專利名稱：新的咪唑衍生物，它們的制備方法，所得到的新的中間體，它們作為藥物的用途以及含有 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的咪唑衍生物，它們的制備方法，所得到的新的中間體，它們作為藥物的用途以及含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明的目的是式(I)產物
其中R1表示氫原子，羥基，烷氧基，甲?；?，二氧雜環(huán)(dioxol)基，芳基，芳基羰基，芳硫基，其中烷基是直鏈或支鏈且至多含6個碳原子的烷基羰基，在所有可以R1表示的基團中芳基和烷基均可非強制地被一個或多個相同或不同的選自鹵原子及下述的基團取代羥基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基非強制地取代的氨基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，含至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，非強制地取代的氨基甲?；?，?；Ｑ趸?，非強制地成鹽的四唑基，和被一個或多個選自鹵原子，羥基，含至多4個碳原子的烷基及烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基或四唑基非強制地取代的苯基；R2和R3相同或不同，選自a)鹵原子，巰基，?；坞x的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，硝基，氰基，以及-P(O)(OR)2，其中R表示氫原子，烷基或苯基；b)R4和-OR4，
其中R4或者表示-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10，其中m1表示0-4的整數(shù)，m2表示0-2的整數(shù)，以及X-R10或者表示氨基，或X表示單鍵或-NR11-，-NR11-CO-，-NR11-CO-O，-NR11-CO-NR12-及-N＝CR11-NR12-和R10表示烷基，鏈烯基或芳基，這些基團被一個或多個相同或不同的選自下述的基團取代鹵原子，羥基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，直鏈或支鏈的至多含6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷硫基、鹵代烷硫基和鹵代烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，非強制地被取代的氨基甲酰基，?；?，酰氧基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基非強制地取代的氨基和非強制地被一個或多個選自鹵原子，羥基，至多含4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基或四唑基的基團取代的芳基，以及R11和R12相同或不同，選自氫原子或對于R10所定義的基團；R4或者表示氫原子；烷基，鏈烯基，炔基和?；@些基團是直鏈或支鏈的，含至多6個碳原子并且非強制地被一個或多個選自硫，氧或氮原子的雜原子間隔，非強制地被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基或鏈烯基或如上述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10取代的氨基或氨基甲?；?；含3-6個碳原子的環(huán)烷基或芳基，以R4表示的所有基團中的烷基，鏈烯基及芳基均可以非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的取代基取代-鹵原子，-羥基，巰基，氰基，疊氮基，硝基，-SO3H，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，-烷基，鏈烯基，烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鏈烯基硫基，炔基硫基，?；?，酰氧基，酰硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，這些基團含有至多6個碳原子，芳基，芳烷基，芳基鏈烯基，芳硫基，芳氧基和芳烷氧基，其中的芳基非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的取代基取代鹵原子，羥基，含至多6個碳原子的烷基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，非強制地取代的氨基甲酰基，?；?，酰氧基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，非強制地被一個或兩個相同或不同的至多含6個碳原子的烷基取代的氨基，四唑基，和非強制地被一個或多個選自鹵原子，羥基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基及四唑基取代的苯基，以及-基團
和
其中R6和R7或R8和R9相同或不同，選自-氫原子，-氨基酸，-含至多6個碳原子的烷基和鏈烯基，它們非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的取代基取代鹵原子，羥基，含至多6個碳原子的烷氧基，-芳基，芳烷基和芳基鏈烯基，其中的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基至多含6個碳原子，這些芳基，芳烷基和芳基鏈烯基非強制地被一個或多個選自下述的取代基取代鹵原子，羥基，硝基，氰基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；@些基團含至多6個碳原子，非強制地被一個或兩個相同或不同的至多6個碳原子的烷基取代的氨基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，芳基和芳基烷基，這最后兩個基團可以非強制地被一個或多個選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基取代，-如上述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10；或者R6和R7或R8和R9分別同與它們所連接的氮原子一起形成含5，6或7元的單環(huán)基或含8-14元的稠環(huán)基，這些相同或不同的基團非強制地含有一個或多個選自氧，氮和硫原子的其它雜原子，并非強制地被一個或多個選自下述的基團取代鹵原子，羥基，硝基，氰基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；?，這些基團至多含6個碳原子，非強制地被一個或兩個相同或不同的至多含6個碳原子的烷基取代的氨基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，芳基，和芳烷基，這最后兩個基團可被一個或多個選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基非強制性地取代；或者R8和R9相同或不同，表示?；?，或R8或R9之一表示氨基甲?；檠豸驶蚱S氧羰基，而另一個選自上述對于R8和R9所定義的基團，或者R8和R9和它們連接的氮原子一起形成鄰苯二甲酰亞氨基或琥珀酰亞氨基，Y表示-Y1-B-Y2，其中Y1表示芳基，它非強制地被一個或多個選自二氧雜環(huán)基和可被R2和R3表示的基團取代；B表示Y1和Y2之間的單鍵或下述二價基之一-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-或-O-(CH2)P-，p是1，2或3；Y2定義如下或者無論B和Y2相同于或不同于Y1，Y2選自對于Y1所定義的基團；或者假如B表示單鍵，則Y2表示氫原子，鹵原子，烷氧基，氰基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基或羧基羰基，四唑基或如上述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10；所述的式(I)產物包括所有可能的外消旋體，對映體和非對映異構體，以及所述式(I)產物和無機酸或有機酸，或者和無機堿或有機堿形成的加成鹽。
在式(I)產物中及下文中-術語直鏈或支鏈烷基優(yōu)選指以下基團甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，但也可以表示戊基或己基，特別是異戊基和異己基。
-術語直鏈或支鏈鏈烯基優(yōu)選指以下基團之一乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，丁烯基特別是1-丁烯基或戊烯基。
-術語直鏈或支鏈炔基優(yōu)選指乙炔基，炔丙基，丁炔基或戊炔基。
-在被一個或多個雜原子間隔的烷基中，例如可以舉出以下基團甲氧甲基，甲氧乙氧甲基，丙硫丙基，丙氧丙基，丙硫乙基，甲硫甲基。
-術語鹵原子優(yōu)選指氯原子，但也可以表示氟原子，溴原子或碘原子。
-術語直鏈或支鏈烷氧基優(yōu)選指甲氧基，乙氧基，丙氧基或異丙氧基，但也可以表示直伯，仲或叔丁氧基。
-術語?；鶅?yōu)選指有1-6個碳原子的基團，例如甲?；?，乙?；?，丙?；?，丁酰基或苯甲?；?，但也可以是戊?；乎；?，丙烯?；?，丁烯?；虬被柞；?。
-術語酰氧基指例如其中?；猩鲜龊x的基團，優(yōu)選指甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，或苯甲酰氧基。
-術語環(huán)烷基優(yōu)選指環(huán)丙基，環(huán)丁基，特別是環(huán)戊基和環(huán)己基。
-術語鹵代烷基優(yōu)選指其中烷基有上述含義且被上述定義的一個或多個鹵原子取代的基團，例如溴乙基，三氟甲基，三氟乙基或五氟乙基。
-術語鹵代烷氧基優(yōu)選指其中烷氧基如上述定義且被上述定義的一個或多個鹵原子取代的基團，例如溴代乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基或五氟乙氧基。
-術語二氧雜環(huán)基或者指含至多6個碳原子和2個氧原子的碳環(huán)基，例如1，3-二氧戊環(huán)基或二噁烷基，或者指連接到芳香取代基上的含2個氧原子的碳環(huán)，例如1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基。
-術語芳基指不飽和的含5，6或7個原子的單環(huán)基，或者指由含8-14個環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)稠環(huán)構成的基團，雜環(huán)基可以含有一個或多個選自氧，氮或硫原子的雜原子，當這些雜環(huán)基含有一個以上的雜原子時，這些雜環(huán)基的雜原子可以相同或不同。
作為這樣的芳基的例子可以舉出以下基團苯基，萘基，噻吩基如2-噻吩基，3-噻吩基，呋喃基如2-呋喃基，吡啶基如2-吡啶基和3-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，成鹽的四唑基，二唑基，硫雜二唑基，硫雜三唑基，噁唑基，噁二唑基，3-或4-異噁唑基，含至少一個選自硫，氮或氧原子的雜原子的稠合雜環(huán)基，例如苯并噻吩基如3-苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并吡咯基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，硫代萘基，吲哚基，二氫吲哚基，喹啉基或異喹啉基，嘌呤基。
-術語芳基烷基指其中的芳基和烷基分別具有上述這些基團的含義的基團，作為芳基烷基的實例可以舉出以下基團芐基，二苯甲基，三苯甲基，萘基甲基，茚甲基，噻吩甲基如2-噻吩甲基，呋喃甲基如糠基，吡啶甲基，吡啶乙基，嘧啶甲基，或吡咯甲基，應該理解在上述非窮舉的基團實例中，用甲基表示的烷基也能用乙基，丙基或丁基表示，例如苯基烷基中的苯基乙基，苯基丙基或苯基丁基。
-術語芳基鏈烯基和芳基炔基是指其中的鏈烯基或炔基和芳基分別具有上述這些基團含義的基團，作為芳基鏈烯基的實例可以舉出其中的烷基是被鏈烯基代替的上述芳基烷基的實例，例如苯基乙烯基或苯基烯丙基，應該理解在這些基團中苯基也能用萘基，吡啶基或例如上述定義的芳基中的-個代替；作為芳基炔基的實例可以舉出例如苯基乙炔基。
作為被芳基取代的烷基的實例例如可以舉出如上述定義的芳基烷基。
作為被芳基取代的鏈烯基的實例例如可以舉出如上述定義的芳基鏈烯基。
-術語芳氧基優(yōu)選指其中芳基是如上述定義的基團，如苯氧基。
-術語芳烷氧基優(yōu)選指其中芳基和烷氧基如上述定義的基團，例如芐氧基，苯乙氧基或苯異丙氧基。
-術語芳硫基優(yōu)選指其中芳基是如上述定義的基團，例如苯硫基，吡啶硫基，嘧啶硫基，咪唑硫基，或N-甲基咪唑硫基。
-術語烷硫基優(yōu)選指其中烷基是如上述定義的基團，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，異戊硫基或異己硫基，也可以是被取代的，例如羥基甲硫基或氨基乙硫基。
-術語鹵代烷硫基優(yōu)選指其中烷基是如上述定義的且被一個或多個上述定義的鹵原子取代的基團，例如溴代甲硫基，三氟甲硫基，三氟乙硫基或五氟乙硫基。
-術語芳基烷硫基或被芳基取代的烷硫基例如是芐硫基或苯乙硫基。
在由如上述定義的R1，R2，R3和R4表示的或含有如上述定義的R1，R2，R3和R4的所有基團中，硫原子可以是未被氧化的，例如烷硫基，芳硫基，環(huán)烷硫基如環(huán)己硫基，或者另一方面被氧化為烷基亞磺酰基，環(huán)烷基亞磺?；蓟鶃喕酋；?，烷基磺?；?，環(huán)烷基磺?；蚍蓟酋；?術語烷基亞磺?；屯榛酋；侵钙渲械闹辨溁蛑ф溚榛梢跃哂欣缟鲜鐾榛x的，并且其中的硫被氧化成亞磺酰基或磺?；耐榱蚧缈梢耘e出甲基亞磺?；?，乙基亞磺?；?，甲基磺?；蛞一酋；?。
-術語芳基亞磺?；头蓟酋；侵钙渲械姆蓟梢跃哂欣缟鲜龇蓟x的，并且其中的硫被氧化成亞磺酰基或磺?；姆剂蚧?，例如下述基團苯基亞磺?；虮交酋；?，吡啶基亞磺酰基或吡啶基磺?；?，嘧啶基亞磺?；蜞奏せ酋；?，咪唑基亞磺?；蜻溥蚧酋；?，N-甲基咪唑基亞磺?；騈-甲基咪唑基磺酰基。
可以以一個或多個任選的取代基(式(I)產物和下文中定義的基團中的)表示的或含有它們的氨基或氨基甲酰基是指其中的氮原子上連有兩個相同或不同的基團，選自氫原子得到氨基，選自如上定義的烷基得到單烷基或二烷基氨基，其中的直鏈或支鏈烷基含1-6個碳原子，所有這些基團如上文和下文指出的可非強制地被取代。
以R6，R7，R8和R9表示的碳環(huán)或雜環(huán)基可以具有如上述對這些基團的定義，特別是下述基團苯基，芐基，苯乙基，萘基，吲哚基，二氫吲哚基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉基，哌嗪基，這些基團可以被一個或多個如上述定義的基團取代，例如甲基哌嗪基，氟甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或芐基哌嗪基。
