專利名稱：嘧啶基吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
這項(xiàng)發(fā)明涉及具有抗腫瘤作用的新穎化合物，含這些化合物作為活性成分的抗腫瘤劑和應(yīng)用這些抗腫瘤劑治療腫瘤的方法。
背景技術(shù)：
已經(jīng)知道嘧啶基吡唑衍生物有降血壓和精神治療的作用(參見，例如，JP-B-47-14233和JP-B-48-42072；文中用到的術(shù)語“JP-B”意即一個(gè)“經(jīng)審查的日本專利出版物”)。但迄今為止，這些化合物的抗腫瘤作用尚未被報(bào)導(dǎo)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供有效的抗腫瘤劑，它具有迄今末知的新的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

發(fā)明內(nèi)容
作為廣泛研究的結(jié)果，本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，由下面的式(I)表示的一類新的嘧啶基吡唑衍生物，有強(qiáng)的抗腫瘤作用，于是完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及由通式(I)代表的化合物

其中R1和R2可以相同也可以不同，并各自代表一個(gè)原子或一個(gè)取代基，選自(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氨基，(4)烷氨基，(5)二烷基氨基，
(6)羥基(7)

基，(8)烷硫基，(9)烷氧基，(10)氰基，(11)氨基甲酰基，(12)一個(gè)烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或

基所取代，(13)一個(gè)鏈烯基，它可任意地被鹵素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或

基所取代，R3表示氫原子或烷基，R4表示氫原子，烷基，苯基或芐基；R5表示氫原子或烷基；和R6表示四氫異喹啉基，-嗎啉基，-哌啶基，-哌嗪基，

基，


基，其中Z表示苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基噠嗪基，哌啶基，芐基，二苯甲基，

基，或

基，和n表示從1到3的一個(gè)整數(shù)；而R6可被一個(gè)或多個(gè)原子和/或取代基所任意取代，它們選自鹵素原子，氨基，烷氨基，二烷基氨基，乙酰氨基，硝基，羥基，

基，烷硫基，烷氧基，氰基，氨基甲?；?，一個(gè)烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或

基所取代，一個(gè)鏈烯基，它可任意地被鹵素原子，氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或

基所取代；該化合物的鹽，和含有上述化合物的做為活性成分的抗腫瘤劑。
由通式(I)表示的本發(fā)明的化合物，包括在鏈烯基中有順式-構(gòu)型雙鍵的化合物，以及包括那些在該處具反式-構(gòu)型雙鍵的化合物。發(fā)明實(shí)施方式現(xiàn)在，對(duì)文中用到的取代基進(jìn)行描敘用于文中烷氨基，二烷基氨基，烷硫基和烷氧基的烷基部份和烷基基團(tuán)中的術(shù)語“烷基”意思是含1至6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。
R1和R2的優(yōu)選實(shí)例包括可被鹵素原子、氨基、羥基、烷氧基或

基任意取代的烷基基團(tuán)，氫原子，鹵素原子，烷氨基，二烷基氨基，烷氧基，氰基，和氨基甲?；?br> 更優(yōu)選的是R1和R2選自可被鹵素原子、氨基、羥基、烷氧基或

基所任意取代的烷基，鹵素原子、氫原子和烷氧基。
優(yōu)選的R3是氫原子優(yōu)選的R4是氫原子或烷基基團(tuán)，更優(yōu)選甲基。
優(yōu)選的R5是氫原子或烷基，更優(yōu)選氫原子或甲基。
優(yōu)選的R6代表

基，

基，

基，或

基，其中Z如前定義；各基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基所任意取代，這些取代基選自
一個(gè)烷基，它可被鹵素原子、氨基、羥基、烷氧基或

基所任意取代，鹵素原子，烷氨基，二烷基氨基，烷氧基，氰基，羥基，和氨基甲?；?。
優(yōu)選的取代基是選自可被鹵素原子，氨基、羥基、烷氧基或

基所任意取代的烷基，鹵素原子、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、氰基、羥基和氨基甲酰基，相連于Z的部份。更優(yōu)選的是R6代表

基，

基，

基，或

基，各基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基所任意取代，這些取代基選自下述一組基團(tuán)，可被鹵素原子、氨基或羥基任意取代的烷基；鹵素原子、羥基和烷氧基。
優(yōu)選的是那些取代基，它們選自下述一組可被鹵素原子任意取代的烷基，鹵素原子和烷氧基，它們與Z部份相連。
尤為優(yōu)選的R6實(shí)例是

基團(tuán)。
優(yōu)選的是Z代表苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和哌啶基。更優(yōu)選的Z是苯基。當(dāng)苯基上有取代基時(shí)，按照與雜環(huán)的結(jié)合部位，優(yōu)選的是取代基位于鄰和/或間位。
本發(fā)明中的化合物(I)可以通過各種方法制備，其制備方法的典型實(shí)例如下

