專(zhuān)利名稱：尼氟滅酸的新用途——抗心律失常的制作方法
一、所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種藥物及其用途，特別涉及一種已知的藥物--尼氟滅酸，在抗心律失常的用途。
心肌細(xì)胞膜上的離子通道是心肌電活動(dòng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，它們的開(kāi)放和關(guān)閉決定著心肌電活動(dòng)的特點(diǎn)。由于心肌缺血，心臟的電活動(dòng)發(fā)生紊亂而產(chǎn)生心律失常。因此，抗心律失常藥物的基本作用原理都是針對(duì)離子通道，通過(guò)直接或間接地改變一些心肌離子通道的活動(dòng)水平，使心臟的節(jié)律恢復(fù)到正常的節(jié)律。目前臨床上所使用的抗心律失常藥物有以下四種類(lèi)型，即I類(lèi)藥物——鈉通道阻斷劑II類(lèi)藥物——β腎上腺素受體阻斷劑III類(lèi)藥物——延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥物IV類(lèi)藥物——鈣通道阻斷劑在抗心律失常方面，藥物的敏感性存在明顯的個(gè)體差異，有的產(chǎn)生不良的副作用。因此，有必要開(kāi)發(fā)新的更有效的抗心律失常藥物。
本發(fā)明的目的在于，提供一種藥物--尼氟滅酸在抗心律失常的新用途。
尼氟滅酸屬于鄰氨基苯甲酸的衍生物。
中文別名氮氟滅酸，阿克通，氟尼酸化學(xué)名2-[3-(三氟甲基)苯氨基]煙酸英文名稱Niflumic acid；Niflam；Actol；Forenol；Landruma；Nifluril；UP-832-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]-amino]-3-pyridinecarboxylic acid2-(α，α，α-trifluoro-m-toluidino)nicotinic acid2-[3-(trifluoromethyl)anilino]nicotinic acid分子式C13H9F3N2O2；分子量282.2化學(xué)結(jié)構(gòu) 已知作用解熱、鎮(zhèn)痛、消炎和抗風(fēng)濕作用(芮耀誠(chéng)主編現(xiàn)代藥物學(xué).人民軍醫(yī)出版社.1999第一版北京)。
藥動(dòng)學(xué)口服后迅速自胃腸道吸收，約1小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，以代謝物形式自腎臟排泄。亦可直腸給藥。(芮耀誠(chéng)主編現(xiàn)代藥物學(xué).人民軍醫(yī)出版社.1999第一版北京)。
給藥途徑口服、栓劑(直腸給藥)用藥劑量口服0.5g-1g/日尼氟滅酸(Niflumic acid，NFA)是一種抗炎藥物，在上世紀(jì)六十年代，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)對(duì)其在體內(nèi)的分布、代謝作了詳細(xì)的研究，并已用于臨床(Glasson B，Benakis A，Strolin-Benedetti M.Distribution，excretion metabolism and localizationof a new anti-inflammatory drugniflumic acid，labelled with 14C.BiochemPharmacol 18(3)633-643，1969；Boissier JR，Tillement JP，Larousse C.[Metabolismof niflumic acid in man]Therapie 26(1)211-8.1971 French)。