當R6和R7或另一方面R8和R9或R14和R15如上所述和它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)時，例如它們可以是下述雜環(huán)中的一個吡咯基，咪唑基，吲哚基，二氫吲哚基，嘌呤基，吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉基，哌嗪基，咪唑烷基，吡唑烷基，硫代嗎啉基，氮雜基，這些基團可以被一個或多個上述定義的取代基非強制地取代，特別是被一個或多個選自氯原子，氟原子及下述基團甲基，乙基，異丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯甲?；?，甲氧羰基，乙氧羰基的基團取代，例如甲基哌嗪基，氟甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或芐基哌嗪基，最后兩個基團中的苯基和芐基能如上述在芳基，芳烷基和芳基鏈烯基中指出的被取代，如氯苯基或三氟苯基。
可由R6和R7或另一方面由R8和R9分別和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)優(yōu)選飽和的雜環(huán)。
同樣，在式(I)產物中的氨基甲?；虬被校B接氮原子的基團是相同或不同的，可以是脂族或環(huán)狀的鏈，或者能夠和它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，如上述對于R6，R7，R8，R9定義的那樣。
因此，非強制地取代的氨基是指非強制地被一個或兩個選自如上述定義的烷基中的烷基取代的氨基，例如單烷基氨基如甲基氨基或乙基氨基或異丙基氨基，或者例如二烷基氨基如二甲基氨基，二乙基氨基或甲基乙基氨基，這些烷基如上述可以非強制地被取代，例如甲氧甲基，甲氧乙基，乙氧乙基。
通過舉例和以非窮舉的方式，術語非強制地取代的氨基甲酰基是指在氮原子上非強制地被一個或兩個如上述定義的非強制地被取代的烷基取代的氨基甲?；貏e是形成N-單烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲?；琋-乙基氨基甲?；騈，N-二烷基氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲?；?，N，N-二乙基氨基甲酰基；N-(羥基烷基)氨基甲酰基如N-(羥甲基)氨基甲?；?，N-(羥乙基)氨基甲?；?，苯基氨基甲?；?；吡啶基氨基甲?；?，芐基氨基甲?；?；N-甲基-N-苯基氨基甲酰基；吡啶基甲基氨基甲酰基。而且，在取代的烷基中，還可以提及被如上述定義的氨基甲?；〈耐榛?，形成氨基甲?；榛?，如氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基。
氨基可以是烷氧羰基氨基，優(yōu)選的該基團是叔丁氧羰基氨基，或芐氧羰基氨基。
根據(jù)m1表示0，1，2，3或4，-(CH2)m1-分別表示單鍵，亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞異丙基或亞丁基。
羧基或式(I)產物中的基團能通過本領域技術人員公知的各種基團成鹽或酯化，其中例如可以舉出-在成鹽化合物中的無機堿如等當量的鈉，鉀，鋰，鈣，鎂或銨或有機堿如甲胺，丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，N，N-二甲基乙醇胺，三(羥甲基)氨基甲烷，乙醇胺，吡啶，甲基吡啶，二環(huán)己基胺，嗎啉，芐基胺，普魯卡因，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，N-甲基-葡糖胺。
-在酯化的化合物中，烷基形成烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，芐氧羰基，這些烷基可以被選自鹵原子及下述基團羥基，烷氧基，酰基，酰氧基，烷硫基，氨基或芳基的基團取代，例如氯甲基，羥丙基，甲氧甲基，丙酰氧甲基，甲硫甲基，二甲基氨基乙基，芐基或苯乙基。
式(I)產物和無機酸或有機酸形成的加成鹽可以是例如和下述酸形成的鹽鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，草酸，水合乙醛酸，天冬氨酸，抗壞血酸，烷基單磺酸如甲磺酸，乙磺酸，丙磺酸，烷基二磺酸如甲烷二磺酸，α，β-乙烷二磺酸，芳基單磺酸如苯磺酸，和芳基二磺酸。
當R2和R3均表示硫基團時，R2和R3可以相同或不同，在本發(fā)明的優(yōu)選產物中，這些硫基團不一定有相同的氧化數(shù)。
本發(fā)明的另一目的是相應于式(IA)的如上述定義的式(I)產物
其中R1A表示氫原子，羥基，烷氧基，甲酰基，二氧雜環(huán)基，芳基，芳基羰基，芳硫基，其中烷基是含至多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基羰基，在可以R1表示的所有基團中的芳基和烷基可以非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的基團取代鹵原子，羥基，含有至多6個碳原子的烷氧基和烷硫基，酰基，游離的、成鹽的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，非強制地被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基取代的氨基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，和非強制地被一個或多個選自鹵原子和下述的基團取代的苯基羥基，含至多4個碳原子的烷基或烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，氰基和四唑基；R2A和R3A相同或不同，選自a)鹵原子及下述基團巰基，酰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，硝基，氰基；b)R4A和-OR4A；其中或者R4A表示(CH2)m3-S(O)m2-Xa-R10a，其中m3表示0和1，m2表示0-2；和或者-X-R10A表示氨基，或者Xa表示單鍵或-NH，-NHCO-，-NH-CO-O-，-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR11A，R10a表示烷基，鏈烯基，或芳基，這些基團非強制地被一個或多個選自鹵原子和下述的基團取代羥基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，硝基，環(huán)己基，環(huán)戊基，非強制地被一個或多個相同或不同的選自鹵原子及下述的基團取代的芳基羥基，含至多6個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，非強制地被一個或兩個相同或不同的至多有4個碳原子的烷基取代的氨基；和R11A表示氫原子或對于R10A所定義的基團；或者R4A表示氫原子，烷基，鏈烯基和酰基，這些基團是直鏈或支鏈的，至多含6個碳原子，并且非強制地被一個或多個選自硫，氧或氮原子的雜原子間隔，非強制地被一個或兩個相同或不同的至多含有6個碳原子的烷基取代的氨基，3-6個碳原子的環(huán)烷基，或芳基，可以R4表示的所有基團中的烷基，鏈烯基和芳基非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的取代基取代--鹵原子，--羥基，巰基，氰基，疊氮基，硝基，SO3H，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基；--烷基，鏈烯基，烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，?；Ｑ趸?，酰硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，這些基團至多含6個碳原子，芳基，芳烷基，芳基鏈烯基，芳硫基，芳氧基，和芳基烷氧基，其中的芳基非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的取代基取代鹵原子，羥基，含至多6個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，非強制地被一個或兩個相同或不同的至多有4個碳原子的烷基取代的氨基，四唑基，和非強制地被一個或多個選自下述的基團取代的苯基鹵原子，羥基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，和游離的、成鹽的或酯化的羧基；
和
其中R6A和R7A或者R8A和R9A相同或不同，并且選自-氫原子，
-含至多4個碳原子的烷基，它非強制地被一個或多個選自下述的基團取代鹵原子，羥基，或含至多4個碳原子的烷氧基，-芳基和其中直鏈或支鏈烷基含至多4個碳原子的芳基烷基，這些芳基和芳基烷基非強制地被一個或多個選自下述的基團取代鹵原子，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，含至多6個碳原子的烷基、烷氧基和?；菑娭频乇灰粋€或兩個相同或不同的至多有4個碳原子的烷基取代的氨基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基和非強制地被一個或多個選自下述的基團取代的苯基鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基；或者R6A和R7A或者R8A和R9A分別和它們連接的氮原子一起形成5，6或7元的單環(huán)基或8-14元的稠環(huán)基，這些相同或不同的基團非強制地含有一個或多個選自氧，氮或硫原子的雜原子，并且非強制地被一個或多個選自下述的基團取代鹵原子，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，含至多6個碳原子的烷基、烷氧基和酰基，被至多有4個碳原子的相同或不同的烷基非強制地取代的氨基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，四唑基，噁唑基和非強制地被一個或多個選自下述的基團取代的苯基鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基；或者R8A和R9A相同或不同，表示?；?，或R8A和R9A中的一個表示氨基甲?；?，烷氧羰基或芐氧羰基，另一個選自上述對于R8A和R9A所定義的基團，或者R8A和R9A和它們連接的氮原子一起形成鄰苯二甲酰亞氨基或琥珀酰亞氨基；YA表示-Y1A-B-Y2A，其中Y1A表示芳基，它非強制地被一個或多個選自二氧雜環(huán)基，及可以R2A和R3A表示的基團取代，B表示Y1A和Y2A之間的單鍵或下述二價基團之一-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-，或-O-(CH2)P-，p表示1，2或3，Y2A有下述定義或者無論B是什么以及Y2A相同或不同于Y1A，Y2A選自Y1A的定義，或者假如B表示單鍵，則Y2A表示氫原子，鹵原子，氰基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基或羧羰基，四唑基或如上述定義的(CH2)m3-S(O)m2-Xa-R10a基，
上述式(IA)產物以所有可能的外消旋體，對映體和非對映體的形式，以及以式(IA)的無機酸或有機酸或者無機堿或有機堿的加成鹽的形式存在。
本發(fā)明的目的特別是相應于式(IB)的如上述定義的式(I)的產物
其中R1B表示氫原子和烷氧基，二氧雜環(huán)基，苯基，苯甲?；捅搅蚧?，其中的苯基非強制地被一個或多個選自鹵原子和下述的基團取代羥基，含至多4個碳原子的烷基或烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基；R2B和R3B相同或不同，選自a)鹵原子，巰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，羥基，含至多6個碳原子的烷氧基和?；?，氰基，硝基，苯甲?；?；b)R4B和-OR4B，其中或者R4B表示(CH2)m3-S(O)m2-XB-R10B，其中m3表示0和1，m2表示0-2；和或者-XB-R10B表示氨基，或者XB表示單鍵或-NH，-NHCO-，-NH-CO-O-，-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR11B，R10B表示甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，嘧啶基，四唑基，噻唑基，二唑基，喹啉或呋喃基，所有這些烷基或鏈烯基非強制地被一個或多個選自鹵原子、羥基、含至多4個碳原子的烷氧基、三氟甲基、硝基、環(huán)己基、環(huán)戊基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、四唑基和苯基的基團取代，所有的苯基非強制地被一個或多個選自鹵原子、羥基、含至多4個碳原子的烷氧基、氰基、四唑基取代；以及R11B表示氫原子或對于R10B所定義的基團，
或者R4B表示氫原子或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基及下述基團環(huán)己基，苯基，吡啶基，嘧啶基，四唑基，或咪唑基，所有這些基團非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的基團取代--鹵原子，--羥基，巰基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，疊氮基，硝基，甲?；琒O3H，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，--烷基，烷硫基，酰基，酰氧基和烷氧基，這些基團至多含6個碳原子，苯基和苯硫基，所有這些基團本身非強制地被一個或多個選自下述的基團取代鹵原子，羥基，含至多4個碳原子的烷氧基，游離的、成鹽的或酯化的或酰胺化的羧基，硝基和苯基，--異噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，二唑基，哌啶基，四唑基，四氫呋喃基，所有這些基團非強制地被甲基，乙基或硝基取代，
和