其中R1，R2，R3，R4和R6各自如前定義。
即，化合物(II)和堿性化合物H-R6進(jìn)行Mannich反應(yīng)，所獲得的化合物(III)再通過還原轉(zhuǎn)化為化合物(IV)，然后脫水，就可以得到目標(biāo)化合物(I)。
現(xiàn)在，對(duì)各步反應(yīng)進(jìn)行更詳細(xì)的描敘。Mannich反應(yīng)在縮合劑存在下，化合物(II)和堿性化合物H-R6在溶劑中處理，從而給出化合物(III)。推薦以鹽的形式使用H-R6，如鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
在此可用的溶劑的例子包括醇溶劑如甲醇，乙醇和丙醇，酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，乙酰胺和二甲基乙酰胺，鹵代烴溶劑如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳，醚溶劑如乙醚，四氫呋喃和二噁烷，和芳烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯。也能使用這些溶劑的混合物。
縮合劑的實(shí)例包括多聚甲醛和甲醛。
反應(yīng)溫度通常在-20到150℃內(nèi)變動(dòng)。優(yōu)選從0到100℃。反應(yīng)時(shí)間通常從5分鐘到120分鐘間變動(dòng)，優(yōu)選從30分鐘到72小時(shí)。還原化合物(III)在溶劑中被還原，從而給出相應(yīng)的化合物(IV)，在此可用的溶劑實(shí)例包括醇溶劑如甲醇、乙醇和丙醇，酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，乙酰胺和二甲基乙酰胺，鹵代烴溶劑如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳，醚溶劑如乙醚，四氫呋喃和二噁烷，和芳烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯，也能使用這些溶劑的混合物。
還原可以應(yīng)用該領(lǐng)域中通常使用的方法進(jìn)行。例如，化合物(III)可在還原劑存在下處理或在催化劑存在下氫化處理。
還原劑的實(shí)例包括硼氫化物和鋁氫化物如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉和鋰鋁氫，催化劑實(shí)例包括鈀，阮內(nèi)鎳和氧化鉑。
反應(yīng)溫度通常在-20到150℃間變動(dòng)，優(yōu)選從0到100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常從5分鐘到72小時(shí)間，優(yōu)選從10分鐘到24小時(shí)。脫水化合物(IV)在溶劑中脫水，從而給出目標(biāo)化合物(I)。
此中可用的溶劑實(shí)例包括醇溶劑如甲醇、乙醇和丙醇，酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，乙酰胺和二甲基乙酰胺，鹵代烴溶劑如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳，醚溶劑如乙醚、四氫呋喃和二噁烷，和芳烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯，也能使用這些溶劑的混合物。
脫水可用該領(lǐng)域中通常使用的方法進(jìn)行。例如，化合物(IV)可在一種酸存在下加熱。
至于此酸，既可用有機(jī)酸也可用無機(jī)酸，無機(jī)酸實(shí)例包括鹽酸，硫酸，氫溴酸和硫酸氫鉀。而有機(jī)酸實(shí)例包括對(duì)甲苯磺酸，甲磺酸和草酸，無機(jī)酸為優(yōu)選的酸，或者，也可用氧化鋁。
反應(yīng)溫度通常在-20至150℃間，優(yōu)選從0到100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常在5分鐘到72小時(shí)，優(yōu)選從10分鐘到24小時(shí)。
通過上述合成方法可以得到一個(gè)化合物，其中R5是氫原子，鏈烯基部份是反式構(gòu)型。另一方面，其中R5為烷基或者鏈烯基部份是順式構(gòu)型的化合物可通過下邊的方法合成。