1979年，有人發(fā)現(xiàn)NFA有抑制膜的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。近年來(lái)的研究證明，NFA的主要作用是抑制Cl-通道。目前，該化合物常用于與陰離子通道有關(guān)的基礎(chǔ)研究中(Sorota S.Insights into the structure，distribution and function ofthecardiac chloride channels.Cardiovasc Res 42361-376，1999)，但至今還未見(jiàn)它對(duì)心律失常和高血壓有治療作用的報(bào)道。
申請(qǐng)人在研究工作中發(fā)現(xiàn)，NFA通過(guò)阻斷Cl-通道而產(chǎn)生鈉通道和鈣通道抑制的繼發(fā)效應(yīng)，具有抗心律失常的作用。
1)可以用于預(yù)防和治療滲透壓降低誘發(fā)的心律失常(低滲性心律失常)；2)可以用于預(yù)防和治療心律失常；3)可用作烏頭堿中毒的解毒藥；4)尼氟滅酸的降低心率和心肌收縮力的作用可以用于高血壓病的輔助治療。
圖2是低滲對(duì)心室肌收縮和心律的影響以及尼氟滅酸的作用曲線。曲線(上)為離體灌流大鼠心臟的左室內(nèi)壓變化，曲線(下)為心表面電圖，在時(shí)間上分別與收縮曲線(上)下面橫線標(biāo)記(a、b)相對(duì)應(yīng)。低滲灌流液(滲透壓比等滲液降低25％)可使心室肌的收縮力明顯增強(qiáng)，并誘發(fā)心律失常；尼氟滅酸可使低滲誘發(fā)的心律失常迅速終止。
圖3是尼氟滅酸預(yù)防低滲性心律失常的作用。曲線(上)為離體灌流大鼠心臟的室內(nèi)壓變化，曲線(下)為心表面電圖，在時(shí)間上分別與收縮曲線(上)下面橫線標(biāo)記(a、b)相對(duì)應(yīng)。預(yù)先投用尼氟滅酸后，低滲(滲透壓比等滲低25％)液灌流心臟不再出現(xiàn)心律失常。
圖4是烏頭堿致心律失常作用曲線。A、B、C、D和E中，曲線(上)為離體灌流大鼠心臟的室內(nèi)壓變化，曲線(下)為心表面電圖。用含有烏頭堿(0.1μmol/L)細(xì)胞外液灌流心臟，30秒后出現(xiàn)二聯(lián)律(B)，以后出現(xiàn)多態(tài)性心律失常(C，D)。烏頭堿被洗脫后10分鐘仍有心動(dòng)過(guò)速。
圖5是尼氟滅酸抗烏頭堿性心律失常作用曲線。曲線(上)為離體灌流大鼠心臟的室內(nèi)壓變化，曲線(下)為心表面電圖，在時(shí)間上分別與收縮曲線(上)下面橫線標(biāo)記(a、b、c)相對(duì)應(yīng)。
圖6是尼氟滅酸作用的量效曲線。A.尼氟滅酸對(duì)大鼠的單個(gè)心室肌細(xì)胞收縮(上)和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度(下)的影響。尼氟滅酸降低心室肌細(xì)胞的收縮力和細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變。B.尼氟滅酸作用的量-效曲線(■)。尼氟滅酸對(duì)心室肌收縮影響的半數(shù)有效劑量(EC50)約為44μmol/L。
圖7是尼氟滅酸對(duì)鈉電流的可逆行抑制作用。用全細(xì)胞電壓鉗記錄大鼠單個(gè)心室肌細(xì)胞的鈉電流。保持電位為-90mV，然后去極化到+20mV，步長(zhǎng)10mV。A.對(duì)照；B.細(xì)胞外灌流液中加入尼氟滅酸(100μmol/L)2min后的記錄結(jié)果；C.洗脫尼氟滅酸后。圖中可見(jiàn)當(dāng)細(xì)胞外的灌流液中加入尼氟滅酸后，可明顯的抑制鈉電流。
圖8是尼氟滅酸對(duì)鈣電流的可逆行抑制作用。用全細(xì)胞電壓鉗記錄大鼠單個(gè)心室肌細(xì)胞的鈣電流。保持電位為-40mV，然后去極化到0mV。B.峰值鈣電流實(shí)時(shí)記錄結(jié)果。圖中可見(jiàn)當(dāng)細(xì)胞外的灌流液中加入尼氟滅酸后，鈣電流幅度明顯減小。A.分別為B圖中a、b、c點(diǎn)處的鈣電流。