其中R6B，R7B，R8B和R9B相同或不同，并且選自氫原子，含至多4個碳原子的烷基，它非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的基團取代鹵原子、羥基或含至多4個碳原子的烷氧基，和苯基，芐基，苯乙基，氮雜，哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，哌嗪基，或者另一方面R6B和R7B或者R8B和R9B和它們連接的氮原子一起分別形成雜環(huán)基，它們相同或不同，并且選自下述基團咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，嗎啉基和硫代嗎啉基，氮雜基，吲哚基，這些基團非強制地被一個或多個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、酰基、三氟甲基、含至多4個碳原子的烷基和烷氧基、游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基、四唑基、噁唑基和苯基中的基團取代，
YB表示苯基，它非強制地被一個或多個選自下述的基團取代鹵原子，二氧雜環(huán)基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基或羧羰基；四唑基和如上述定義的-(CH2)m3-S(O)m2-XB-R10B，上述式(IB)產物以所有可能的外消旋體，對映體和非對映體的形式，以及以式(IB)的無機酸或有機酸或無機堿或有機堿的加成鹽形式存在。
本發(fā)明的一個十分特別的目的是上述定義的式(I)產物及相應的式(IB)，其中滿足下述的一個或兩個條件Y是非強制地被一起形成二氧雜環(huán)基的兩個基團取代的苯基，它非強制地被一個或多個選自鹵原子，烷氧基和游離的、成鹽的或酯化的羧基和羧羰基取代，或者R2B和R3B中的至少一個是選自下述的基團-上述定義的(CH2)m3-S(O)m2-XB-R10B，-被游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基取代的烷基；-甲酰基；-游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基；和-芳基；上述式(IB)產物以所有可能的外消旋體，對映體和非對映體的形式，以及以式(IB)的無機酸或有機酸或無機堿或有機堿加成鹽的形式存在。
(CH2)m3-S(O)m2-XB-R10B尤其可以代表其中XB-R10B表示以下基團的基團-NH-CO-V-V4，
其中n3表示0-3的整數(shù)，V表示單鍵或-NH-和-O-，V1和V2相同或不同，表示氫原子，鹵原子，特別是氯和氟以及烷氧基，特別是甲氧基，V4表示氫原子或烷基或鏈烯基，特別是甲基，乙基，丙基，丁基，乙烯基或烯丙基。
因此上述定義的(CH2)m3-S(O)m2-XB-R10B例如是非窮舉的以下基團-SO2-NH2，-SO2-N＝CH-N(CH3)2，SO2-NH-CO-CF3，
-SO2-NH-CO-NH
CO-NH-CH2
-SO2-NH-CO-NH-nPr，
-SO2-NH-CO2H，-SO2-NH-CO2Et，SO2-NH-CO2Pr，-SO2-NH-CO2BU
本發(fā)明的更特別的目的是相應于式(Ic)的上述定義的式(I)產物，其中R1表示氫原子，烷氧基，二氧雜環(huán)基，苯基，苯甲?；捅搅蚧?，其中的苯基非強制地被羥基或至多有4個碳原子的烷氧基取代，R2和R3相同或不同，選自鹵原子，游離的、成鹽的或被至多4個碳原子的烷基酯化的羧基，甲?；鸵韵禄鶊F四唑基，苯基，苯硫基，苯基磺?；?，苯基亞磺酰基，含至多4個碳原子的烷基，烷硫基，烷基磺?；屯榛鶃喕酋；?，所有這些基團非強制地被一個或多個選自鹵原子、羥基、含至多4個碳原子的烷氧基、游離的、成鹽的或酯化的羧基和苯基中的基團取代，所述苯基又非強制地被羥基或含至多4個碳原子的烷氧基取代，和Y表示苯基，它非強制地被一起形成二氧雜環(huán)基的兩個基團取代和被一個或多個鹵原子取代，
上述式(I)產物以所有可能的外消旋體，對映體和非對映體的形式，以及以式(I)的無機酸或有機酸或無機堿或有機堿加成鹽的形式存在。
本發(fā)明的更特別的目的是相應于式(ID)的上述定義的式(I)產物，其中R1表示氫原子，1，3-二氧戊環(huán)基，苯基，苯甲?；捅搅蚧?，其中的苯基非強制地被羥基或至多有4個碳原子的烷氧基取代，R2表示鹵原子，烷硫基，其中的直鏈或支鏈烷基含至多4個碳原子，并非強制地被本身可非強制地被烷氧基取代的苯基取代，和苯硫基，其中的苯基非強制地被烷氧基取代，R3表示甲?；?，或游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，和Y表示苯基，它非強制地被鹵原子和被一起形成二氧雜環(huán)基的兩個基團取代，上述式(I)產物以所有可能的外消旋體，對映體和非對映體的形式，以及以式(I)的無機酸或有機酸或無機堿或有機堿加成鹽的形式存在。
在本發(fā)明的目的產物中，特別可以舉出相應于下述的式(I)產物1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛；4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸；1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸；1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(4-甲氧基苯基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸；1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2，4-雙(4-(甲氧基苯基)硫)-1H-咪唑-5-羧酸；1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧基苯基)硫)-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸。
本發(fā)明的另一目的是制備上述定義的式(I)產物的方法，其特征是或者將式(II)化合物
其中R′1有上述對于R1指出的含義，其中的任何反應官能團非強制地被保護基保護，和式(III)化合物反應
其中Hal表示鹵原子，Y′有上述Y的含義，其中的任何反應官能團非強制地被保護基保護，得到式(IV1)產物
其中R′1和Y′有上述含義，可將產物(IV1)進行鹵化反應，得到式(IV2)產物
其中R′1，Hal和Y′有上述含義；或者將式(VIII)化合物
其中Hal有上述含義，或者和上述定義的式(III)化合物反應，或者和保護基P進行反應，得到式(IX)產物
其中Hal有上述含義，W或者表示Y如上定義的-CH2-Y′，或者表示氮原子的保護基P，將產物式(IX)進行鹵素-金屬交換反應，然后和親電化合物(X)，(X′)，(XI)，(XII)或(XII′)反應
L1-CHO(X)L1-CO-Cl (X′)(-S-L1)2(XI)L1SO2-S-L′1(XII)L1SO2-Cl (XII′)其中L1和L′1相同或不同，表示上述定義的烷基，鏈烯基或芳基，得到式(XIII)產物
其中Hal和W有上述含義，R″1表示芳基-或烷基-羰基，芳基-或烷基-羥甲基，或芳硫基，其中的芳基和烷基如上述定義，任何反應官能團非強制地被保護基保護，可將式(IV2)和式(XIII)產物在一個鹵原子上進行鹵素-金屬交換反應，再和CO2或DMF或親電化合物(Va)，(Vb)，(VIa)，(VIb)或(VIc)反應(-S-Z1)2(Va)或 MeSO2SZ1(Vb) 或
或
或
其中Z1表示非強制地被取代的烷基，鏈烯基或芳基，其中的任何反應官能團非強制地被保護基保護，以及alk表示含至多4個碳原子的烷基，分別得到式(I1)化合物
或者式(XIV)化合物
其中R′1，R″1，Hal，Y′和W有上述含義，Z3表示羧基，甲?；?，如上述定義的S-Z1，或K-O-alk，其中的K表示
或
alk定義如上，當Z3表示甲?；蝓セ聂然鶗r，可以將式(I1)或(XIV)化合物和式(VII)化合物反應Z2-S-M (VII)
其中S表示硫原子，M表示金屬如鈉，鉀或銅，Z2表示非強制地被取代的烷基，鏈烯基或芳基，其中的任何反應官能團非強制地被保護基保護，分別得到式(I2)化合物
或式(XV)化合物
其中R′1，R″1，Y′，Z2和W定義如上，Z4表示甲?；蝓セ聂然?；當Z4表示甲?；鶗r，式(I2)和(XV)產物能進行氧化或還原反應，分別得到產物式(I3)
或式(I4)產物
其中R′1，R″1，Y′，Z2和W定義如上，Z5表示CH2OH，游離的或被含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基；當W表示上述定義的P以及在被上述定義的P保護的氨基脫保護后，式(XV)或(I4)產物和上述定義的式(III)化合物反應，得到產物式(I5)
其中R″1和Y′定義如上，R″2和R″3之一表示如上述定義的Z4或Z5，另一個表示如上述定義的S-Z2；或者將式(XVI)化合物
其中R′1定義如上，R′2和R′3分別有上述R2和R3的定義，其中的任何反應官能團非強制地被保護基保護，和上述定義的化合物式(III)反應，得到式(I′)化合物
其中R′1，R′2，R′3和Y′有上述定義；其中產物式(I1)，(I2)，(I3)，(I4)，(XIV)，(XV)，(I5)，和(I′)可以是式(I)產物，為了得到其它式(I)產物，假如期望或必要，可以將它們以任何順序進行以下一個或多個轉化反應a)將酸基酯化的反應；b)將酯基皂化為酸基的反應；c)酯基轉化為酰基的反應；d)氰基轉化為酸基的反應；e)酸基轉化為酰胺基的反應，再非強制地轉化為硫代酰胺基的反應；f)羧基還原為羥基的反應；g)烷氧基轉化為羥基，或者將羥基轉化為烷氧基的反應；h)醇氧化為醛，酸或酮的氧化反應；i)甲?；D化為氨基甲?；姆磻籮)氨基甲?；D化為氰基的反應；k)氰基轉化為四唑基的反應；l)烷硫基或芳硫基氧化為相應的亞砜或砜的反應；m)硫醚，亞砜或砜轉化為相應的硫肟(sulphoximine)的反應；n)氧代轉化為硫代的反應；o)L1-C(OH)-轉化為L1-(C＝O)-的反應，必要的話再轉化為L1-C(OH)-的反應；L1定義如上；p)酸基轉化為下述官能團的反應
q)β-羰基亞砜轉化為α-羰基硫酯的反應；r)氨基甲酸酯轉化為脲的反應，特別是磺?；被姿狨マD化為磺?；宓姆磻?；s)被保護的基團的脫保護反應；t)通過無機或有機酸或堿成鹽的反應；u)外消旋化合物的拆分反應；如此獲得的式(I)產物以所有可能的外消旋，對映體及非對映體形式存在。
在實施本發(fā)明的優(yōu)選的條件下，上述方法能以下述方式完成在產物式(III)中，鹵原子優(yōu)選表示溴原子，但也可表示氯原子或碘原子。當W表示分別如上述定義的Y′、(I5)和(I′)時，為了分別得到式(IV1)，(IX)化合物，如上述定義的咪唑，式(II)，(VIII)，(XVI)，(XV)和(I4)(在式(XV)和(I4)產物的情況下，當W表示P和氮原子脫保護后)和上述式(III)的縮合反應可在如下述的溶劑中進行二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氫呋喃，二甲氧基乙烷或二甲亞砜，反應在溶劑回流或室溫下進行，優(yōu)選進行攪拌；反應優(yōu)選在堿如氫化納，氫化鉀或碳酸鈉，碳酸鉀或甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉或叔丁醇鉀存在下進行。
上述定義的式(IV1)轉化為上述定義的式(IV2)的鹵化反應可在本領域技術人員公知的通常的條件下進行，特別是在二氯甲烷中用NBS或在乙酸中用Br2進行溴化反應。
上述定義的式(IV2)，(IX)和(XIII)化合物可通過與有機金屬化合物如nBuli或EtMgBr在溶劑例如THF中，于約-78℃(Buli)及室溫(EtMgBr)下進行反應，而在鹵原子上進行鹵素-金屬交換反應。
式(IV2)和(XIII)化合物分別轉化為式(I1)和(XIV)的用二氧化碳的羧基化反應和通過DMF的甲?；磻凑毡绢I域技術人員公知條件進行，，例如在THF中于室溫下進行。
Z1和Z2相同或不同，表示烷基，鏈烯基或芳基，使得Z1-S-和Z2-S-表示上述R2和R3的相應含義，其中任何反應官能團非強制地被保護基保護。
L1和L1′相同或不同，表示烷基，鏈烯基或芳基，使得R1″表示選自上述R1中的相應的含義，其中任何反應官能團非強制地被保護基保護。
為了得到上述定義的相應式(I1)或(XIV)化合物，上述定義的化合物式(IV2)或(XIII)和上述定義的式(VIa)，(VIb)或(VIC)化合物的反應可使用EtMgBr作為金屬化劑在THF中于室溫下按照相同的方法進行。
式(IV2)和(XIII)化合物和式(Va)或(Vb)化合物的反應可按照本領域技術人員公知的條件進行，例如在THF中于室溫下進行。
式(IX)化合物和式(X)，(X′)，(XI)，(XII)，和(XII′)化合物的反應可按照本領域技術人員公知的條件進行，例如在THF中于室溫下進行。
用如上定義的P保護的上述定義的式(XV)和(I4)的氨基可以本領域技術人員公知的脫保護方法進行脫保護，特別是當P表示-CH2-O-(CH2)2-Si-(CH3)3時，氫原子可以在THF中或于氟離子存在下被釋放出來。
皂化反應按照本領域技術人員公知方法進行，例如在溶劑如甲醇，乙醇，二噁烷或二甲氧基乙烷中于碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸銫存在下進行。
式(I2)和(XV)產物分別轉化為式(I3)和(I4)產物的還原或氧化反應可以按照本領域技術人員公知的方法進行。
按照R′1，R″1，R′2，R″2，R′3，R″3的含義，式(I1)，(I2)，(I3)，(I4)，(I5)，(XIV)，(XV)和(I′)產物構成或不構成式(I)產物，并且可以制備式(I)產物，或者能通過上述的反應a)-u)中的一個或多個轉化為其它的式(I)產物。
在上述反應中，上述定義的反應的某些化合物攜帶的各種反應官能團，如果必要的話，可以被保護，例如它們是羥基，?；?，游離的羧基或氨基或可被適當?shù)谋Ｗo基保護的單烷基氨基。
以下舉出的反應官能團被保護的實例是非窮舉的-羥基例如能用烷基如叔丁基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲氧甲基，四氫吡喃基，芐基或乙?；Ｗo；-氨基例如能用乙?；?，三苯甲基，芐基，叔丁氧羰基，鄰苯二甲酰亞氨基或肽化學領域公知的其它基團保護；-?；缂柞；苡美绛h(huán)狀或非環(huán)形式的酮縮醇或酮縮硫醇如二甲基或二乙基縮酮或亞乙二氧基縮酮，二乙基硫代縮酮或亞乙二硫基縮酮保護；
-上述產物的酸官能團需要的話可例如用伯胺或仲胺通過酰胺化反應保護，反應例如在二氯甲烷中，于例如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽存在下于室溫進行；-酸官能團能以例如容易分裂的酯的形式，例如芐基酯，叔丁基酯或肽化學領域中公知的酯保護。
假如期望或必要的話，上述式(I1)，(I2)，(I3)，(I4)，(I5)，(XIV)，(XV)和(I′)產物的反應可以例如用下述說明的方法完成a)假如需要，上述產物中的任何羧基能進行酯化反應，反應按照本領域技術人員公知的方法進行；b)假如需要，任何酯基轉化為上述產物中的酸基的反應可在本領域技術人員公知的條件下進行，特別是用酸或堿水解的方法，如在醇介質如甲醇中用蘇打或鉀堿或用鹽酸或硫酸。
c)酯基-C(O)-O-E1(其中E1可以表示烷基或芳基，它們非強制地被取代并非強制地被保護作為?；?