其中X代表氯原子，溴原子或碘原子，R1，R2，R3，R4，R5和R6各如前定義。
即，化合物(IIa)和化合物(V)進(jìn)行Wittig反應(yīng)，從而給出由通式(I)代表的化合物。
現(xiàn)在，更為詳述這種制備方法。
化合物(V)和叔膦在溶劑中反應(yīng)，這樣得到的鏻鹽在溶劑中用堿處理，而后再與化合物(IIa)反應(yīng)，從而給出化合物(I)。
在此可以使用的溶劑實(shí)例包括醚溶劑如乙醚，四氫呋喃和二噁烷，芳烴溶劑如苯，甲苯和二甲苯，醇溶劑如甲醇、乙醇和丙醇，酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲苯乙酰胺和鹵代烴溶劑如氯億，二氯甲烷和四氯化碳。也可使用這些溶劑的混和物。
此處用到的叔膦實(shí)例包括三苯基膦和三正丁基膦。
堿的實(shí)例包括正丁基鋰，苯基鋰，氫化鈉，叔丁醇鉀，乙醇鈉和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)。
反應(yīng)物溫度通常在30到150℃，優(yōu)選從50到100℃。
反應(yīng)時(shí)間通常在5分鐘到72小時(shí)，優(yōu)選從10分鐘到24小時(shí)。
起始化合物，即，化合物(II)和(IIa)及堿性化合物H-R6和X-CH2CH2R6各為眾所周知的化合物或是用眾所周知的方法易于合成的化合物。
如果需要，本發(fā)明中的化合物可以用無機(jī)酸如鹽酸，硫酸或磷酸或者有機(jī)酸如甲酸、乙酸或甲磺酸轉(zhuǎn)化為生理上可接受的鹽。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下邊的實(shí)驗(yàn)實(shí)例可以表明本發(fā)明中，用前述方法獲得的化合物的抗腫瘤作用。實(shí)驗(yàn)例1兩個(gè)腫瘤細(xì)胞系P388和PC-6，它們?cè)诤?0％的胎牛血清，2mML-谷氨酰胺和100μg/ml卡那霉素硫酸鹽的RPMI 1640培養(yǎng)基中經(jīng)過傳代培養(yǎng)，分別按細(xì)胞濃度5.0×102個(gè)細(xì)胞/150μl/孔(P388)和5.0×103個(gè)細(xì)胞/150μl/孔(PC-6)接種到96-孔微量板上。2小時(shí)(P388)和24小時(shí)(PC-6)后，加入50μl/孔的部分樣品。孵育3天后，按20μl/孔的比例加入5mg/ml的MTT〔3-(4，5-二甲苯噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑溴化物〕溶液。4小時(shí)之后，除去培養(yǎng)基，按150μl/孔的比例加入二甲基亞砜。然后測定540nm下的吸光度，實(shí)驗(yàn)組的細(xì)胞的生長與對(duì)照組相比被抑制50％的藥物濃度μg/ml來表示抗腫瘤作用(GI50)。
表1化合物P388(μg/ml)PC-6(μg/ml)實(shí)例.1 0.0290.019實(shí)例.2 0.3490.131實(shí)例.3 0.6140.194實(shí)例.5 0.0870.035實(shí)例.7 0.0520.046實(shí)例.12 0.1400.179實(shí)例.15 0.2450.057實(shí)例.17 0.1170.027實(shí)例.18 0.5861.140實(shí)例.20 0.1650.073實(shí)例.21 0.5200.608實(shí)例.23 1.2520.409實(shí)例.25 0.1350.069實(shí)例.27 0.0090.005實(shí)例.28 0.0140.006實(shí)驗(yàn)例2P388小鼠的白血病細(xì)胞按每只動(dòng)物1×106個(gè)細(xì)胞的比例腹腔移植到7至10周齡的CDF-1雄性小鼠中(體重21-34g，每組6只動(dòng)物)。移植1天和5天后，實(shí)驗(yàn)物質(zhì)以腹腔膜給藥予這些動(dòng)物并觀察延長壽命的作用。
實(shí)驗(yàn)物質(zhì)在給藥前先溶于或懸浮于BTC溶液中(0.9％的苯甲醇，0.4％的吐溫80和0.5％的羧甲基纖維素鈉溶于注射用蒸餾水制得的溶液)。
抗腫瘤作用用〔T/C×100〕表示，其中T代表實(shí)驗(yàn)組的存活時(shí)間(天)的中值，C代表未給實(shí)驗(yàn)物質(zhì)的對(duì)照組的存活時(shí)間(天)的中值。
表2化合物總劑量(m，g/kg) T/C(％)實(shí)例.1 77×2 16961×2 157實(shí)例.5 163×2 147112×2 13878×2 126實(shí)例.7 100×2 13880×2 13264×2 131實(shí)例.15 200×2 154140×2 140實(shí)例.27 200×2 148100×2 133如表1和表2所明確表示，本發(fā)明中合成的化合物有抗腫瘤活性，因此可作為抗腫瘤劑用于各種腫瘤的治療。
本發(fā)明中的抗腫瘤劑可通過不同方法給藥，例如，用不同的注射方式如靜脈注射，肌肉注射或皮下注射或口服制劑。在這些給藥途徑中，以溶液制劑的形式靜脈注射和口服給藥是尤為優(yōu)選的。
用可供藥理用的酸將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽或堿金屬鹽如鈉鹽，可制得水性制劑。
在口服給藥的情況下，本發(fā)明中的化合物可以是游離化合物或鹽的形式。
這些制劑可以基于給藥途徑選擇適宜的劑型，和用本領(lǐng)域中常用的各種方法制備。
本發(fā)明中抗腫瘤劑適用的口服制劑實(shí)例包括片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑和油性或水懸浮劑。
針劑可進(jìn)一步含穩(wěn)定劑，防腐劑和助溶劑。或者，任意含有這些輔藥的溶液，它可以是能裝入到一個(gè)容器和被固化，例如，冷凍干燥而得產(chǎn)品以在使用前再配制，各容器可以含單一劑量的制劑?；蛘?，制劑可以相應(yīng)的2倍或多倍劑量裝入容器。
液體制劑實(shí)例包括溶液。懸浮液和乳狀液，為生產(chǎn)這些制劑，可以進(jìn)一步使用添加劑如懸浮劑和乳化劑。
含本發(fā)明中化合物的抗腫瘤劑以適宜的劑量(按照化合物)給成人每天給藥一次，優(yōu)選的是在合適的間隔重復(fù)給予抗腫瘤劑。劑量為10mg到3g，優(yōu)選從50mg到2g。
實(shí)例為進(jìn)一步更詳細(xì)地闡述本發(fā)明，給出下列實(shí)例。例11-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽。
10g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽溶于含600ml的四氫呋喃和600ml的乙醇的混合溶劑中。冷卻到0℃后，加入2.5g硼氫化鈉，將得到的混和物在同一溫度下攪拌45分鐘。再于反應(yīng)混合物中加入500mg硼氫化鈉并隨之?dāng)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入30ml 4N鹽酸后，蒸除溶劑，所得剩余物中加1200ml四氫呋喃和5.9克對(duì)甲苯磺酸一水合物。然后將混合物回流加熱2小時(shí)。蒸除溶劑后，用氫氧化鈉的水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。提取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物溶于乙酸乙酯中。然后加入22ml1N鹽酸/乙醇溶液，不溶物經(jīng)過濾收集并用乙醇重結(jié)晶，由此得到4.0g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)186-191℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.62(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，6.23(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，6.87(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.96(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.05(t，1H，J＝2Hz)，7.27(t，1H，J＝8Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.10(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例21-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-苯基-1-哌嗪基〕-1-反式丙烯鹽酸鹽使用1.35g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-苯基-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復(fù)例1的操作。完成后處理后，得到265mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)197-201℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.62(s，3H)，3.03.2(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，347-3.9(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.24(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.83(d，1H，J＝15Hz)，7.01(d 2H，J＝8Hz)，7.27(t，2H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝4Hz)，7.87(t，1H，J＝8Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝4Hz).實(shí)例31-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽使用3.61g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復(fù)例1的操作。完成后處理后，得到998mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)210-216℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.27(s，3H)，2.63(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.3(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.23(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，7.02(t，1H，J＝8Hz)，7.06(d，1H，J＝8Hz)，7.19(t，1H，J＝8Hz)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.10(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例41-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式丙烯鹽酸鹽通過使用1.0g的1-〔5-甲基-1-(2嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復(fù)例1的操作。完成后處理后，得到230mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)205-215℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.62(s，3H)，3.03.3(m，4H)，3.5-4.1(m，6H)，6.23(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.83(d，1H，J＝15Hz)，7.0-7.3(m，4H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.93(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例51-〔5-甲基-1-(2嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將3.7g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽溶解于300ml的甲醇中。