申請(qǐng)人在離體大鼠心臟灌流實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)NFA除了已知的作用外，有如下作用(1)減慢心率作用和減弱心臟的收縮力25μmol/L尼氟滅酸使離體灌流大鼠心臟的左室收縮力減弱和心率減慢作用(參見(jiàn)

圖1)，這一作用呈劑量依賴性，半數(shù)有效劑量(EC50)約為44μmol/L(參見(jiàn)圖6)。尼氟滅酸可抑制心室肌收縮和減慢心率作用。
(2)抗低滲性心律失常作用低滲灌流液(滲透壓比等滲液降低25％)可使心室肌的收縮力明顯增強(qiáng)，并誘發(fā)心律失常；25μmol/L尼氟滅酸可使低滲誘發(fā)的心律失常迅速終止(參見(jiàn)圖2)；預(yù)先投用低劑量的尼氟滅酸(10μmol/L)，低滲(滲透壓比等滲低25％)液灌流心臟不再出現(xiàn)心律失常(參見(jiàn)圖3)。
(3)抗烏頭堿所致的心律失常作用烏頭堿具有致多樣性心律失常作用(Adaniya H，et al.J Cardiovasc Pharmacol 1994；24721-729，參見(jiàn)圖4)，用含有烏頭堿(0.1μmol/L)細(xì)胞外液灌流心臟，30秒后出現(xiàn)二聯(lián)律(B)，以后出現(xiàn)多態(tài)性心律失常(C，D)。烏頭堿洗脫10分鐘后仍有心動(dòng)過(guò)速。烏頭堿致心律失常模型常用于鑒定和篩選抗心律失常藥。在烏頭堿誘發(fā)出心律失常后，尼氟滅酸(25μmol/L)可以使心律失常迅速終止(參見(jiàn)圖5)。
圖6是尼氟滅酸作用的量效曲線。A.尼氟滅酸對(duì)大鼠的單個(gè)心肌細(xì)胞收縮(上)和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度(下)的影響。尼氟滅酸降低心室肌細(xì)胞的收縮力和細(xì)胞內(nèi)鈣水平。B.尼氟滅酸對(duì)單個(gè)大鼠心室肌收縮影響的量-效關(guān)系曲線。尼氟滅酸的半數(shù)有效劑量(EC50)約為44μmol/L。
上述三方面的研究結(jié)果顯示，尼氟滅酸能降低心臟的收縮力，具有保護(hù)心臟的作用，同時(shí)具有抗心律失常的作用，因此，尼氟滅酸是一種未來(lái)具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物。
從申請(qǐng)人的研究提示，Cl-通道可以直接改變其它離子通道的功能，由于Cl-通道能和其它離子通道相互作用的特點(diǎn)，在使用尼氟滅酸抑制Cl-通道時(shí)，還導(dǎo)致鈉通道和鈣通道的抑制(參見(jiàn)圖7和圖8)，因此，尼氟滅酸同時(shí)還兼?zhèn)淞薎類(lèi)和IV類(lèi)抗心律失常藥物的作用，達(dá)到一種藥物可同時(shí)影響多種離子通道的效果。尼氟滅酸的這一特點(diǎn)是目前臨床使用的四類(lèi)抗心律失常的藥物所不具備的。
從申請(qǐng)人的研究表明，尼氟滅酸可具有以下的臨床應(yīng)用前景(1)治療烏頭堿中毒烏頭為常用的草藥之一，有強(qiáng)心止痛作用。在臨床使用過(guò)程中經(jīng)常有烏頭堿中毒的病例報(bào)道，因此，尼氟滅酸將來(lái)可以用于治療烏頭堿中毒。
(2)治療冠心病引起的心律失常冠心病時(shí)，由于冠狀動(dòng)脈管腔狹窄，導(dǎo)致心肌供血不足，出現(xiàn)心肌缺血，在此情況下，由于細(xì)胞內(nèi)的代謝產(chǎn)物的堆積，滲透壓增高，導(dǎo)致心肌水腫。有時(shí)由于冠狀動(dòng)脈一過(guò)性完全阻塞，出現(xiàn)心肌缺血后再灌情況，此時(shí)的心肌水腫會(huì)明顯的加劇(Wright AR and Rees SA.Cardiac cell volumecrystal clear or murky waters？A comparison with other cell types.Pharmacol Ther 8089-121，1998)，這一變化導(dǎo)致會(huì)導(dǎo)致心肌容積敏感性氯離子通道激活，后者與心律失常的產(chǎn)生有密切關(guān)系。尼氟滅酸通過(guò)阻斷容積敏感性氯離子通道，產(chǎn)生抗低滲引起的心律失常的效應(yīng)，因此在治療心肌缺血——再灌性心律失常方面具有良好的應(yīng)用前景。