)的加成反應特別可以通過碳陰離子
進行(其中E2，E3，E4相同或不同，選自氫原子及下述基團烷基，烷硫芳基，烷基亞砜，芳基亞砜，烷基砜，芳基砜，酰基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，如上述非強制地被取代和非強制地被保護的烷基，烷硫基和芳基)。
上述反應特別是按照實施例部分所述的方法進行，或者按照本領域技術人員公知的常規(guī)方法完成。
d)假如需要，上述產物中的任何氰基可用本領域技術人員公知的方法轉化為羧基，例如在酸介質中如優(yōu)選在等量的硫酸，冰醋酸和水的混合物中，或在蘇打，乙醇和水的混合物中于回流下通過兩步水解完成。
e)酸基轉化為酰胺基的反應特別可通過首先按照本領域技術人員公知的方法例如用SOCl2形成酰氯，然后按照上述方法進行酰胺化，或者將上述酸直接酰胺化來完成。
特別是基團
可通過將酸基轉化為酰氯，特別是在溶劑如甲苯或苯中和SOCl2反應，然后再和下式的胺反應制備
假如需要，可將所得到的酰胺在甲苯中特別是和LAWESSON試劑反應轉化為硫代酰胺。
f)假如需要，上述產物中的任何游離的或酯化的羧基可通過本領域技術人員公知的方法還原為羥基假如需要，任何酯化的羧基可以通過本領域技術人員公知的方法還原為羥基，特別是在溶劑如四氫呋喃或二噁烷或乙醚中用氫化鋰鋁還原。
假如需要，上述產物中的任何游離的羧基可被還原為羥基，特別是通過硼氫化物轉化為羥基。
g)假如需要，上述產物中的任何烷氧基例如特別是甲氧基可以在本領域技術人員公知的條件下轉化為羥基，反應在溶劑例如二氯甲烷中用三溴化硼，或用吡啶氫溴酸鹽或鹽酸鹽，或在水或三氟乙酸中用氫溴酸或鹽酸于回流下進行。
h)假如需要，上述產物中的任何羥基在本領域技術人員公知的條件下能被氧化為醛或酸，例如和氧化錳反應得到醛或和Jones試劑反應得到酸。
i)，j)甲?；D化為氨基甲?；姆磻桶被柞；D化為氰基的反應(特別是對于R3和R4)，按照本領域技術人員公知的方法完成，例如通過羰基腈并通過胺的置換反應(化學通訊(Chem.Comm.)1971，p.733)。
k)假如需要，上述產物中的任何氰基在本領域技術人員公知的條件下能被轉化為四唑基，例如通過金屬疊氮化物如疊氮化鈉或三烷基錫疊氮化物在氰基上的環(huán)加成反應，按下述文章中的方法進行有機金屬化學雜志，33，337，(1971)，KOZIMA S.等人。
l)假如需要，上述產物中的任何烷硫基或芳硫基在本領域技術人員公知的常規(guī)條件能被轉化為相應的亞砜基或砜基，例如用過酸例如過乙酸或間氯過苯甲酸或用臭氧，過硫酸氫鉀試劑，過碘酸鈉，在溶劑如二氯甲烷或二烷中于室溫下進行反應。
想得到亞砜基可使用含烷硫基或芳硫基的產物和試劑如特別是過酸的等摩爾混合物。
想得到砜基可使用含烷硫基或芳硫基的產物和過量的試劑例如特別是過酸的混合物。
m)假如需要，上述產物中的任何硫醚，亞砜或砜基均可在本領域技術人員公知的通常條件下轉化為相應的硫肟基制備含硫肟基產物的非窮舉的實例如下例如，為了制備如N-(芳基磺?；?硫肟化合物及例如當以X′表示的芳基是甲苯基時，該硫肟可通過對甲苯磺酰胺基氮化物作用于相應的亞砜即-S(O)CH3上得到，反應優(yōu)選在銅存在下，按例如下述文獻進行美國化學會會志，J.A.C.S.95，pp.4287，(1973)，JOHNSON C.R.等人。
使用的另一方法包括用氧化劑如次氯酸鈉在例如下述文獻中所述的相轉移條件下處理N-甲苯磺酰基硫亞胺(由硫醚通過例如氯胺T制備)，有機化學雜志，J.Org Chem.49，pp.2282，(1984)，AKUTAGAWA K.等人。
n)氧代官能團轉化為硫代官能團的反應特別是用LAWESSON試劑在上述條件下進行。
o)L1-C(OH)-轉化為L1-C(＝O)-的反應特別是用氧化錳于二噁烷中進行，L1-C(＝O)轉化為L1-C(OH)-的相反的反應特別是用硼氫化納在乙醇中進行。
p)酸基轉化為四唑羧基的反應可以例如首先將酸基如上所述轉化為酰氯，然后按照本領域技術人員公知的方法使Cu-C＝N作用于得到的酰氯，因此得到-C(O)-C＝N，它又例如在甲苯中通過Sn(Bu)3N3的作用被轉化為
q)β-羰基亞砜基轉化為α-羰基硫酯的反應能通過在羰基亞砜α-位的溴代完成，例如于二氯甲烷中用NBS反應，然后于三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中或于硫酸和二噁烷的混合物中進行PUMMERER反應。
特別是如上述c)和q)的反應可用以下反應流程說明
在上述化合物中，R′1和Y′有上述含義，R表示如上述的非強制地取代的烷基或芳基。
r)氨基甲酸酯轉化為脲的反應，特別是磺?；被姿狨マD化為磺酰基脲的反應可在溶劑例如甲苯回流及適當胺存在條件下進行。
s)保護基例如上述指出的保護基的消除反應可在本領域技術人員公知的常規(guī)條件下進行，特別是用酸如鹽酸，苯磺酸或對甲苯磺酸，甲酸或三氟乙酸進行酸性水解，也可用通過催化加氫完成。
鄰苯二甲酰亞氨基可用肼消除。
一系列可用的各種保護基例如可以在專利文獻BF2,499,995中找到。
t)假如需要，上述產物可進行成鹽反應，例如按照本領域技術人員公知的常規(guī)方法使用無機或有機酸或無機或有機堿。
u)可能的光學活性形式的上述產物可通過本領域技術人員公知的常規(guī)拆分外消旋體的方法制備。
下述制備實施例舉例說明了上述各種反應。
如上定義的式(I)化合物及其酸加成鹽具有有用的藥理學性質。
如上定義的式(I)產物具有對內皮素受體的拮抗性質，因之特別是內皮素作用的抑制劑，特別是由內皮素引起的血管收縮和高血壓的抑制劑，尤其是具有抗心肌缺血作用，消除由內皮素引起的血管收縮。
式(I)產物也能夠在所有類型細胞水平上對抗內皮素的刺激作用，特別是對于平滑肌細胞，神經(jīng)原細胞和骨細胞。
這些性質證明它們可以用于治療，因此由上述式(I)定義的產物作為藥物亦是本發(fā)明的目的，所述的式(I)產物包括所有可能的外消旋或光學活性異構體形式，以及式(I)產物和藥學上可接受的無機或有機酸或無機或有機堿形成的加成鹽。
本發(fā)明的特別目的是作為藥物的上述的式(IA)和(IB)產物，所述的式(IA)和(IB)產物包括所有可能的外消旋或光學活性異構體形式，以及式(IA)和(IB)產物和藥學上可接受的無機或有機酸或無機或有機堿形成的加成鹽。
本發(fā)明的十分特別的目的是作為藥物的上述的式(IC)產物，所述的式(IC)產物以所有可能的外消旋或光學活性異構體形式，以及式(I)產物和藥學上可接受的無機或有機酸或無機或有機堿形成的加成鹽形式存在。
本發(fā)明的更特別的目的是作為藥物的上述的式(ID)產物，所述的式(ID)產物以所有可能的外消旋或光學活性異構體形式，以及式(I)產物和藥學上可接受的無機或有機酸或無機或有機堿形成的加成鹽形式存在。
本發(fā)明的更特別的目的是作為藥物的下述實施例中所述的產物，特別是下述的式(I)產物-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫代)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛；-4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸；-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫代)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸；-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(4-甲氧苯基)硫代)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸；-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2，4-雙(4-(甲氧苯基)硫代)-1H-咪唑-5-羧酸；-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧苯基)硫代)-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸；以及它們和藥學上可接受的無機或有機酸或無機或有機堿形成的加成鹽。
這些作為本發(fā)明目的的藥物例如可用于治療任何血管痙攣，治療后 腦出血，治療冠狀動脈痙攣，末梢血管痙攣及腎機能不全。這些藥物也能用于治療心肌梗塞，充血性心臟機能不全，預防血管形成術后的狹窄復發(fā)，治療動脈粥樣硬化和某些類型的高血壓如肺動脈血壓過高及治療哮喘。
這些作為本發(fā)明目的的藥物也能夠用于治療骨質疏松，前列腺增生及作為神經(jīng)原保護劑。
本發(fā)明包括含有至少一種上述定義的藥物作為活性成分的藥物組合物。
這些藥物組合物可用于口服，直腸，非腸道或局部給藥，如外用于皮膚和粘膜或進行靜脈或肌肉注射。
這些藥物組合物可以是固體或液體，并以人用藥物中通常使用的藥物形式提供，例如素片或糖衣片劑，膠囊，顆粒劑，栓劑，注射劑，軟膏，乳膏，凝膠和氣霧劑；它們按照通常的方法被制備，可將活性成分加入到這些藥物組合物中通常使用的賦形劑中，賦形劑如滑石，阿拉伯膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，可可脂，水性或非水性的載體，動植物脂肪，烴衍生物，二元醇，各種潤濕劑，分散劑或乳化劑，防腐劑。
通常劑量要根據(jù)所用的產物，所治療的病人及疾病的狀況變化，例如對于成年人口服給藥為每天1-300mg，或靜脈給藥每天1-100mg。
某些式(II)和(XVI)原料是已知的并能例如按照EP0,168,950中所述的方法制備。
其它式(II)和(XVI)原料能具體地按照EP0,465,368中指出的方法制備。
某些式(II)和(XVI)原料能夠買到，例如式(II)產物2-苯基咪唑可從Aldrich買到。
式(XVI)商品的實例在EP0,465,368或EP0,503,162中給出。
某些式(II)和(XVI)產物也能特別是從式(II)產物制備，例如使它們進行一種或多種上述a)-u)的反應，反應也在上述條件下完成。
某些式(XVI)產物也可通過將上述定義的式(II)產物單鹵化為式(P1)產物得到
其中R′1和P有上面對于式(II)產物指出的含義，進行本領域技術人員公知的金屬-鹵素交換反應后，式(P1)產物可按照本領域技術人員公知的方法和適當?shù)挠H電化合物反應，特別是例如上面對于例如從式(XIII)化合物到式(XIV)化合物所述的下列相同類型的反應。
式(VIII)原料化合物可以買到，如2，4，5-三溴咪唑可從Aldrich買到，或者可按照本領域技術人員公知的一般方法制備。
式(Va)，(Vb)，(VIa)，(VIb)，(VIc)原料可以買到，例如特別是下列原料可以買到下述式(Va)或(XI)產物-仲丁基二硫化物；-乙基二硫化物；-異丙基二硫化物；-甲基二硫化物；-芐基二硫化物；-苯基二硫化物；-丙基二硫化物；下述式(Vb)或式(XII)產物-甲硫代磺酸甲酯；-苯硫代磺酸苯酯；下述式(VIa)產物-氯甲酸甲酯；-氯甲酸芐酯；-氯甲酸異丁酯；-氯甲酸乙酯；-氯甲酸正丙酯；下述式(VIb)產物-碳酸二甲酯；-碳酸二乙酯；下述式(VIC)產物-草酸二叔丁基酯；-草酸二乙酯；-草酸二甲酯；式(X)，(X′)，和(XII′)原料可以買到，例如特別是下列原料可以買到下述式(X)產物-苯甲醛或丁醛；
下述式(X′)產物-苯甲酰氯或丁酰氯；下述式(XII′)產物-甲磺酰氯；-甲苯磺酰氯；某些式(III)產物的制備方法特別是記載于EP0,465,368中。
式(III)化合物制備的實例也記載于該文獻中，特別是在US4,880,804中，或者例如參考文獻化學和工業(yè)(Chemistry andIndustry)(1987，9月7日)pp.612-617，HOWARD和COLQUHOUN中給出了實例。
特別是式(III)產物6-氯胡椒基氯化物可從Janssen買到。
最后，本發(fā)明的目的是新的工業(yè)產物，即式(IV1)，(IV2)，(XIII)，(XIV)，(XV)化合物，其中Y′表示非強制地被一個或多個選自鹵原子和二氧雜環(huán)基的基團取代的苯基，其中的任何反應官能團非強制地被保護基保護。
因此本發(fā)明的特別目的是如上定義的式(I)產物在制備藥物組合物方面的用途，該藥物組合物用于治療由于內皮素受體受到非正常刺激引起的疾病。
本發(fā)明更特別的目的是如上定義的式(I)產物在制備藥物組合物方面的用途，所述藥物組合物用于治療由于內皮素引起的高血壓癥。
本發(fā)明更特別的目的是如上定義的式(I)產物在制備藥物組合物方面的用途，所述藥物組合物用于治療任何血管痙攣和治療后腦出血和腎機能不全。
本發(fā)明更特別的目的是如上定義的式(I)產物在制備藥物組合物方面的用途，所述藥物組合物用于治療心肌梗塞和預防血管形成術后的狹窄復發(fā)。
下述實施例用于舉例說明本發(fā)明，但不是對本發(fā)明的限制。
實施例14-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛步驟11-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2，4，5-三溴-1H-咪唑將25g 2，4，5-三溴咪唑加入到500ml二甲基甲酰胺中，再加入4.3g氫化鈉，室溫攪拌10分鐘，再加入18.4g6-氯胡椒基氯化物，再往反應介質中加入25g碘化鈉，于室溫繼續(xù)攪拌15分鐘。
反應介質最后倒入31水中，分離，用大量水洗滌，再依次用250ml乙醇，250ml異丙醇洗滌，最后用250ml異丙醚洗滌。
干燥后收集31.5g期望的產物(乳狀固體)M.P.＝225℃IR CHCl3(cm-1)無＝C-NH芳香雜環(huán)1624-1506-1497-1485步驟21-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-2-(苯硫基)-1H-咪唑將4.73g上述步驟1得到的產物加入到100ml二氯甲烷/乙醚混合物(20/80)中，往其中滴加3.5ml乙基溴化鎂，于室溫攪拌反應介質30分鐘。將2.9g苯硫代磺酸苯酯加入到得到的反應介質中，于室溫維持攪拌2小時。
加入稀鹽酸將介質水解，用乙酸乙酯萃取后用大量水洗滌，干燥，，得到乳狀固體，通過在50ml乙醇中使成糊狀將其純化，得到3.35g期望的產物。
