾液減壓蒸發(fā)至恒重，獲得了0.37g油狀堿(76％)，Rf=0.35(乙酸乙酯/甲醇=9∶1)。實施例8N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]-2-(4-氨基苯基)乙胺如實施例7所述制備本標題化合物，但是用N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺(實施例3)作為原料，以82％的產(chǎn)率制得了該堿(油狀物)，Rf=0.35(乙酸乙酯/甲醇=9∶1)。實施例9N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺如實施例7所述制備本標題化合物，但是用N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺(實施例1)作為原料，以90％的產(chǎn)率制得了該堿(油狀物)。
1HMR(CDCl3)1.25(d，3H，C-CH3)；2.32(s，6H，Ar-CH3)；2.48(s，3H，N-CH3)；2.65-2.85(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.28(m，1H，CH2--CH-N)；3.2-3.8(br.s，2H，NH2)；3.65(dd，J=9.2和6.7Hz，1H)和3.92(dd，J=9.2和5.7Hz，1H)(O-CH2-CH)；6.66(d，2H，Ar)；6.9-7.10(m，5H，Ar)。實施例10(S)-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺如實施例7所述制備本標題化合物，但是用(S)-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺(實施例4)作為原料，以93％的產(chǎn)率制得了白色油狀物(堿)，根據(jù)手性HPLC檢測(Chiralcel OJ柱)，其含有1-2％R-對映異構(gòu)體；Rf=0.35(乙酸乙酯/甲醇=9∶1)。實施例11(R)-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺如實施例7所述制備本標題化合物，但是用(R)-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺(實施例5)作為原料，以89％的產(chǎn)率制得了白色油狀物(堿)，根據(jù)手性HPLC檢測(Chiralcel OJ柱)，其含有1％S-對映異構(gòu)體；Rf=0.35(乙酸乙酯/甲醇=9∶1)。實施例12N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-2-(4-氨基苯基)乙胺如實施例7所述制備本標題化合物，但是用N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-2-(4-硝基苯基)乙胺(實施例6)作為原料，以89％的產(chǎn)率制得了該堿(油狀物)。
1HMR(CDCl3)1.16(d，3H，C-CH3)；2.20(s，3H，Ar-CH3)；2.40(s，3H，N-CH3)；2.60-2.80(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.30-3.70(br.s，2H，NH2)；3.70(m，1H，CH2-CH2-N)；3.82(dd，1H)和4.02(dd，1H)(O-CH2-CH)；6.60(d，2H)和7.00(d，2H)(對-氨基苯基)；6.72--6.90(m，2H)和7.08-7.20(m，2H)(Ar)。實施例13N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽將0.50g(4.95mmol)三乙胺加到1.44g(4.82mmol)N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺(實施例7)在50ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中，然后將該溶液冷卻至0℃，在該溫度下滴加0.63g(5.5mmol)甲磺酰氯。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時后，用30ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，把水相用二氯甲烷(每次用20ml)萃取2次。合并有機相，用水洗滌2次(每次用30ml)，干燥并蒸發(fā)，獲得了0.44g(94％)油狀堿。由其制得了0.244g(47％)鹽酸鹽，為白色結(jié)晶，熔點168-169℃。