加入1.25g硼氫化鈉后，將得到的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。于反應(yīng)混合物中再加入0.6g的硼氫化鈉，接著攪拌2小時(shí)。冰浴冷卻，于反應(yīng)混合物中加入水并且蒸除甲醇。殘余物用氯仿萃取，將萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜層析，用混合溶媒洗脫(氯仿/甲醇，30∶1)，得到1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙醇。接著，向產(chǎn)物加入16ml的1N鹽酸/乙醇溶液。加熱溶解后，再加入乙醚。過濾收集沉淀的晶體，得到1.26g的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)245-250℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.62(s，3H)，3.03.3(m，4H)，3.4-3.7(m，4H)，3.9-4.1(m，2H)，6.25(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.85(d，1H，J＝16Hz)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.3-7.5(m，2H)，7.5-7.6(m，1H)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz)，11.09(s，1H).實(shí)例61-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1-丙酮鹽酸鹽將1.01g的1-(2-嘧啶基)-4-乙酰基-5-甲基吡唑溶于100ml的乙醇中。加入450mg的多聚甲醛和848mg的1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽后，將混和物加熱回流過夜。接著，再加入200mg的多聚甲醛至反應(yīng)混合物中，然后于過夜回流加熱濃縮。得到的殘余物中加入氯仿。然后，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠柱層析色譜分離，用混合溶媒(氯仿/甲醇，30∶1)洗脫。濃縮含有靶化合物的部分。于這樣得到的殘余物中加入1N鹽酸/乙醇溶液。濃縮后，殘余物中加入乙醇。通過重結(jié)晶，得到550mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)165-168℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.81(s，3H)，3.0-3.9(m，8H)，4.3-4.8(m，2H)，7.1-7.4(m，4H)，7.67(t，3H，J＝5Hz)，8.43(s，1H)，9.01(d，2H，J＝5Hz)，11.09-(s，1H).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1-反式-丙烯鹽酸鹽把上述步驟(1)中所得500mg的化合物，溶于由20ml甲醇和40ml乙醇組成的混合溶劑中。加入500mg硼氫化鈉后，將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，然后濃縮反應(yīng)混合物。加入氯仿后，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，于剩余物中加入50ml的四氫呋喃，50ml的二噁烷及500mg的對(duì)甲苯磺酸一水合物并加熱回流5小時(shí)。蒸去溶劑后，于剩余物中加入氯仿。然后再用飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，將剩余物進(jìn)行硅膠柱層析并用混和溶劑(氯仿/甲醇，20∶1)洗脫，濃縮含有靶化合物的部分。于得到的剩余物中加入1N鹽酸/乙醇溶液。濃縮后，于剩余物中加入乙醇。重結(jié)晶后，得到185mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)200-220℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.63(s，3H)，3.0-4.2(m，6H)，4.2-4.7(m，2H)，6.29(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.87(d，1H，J＝15Hz)，7.2-7.4(m，4H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.93(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例71-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復(fù)實(shí)例6(1)和(2)中的操作，但用1-(2-氟苯基)哌嗪鹽酸鹽代替實(shí)例6(1)中使用的1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理之后，得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)210-215℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.62(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.4-3.7(m，4H)，3.9-4.1(2H，m)，6.24(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.84(d，1H，J＝15Hz)，7.0-7.3(m，4H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.93(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例81-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-甲基-1，2，5，6-四氫-1-吡啶基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復(fù)實(shí)例6中(1)和(2)的操作，但用4-甲基-1，2，5，6四氫吡啶鹽酸鹽代替實(shí)例6(1)中使用的1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理后，得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)225-230℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ1.73(s，3H)，2.1-2.6(m，2H)，2.61(s，3H)，3.0-4.0(m，8H)，5.43(s，1H)，6.20(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.81(d，1H，J＝15Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.05(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例91-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基〕-1-反式丙烯鹽酸鹽用500mg的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復(fù)例1的操作。完成后處理后，得185mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)230-235℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ1.8-2.0(m，2H)，2.3-2.5(m，2H)，2.62(s，3H)，3.2-3.6(m，4H)，3.8-4.0(m，2H)，5.60(s，1H)，6.25(dt，1H，J＝15，7Hz)，6.85(d，1H，J＝15Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.49(d，2H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.93(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例101-〔5-甲基-1-(4-甲基-6-甲氧基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復(fù)實(shí)例6(1)和(2)的操作，但用1-(4-甲基-6-甲氧基-2-嘧啶基)-4-乙?；?5-甲基吡唑和1-(2-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽分別代替實(shí)例6(1)中使用的1-(2-嘧啶基)-4-乙酰基-5-甲基吡唑和1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理后，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)206-212℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.27(s，3H)，2.45(s，3H)，2.66(s，3H)，3.0-3.3(m，6H)，3.5-3.6(m，2H)，3.98(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.81(s，1H)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，7.02(t，1H，J＝7Hz)，7.05(d，1H，J＝7Hz)，7.19(d，1H，J＝7Hz)，7.19(t，1H，J＝7Hz)，8.05(s，1H).實(shí)例111-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復(fù)實(shí)例6中(1)和(2)中的操作，但用680mg的1-(2氯-3-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽代替實(shí)例6(1)中使用的1，2，3，4四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理后，得到93mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)210-218℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.32(s，3H)，2.65(s，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，7.07(dd，1H，J＝7，2Hz)，7.19(dd，1H，J＝7，2Hz)，7.21(t，1H，J＝7Hz)，7.52(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.91(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例121-〔5-甲基-1-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復(fù)實(shí)例6中(1)和(2)中的操作，但用1-(4-甲基-2-嘧啶基)-4-乙?；?5-甲基吡唑和1-(2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽分別代替例6(1)中使用的1-(2-嘧啶基)-4-乙?