M.P.＝165℃IR CHCl3(cm-1)雜環(huán)+芳香1585-1508-1484微量分析計算值％測定值％C40.6 40.7H2.2 2.1N5.57 5.4S6.37 6.4Br 31.8 31.4Cl 7.05 6.8步驟34-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛將6.4g上述步驟2得到的產物加入到100ml四氫呋喃中，往其中滴加9.3ml乙基溴化鎂，于室溫攪拌反應介質30分鐘。
將5當量的二甲基甲酰胺加入到得到的反應介質中，于室溫維持攪拌2小時。
加入稀鹽酸將介質水解，用乙酸乙酯萃取后，用大量水洗滌，干燥，，收集棕色的固體，用二氧化硅色譜法提純，用二氯甲烷洗脫，得到5g期望的產物(M.P.＝155℃)，將其中的500mg用25ml乙醇重結晶，離心后干燥，得到420mg期望的產物(白色固體)(M.P.＝155℃)。
IR CHCl3(cm-1)C＝O 1669芳香+雜原子1627-1580-1505-1485微量分析計算值％測定值％C 47.9 47.9H 2.67 2.6N 6.2 6.1S 7.09 7.2Br 17.68 17.7Cl 7.84 7.7實施例21-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛620mg于油中的50％氫化鈉加入到50ml四氫呋喃中，往其中慢慢加入1.8ml 4-甲氧基苯甲硫醇，于室溫攪拌15分鐘。
3.8g實施例1產物于25ml四氫呋喃中的溶液被加入到上述得到的硫醇鹽中，于上述條件下維持攪拌2小時30分鐘。
最后將反應介質倒入0.1N蘇打中，用乙酸乙酯萃取后，用大量水洗滌，干燥，收集棕色的樹脂狀物，用二氧化硅色譜法提純，用二氯甲烷/環(huán)己烷(80/20)洗脫，再用二氯甲烷+20％乙酸乙酯洗脫。
收集2個流份，得到1.97g期望的產物(M.P.＝135℃)，及1.98g同樣操作條件下形成的副產物1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2，4-雙(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-1H-咪唑-5-甲醛產物AIR CHCl3(cm-1)C＝O1660芳香+雜環(huán)1611-1580-1513-1505-1485微量分析計算值％測定值％C 59.47 59.2H 4.03 3.8N 5.33 5.2S 12.21 12.0Cl 6.75 6.7產物BIR CHCl3(cm-1)缺少苯基 SC＝O 1655芳香的雜環(huán)1612-1585-1512-1508-1485實施例34-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛步驟11-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-1H-咪唑操作如實施例1步驟2，以于300ml二氯甲烷/乙醚(60/240)混合物中的6g上述實施例1步驟1得到的產物為起始物，往其中滴加4.6ml乙基溴化鎂，于室溫攪拌反應介質30分鐘，將100ml冰冷的水加入到得到的反應介質中。
酸化，萃取，洗滌后干燥，收集到3.35g期望的產物(均勻的乳狀固體)(M.P.＝150℃)IR CHCl3(cm-1)雜環(huán)+芳香 1626-1508-1484步驟24-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛操作如實施例1步驟3,900mg上述步驟1得到的產物于10ml四氫呋喃中，往其中滴加1.7ml乙基溴化鎂，于室溫攪拌反應介質15分鐘。
0.9ml即5當量的二甲基甲酰胺加入到得到的反應介質中，于室溫維持攪拌2小時。
加入稀鹽酸將介質水解，萃取，洗滌，干燥，收集乳狀的固體，用二氧化硅色譜法提純，用二氯甲烷+5％乙酸乙酯洗脫，得到630mg期望的產物(M.P.＝136℃)。
IR CHCl3(cm-1)C＝O 1670芳香+雜環(huán)1625-1510-1485實施例41-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-1H-咪唑-5-甲醛操作如上述實施例2，將90mg于油中的50％氫化鈉加入到10ml四氫呋喃中，往其中慢慢加入0.26ml 4-甲氧基苯甲硫醇。
580mg實施例3產物于5ml四氫呋喃中的溶液被加入到上述得到的硫醇鹽中，于上述條件下維持攪拌2小時30分鐘。如上述實施例2，收集棕色的樹脂物，用二氧化硅色譜法提純，用二氯甲烷/乙酸乙酯(95/5)洗脫，再用20ml乙醇重結晶，得到400mg產物(M.P.＝160℃)。
IR CHCl3(cm-1)C＝O 1664芳香+雜環(huán)1610-1584-1513-1506-1483微量分析計算值％測定值％C 57.6257.2H 4.11 4.0N 6.71 6.7S 7.69 7.7Cl 8.5 8.7實施例54-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸步驟11-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑1.44g2-苯基咪唑溶于30ml二甲基甲酰胺中，少量多次加入550mg于油中的50％氫化鈉中，于室溫放置15分鐘，加入2.05g6-氯胡椒基氯化物，反應介質于室溫放置過夜，蒸發(fā)二甲基甲酰胺，加入50ml飽和氯化銨，用70ml二氯甲烷萃取3次，干燥，蒸發(fā)，用二氧化硅色譜法提純，用乙酸乙酯洗脫，得到2.8g期望的化合物，M.P.＝163℃。
步驟21-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-2-苯基-1H-咪唑2.8g上述步驟1得到的產物溶于50ml二氯甲烷中，少量多次加入3.6gN-溴代琥珀酰亞胺中，反應介質于室溫放置過夜，有機相用1N蘇打水洗滌，，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)，用乙醚使成糊狀，得到3.3g期望的產物，M.P.＝173℃。
步驟34-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸將750μl乙基溴化鎂的3M乙醚溶液于室溫滴加到706mg上述步驟2得到的產物于15ml無水四氫呋喃中的溶液中，于室溫放置反應介質30分鐘，然后往溶液中吹入過量的二氧化碳30分鐘，用飽和氯化銨水解，用2N乙基溴化鎂酸化到PH1，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸發(fā)，殘留物用二氯甲烷重結晶，得到310mg期望的產物，M.P.＝215℃。
實施例64-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛將5.2ml乙基溴化鎂的3M乙醚溶液滴加到3.7g實施例5步驟2得到的產物于80ml無水四氫呋喃中的溶液中，于室溫放置反應介質20分鐘，加入5ml無水二甲基甲酰胺，再于室溫放置2小時，用飽和氯化銨水解，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸發(fā)，將固體殘留物在乙醚中形成糊狀物，得到2.5g期望的產物，M.P.＝148℃。
實施例71-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛用實施例6產物開始，操作按照實施例2進行。
將250mg于油中的50％氫化鈉加入到635μl對甲氧芐基硫醇于50ml二甲基甲酰胺中的溶液中，于室溫放置反應介質15分鐘，加入1.7g實施例6產物，再于室溫放置4小時，蒸發(fā)掉二甲基甲酰胺，殘留物溶于1N蘇打水中，用二氯甲烷萃取，干燥有機相，蒸發(fā)，用二氧化硅色譜法提純，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(2/8)洗脫，得到1.31g期望的產物，M.P.＝120℃。
實施例81-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯用實施例7產物開始，操作按照實施例9進行。
將30ml甲醇，120μl乙酸，2.25g氧化錳和300mg氰化鈉分別加入到600mg實施例7產物的二氯甲烷溶液中。反應介質于室溫攪拌96小時，過濾，用乙酸乙酯洗滌，蒸發(fā)，得到410mg期望的產物，M.P.＝158℃。
實施例91-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯將970mg實施例2產物加入到二氯甲烷/甲醇(25ml/100ml)的混合物中，然后依次加入5g氧化錳，500mg氰化鈉，200μl乙酸。于室溫攪拌72小時。
分離反應介質，用二氯甲烷洗滌并于真空下濃縮。
使粗產物快速通過二氧化硅提純，用二氯甲烷洗脫。
得到910mg期望的粗產物(M.P.＝130℃)，用100ml乙醇重結晶，分離，干燥，得到815mg期望的產物(白色固體)(MP＝130℃)。
IR CHCl3(cm-1)酯1699 1436芳香+雜環(huán)1610-1584-1513-1505-1483微量分析計算值％測定值％C58.458.5H4.174.1N5.044.9S11.55 11.4Cl 6.386.6
實施例101-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸將500mg實施例9得到的產物加入到乙醇/四氫呋喃混合物(15ml/20ml)中，于室溫攪拌48小時。
加入2N鹽酸酸化反應介質.用乙酸乙酯萃取，用大量水洗滌，干燥，收集340mg乳狀殘留物，用二氧化硅色譜法提純，用乙酸乙酯50/二氯甲烷50洗脫。
用20ml乙醇重結晶提純，分離，干燥，得到180mg期望的產物(白色固體)(M.P.＝180℃)。
IR CHCl3(cm-1)-OH 3510-C＝O17041659共軛系統(tǒng)1610-1580-1513-1505-1483微量分析計算值％測定值％C 57.7 57.5H 3.91 3.9N 5.18 5.2S 11.8511.8Cl6.55 6.7實施例111-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯用于二氯甲烷/甲醇混合物(20ml/50ml)中的1g實施例4產物開始，按照實施例9進行操作，依次加入6g氧化錳，750mg氰化鈉，400μl乙酸，于室溫攪拌48小時。
按照實施例9繼續(xù)操作，得到700mg期望的產物，M.P.＝123℃。
IR CHCl3(cm-1)酯1700芳香+雜環(huán)1611-1580-1513-1505-1483實施例12
1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-1H-咪唑-5-羧酸用于乙醇/四氫呋喃混合物(25ml/30ml)中的600mg實施例11產物開始，按照實施例10進行操作，加入50ml 1N蘇打水，于室溫攪拌48小時。
按照實施例10繼續(xù)操作，得到310mg期望的產物(M.P.＝195℃)。
IR NUJOL(cm-1)常規(guī)吸收OH/NH-C＝O 1690芳香+雜環(huán)1610-1583-1513-1508-1488微量分析計算值％測定值％C 55.5 55.4H 3.95 3.7N 6.47 6.5S 7.47.3Cl8.28.2實施例131-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛用在50ml四氫呋喃中的50％(在油中)550mg氫化鈉開始，按照實施例2進行操作，加入1.4ml4-甲氧基苯硫酚，于室溫攪拌15分鐘。
將于50ml四氫呋喃中的3.7g實施例1產物溶液加入到上述形成的硫醇鹽中，攪拌繼續(xù)1小時30分鐘。
按照實施例2繼續(xù)操作，收集2個流份3.02g期望的產物和600mg實施例16的產物。
IR CHCl3(cm-1)C＝O 1663芳香+雜環(huán)1593-1580-1570-1505-1494-1484 S-o-OCH3實施例141-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯用于二氯甲烷/甲醇混合物(20ml/100ml)中的1g實施例13產物開始，按照實施例9進行操作，依次加入5g氧化錳，500mg氰化鈉，300μl乙酸。
于室溫攪拌24小時。
按照實施例9繼續(xù)操作，得到820mg期望的產物(M.P.＝140℃)。
IR CHCl3(cm-1)酯 1704芳香+雜環(huán)1593-1575-1505-1494-1483實施例151-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸用于乙醇/四氫呋喃混合物(20ml/30ml)中的780mg實施例14產物開始，按照實施例10進行操作，加入20ml 1N蘇打水。
于室溫攪拌4小時30分鐘。
按照實施例10繼續(xù)操作，得到550mg期望的產物(M.P.＝170℃)。
IR CHCl3(cm-1)-OH/NH 復雜C＝O 1686芳香環(huán)+共軛體系1592-1573-1503-1493微量分析計算值％測定值％C 57.0 56.8H 3.63 3.4N 5.3 5.3S 12.1611.8Cl 6.72 6.8實施例161-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2，4-雙((4-甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-甲醛在制備上述實施例13產物時得到實施例16產物(600mg)。
IR CHCl3(cm-1)C＝O 1663
芳香+雜環(huán)1593-1575-1505-1495-1484S-o-OCH3實施例171-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2，4-雙((4-甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯用于二氯甲烷/甲醇混合物(10ml/50ml)中的470mg實施例16產物開始，按照實施例9進行操作，依次加入2.5g氧化錳，250mg氰化鈉和200μl乙酸。
于室溫攪拌24小時。