1HMR(DMSO-d6)2.25(s，6H，Ar-CH3)；2.95(s，6H，N-CH3和S-CH3重疊)；3.10(t，2H，CH2-CH2-Ar)；3.25-3.75(m，4H，CH2-N-CH2)；4.15(t，2H，O-CH2-CH2)；6.85-7.05(m，3H，Ar)；7.14(d，2H)和7.24(d，2H)(4-甲磺酰氨基苯基)；9.75(s，1H，Ar-NH-S)；11.20(br.1H，NH+)。實施例14N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽如實施例13所述制備本標題化合物，但是用N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]-2-(4-氨基苯基)乙胺(實施例8)作為原料，以71％的產(chǎn)率(鹽酸鹽)獲得了白色結(jié)晶，熔點180-181℃。
1HMR(DMSO-d6)2.15(s，3H，Ar-CH3)；2.90(d，3H，N-CH3)；2.95(s，3H，S-CH3)；3.10(t，2H，CH2-CH2-Ar)；3.25-3.80(m，4H，CH2-N-CH2)；4.44(t，2H，O-CH2-CH2)；6.80-7.00(m，2H，Ar)和7.15-7.30(m，6H)(Ar)；9.75(s，1H，Ar-NH-S)；11.20(br.1H，NH+)。實施例15N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽如實施例13所述制備本標題化合物，但是用N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺(實施例9)作為原料，以56％的產(chǎn)率(鹽酸鹽)獲得了白色結(jié)晶，熔點224-227℃。
1HMR(DMSO-d6，室溫)1.45(m，3H，C-CH3)；2.28(s，6H，Ar-o-CH3)；2.90(m，3H，N-CH3)；2.96(s，3H，S-CH3)；3.00-3.50(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.90(m，1H，CH2-CH-N)；3.98--4.16(m，2H，O-CH2-CH)；6.90-7.10(m，3H，Ar)；7.14-7.32(m，4H，Ar)；9.75(s，1H，Ar-NH-S)；10.90(br.s，1H，NH+)。實施例16(S)-N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽如實施例13所述制備本標題化合物，但是用(S)-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺(實施例10)作為原料，以63％的產(chǎn)率(鹽酸鹽)獲得了白色結(jié)晶，熔點192-193℃。
根據(jù)手性HPLC分析(Chiralcel OJ柱)，該產(chǎn)物不含R-對映異構(gòu)體。
1HMR(DMSO-d6，室溫)1.45(m，3H，C-CH3)；2.28(s，6H，Ar-o-CH3)；2.90(m，3H，N-CH3)；2.96(s，3H，S-CH3)；3.00-3.50(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.90(m，1H，CH2-CH-N)；3.98--4.16(m，2H，O-CH2-CH)；6.90-7.10(m，3H，Ar)；7.14-7.32(m，4H，Ar)；9.70(s，1H，Ar-NH-S)；10.75(br.s，1H，NH+)。
1HMR(DMSO-d6，100℃)1.45(d，3H，C-CH3)；2.28(s，6H，Ar--o-CH3)；2.88(s，3H，N-CH3)；2.96(s，3H，S-CH3)；3.00-3.50(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.85(m，1H，CH2-CH-N)；4.04(dd，J=10.6和5.1Hz，1H)和4.14(dd，J=10.6和5.6Hz，1H)(O-CH2-CH)；6.90-7.06(m，3H，Ar)；7.16-7.30(m，4H，Ar)；9.35(s，1H，Ar-NH-S)；11.00(br.s，1H，NH+)。實施例17(R)-N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽如實施例13所述制備本標題化合物，但是用(R)-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺(實施例11)作為原料，以55％的產(chǎn)率(鹽酸鹽)獲得了白色結(jié)晶，熔點190-191℃。
根據(jù)手性HPLC分析(Chiralcel OJ柱)，該產(chǎn)物不含S-對映異構(gòu)體。
1HMR(DMSO-d6，室溫)1.45(m，3H，C-CH3)；2.28(s，6H，Ar-o-CH3)；2.90(m，3H，N-CH3)；2.96(s，3H，S-CH3)；3.00-3.50(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.90(m，1H，CH2-CH-N)；3.98--4.16(m，2H，O-CH2-CH)；6.90-7.10(m，3H，Ar)；7.14-7.32(m，4H，Ar)；9.70(s，1H，Ar-NH-S)；10.75(br.s，1H，NH+)。實施例18N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽如實施例13所述制備本標題化合物，但是用N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-2-(4-氨基苯基)乙胺(實施例12)作為原料，以60％的產(chǎn)率(鹽酸鹽)獲得了白色結(jié)晶，熔點165-167℃。