；?5-甲基吡唑和1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理后，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)200-205℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.55(s，3H)，2.61(s，3H)，3.1-3.3(m，3H)，3.3-3.7(m，4H)，3.8-4.0(m，2H)，6.26(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，7.12(t，1H，J＝8Hz)，7.23(d，1H，J＝8Hz)，7.3-7.6(m，3H)，8.04(s，1H)，8.75(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例131-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復(fù)實(shí)例6中(1)和(2)的操作，用730mg的1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽代替實(shí)例6(1)中使用的1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理后，得到75mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)196-201℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.6 5(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，3.9-4.1(m，4H)，6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.83(d，1H，J＝16Hz)，7.15(d，1H，J＝8Hz)，7.26(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8Hz)，7.47(t，1H，J＝8Hz)，7.52(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.91(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例141-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復(fù)實(shí)例6(1)和(2)的操作，但用580mg的1-(3-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽代替實(shí)例6(1)中的1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。完成后處理后，得到88mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)200-202℃(分解)NMR(在DSMO-d6中)δ2.27(s，3H)，2.63(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.23(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.69(d，1H，J＝8Hz)，6.80(d，1H，J＝16Hz)，6.82(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8Hz)，7.14(t，1H，J＝8Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例151-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-溴苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-(3-溴苯基)哌嗪將100ml由10g的3-溴苯胺和10.4g的雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽在丁醇-1中的溶液加熱回流48小時(shí)。加入6.16g碳酸鈉之后，再把混合物加熱回流72小時(shí)。冷卻后，過濾收集不溶物并懸浮于氫氧化鈉的水溶液中，用氯仿提取。提取液被依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得到10.05g的標(biāo)題化合物，為桔紅色油狀產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ2.9-3.1(m，4H)，3.1-3.3(m，4H)，6.83(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.95(ddd，1H，J＝8，2，1Hz)，7.03(t，1H，J＝2Hz)，7.10(t，1H，J＝8Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-溴苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮將2.42g的4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑，由上述(1)操作所得的2.89g化合物和12ml的1N鹽酸/乙醇溶液溶于150ml乙醇中并加熱回流32小時(shí)。在此期間，分次加入10g的多聚甲醛于此溶液。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，剩余物通過加入氫氧化鈉水溶液中和。用氯仿萃取后，萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將剩余物用硅膠柱色譜層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到2.17g的標(biāo)題化合物，為固體產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ2.67(t，4H，J＝5Hz)，2.88(t，2H，J＝7Hz)，3.00(s，3H)，3.09(t，2H，J＝7Hz)，3.21(t，4H，J＝5Hz)，6.83(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.95(ddd，1H，J＝8，2，1Hz)，7.03(t，1H，J＝2Hz)，7.10(t，1H，J＝8Hz)，7.35(t，1H，J＝5Hz)，8.15(s，1H)，8.86(d，2H，J＝5Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-溴苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將2g由上述(2)得到的化合物溶于由50ml的乙醇和50ml的四氫呋喃組成的混合溶劑中。在冰浴冷卻下，在八小時(shí)內(nèi)分次加入1.2g的硼氫化鈉。然后，驟然加入濃鹽酸于反應(yīng)混合物中。蒸除溶劑后，剩余物溶于150ml的四氫呋喃中，加入1.7g甲苯磺酸水合物并隨之加熱回流60分鐘。蒸去溶劑后，剩余物通過加入氫氧化鈉水溶液中和，而后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氫氧化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物用硅膠柱層色(氯仿∶甲醇＝100∶1)純化。通過用2.8ml的1N鹽酸/乙醇溶液，將產(chǎn)品轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶得到876mg標(biāo)題化合物，為無色固體產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.0-3.2(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，6.23(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，7.01(dd，2H，J＝8，2Hz)，7.19(d，1H，J＝8Hz)，7.20(t，1H，J＝8Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例161-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(3，4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將1.0g的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)4-吡唑基〕-3-〔4-(3，4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽溶于由50ml乙醇和50ml四氫呋喃組成的混和溶劑中。用冰冷卻至0℃后，加入500mg硼氫化鈉并將混合物在同溫度下攪拌45分鐘。再加入50mg硼氫化鈉并再攪拌2小時(shí)。然后通過加入1N鹽酸/乙醇溶液中和。蒸除乙醇，向濃縮剩余物中加入氯仿。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，向得到的剩余物中加入50ml二噁烷，50ml四氫呋喃和220mg的對(duì)甲苯磺酸水合物。然后將所得混合物加熱回流5小時(shí)。蒸除溶劑后，于剩余物中加入氯仿。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，剩余物質(zhì)用硅膠柱層析純化(氯仿∶甲醇＝30∶1)通過加入1N鹽酸/乙醇將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶后，得560mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)206-210℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，6H)，2.60(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.22(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.80(d，1H，J＝15.6Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.8，3.0Hz)，7.25(s，1H)，7.29(s，1H)，7.46(d，1H，J＝8.8Hz)，8.03(s，1H).實(shí)例171-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽重復(fù)實(shí)例16中的操作，但使用1.0g的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽。完成后處理后，得到654mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)212-218℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，6H)，2.60(s，3H)，3.05-3.3(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.21(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.80(d，1H，J＝15.6Hz)，6.96(s，1H)，7.06(s，2H)，7.29(s，1H)，8.03(s，1H).實(shí)例181-〔5-甲基-1-(4-羥基-6-甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(4-羥基-6-甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將300mg三溴化硼加入到3ml二氯甲烷中，并將得到的溶液冷卻。向此溶液中滴入470mg的1-〔5-甲基-1-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽溶于100ml二氯甲烷的溶液。在室溫下攪拌72小時(shí)后，加入水，并將混合物用二氯甲烷萃取二次。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，剩余物用硅膠柱色譜層析純化(硅膠800g，氯仿∶甲醇＝10∶1-5∶1)。