按照實施例9繼續(xù)操作，得到315mg期望的產物(M.P.＝130℃)。
IR CHCl3(cm-1)酯1702芳香+雜環(huán)1593-1575-1505-1494-1483實施例181-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2，4-雙(4-(甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-羧酸用于乙醇/四氫呋喃混合物(20ml/20ml)中的280mg實施例17產物開始，按照實施例10進行操作，加入20ml 1N蘇打水。
于室溫攪拌5小時。
按照實施例10繼續(xù)操作，得到240mg期望的產物(M.P.＝110℃)。
IR NUJOL(cm-1)C＝O1648芳香+雜環(huán)1593-1573-1505-1489微量分析計算值％測定值％C 56.0655.7H 3.8 3.8N 5.0 24.7S 11.5 11.2Cl 6.36 6.5實施例191-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-5-(羥甲基)-4-(4-(甲氧苯基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑將820mg實施例13得到的產物加入到50ml乙醇中，加入60mg硼氫化鈉。
室溫攪拌30分鐘。
依次加入0.5ml乙酸，50ml冰冷卻的水。
攪拌10分鐘后，分離反應介質，用水洗滌，干燥，收集700mg粗產物，用20ml異丙醇重結晶純化，分離，用20ml乙醇洗滌，得到410mg期望的產物，M.P.＝146℃。
IR CHCl3(cm-1)-OH3600+締合的共軛體系1627-1594-1583-1575-1505-1494-1484微量分析計算值％測定值％C58.5 58.2H4.13 4.0N5.46 5.4S12.5 12.3Cl 6.91 7.0實施例201-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧苯基)硫)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛用4g實施例6產物開始，按照實施例2進行操作，使用640mg于油中的50％氫化鈉，和1.64ml4-甲氧苯硫酚，得到4.05g期望的產物(M.P.＝116℃)。
實施例211-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧苯基)硫)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯用2g實施例20產物開始，按照實施例9進行操作，使用10g氧化錳，1g氰化鈉，200ml甲醇，40ml二氯甲烷和600μl乙酸，得到1.64g期望的產物(M.P.＝161℃)。
實施例221-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧苯基)硫)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸用1g實施例21產物開始，按照實施例10進行操作，使用25ml1N蘇打水，25ml乙醇和50ml四氫呋喃，得到692mg期望的產物(M.P.＝190℃)。
實施例232-苯甲?；?1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯步驟11-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-α-苯基-1H-咪唑-2-甲醇用于二氯甲烷/乙醚混合物(100ml/350ml)中的9.5g實施例1步驟1中的產物開始，按照實施例1步驟2進行操作，滴加7.3ml乙基溴化鎂，室溫攪拌反應介質20分鐘。
將10ml苯甲醛加入到反應介質中。
于室溫攪拌2小時。
按照實施例1步驟2進行操作，得到5.34g期望的產物。
IR CHCl3(cm-1)-OH3603+常規(guī)吸收芳香的雜原子1627-1603-1505-1484步驟24-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-(α-羥基-(苯基甲基))-1H-咪唑-5-甲醛用于100ml四氫呋喃中的5.3g上述步驟1得到的產物開始，按照實施例1步驟3進行操作，滴加11ml乙基溴化鎂，室溫攪拌反應介質15分鐘。
將5ml二甲基甲酰胺加入到反應介質中，于室溫攪拌2小時。
按照實施例1步驟3操作，得到2.067g期望的產物。
IR CHCl3(cm-1)-C＝O1674-OH 締合的3596芳香+雜環(huán)1628-1602-1505-1485步驟31-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-(α-羥基-(苯基甲基))-4-((4-甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-甲醛用于50ml四氫呋喃中的390mg氫化鈉(油中，50％)懸浮液開始，按照實施例2操作，往其中慢慢加入1ml 4-甲氧苯基硫酚，室溫攪拌反應介質15分鐘。
將于25ml四氫呋喃中的2.6g上述步驟2得到的產物的溶液加入到上述硫醇鹽中，在此條件下攪拌2小時。
按照實施例2繼續(xù)操作，得到2.15g期望的產物。
IR CHCl3(cm-1)-C＝O1667-OH 締合的3598芳香+雜環(huán)1593-1574-1505-1494-1484步驟42-苯甲酰基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯用于200ml甲醇中的2.15g上述步驟3得到的產物開始，按照實施例9操作，依次加入11g氧化錳，1.1g氰化鈉和700μl乙酸，室溫攪拌48小時。
按照實施例9繼續(xù)操作，得到1.32g期望的產物(M.P.＝166℃)。
IR CHCl3(cm-1)無-OH-C＝O1716-1653芳香+雜環(huán)1597-1579-1508-1495實施例242-苯甲?；?1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧苯基)硫)-1H-咪唑-5-甲酸用于乙醇/四氫呋喃混合物(30ml/30ml)中的400mg實施例23產物開始，按照實施例10進行操作，加入10ml1N的蘇打水，室溫攪拌48小時。
按照實施例10繼續(xù)操作，得到385mg期望的產物(M.P.＝210℃)。
IR NUJOL(cm-1)常規(guī)吸收 OH/NH-C＝O1679-1652芳香+雜環(huán)1590-1572-1503-1485微量分析計算值％ 測定值％C 59.7159.4H 3.66 3.7N 5.35 5.2S 6.13 6.0Cl 6.77 7.0實施例251-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧苯基)甲基)硫)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸用實施例8產物開始，按照實施例10進行操作。
將30ml 2N蘇打水加入到于四氫呋喃/乙酸乙酯混合物(50ml/50ml)中的740mg實施例8產物的溶液中，反應介質于室溫放置96小時，蒸發(fā)，溶于30ml水中，用1N鹽酸酸化并過濾，得到440mg期望的產物(M.P.＝190℃)。
實施例261-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧苯基)硫-二氧戊環(huán)-2-基)-1H-咪唑-5-甲醛步驟A1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-1H-咪唑將15.6ml乙基溴化鎂于乙醚中的3M溶液加入到于200ml二氯甲烷和500ml乙醚中的20g實施例1得到的產物中，于室溫攪拌20分鐘。
加入200ml1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，將得到的中間體醛溶于200ml甲苯中，加入20ml乙二醇，回流加熱16小時，蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物在異丙醚中制成糊狀，過濾，減壓下干燥，得到13.5g期望的產物(M.P.＝188℃)。
步驟B4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-1H-咪唑-5-甲醛將10g上述步驟A得到的產物加入到200ml四氫呋喃中，滴加10ml乙基溴化鎂的3M乙醚溶液，室溫攪拌反應介質20分鐘。
將10ml二甲基甲酰胺加入到反應介質中，于室溫攪拌2小時，加入200ml稀鹽酸進行水解，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥，在異丙醚中制成糊狀，得到7.6g期望的產物，用于下一步反應。
步驟C1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧苯基)硫-2-二氧戊環(huán)-2-基)-1H-咪唑-5-甲醛將1.1g氫化鈉加入到3.15ml3，4-二甲氧硫酚于200ml二甲基甲酰胺中的溶液中，于室溫攪拌20分鐘，加入7.6g步驟B得到的產物，于室溫攪拌16小時，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于200ml飽和氯化銨水溶液中，用二氯甲烷萃取，干燥有機相，蒸發(fā)溶劑，殘留物在異丙醚中制成糊狀，過濾，得到5.2g期望的產物。M.P.149℃實施例271-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧苯基)硫-2-二氧戊環(huán)-2-基))-1H-咪唑-5-甲酸甲酯將5.05g實施例26產物的溶液加入到二氯甲烷/甲醇(100ml/500ml)混合物中，依次加入22g氧化錳，2.2g氰化鈉，1.5ml乙酸，于室溫攪拌72小時，過濾，有機相用水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，用二氧化硅色譜法提純，得到4.1g期望的產物(M.P.＝170℃)。
實施例281-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧苯基)硫-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸將1g實施例27得到的產物加入到100ml乙醇中，加入50ml2N蘇打，于室溫攪拌16小時，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于冰水混合物中，用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到650mg期望的產物(M.P.＝155℃)。
實施例29藥物組合物按照以下配方制備片劑實施例10產物50mg片劑賦形劑 200mg(具體的賦形劑是乳糖，滑石，淀粉，硬脂酸鎂)藥理學結果對內皮素的B受體的活性研究膜制品由鼠小腦后部皮質制備，將該組織于50mM Tris緩沖液(PH＝7.4)中用POLYTRON研磨。
于25℃(W.B.)30分鐘后，將勻漿于30000g離心15分鐘，(用溶于Tris緩沖液(PH＝7.4)中的媒介物離心2次)。
將片狀物懸浮于培養(yǎng)緩沖液(25mM Tris緩沖液，5μg/ml胃酶抑素A，3μg/ml抑肽酶，0.1mM PMSF，3mM EDTA，1mM EGTA PH7.4)中。
將2ml試樣分配到溶血管中，加入125I內皮素(大約50000dpm/管)和被研究的產物(產物于3×10-5M首先試驗3次)，當被試驗的產物的與受體特異性結合的放射性達到大于50％時，按照7個濃度范圍再進行試驗，以便確定抑制與受體特異性結合的放射性達到50％的濃度，由此確定出50％抑制濃度。
非特異性結合通過加入10-6M內皮素測定(3次)，于25℃培養(yǎng)60分鐘后，放入0℃的水浴中，5分鐘后減壓過濾，用Tris緩沖液7.4淋洗，于閃爍的三硝基甲苯存在下計數(shù)放射性。
結果直接以50％抑制濃度表示(IC50)，即與被研究的受體結合的特定放射性必須達到50％時被研究的產物的濃度(以毫微摩爾表示)。結果實施例產物的IC50值(毫微摩爾)列于表I表I實施例產物 內皮素的B受體IC50(毫微摩爾)10 42015 11018 88對內皮素的A受體的活性研究膜制品由鼠心臟(心室)制備，將該組織于50mM Tris緩沖液(PH＝7.4)中用POLYTRON研磨。
于25℃(W.B.)30分鐘后，將勻漿于30000g離心15分鐘，(用溶于Tris緩沖液(PH＝7.4)中的媒介物離心2次)。
將片狀物懸浮于培養(yǎng)緩沖液(25mM Tris緩沖液，5μg/ml胃酶抑素A，3μg/ml抑肽酶，0.1mM PMSF，3mM EDTA，1mM EGTA PH7.4)中。
將2ml試樣分配到溶血管中，加入125I內皮素(大約50000dpm/管)和被研究的產物(產物于3X10-5M首先試驗3次)，當被試驗的產物的與受體特異性結合的放射性達到大于50％時，按照7個濃度范圍再進行試驗，以便確定抑制與受體特異性結合的放射性達到50％的濃度，由此確定出50％抑制濃度。
非特異性結合通過加入10-6M內皮素測定(3次)，于25℃培養(yǎng)60分鐘后，放入0℃的水浴中，5分鐘后減壓過濾，用Tris緩沖液7.4淋洗，于閃爍的三硝基甲苯存在下計數(shù)放射性。
結果直接以50％抑制濃度表示(IC50)，即與被研究的受體結合的特定放射性必須達到50％時的被研究的產物的濃度(以毫微摩爾表示)。
結果實施例產物的IC50值(毫微摩爾)列于表II表II實施例產物 內皮素的A受體IC50(毫微摩爾)10 16715 17018 230
權利要求
1.式(I)化合物