1HMR(DMSO-d6)1.38-1.52(m，3H，C-CH3)；2.10(s)和2.20(s)(total 3H，Ar-CH3)；2.85(m，3H，N-CH3)；2.96(s，3H，S-CH3)；3.05-3.50(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.94(m，1H，CH2-CH-N)；4.20--4.40(m，2H，O-CH2-CH)；6.80-7.00(m，2H)和7.10-7.35(m，6H)(Ar)；9.72(s，1H，Ar-NH-S)；10.70-11.00(br.1H，NH+)。實施例19N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽在攪拌下，將0.10g氫化鋰鋁(LAH)以少量多次方式加到0.82g(2mmol)N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酰胺(實施例50)在20ml無水四氫呋喃內(nèi)的溶液中，然后將該混合物回流約1小時以使反應(yīng)完全。在反應(yīng)過程中進行薄層色譜(TLC)分析以監(jiān)視反應(yīng)進程。反應(yīng)完全后，加入10％乙酸乙酯將過量試劑分解，然后加入10％氫氧化鈉溶液，將該混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機相，用水洗滌，然后用2N鹽酸萃取。通過加入10％氫氧化鈉將酸相堿化至pH9，然后用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液用水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)，獲得了0.56g稠的油狀殘余物。將該粗產(chǎn)物純化，如果需要的話，通過柱色譜法純化，用比例為2∶1或1∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫。獲得了0.38g(45％)該鹽酸鹽，為無定形白色絮狀物。
1HMR(DMSO-d6)1.40-1.50(m，3H，C-CH3)；2.00(s)，2.08(s)and 2.22(s)(totally 6H，Ar-CH3)；2.80-2.90(m，3H，N-CH3)；2.95(s，3H，S-CH3)；3.00-3.50(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.92(m，1H，CH2-CH--N)；4.25-4.35(m，2H，O-CH2-CH)；6.75-7.30(m，7H，Ar)；9.75(s，1H，Ar-NH-S)；10.8-11.1(m，1H，NH+)。實施例20N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，5-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽如實施例19所述制備本標題化合物，但是用N-[2-(2，5-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酰胺(實施例51)作為原料，以40％的產(chǎn)率制得了該鹽酸鹽，為無定形白色沉淀。
1HMR(DMSO-d6)1.40-1.50(m，3H，C-CH3)；2.00(s)，2.10(s)，2.25(s)和2.26(s)(total 6H，Ar-CH3)；2.80-2.90(m，3H，N-CH3)；2.95(s，3H，S-CH3)；3.00-3.50(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.92(m，1H，CH2-CH-N)；4.20-4.35(m，2H，O-CH2-CH)；6.60-7.30(m，7H，Ar)；9.75(s，1H，Ar-NH-S)；10.65-11.00(m，1H，NH+)。實施例21N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺富馬酸氫鹽如實施例19所述制備本標題化合物，但是用N-[2-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酰胺(實施例52)作為原料，以46％的產(chǎn)率制得了該富馬酸氫鹽，熔點152-153℃。