然后將所得的產(chǎn)品加入1N鹽酸/乙醇溶液使其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，得150mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)208-211℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，2.38(s，3H)，2.83(s，3H)，3.05-3.35(m，6H)，3.45-3.65(m，6H)，6.56(brs，1H)，7.04(m，2H)，7.19(m，2H)，8.39(s，1H).(2)1-〔5-甲基-1-(4-羥基-6-甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用130mg上述操作(1)所得化合物，重復(fù)實(shí)例16的操作。完成后處理后，得到27mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)220-225℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，2.31(s，3H)，2.64(s，3H)，3.0-3.15(m，2H)，3.15-3.3(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，6.25(dt，1H，J＝-15.6，6.8Hz)，6.33(brs，1H)，6.83(d，1H，J＝15.6Hz)，7.03(m，2H)，7.19(m，2H)，8.12(s，1H).實(shí)例191-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將606mg的4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑溶于60ml乙醇中，并加入490mg的2吡啶基哌嗪鹽酸鹽和270mg的多聚甲醛。加熱回流所得混合物24小時(shí)。再加入100mg的多聚甲醛于所得混合物中并加熱回流60小時(shí)。蒸出約一半乙醇并過濾沉淀。向沉淀中加入氯仿。用飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸發(fā)濃縮。剩余物用硅膠柱層析純化(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝50∶1-40∶1)。加入1N鹽酸/乙醇使得到的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到300mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)218-224℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.83(s，3H)，3.1-3.25(m，2H)，3.33.8(m，8H)，4.4-4.5(m，2H)，6.86(t，1H，J＝5Hz)，7.15(d，1H，J＝8.8Hz)，7.66(t，1H，J＝4.9Hz)，7.78(m，1H)，8.16(d，1H，J＝5Hz)，8.41(s，1H)，9.00(d，2H，J＝4.9Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽使用由上述步驟(1)所得260mg化合物，重復(fù)例16的操作。完成后處理后，得到51mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)218-224℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.35-4.45(m，2H)，6.21(dt，1H，J＝16，6.81(t，1H，J＝5Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，7.07(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53(t，1H，J＝4.9Hz)，8.08(s，1H)，8.16(d，1H，J＝5Hz)，8.91(d，2H，J＝4.9Hz).實(shí)例201-〔5-甲基-1-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(4-甲氫基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽通過使用2.32g的4-乙酰基-1-(4-甲氧基-2-嘧啶基)5-甲基吡唑和2.33g的3-氯苯基哌嗪鹽酸鹽，重復(fù)例19(1)的操作，完成后處理后，得到1.50g的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)194-197℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，4.00(s，3H)，6.88(d，1H，J＝8Hz)，6.99(d，1H，J＝8Hz)，7.07(d，1H，J＝6Hz)，7.09(s，1H)，7.27(t，1H，J＝8Hz)，8.41(s，1H)，8.67(d，1H，J＝6Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用0.47g的由上述(1)中所得化合物，重復(fù)例16的操作。完成后處理后，得到256mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)181-184℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.67(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.85-3.95(m，4H)，4.00(s，3H)，6.23(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.83(dt，1H，J＝16Hz)，6.87(d，1H，J＝8Hz)，6.92(d，1H，J＝5Hz)，6.97(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.05(s，1H)，7.26(t，1H，J＝8Hz)，8.07(d，1H，J＝5Hz)，8.58(s，1H).實(shí)例211-〔 5-甲基-1-(4-羥基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(4-羥基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽通過使用950mg的1-〔5-甲基-1-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復(fù)實(shí)例19(1)的操作。完成后處理后，得到167mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)177-181℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84(s，3H)，3.85-3.95(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.88(d，1H，J＝7.8Hz)，6.64(d，1H，J＝6Hz)，6.87(d，1H，J＝8Hz)，6.98(d，1H，J＝8Hz)，7.08(s，1H)，7.26(t，1H，J＝8Hz)，8.31(d，1H，J＝6Hz)，8.42(s，1H).(2)1-〔5-甲基-1-(4-羥基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用147mg的由上述(1)操作所得的化合物重復(fù)實(shí)例16的操作。完成后處理后，得到86mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)197-201℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.64(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.85-4.0(m，4H)，6.26(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.39(d，1H，J＝5Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，6.87(d，1H，J＝8Hz)，6.97(d，1H，J＝8Hz)，7.05(s，1H)，7.26(t，1H，J＝8Hz)，8.09(d，1H，J＝5Hz)，8.15(s，1H).實(shí)例221-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用710mg的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復(fù)實(shí)例16的操作。完成后處理后，得到515mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)205-208℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，6H)，2.62(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，3.5-3.65(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝16.1，7.3Hz)，6.83(d，1H，J＝16.1Hz)，7.18(d，1H，J＝8Hz)，7.28(s，1H)，7.35(t，1H，J＝8Hz)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，8.03(s，1H).實(shí)例231-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用1.48g的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復(fù)實(shí)例16的操作。完成后處理后，得到1.29g的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)201-206℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，6H)，2.61(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.83(d，1H，J＝15.6Hz)，7.12(t，1H，J＝7Hz)，7.22(d，1H，J＝7Hz)，7.29(s，1H)，7.35(t，1H，J＝7Hz)，7.46(d，1H，J＝7Hz)，8.04.(s，1H).實(shí)例241-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮二鹽酸鹽將404mg的4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑和474mg的1-(2-嘧啶基)哌嗪二鹽酸鹽溶于15ml乙醇中并回流加熱23小時(shí)。在此期間，分次加入900mg的多聚甲醛。冷卻反應(yīng)混合物，過濾這樣得到的沉淀并用甲醇洗滌。得到327mg的標(biāo)題化合物，為無色固體產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.81(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.6-3.7(m，2H)，4.6-4.8(m，2H)，6.78(t，1H，J＝5Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.40(s，1H)，8.46(d，2H，J＝5Hz)，9.00(d，2H，J＝5Hz ).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽將200mg的由上述(1)得到的化合物溶于由8ml乙醇和8ml四氫呋喃組成的混和溶劑中。在冰冷卻下，在130分鐘內(nèi)分次加入160mg的硼氫化鈉、然后驟然加入濃鹽酸于反應(yīng)混合物中。蒸除溶劑后，剩余物溶于10ml四氫呋喃中并加入201mg的甲苯磺酸水合物隨之加熱回流30分鐘。