其中R1表示氫原子，羥基，烷氧基，甲?；蹼s環(huán)基，芳基，芳基羰基，芳硫基，其中烷基是直鏈或支鏈且至多含6個碳原子的烷基羰基，在所有可以R1表示的基團中的芳基和烷基均可非強制地被一個或多個相同或不同的選自鹵原子及下述的基團取代羥基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基非強制地取代的氨基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，含至多6個碳原子的烷基、鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，非強制地取代的氨基甲?；?，?；?，酰氧基，非強制地成鹽的四唑基，和被一個或多個選自鹵原子，羥基，含至多4個碳原子的烷基及烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基非強制地取代的苯基；R2和R3相同或不同，選自；a)鹵原子，巰基，酰基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，硝基，氰基，以及-P(O)(OR)2，其中R表示氫原子，烷基或苯基；b)R4和-OR4，其中R4或者表示-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10，其中m1表示0-4的整數(shù)，m2表示0-2的整數(shù)，以及X-R10或者表示氨基，或X表示單鍵或-NR11-，-NR11-CO-，-NR11-CO-O，-NR11-CO-NR12-及-N＝CR11-NR12-和R10表示烷基，鏈烯基或芳基，這些基團被一個或多個相同或不同的選自下述的基團非強制地取代鹵原子，羥基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，直鏈或支鏈的至多含6個碳原子的烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷硫基、鹵代烷硫基和鹵代烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，非強制地被取代的氨基甲?；?，?；?，酰氧基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基非強制地取代的氨基和非強制地被一個或多個選自鹵原子，羥基，至多含4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基的基團取代的芳基，以及R11和R12相同或不同，選自氫原子和對于R10所定義的基團；R4或者表示氫原子；烷基，鏈烯基，炔基和酰基，這些基團是直鏈或支鏈的，含至多6個碳原子并且非強制地被一個或多個選自硫，氧或氮原子的雜原子間隔；非強制地被一個或多個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基或鏈烯基或如上述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10取代的氨基或氨基甲酰基；含3-6個碳原子的環(huán)烷基或芳基，所有基團中以R4表示的烷基，鏈烯基及芳基可以非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的取代基取代-鹵原子，-羥基，巰基，氰基，疊氮基，硝基，-SO3H，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，-烷基，鏈烯基，烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鏈烯基硫基，炔基硫基，?；?，酰氧基，酰硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，這些基團含有至多6個碳原子，芳基，芳烷基，芳基鏈烯基，芳硫基，芳氧基和芳烷氧基，其中芳基非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的取代基取代鹵原子，羥基，含至多6個碳原子的烷基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，非強制地取代的氨基甲酰基，?；?，酰氧基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，非強制地被一個或兩個相同或不同的至多含6個碳原子的烷基取代的氨基，四唑基，非強制地被一個或多個選自鹵原子，羥基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基及四唑基取代的苯基，以及-基團
和
其中R6和R7或R8和R9相同或不同，選自-氫原子，-氨基酸，-含至多6個碳原子的烷基和鏈烯基，它們非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的基團取代鹵原子，羥基或含至多6個碳原子的烷氧基，-芳基，芳烷基和芳基鏈烯基，其中的直鏈或支鏈烷基和鏈烯基至多含6個碳原子，這些芳基，芳烷基和芳基鏈烯基非強制地被一個或多個選自下述的基團取代鹵原子，羥基，硝基，氰基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；?，這些基團含至多6個碳原子，非強制地被一個或兩個相同或不同的至多6個碳原子的烷基取代的氨基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，芳基和芳基烷基，這最后兩個基團可以非強制地被一個或多個選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基取代，-如上述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10；或者R6和R7或R8和R9分別同與它們所連接的氮原子一起形成含5，6或7元的單環(huán)基或含8-14元的稠環(huán)基，這些相同或不同的基團非強制地含有一個或多個選自氧，氮和硫原子的其它雜原子，并非強制地被一個或多個選自下述的基團取代鹵原子，羥基，硝基，氰基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；@些基團至多含6個碳原子，非強制地被一個或兩個相同或不同的至多含6個碳原子的烷基取代的氨基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，芳基和芳烷基，這最后兩個基團可被一個或多個選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基；氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基非強制性地取代；或者R8和R9相同或不同，表示?；?，或R8或R9之一表示氨基甲?；?，烷氧羰基或芐氧羰基，而另一個選自上述對于R8和R9所定義的基團，或者R8和R9和它們連接的氮原子一起形成鄰苯二甲酰亞氨基或琥珀酰亞氨基，Y表示-Y1-B-Y2，其中Y1表示芳基，它非強制地被一個或多個選自二氧雜環(huán)基和可以R2和R3表示的基團取代；B表示Y1和Y2之間的單鍵或下述二價基之一-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-或-O-(CH2)P-，p是1，2或3；Y2定義如下或者無論B和Y2相同于或不同于Y1，Y2選自對于Y1所定義的基團；或者假如B表示單鍵，則Y2表示氫原子，鹵原子，烷氧基，氰基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基或羧基羰基，四唑基或如上述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10；所述的式(I)產物包括所有可能的外消旋體，對映體和非對映異構體，以及所述式(I)產物和無機酸或有機酸，或者和無機堿或有機堿形成的加成鹽。
2.如權利要求1定義的并且相應于式(IA)的式(I)產物
其中R1A表示氫原子，羥基，烷氧基，甲酰基，二氧雜環(huán)基，芳基，芳基羰基，芳硫基，其中烷基是含至多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基羰基，在可以R1表示的所有基團中的芳基和烷基可以非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的基團取代鹵原子，羥基，含有至多6個碳原子的烷氧基和烷硫基，?；坞x的、成鹽的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，非強制地被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基取代的氨基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，和非強制地被一個或多個選自鹵原子和下述的基團取代的苯基羥基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，氰基和四唑基；R2A和R3A相同或不同，選自a)鹵原子及下述基團巰基，?；坞x的、成鹽的或酯化的羧基，硝基，氰基；b)R4A和-OR4A；其中或者R4A表示(CH2)m3-S(O)m2-Xa-R10a基團，其中m3表示0和1，m2表示0-2；和或者-X-R10A表示氨基，或者Xa表示單鍵或-NH，-NHCO-，-NH-CO-O-，-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR11A，R10a表示烷基，鏈烯基，或芳基，這些基團非強制地被一個或多個選自鹵原子和下述的基團取代羥基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，硝基，環(huán)己基，環(huán)戊基，非強制地被一個或多個相同或不同的選自鹵原子及下述的基團取代的芳基羥基，含至多6個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，非強制地被一個或兩個相同或不同的至多有4個碳原子的烷基取代的氨基；和R11A表示氫原子或對于R10A所定義的基團；或者R4A表示氫原子，烷基，鏈烯基和?；?，這些基團是直鏈或支鏈的，至多含6個碳原子，并且非強制地被一個或多個選自硫，氧或氮原子的雜原子間隔，非強制地被一個或兩個相同或不同的至多有6個碳原子的烷基取代的氨基，3-6個碳原子的環(huán)烷基，或芳基，可以R4表示的所有基團中的烷基、鏈烯基和芳基非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的基團取代--鹵原子，--羥基，巰基，氰基，疊氮基，硝基，SO3H，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基；--烷基，鏈烯基，烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，?；Ｑ趸?，酰硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，這些基團至多含6個碳原子，芳基，芳烷基，芳基鏈烯基，芳硫基，芳氧基，和芳基烷氧基，其中的芳基非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的基團取代鹵原子，羥基，含至多6個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，非強制地被一個或兩個相同或不同的至多有4個碳原子的烷基取代的氨基，四唑基，和非強制地被一個或多個選自下述的基團取代的苯基鹵原子，羥基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，和游離的、成鹽的或酯化的羧基；
和
其中R6A和R7A或者R8A和R9A相同或不同，并且選自-氫原子，-含至多4個碳原子的烷基，它非強制地被一個或多個選自下述的基團取代鹵原子，羥基，或含至多4個碳原子的烷氧基，-芳基和其中直鏈或支鏈烷基含至多4個碳原子的芳基烷基，這些芳基和芳基烷基非強制地被一個或多個選自下述的基團取代鹵原子，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，含至多6個碳原子的烷基、烷氧基和?；?，非強制地被一個或兩個相同或不同的至多有4個碳原子的烷基取代的氨基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基和非強制地被一個或多個選自下述的基團取代的苯基鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基；或者R6A和R7A或者R8A和R9A分別和它們連接的氮原子一起形成5，6或7元的單環(huán)基或8-14元的稠環(huán)基，這些相同或不同的基團非強制地含有一個或多個選自氧，氮或硫原子的雜原子，并且非強制地被一個或多個選自下述的基團取代鹵原子，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，含至多6個碳原子的烷基、烷氧基和?；?，被至多有4個碳原子的相同或不同的烷基非強制地取代的氨基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，四唑基，噁唑基和非強制地被一個或多個選自下述的基團取代的苯基鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基；或者R8A和R9A相同或不同，表示酰基，或R8A和R9A中的一個表示氨基甲?；?，烷氧羰基或芐氧羰基，另一個選自上述對于R8A和R9A所定義的基團，或者R8A和R9A和它們連接的氮原子一起形成鄰苯二甲酰亞氨基或琥珀酰亞氨基；YA表示-Y1A-B-Y2A，其中Y1A表示芳基，它非強制地被一個或多個選自二氧雜環(huán)基，及可以R2A和R3A表示的基團取代，B表示Y1A和Y2A之間的單鍵或下述二價基團之一-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-，或-O-(CH2)P-，p表示1，2或3，Y2A有下述定義或者無論B是什么以及Y2A相同或不同于Y1A，Y2A選自Y1A的定義，或者假如B表示單鍵，則Y2A表示氫原子，鹵原子，氰基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基或羧羰基，四唑基或如上述定義的(CH2)m3-S(O)m2-Xa-R10a基，所述式(IA)產物以所有可能的外消旋體，對映體和非對映體的形式，以及以式(IA)的無機酸或有機酸或者無機堿或有機堿的加成鹽的形式存在。