1HMR(DMSO-d6)1.12(d，3H，C-CH3)；2.40(s，3H，N-CH3)；2.60-2.90(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；2.92(s，3H，s-CH3)；3.24(m，1H，CH2-CH-N)；3.96(dd，J=10.0和6.0Hz，1H)和4.10(dd，j=10.0和5.6Hz，1H)(O-CH2-CH)；6.60(s，2H，富馬酸)；6.90-7.45(m，7H，Ar)；9.58(s，1H，Ar-NH-S)。實施例22N-[4-[2-[N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽將含有0.58g(2.08mmol)2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(US 3659019)和0.3g(1.08mmol)N-[4-(2-溴乙基)苯基]甲磺酰胺(GB 971041)的混合物在120℃熔化4小時。將所得混合物通過柱色譜法純化，用比例為9∶0.2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。把所得產(chǎn)物用己烷研制，過濾，以64％的產(chǎn)率獲得了該堿，為白色結(jié)晶，熔點81-84℃。
1HMR(CDCl3)1.14(d，3H，C-CH3)；2.18(s，6H，Ar-CH3)；2.86(s，3H，S-CH3)；2.70-3.20(m，5H，CH2-CH-N-CH2-CH2-Ar)；3.64(d，2H，O-CH2-CH)；4.0-4.6(br.，2H，NH)；6.80-7.00(m，3H，Ar)；7.10--7.25(m，4H，Ar)。
以60％的產(chǎn)率獲得了該鹽酸鹽，為白色結(jié)晶，熔點210-211℃。實施例23N-[4-[2-[N-甲基-N-[3-(2，6-二甲基苯氧基)丙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽如實施例22所述制備本標題化合物，但是用N-甲基-3-(2，6-二甲基苯氧基)丙胺(BE 626725)作為原料，以59％的產(chǎn)率制得了該堿，為油狀物。
1HMR(CDCl3，堿)1.96(m，2H，CH2-CH2-CH2)；2.26(s，6H，Ar-CH3)；2.35(s，3H，N-CH3)；2.58-2.82(m，6H，CH2-CH2-N-CH2--CH2-Ar)；2.92(s，3H，S-CH3)；3.75(t，2H，O-CH2-CH2)；6.00-6.60(1H，NH)；6.82-7.02(m，3H，2，6-二甲基苯氧基)；7.16(s，4H，4-甲磺酰氨基苯基)。
以49％的產(chǎn)率獲得了該鹽酸鹽，為白色結(jié)晶，熔點115-117℃。實施例24N-[4-[2-[N-甲基-N-[4-(2，6-二甲基苯氧基)丁基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽如實施例22所述制備本標題化合物，但是用N-甲基-4-(2，6-二甲基苯氧基)丁胺(BE 626725)作為原料，以57％的產(chǎn)率制得了該堿，為油狀物。
1HMR(CDCl3，堿)1.62-1.88(m，4H，CH2-CH2-CH2-CH2)；2.26(s，6H，Ar-CH3)，2.32(s，3H，N-CH3)；2.45-2.85(m，6H，CH2-CH2-N--CH2-CH2-Ar)；2.95(s，3H，S-CH3)；3.75(t，2H，O-CH2-CH2)；5.30--6.30(1H，NH)；6.82-7.02(m，3H，2，6-二甲基苯氧基)；7.16(s，4H，4-甲磺酰氨基苯基)。
以42.0％的產(chǎn)率獲得了該鹽酸鹽，為強吸濕性黃白色結(jié)晶。實施例25N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]苯甲酰胺鹽酸鹽將0.11ml(0.768mmol)三乙胺加到0.2g(0.64mmol)N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺(實施例9)在1.7ml乙腈內(nèi)的溶液中，然后在攪拌下加入0.082ml(7.04mmol)苯甲酰氯。將該反應(yīng)混合物在室溫(如果需要的話，冷卻或加熱)攪拌。反應(yīng)完全后，將該反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，把10ml水加到該蒸發(fā)殘余物中，如果需要的話，通過加入氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)至堿性范圍。把該產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取3次(每次用20ml)。將有機相用50ml水洗滌，干燥并蒸發(fā)，獲得了0.24g(90％)油狀物。
1HMR(CDCl3)1.16(d，3H，C-CH3)；2.25(s，6H，Ar-CH3)；2.45(s，3H，N-CH3)；2.65-2.85(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.26(sx，1H，CH2--CH-N)；3.64(dd，J=9.5和6.1Hz，1H)和3.84(dd，J=9.5和5.6 Hz，1H)(O-CH2-CH)；6.80-7.00(m，3H，Ar)；7.10(d，2H)和7.80(d，2H)(對-苯甲?；被交?；7.25-7.45(m，3H)和7.56(d，2H)(苯甲?；?；8.70(s，1H，NH)。