蒸除溶劑后，加入氫氧化鈉水溶液于剩余物中隨之用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝100∶2)。通過使用1N鹽酸/乙醇溶液，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并自甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到29mg的標(biāo)題化合物，為無色固體產(chǎn)品。熔點(diǎn)130-140℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.61(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.7-4.8(m，2H)，6.21(dt，1H，J＝17，8Hz)，6.77(t，1H，J＝5Hz)，6.80(d，1H，J＝17Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.45(d，2H，J＝5Hz)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例251-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用1.53g的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復(fù)實(shí)例16的操作。完成后處理后，得到840mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)198-201℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，6H)，2.61(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.45-3.65(m，4H)，3.95-4.05(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.83(d，1H，J＝15.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.26(s，1H)，7.29(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.3Hz)，8.04(s，1H).實(shí)例261-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-(2，4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用408mg的1-〔5-甲基-1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，4-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復(fù)實(shí)例16的操作，完成后處理后，得到131mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)212-216℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，6H)，2.61(s，3H)，3.13.25(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.82(d，1H，J＝15.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，7.61(s，1H)，8.03(s，1H).實(shí)例271-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將1.75g的4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑溶于150ml乙醇中并加入2.21g的3，5-二氯苯基哌嗪鹽酸鹽和740mg的多聚甲醛。將所得混合物加熱回流24小時(shí)。接著，再加入300mg的多聚甲醛并將所得混合物加熱回流15小時(shí)。然后蒸出約一半乙醇，過濾沉淀并隨之加入氯仿。接著，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物通過硅膠柱層析(硅膠90g，氯仿∶甲醇＝50∶1)。通過加入1N鹽酸，將所得產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到1.82g的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)∶208-211℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.45-3.6(m，4H)，3.6-3.7(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)；6.96(s，1H)，7.08(s，2H)，7.67(t，1H，J＝4.9Hz)，8.42(s，1H)，9.00(d，2H，J＝4.9Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽通過使用1.45g的1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽，重復(fù)實(shí)例16的操作，完成后處理后，得到358mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)209-212℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.21(dt，1H，J＝15.6，7.8Hz)，6.81(d，1H，J＝15.6Hz)，6.95(s，1H)，7.05(s，2H)，7.53(t，1H，J＝4.9Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝4.9Hz).實(shí)例281-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)3，5-二氟苯基哌嗪鹽酸鹽將13.7g的雙-(2-氯乙基)胺懸于120ml的丁醇中。于所得溶液中加入10g的3，5二氟苯胺并回流加熱混合物48小時(shí)。冷卻后，加10.6g碳酸鹽，將得到的混合物再加熱回流24小時(shí)，然后過濾收集結(jié)晶，溶于水中。用氯仿萃取，依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，剩余物溶解在少量氯仿中，通過加入4N的鹽酸/二噁烷溶液，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。過濾后，得到12.6g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)234-238℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.1-3.2(m，4H)，3.4-3.5(m，4H)，6.56(t，2H，J＝9.3Hz)，6.70(d，1H，J＝9.3Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將1.01g 4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑溶解在85ml無水乙醇中，并向其中加入1.10g上述(1)中得到的化合物0.45g多聚甲醛。加熱回流24小時(shí)后，再加入0.2g多聚甲醛，并將得到的混合物再加熱回流60小時(shí)。然后蒸掉乙醇，于剩余物中加入氯仿，繼之，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，剩余物用硅膠柱層析(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝50∶1-40∶1)純化。然后向產(chǎn)物中加入1N鹽酸/乙醇溶液，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，即得129mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)195-200℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.45-3.55(m，4H)，3.6-3.7(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，6.58(t，1H，J＝8.8Hz)，6.77(d，2H，J＝10.3Hz)，7.67(t，1H，J＝4.9Hz)，8.42(s，1H)，9.01(d，2H，J＝4.9Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式丙烯鹽酸鹽用103mg上述(2)中得到的化合物，重復(fù)實(shí)例16的操作。完成后處理后，得39mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)189-193℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.21(dt，1H，J＝15.1，7.3Hz)，6.58(t，1H，J＝9.3Hz)，6.76(d，2H，J＝9.3Hz)，6.81(d，1H，J＝15.6Hz)，7.54(t，1H，J＝4.9Hz)，8.10(s，1H)，8.92(d，2H，J＝4.9Hz).實(shí)例291-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基〕-1-丙烯將207mg 1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕3-〔4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基〕-1-丙酮鹽酸鹽溶于由10ml乙醇和10ml四氫呋喃組成的混合溶劑中。冰浴冷卻在至0℃后，于7小時(shí)內(nèi)分批加入319mg硼氫化鈉。加入濃鹽酸使硼氫化鈉分解后，蒸除溶劑。然后通過加入氫氧化鈉水溶液使剩余物中和，并用氯仿萃取。萃取物用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，剩余物溶于7ml四氫呋喃中。然后再加入250mg對(duì)甲苯磺酸水合物，并將所得的混合物加熱回流60分鐘。蒸除溶劑后，通過加入氫氧化鈉水溶液使剩余物中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶1-3)純化。然后于產(chǎn)物中加入0.3ml 1N的鹽酸/乙醇溶液，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，即得47mg淡黃色固體狀標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)112-114℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.63(s，3H)，2.7-2.9(m，1H)，2.8-3.0(m，1H)，3.2-3.2(m，1H)，3.6-3.7(m，1H)，3.7-3.9(m，1H)，3.9-4.1(m，2H)，6.22(bs，1H)，6.26(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.86(d，1H，J＝16Hz)，7.33(t，1H，J＝7Hz)，7.40(t，2H，J＝7Hz)，7.50(d，2H，J＝7Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例301-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-(3-硝基苯基)哌嗪將50ml含5g 3-硝基苯胺和6.46g雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽在1-丁醇的溶液加熱回流25小時(shí)。加入3.84g碳酸鈉后，再將混合物加熱回流60小時(shí)。冷卻后，濾集不溶物，懸浮在氫氧化鈉水溶液中并用氯仿萃取。