自從1989年開(kāi)始，陰離子通道在心血管系統(tǒng)中重新得到肯定(Hume JR，Duan D，Collier ML，Yamazaki J，and Horowitz B.Anion transport in heart.PhysiolRev 8031-81，2000；Sorota S.Insights into the structure，distribution and function ofthe cardiac chloride channels.Cardiovasc Res 42361-376，1999)，從申請(qǐng)人的研究結(jié)果來(lái)看，陰離子通道阻斷劑NFA有明顯的抗心律失常的作用，本發(fā)明的這一發(fā)現(xiàn)表明，陰離子通道阻斷劑可能成為一種新型的抗心律失常藥物，將之稱為第V類(lèi)藥物——陰離子通道阻斷劑，而尼氟滅酸可以作為該類(lèi)藥物的代表。
權(quán)利要求
1.一種已知的藥物--尼氟滅酸，屬于鄰氨基苯甲酸的衍生物；中文別名氮氟滅酸，阿克通，氟尼酸化學(xué)名2-[3-(三氟甲基)苯氨基]煙酸英文名稱Niflumic acid；Niflam；Actol；Forenol；Landruma；Nifluril；UP-83；2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]-amino]-3-pyridinecarboxylic acid2-(α，α，α-trifluoro-m-toluidino)nicotinic acid2-[3-(trifluoromethyl)anilino]nicotinic acid分子式C13H9F3N2O2；分子量282.2化學(xué)結(jié)構(gòu) 已知作用解熱、鎮(zhèn)痛、消炎和抗風(fēng)濕作用；其特征在于尼氟滅酸還具有下列用途1)可以用于預(yù)防和治療透壓降低誘發(fā)的心律失常(低滲性心律失常)；2)可以用于預(yù)防和治療心律失常；3)可用作烏頭堿中毒的解毒藥；4)尼氟滅酸的降低心率和心肌收縮力的作用可以用于高血壓病的輔助治療。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種已知的藥物——尼氟滅酸(Niflumic acid)抗心律失常的新用途。尼氟滅酸(Niflumic acid,NFA)是一種抗炎藥物,在上世紀(jì)六十年代,醫(yī)學(xué)界已經(jīng)對(duì)其在體內(nèi)的分布、代謝作了詳細(xì)的研究,并已用于臨床。本發(fā)明在研究中發(fā)現(xiàn),尼氟滅酸還具有終止?jié)B透壓降低所誘發(fā)的心律失常以及烏頭堿誘發(fā)的多態(tài)性心律失常的作用;尼氟滅酸具有降低心室肌收縮力的作用和減慢心率的作用。尼氟滅酸的藥理作用機(jī)制是阻斷氯離子通道。上述發(fā)現(xiàn)表明,尼氟滅酸具有抗心律失常作用,在治療烏頭堿中毒性心律失常以及缺血——再灌性心律失常中有應(yīng)用前景;尼氟滅酸的降低心肌收縮力和減慢心率作用可以作為高血壓病的輔助治療措施。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1386502SQ0211462
公開(kāi)日2002年12月25日 申請(qǐng)日期2002年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月11日
發(fā)明者周士勝, 王躍民, 李耀秦, 丁延峰, 高瞻 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)