制得了0.19g該鹽酸鹽(66％)，為白色結(jié)晶，熔點108-111℃。實施例26N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]乙酰胺倍半鹽酸鹽一水合物如實施例25所述制備本標題化合物，但是使用乙酰氯作為?；瘎?8％的產(chǎn)率制得了該鹽，為白色結(jié)晶，熔點104-106℃。
元素分析C22H30N2O2.1.5HCl.H2O(分子量427.20)計算值C 61.85；H 7.90；N 6.56；Cl 12.44；H2O 4.22％實測值C 61.79；H 7.74；N 6.34；Cl 13.96；H2O 4.70％。
1HMR(DMSO-d6)1.40-1.50(m，3H，C-CH3)；2.05(s，3H，Ac)；2.15(s，6H，Ar-CH3)；2.80-2.90(m，3H，N-CH3)；2.90-3.60(m，4H，N--CH2-CH2-Ar)；3.85(m，1H，CH2-CH-N)；4.05-4.15(m，2H，O-CH2--CH)；6.80-7.05(m，3H，Ar)；7.15-7.25(m，2H)和7.55-7.65(m，2H)(對-乙酰氨基苯基)；10.15(s，1H，Ar-NH-CO)；11.22(br.1H，NH+)。實施例271-甲基-3-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]硫脲倍半鹽酸鹽半水合物將0.077g(1.05mmol)異硫氰酸甲酯加到0.30g(0.96mmol)N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-氨基苯基)乙胺(實施例9)在2.5ml二氧雜環(huán)己烷內(nèi)的溶液中。在室溫攪拌該反應(yīng)混合物(如果需要的話，加熱或再加入異硫氰酸甲酯)。反應(yīng)完全后，將溶劑減壓蒸發(fā)掉。將該蒸發(fā)殘余物通過柱色譜法純化或用少量正己烷研制，傾析，將10ml水加到該油狀物中，需要時通過加入氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)至堿性范圍，然后把該產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取3次(每次用20ml)，合并有機相，用50ml水洗滌，干燥并蒸發(fā)，獲得了0.18g(48％)該堿，為油狀物。
1HMR(CDCl3)1.16(d，3H，C-CH3)；2.26(s，6H，Ar-CH3)；2.42(s，3H，N-CH3)；2.65-2.90(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.10(d，3H，NH--CH3)；3.25(m，1H，CH2-CH-N)；3.62(dd，J=9.3和6.1Hz，1H)；和3.85(dd，J=9.3 和5.9Hz，1H)(O-CH2-CH)；6.04(d，CS-NH--CH3)；6.85-7.00(m，3H，Ar)；7.12(d，2H)和7.26(d，2H)(對-硫代脲基苯基)，8.00(s，1H，Ar-NH-CS)。
獲得了0.136g(31％)該鹽，為吸濕性白色結(jié)晶，熔點120-122℃。
元素分析C22H31N3OS.1.5HCl.0.5H2O(分子量449.27)計算值C 58.82；H 7.52；N 9.35％實測值C 58.87；H 7.61；N 8.66％。實施例281-乙基-3-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]脲如實施例27所述制備本標題化合物，但是用異氰酸乙酯作為反應(yīng)物，以59％的產(chǎn)率獲得了該堿，為油狀物。
1HMR(CDCl3)1.05(t，3H，CH2-CH3)；1.15(d，3H，CH-CH3)；2.28(s，6H，Ar-CH3)；2.40(s，3H，N-CH3)；2.60-2.80(m，4H，N-CH2--CH2-Ar)；3.08-3.28(m，3H，N-CH2-CH3和CH2-CH-N)；3.58(dd，J=9.1和6.5Hz，1H)和3.86(dd，J=9.1和5.8Hz，1H)(O-CH2--CH)；6.00(t，1H，CO-NH-CH2)；6.82-7.02(m，3H，鄰-二甲基苯氧基)；7.05(d，2H)和7.22(d，2H)(對-乙基脲基苯基)；7.90(s，1H，Ar-NH-CO)。實施例29N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-[4-(N’-乙基氨基)苯基]乙胺如實施例19所述制備本標題化合物，但是用N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]乙酰胺(實施例26)作為原料，以60％的產(chǎn)率獲得了該堿，為油狀物。