3.如權利要求1定義的并且相應于式(IB)的式(I)的產物
其中R1B表示氫原子和烷氧基，二氧雜環(huán)基，苯基，苯甲酰基和苯硫基，其中的苯基非強制地被一個或多個選自鹵原子和下述的基團取代羥基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和四唑基；R2B和R3B相同或不同，選自a)鹵原子，巰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，羥基，含至多6個碳原子的烷氧基和?；?，氰基，硝基，苯甲?；籦)R4B和-OR4B，其中或者R4B表示(CH2)m3-S(O)m2-XB-R10B基，其中m3表示0和1，m2表示0-2；和或者-XB-R10B表示氨基，或者XB表示單鍵或-NH，-NHCO-，-NH-CO-O-，-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR11B，R10B表示甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，嘧啶基，四唑基，噻唑基，二唑基，喹啉或呋喃基，所有這些烷基和鏈烯基非強制地被一個或多個選自鹵原子，羥基，含至多4個碳原子的烷氧基，三氟甲基，硝基，環(huán)己基，環(huán)戊基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，四唑基和苯基的基團取代，所有的苯基非強制地被一個或多個選自鹵原子，羥基，含至多4個碳原子的烷氧基，氰基和四唑基取代；以及R11B表示氫原子或對于R10B所定義的基團，或者R4B表示氫原子或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基及下述基團環(huán)己基，苯基，吡啶基，嘧啶基，四唑基，或咪唑基，所有這些基團非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的基團取代--鹵原子，--羥基，巰基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，疊氮基，硝基，甲?；?，-SO3H，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，--烷基，烷硫基，?；?，酰氧基和烷氧基，這些基團至多含6個碳原子，苯基和苯硫基，所有這些基團本身非強制地被一個或多個選自下述的基團取代鹵原子，羥基，含至多4個碳原子的烷氧基，游離的、成鹽的或酯化的或酰胺化的羧基，硝基和苯基，--異噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，二唑基，哌啶基，四唑基，四氫呋喃基，所有這些基團非強制地被甲基，乙基或硝基取代，
和
其中R6B，R7B，R8B和R9B相同或不同，并且選自氫原子，含至多4個碳原子的烷基，它非強制地被一個或多個相同或不同的選自下述的基團取代鹵原子、羥基或含至多4個碳原子的烷氧基，和苯基，芐基，苯乙基，氮雜，哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，哌嗪基，或者另一方面R6B和R7B或者R8B和R9B分別和它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，它們相同或不同，并且選自下述基團咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，嗎啉基和硫代嗎啉基，氮雜基，吲哚基，這些基團非強制地被一個或多個選自鹵原子，羥基，硝基，氰基，酰基，三氟甲基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，四唑基，噁唑基和苯基中的基團取代，YB表示苯基，它非強制地被一個或多個選自下述的基團取代鹵原子，二氧雜環(huán)基，氰基，游離的、成鹽的、酯化的羧基或羧羰基，四唑基和如上述定義的-(CH2)m3-S(O)m2-XB-R10B，所述式(IB)產物以所有可能的外消旋體，對映體和非對映體的形式，以及以式(IB)的無機酸或有機酸或無機堿或有機堿的加成鹽形式存在。
4.如權利要求1定義的并且相應于權利要求3定義的式(IB)的式(I)產物，其中滿足下述的一個或兩個條件Y是非強制地被一個或多個選自鹵原子和二氧雜環(huán)基的基團取代的苯基，或者R2B和R3B中的至少一個選自下述的基團-權利要求3定義的(CH2)m3-S(O)m2-XB-R10B，-被游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基取代的烷基；-甲?；?；-游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基；和-芳基；所述式(IB)產物以所有可能的外消旋體，對映體和非對映體的形式，以及以式(IB)的無機酸或有機酸或無機堿或有機堿加成鹽的形式存在。
5.如權利要求1-4定義的并且相應于式(IC)的式(I)產物，其中R1表示氫原子，烷氧基，二氧雜環(huán)基，苯基，苯甲?；捅搅蚧渲械谋交菑娭频乇涣u基或至多有4個碳原子的烷氧基取代，R2和R3相同或不同，選自鹵原子，游離的、成鹽的或被至多4個碳原子的烷基酯化的羧基；甲?；鸵韵禄鶊F四唑基，苯基，苯硫基，苯基磺酰基，苯基亞磺?；炼?個碳原子的烷基，烷硫基，烷基磺?；屯榛鶃喕酋；?，所有這些基團非強制地被一個或多個選自鹵原子，羥基，含至多4個碳原子的烷氧基，游離的、成鹽的或酯化的羧基和苯基中的基團取代，所述苯基又非強制地被羥基或含至多4個碳原子的烷氧基取代，和Y表示苯基，它非強制地被一起形成二氧雜環(huán)基的兩個基團取代和被一個或多個鹵原子取代，所述式(I)產物以所有可能的外消旋體，對映體和非對映體的形式，以及以式(I)的無機酸或有機酸或無機堿或有機堿加成鹽的形式存在。
6.如權利要求1-5定義的并且相應于式(ID)的式(I)產物，其中R1表示氫原子，1，3-二氧戊環(huán)，苯基，苯甲?；捅搅蚧?，其中的苯基非強制地被羥基或至多有4個碳原子的烷氧基取代，R2表示鹵原子，烷硫基，其中的直鏈或支鏈烷基含至多4個碳原子，并非強制地被本身可非強制地被烷氧基取代的苯基取代，和苯硫基，其中的苯基非強制地被烷氧基取代，R3表示甲酰基，或游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基，和Y表示苯基，它非強制地被鹵原子和被一起形成二氧雜環(huán)基的兩個基團取代，所述式(I)產物以所有可能的外消旋體，對映體和非對映體的形式，以及以式(I)的無機酸或有機酸或無機堿或有機堿加成鹽的形式存在。
7.相應于下式的式(I)產物1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛；4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸；1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)甲基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸；1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-(4-甲氧基苯基)硫)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸；1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2，4-雙(4-(甲氧基苯基)硫)-1H-咪唑-5-羧酸；1-((6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧基苯基)硫)-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸，以及它們和無機或有機酸或和無機或有機堿形成的加成鹽。
8.制備權利要求1定義的式(I)產物的方法，其特征是或者將式(II)化合物
其中R′1有權利要求1中R1的含義，其中的任何反應官能團非強制地被保護基保護，和式(III)化合物反應
其中Hal表示鹵原子，Y′有權利要求1中Y的含義，其中的任何反應官能團非強制地被保護基保護，得到式(IV1)產物
其中R′1和Y′有上述含義，可將產物(IV1)進行鹵化反應，得到式(IV2)產物
其中R′1，Hal和Y′有上述含義；或者將式(VIII)化合物
其中Hal有上述含義，或者和上述定義的式(III)化合物反應，或者和保護基P進行反應，得到式(IX)產物
其中Hal有上述含義，W或者表示Y′如上定義的-CH2-Y′，或者表示氮原子的保護基P，將產物式(IX)進行鹵素-金屬交換反應，然后和親電化合物(X)，(X′)，(XI)，(XII)或(XII′)反應L1-CHO (X)L1-CO-Cl (X′)(-S-L1)2(XI)L1SO2-S-L′1(XII)L1SO2-Cl (XII′)其中L1和L′1相同或不同，表示上述定義的烷基，鏈烯基或芳基，得到式(XIII)產物
其中Hal和W有上述含義，R″1表示芳基-或烷基-羰基，芳基-或烷基-羥甲基，或芳硫基，其中的芳基和烷基如上述定義，任何反應官能團非強制地被保護基保護，可將式(IV2)和式(XIII)產物在一個鹵原子上進行鹵素-金屬交換反應，再和CO2或DMF或親電化合物(Va)，(Vb)，(VIa)，(VIb)或(VIc)反應(-S-Z1)2(Va)或MeSO2SZ1(Vb)或
或
或
其中Z1表示非強制地被取代的烷基、鏈烯基或芳基，其中的任何反應官能團非強制地被保護基保護，以及alk表示含至多4個碳原子的烷基，分別得到式(I1)化合物
或者式(XIV)化合物
其中R′1，R″1，Hal，Y′和W有上述含義，Z3表示羧基，甲酰基，如上述定義的S-Z1，或K-O-alk，其中的K表示
或
alk定義如上，當Z3表示甲酰基或酯化的羧基時，可以將式(I1)或(XIV)化合物和式(VII)化合物反應Z2-S-M (VII)其中S表示硫原子，M表示金屬如鈉，鉀或銅，Z2表示非強制地被取代的烷基、鏈烯基或芳基，其中的任何反應官能團非強制地被保護基保護，分別得到式(I2)化合物
或式(XV)化合物
其中R′1，R″1，Y′，Z2和W定義如上，Z4表示甲?；蝓セ聂然?；當Z4表示甲?；鶗r，式(I2)和(XV)產物能進行氧化或還原反應，分別得到式(I3)產物
或式(I4)產物
其中R′1，R″1，Y′，Z2和W定義如上，Z5表示CH2OH或者游離的或被含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基；當W表示上述定義的P以及在被上述定義的P保護的氨基脫保護后，式(XV)或(I4)產物和上述定義的式(III)化合物反應，得到式(I5)產物
其中R″1和Y′定義如上，R″2和R″3之一表示如上述定義的Z4或Z5，，另一個表示如上述定義的S-Z2；或者將式(XVI)化合物
其中R′1定義如上，R′2和R′3分別有權利要求1中R2和R3的定義，其中的任何反應官能團非強制地被保護基保護，和上述定義的式(III)化合物反應，得到式(I′)化合物
其中R′1，R′2，R′3和Y′有上述定義；其中產物式(I1)，(I2)，(I3)，(I4)，(XIV)，(XV)，(I5)，和(I′)可以是式(I)產物，為了得到其它式(I)產物，假如期望或必要，可以將它們以任何順序進行以下一個或多個轉化反應a)將酸基酯化的反應；b)將酯基皂化為酸基的反應；c)酯基轉化為酰基的反應；d)氰基轉化為酸基的反應；e)酸基轉化為酰胺基的反應，再非強制地轉化為硫代酰胺基的反應；f)羧基還原為羥基的反應；g)烷氧基轉化為羥基，或者將羥基轉化為烷氧基的反應；h)醇氧化為醛，酸或酮的氧化反應；i)甲?；D化為氨基甲?；姆磻?；j)氨基甲?；D化為氰基的反應；k)氰基轉化為四唑基的反應；l)烷硫基或芳硫基氧化為相應的亞砜或砜的反應；m)硫醚，亞砜或砜轉化為相應的硫肟的反應；n)氧代轉化為硫代的反應；o)L1-C(OH)-轉化為L1-(C＝O)-的反應，必要的話再轉化為L1-C(OH)-的反應；L1定義同上；p)酸基轉化為下述官能團的反應
q)β-羰基亞砜轉化為α-羰基硫酯的反應；r)氨基甲酸酯轉化為脲的反應，特別是磺?；被姿狨マD化為磺酰基脲的反應；s)被保護的基團的脫保護反應；t)通過無機或有機酸或堿成鹽的反應；u)外消旋化合物的拆分反應；如此獲得的所述的式(I)產物能以所有可能的外消旋體，對映體及非對映體形式存在。
9.作為藥物的權利要求1定義的式(I)產物，所述的式(I)產物包括所有可能的外消旋體、對映體和非對映體形式，以及式(I)產物和藥學上可接受的無機或有機酸或無機或有機堿形成的加成鹽。
10.作為藥物的權利要求2和3定義的式(IA)和(IB)產物以及式(IA)和(IB)產物和藥學上可接受的無機或有機酸或無機或有機堿形成的加成鹽。
11.作為藥物的權利要求4-7定義的式(I)產物以及所述式(I)產物和藥學上可接受的無機或有機酸或無機或有機堿形成的加成鹽。
12.含有至少一種權利要求1-9中的任何一項定義的藥物作為活性成分的藥物組合物。
13.作為新的工業(yè)產品的式(IV1)，(IV2)，(XIII)，(XIV)，和(XV)化合物，其中Y′表示非強制地被一個或多個選自鹵原子和二氧雜環(huán)基取代的苯基，其中的任何反應官能團非強制地被保護基保護。
14.權利要求1定義的式(I)產物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療由于內皮素受體的非正常刺激引起的疾病。
15.權利要求1定義的式(I)產物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療由于內皮素引起的高血壓，所有的血管痙攣，以及治療后腦出血和腎機能不全，心肌梗塞和預防血管形成術后的狹窄復發(fā)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)產物其中R
文檔編號C07D405/14GK1159805SQ9519544
公開日1997年9月17日 申請日期1995年8月1日 優(yōu)先權日1994年8月2日
發(fā)明者B·赫克曼, J·P·韋沃特, J·D·張 申請人:魯索-艾克勒夫公司