1HMR(CDCl3，堿)1.17(d，3H，CH-CH3)；1.21(t，3H，CH2--CH3)；2.30(s，6H，Ar-CH3)；2.42(s，3H，N-CH3)；2.60-2.80(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.11(q，2H，N-CH2-CH3)；3.01(m，1H，CH2-CH-N)；3.59(dd，J=9.1和6.7Hz，1H)和3.86(dd，J=9.1和5.6Hz，1H)(O-CH2-CH)；6.54(d，2H)和7.01(d，2H)(對-乙基氨基苯基)；6.86-7.06(m，3H，鄰-二甲基苯氧基)。實施例30N-[4-[2-[N-丙基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺如實施例22所述制備本標題化合物，但是用N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基]丙胺(EP 152131)作為原料，以25％的產(chǎn)率制得了該堿，為油狀物。
1HMR(CDCl3，堿)0.88(t，3H，N-CH2-CH2-CH3)；1.52(m，2H，N-CH2-CH2-CH3)；2.27(s，6H，Ar-CH3)；2.60(t，2H，N-CH2-CH2--CH3)；2.70-2.90(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；2.95(s，3H，S-CH3)；2.99(t，2H，O-CH2-CH2-N)；3.85(t，2H，O-CH2-CH2-N)；6.85-7.05(m，3H，2，6-二甲基苯氧基)；7.16(s，4H，對甲磺酰氨基苯基)。實施例31N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2-異丙基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽如實施例22所述制備本標題化合物，但是用N-甲基-2-(2-異丙基苯氧基)-1-甲基乙胺(實施例49)作為原料，以52％的產(chǎn)率制得了該堿，為油狀物。
1HMR(CDCl3，堿)1.12-1.22(m，9H，CH-CH3和Ar-CH--(CH3)2)；2.41(s，3H，N-CH3)；2.70-2.80(m，4H，N-CH2-CH2-Ar)；3.15-3.40(m，2H，CH2-CH-N and Ar-CH-(CH3)2)；3.81(dd，J=9.3和6.4Hz，1H)和4.00(dd，J=9.3和5.4Hz，1H)(O-CH2-CH)；6.77(dd，J=8.0和11.0Hz，1H)；6.92(td，J=7.5和1.0Hz，1H)；7.10-7.25(m，6H)(Ar)。
以38％的總產(chǎn)率制得了該鹽酸鹽；為白色結(jié)晶，熔點86-89℃。制備原料實施例324-(甲磺酰氨基)苯基乙酸將3.2g(20mmol)4-氨基苯基乙酸溶解在5.44g(53mmol)碳酸鈉的水(36ml)溶液中，將1.7ml(2.48g，22mmol)甲磺酰氯一次性加入，把該混合物在85℃加熱4小時。冷卻后，將該反應(yīng)混合物用濃鹽酸酸化至pH3，把該混合物在冰箱中冷卻過夜，過濾，用水洗滌，干燥，獲得了2.7g粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物用6ml熱水重結(jié)晶，獲得了2.40g本標題化合物，為淡棕色層狀結(jié)晶，產(chǎn)率53％，熔點145-147℃。
1HMR(DMSO-d6)2.95(s，3H，S-CH3)；3.48(s，2H，Ar-CH2-CO)；7.10(d，2H)和7.18(d，2H)(Ar)；9.65(br，1H，NH)；12.25(br，1H，COOH)。制備式(Ⅴ)化合物實施例331-(2，5-二甲基苯氧基)-2-丙醇將2.61g(45mmol)氧化丙烯和0.44g(3.2mmol)碳酸鉀加到3.67g(30mmol)2，5-二甲基苯酚在16ml 96％乙醇內(nèi)的溶液中，然后將所形成的懸浮液在攪拌下回流6小時。將該反應(yīng)混合物過濾后，用乙醇洗滌，把溶劑減壓蒸去。需要時，將粗產(chǎn)物(以100％產(chǎn)率獲得的)通過減壓蒸餾純化。以85％的產(chǎn)率獲得了無色液體，沸點為104-107℃/0.26 kPa；Rf=0.1(甲苯)。實施例34(R)-1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-丙醇如實施例33所述制備本標題化合物，但是用2，6-二甲基苯酚和R(+)-氧化丙烯作為原料，以100％的產(chǎn)率獲得了粗產(chǎn)物。根據(jù)手性HPLC分析(Chiralcel OJ柱)，該產(chǎn)物化學(xué)純度為74.4％，不含有S-對映異構(gòu)體。實施例35(S)-1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-丙醇如實施例33所述制備本標題化合物，但是用2，6-二甲基苯酚和S(-)-氧化丙烯作為原料，以100％的產(chǎn)率獲得了粗產(chǎn)物。根據(jù)手性HPLC分析(Chiralcel OJ柱)，該產(chǎn)物化學(xué)純度為78％，不含有R-對映異構(gòu)體。實施例361-(2-異丙基苯氧基)-2-丙醇如實施例33所述制備本標題化合物，但是用2-異丙基苯酚和氧化丙烯作為原料，以100％的產(chǎn)率獲得了粗產(chǎn)物；Rf=0.1(甲苯)。制備式(Ⅳ)化合物常規(guī)方法在室溫、攪拌下，將7.63g(40mmol)4-甲苯磺酰氯加到30mmol式(Ⅴ)化合物在10ml吡啶內(nèi)的溶液中。攪拌3小時后，將該反應(yīng)混合物倒入55ml水中。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取2次(每次用40ml)，把有機相依次用2N鹽酸洗滌2次(每次用25ml)，用水洗滌2次(每次用20ml)，用1N碳酸鈉溶液洗滌2次(每次用20ml)，最后用水洗滌3次(每次用20ml)，將溶劑蒸去后，如果需要的話，把該蒸發(fā)殘余物從己烷和二異丙基醚的混合物中重結(jié)晶。
通過使用上述常規(guī)方法，制得了以下式(Ⅳ)化合物， 其中R1、R2和R3的定義如表10所述，n和m是0，且X代表4-甲苯磺酰氧基。
表10
aS．Honma等人.，Chem.Pharm.Bull.25，1843-1850(1977)bFR 1，386，347制備式(Ⅱ)化合物常規(guī)方法將30mmol適當(dāng)取代的式(Ⅳ)化合物(其中X代表鹵素或4-甲苯磺酰氧基)與60ml 33％甲胺或取代胺的乙醇溶液在密閉管中于100℃反應(yīng)5小時后，把該反應(yīng)混合物蒸發(fā)。把所得油狀物置于40ml2N鹽酸中，并用10ml乙酸乙酯洗滌。通過加入5N氫氧化鈉溶液將該水相的pH值調(diào)至10，然后把該混合物用二氯甲烷萃取3次(每次用50ml)。將有機相用水洗滌2次(每次用40ml)，干燥，過濾，然后將該溶液蒸發(fā)。把所得油狀物轉(zhuǎn)化成鹽，或者通過減壓蒸餾純化，或者以粗產(chǎn)物形式用于下一反應(yīng)。
通過上述常規(guī)方法制得了下述式(Ⅱ)化合物，其中R1、R2、R3、和R6的定義如表11所示，n和m是0。
表11
aBeilstein 6352；bDE 2524363*46.αD20=-5.0°(c=1，甲醇)；**47.αD20=+4.0°(c=1，甲醇)。制備式(Ⅲ)化合物實施例50N-[2-(2，3-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酰胺將0.46ml(0.42g，4.2mmol)4-甲基嗎啉加到0.80g(3.5mmol)4-甲磺酰氨基苯基乙酸(實施例32)在20ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)內(nèi)的溶液中，將該混合物冷卻至-10℃，加入0.65ml(0.70g，5mmol)氯甲酸異丁酯。10分鐘后，加入預(yù)冷卻至-10℃的、0.68g(3.5mmol)N-甲基-2-(2，3-二甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(實施例44)在3ml DMF中的溶液，然后通過加入三乙胺將該混合物的pH值調(diào)節(jié)至8.5。將該反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時，然后在0℃攪拌1小時。之后把溶劑減壓蒸去，通過加入氨水將該固體殘余物堿化，并在水和乙酸乙酯之間分配。將水相用乙酸乙酯洗滌2次，合并有機相，用水洗滌1次，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。由此獲得了1.13g本標題化合物，為無定形物，無需進一步純化即適用于下一步反應(yīng)。產(chǎn)率80％。
1HMR(CDCl3)1.18-1.38(m，3H，C-CH3)；2.10-2.20(m，3H)和2.25-2.35(m，3H)(Ar-CH3)；2.85-3.05(m，6H，N-CH3和S-CH3)；3.72-4.05(m，4H，O-CH2-CH和CO-CH2-Ar)；4.45(m)和5.15(m)(total 1H，CH2-CH-N)；6.70(dd，1H)，6.83(t，1H)和7.05(dd，1H)(2，3-二甲基苯氧基)；7.10-7.22(m，4H，4-甲磺酰氨基苯基)；7.50(s，1H，Ar-NH-S)。實施例51N-[2-(2，5-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酰胺將0.63g(2.7mmol)4-甲磺酰氨基苯基乙酸(實施例32)和0.63g(3.05mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺加到0.52g(2.7mmol)N-甲基-2-(2，5-二甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(實施例45)在15ml四氫呋喃(DMF)內(nèi)的溶液中，將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。將該混合物過濾后，把濾液減壓蒸發(fā)，獲得了4.5g淡黃色樹脂狀物，將其通過柱色譜法純化，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫。由此獲得了0.76g(70％)本標題化合物，為無定形物。
1HMR(CDCl3)1.18-1.36(m，3H，C-CH3)；2.10-2.18(m，3H)和2.25-2.35(m，3H)(Ar-CH3)；2.84-3.04(m，6H，N-CH3和S-CH3)；3.66(s)和3.80(s)(total 2H，CO-CH2-Ar)；3.85-4.05(m，2H，O--CH2-CH)；4.44(m)and 5.10(m)(total 1H，CH2-CH-N)；6.56-6.62(m，1H)，6.62-6.74(m，1H)和6.96-7.04(m，1H)(2，5-二甲基苯氧基)；7.05-7.20(m，4H，對-甲磺酰氨基苯基)；7.50--7.80(m，1H，Ar-NH-S)。實施例52N-[2-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-N-甲基-2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酰胺如實施例50所述制備本標題化合物，但是用N-甲基-2-(2-氯苯氧基)-1-甲基乙胺(FR.M.5912)作為原料，以68％的產(chǎn)率獲得了本標題化合物，為無定形物。
1HMR(CDCl3)1.25-1.40(m，3H，C-CH3)；2.90-3.00(m)和3.12(s)(total 6H，N-CH3和S-CH3)；3.70(s)和3.85-4.20(m，total4H，O-CH2-CH和CO-CH2-Ar)；4.52(m)和5.08(m)(total 1H，CH2-CH-N)；6.85-7.40(m，8H，Ar)；7.45-7.60(m，1H，Ar-NH-S)。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物、和它們的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物、它們的酸加成鹽和水合物、以及它們的前藥和代謝物 其中R1和R2分別獨立地代表氫、鹵素或C1-4烷基；R3、R4和R5分別獨立地代表氫或C1-4烷基；R6代表氫、C1-4烷基或芐基；R7代表硝基或任選被下述基團單取代的氨基C1-4烷基、苯甲酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基氨基甲酰基、或C1-4烷基硫代氨基甲?；籲和m都是0或1；條件是當(dāng)R1是氫時，則R2不是氫。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺，(S)-N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺，(R)-N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺，N-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]乙酰胺，N-[4-[2-[N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺，1-甲基-3-[4-[2-[N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]硫脲，2-[4-氨基苯基]-N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]乙胺及它們的酸加成鹽。
3．藥物組合物，其中含有作為活性組分的式(Ⅰ)化合物或其可治療用鹽或水合物，和溶劑、稀釋劑、載體以及在制藥中常用的添加劑，式(Ⅰ)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和m定義同權(quán)利要求1。
4．用作藥物的權(quán)利要求1的化合物。
5．權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療心律失常的藥物中的應(yīng)用。
6．在哺乳動物中治療伴有心律失常的疾病的方法，包括將抗心律失常量的權(quán)利要求1的化合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物、和它們的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物、它們的酸加成鹽和水合物、以及它們的前藥和代謝物,其中R
文檔編號A61K31/167GK1284941SQ9881357
公開日2001年2月21日 申請日期1998年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月11日
發(fā)明者G·帕普, A·瓦羅, P·馬特于斯, I·瓦加, T·雷特吉, A·德魯加, A·斯邁, I·莫拉夫克斯克, P·博茲森伊, D·巴洛科, G·西格納雷拉, M·帕特法盧斯 申請人:藥物研究院公共企業(yè), 艾伯特·森特－喬爾吉醫(yī)科大學(xué)