將萃取液依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶3)純化，即得4.03g紅色油狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)3.05(t，2H，J＝5Hz)，3.24(t，2H，J＝5Hz)，7.19(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.37(t，1H，J＝8Hz)，7.65(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.72(t，1H，J＝2Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將487mg 4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑，524mg上述(1)得到的化合物和3.6ml 1N的鹽酸/乙醇溶液溶于40ml乙醇中，并加熱回流54小時(shí)。在這期間，將4.3g多聚甲醛分批加入。冷卻后，過濾收集不溶物。即得630mg黃色固體狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)2.82(s，3H)，3.2-3.3(m，4H)，3.5-3.6(m，4H)，3.6-3.8(m，2H)，4.0-4.1(m，2H)，7.51(dt，1H，J＝8，2Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，7.68(dt，1H，J＝8，2Hz)，7.79(t，1H，J＝2Hz)，9.01(d，2H，J＝5Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將200mg上述(2)得到的化合物溶于由10ml乙醇和10ml四氫呋喃組成的混合溶劑中，于冰浴冷卻下攪拌2小時(shí)。在這期間，分批往其中加入90mg硼氫化鈉。然后加入1.4ml 20％的鹽酸。蒸餾除去溶劑，于剩余物中加入20ml四氫呋喃和210mg對(duì)-甲苯磺酸一水合物。將上述混合物加熱回流20分鐘，然后蒸發(fā)除去溶劑。剩余物用氫氧化鈉水溶液中和，并用氯仿萃取。萃取液依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸掉溶劑后，剩余物有硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶1)純化。然后產(chǎn)物中加入1N鹽酸/乙醇溶液，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并用乙醇重結(jié)晶。即得64mg黃色固體標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)189℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.63(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.2-3.4(m，4H)，3.9-4.1(m，4H)，6.23(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，7.48(d，1H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.76(brs，1H)，8.09(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例311-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-乙酰氨基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-乙酰氨基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙酮將404mg實(shí)例30(2)中得到的化合物，113ml乙酸酐，347ml三乙基胺和110mg 10％Pd/C懸浮于22ml乙酸中，并在H2氣流下攪拌。然后過濾除去不溶物。蒸發(fā)掉溶劑后，剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶3)純化，即得277mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)2.16(s，3H)，2.6-2.7(m，4H)，2.89(t，2H，J＝7Hz)，3.00(s，3H)，3.10(t，2H，J＝7Hz)，3.1-3.3(m，4H)，6.6-7.3(m，4H)，7.35(t，1H，J＝5Hz)，8.14(s，1H)，8.86(d，2H，J＝5Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-乙酰氨基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽用150mg上述(1)得到的化合物，重復(fù)實(shí)例30(3)的操作。完成后處理后，得到16mg黃色固體標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)200-220℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.12(s，3H)，2.76(s，3H)，3.13(t，2H，J＝12Hz)，3.28(t，2H，J＝12Hz)，3.69(d，2H，J＝12Hz)，3.85(d，2H，J＝12Hz)，4.01(d，2H，J＝7Hz)，6.22(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.77(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.92(d，1H，J＝16Hz)，6.98(d，1H，J＝8Hz)，7.22(t，1H，J＝8Hz)，7.43(t，1H，J＝5Hz)，7.44(d，1H，J＝2Hz)，8.07(s，1H)，8.86(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例321-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氰基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-(3-氰基苯基)哌嗪用4.41g 3-氰基苯胺，重復(fù)實(shí)例30(1)中的反應(yīng)和后處理，得到2.62g黃色油狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)3.03(t，2H，J＝5Hz)，3.18(t，2H，J＝5Hz)，7.0-7.2(m，3H)，7.32(dd，1H，J＝7，9Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氰基苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽用500mg上述(1)得到的化合物，重復(fù)實(shí)例30(2)的反應(yīng)和后處理，得到419mg無色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)2.82(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4-3.6(m，4H)，3.6-3.7(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，7.26(d，1H，J＝8Hz)，7.37(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.45(t，1H，J＝8Hz)，7.47(d，1H，J＝2Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.43(s，1H)，9.01(d，2H，J＝5Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氰基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽用350mg上述(2)得到的化合物，重復(fù)實(shí)例30(3)的反應(yīng)和后處理，即得165mg無色結(jié)晶標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)215-225℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.62(s，3H)，3.03.3(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.1(m，4H)，6.23(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，7.25(d，1H，J＝7Hz)，7.39(d，1H，J＝8Hz)，7.4-7.5(m，2H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例331-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氨基甲?；交?-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將88mg實(shí)例32(3)得到的化合物溶于0.5ml濃鹽酸中，并在室溫下攪拌62小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，并用氯仿萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)掉溶劑后，剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶3)純化。然后產(chǎn)物中加入1N鹽酸/乙醇溶液，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并用乙醇重結(jié)晶。即得50mg無色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)140-146℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.63(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，7.16(d，1H，J＝8Hz)，7.33(t，1H，J＝8Hz)，7.38(d，1H，J＝8Hz)，7.48(brs，1H)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.08(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例341-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(5-氯-2-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-(5-氯-2-羥苯基)哌嗪將3.0g 2-氨基-4-氯苯酚和3.73g雙(氯乙基)胺鹽酸鹽在1-丁醇(35ml)的溶液加熱回流24小時(shí)。加入2.21g碳酸鈉后，將所得混合物再加熱回流12小時(shí)。冷卻后，濾集不溶物，并懸浮于氫氧化鈉水溶液中。有氯仿洗滌后，用氯化銨水溶液中和，并用氯仿萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水碳酸鈉干燥。蒸發(fā)掉溶劑后，得到1.90g棕色固體平狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)2.82(t，4H，J＝5Hz)，-3.04(t，4H，J＝5Hz)，6.88(d，1H，J＝9Hz)，7.04(dd，1H，J＝9，2Hz)，7.11(d，1H，J＝2Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(5-氯-2-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽用400mg上述(1)得到的化合物，重復(fù)實(shí)例30(2)的反應(yīng)和后處理，得到294mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)2.82(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.4-3.7(m，8H)，6.84(d，1H，J＝8Hz)，6.88(brs，1H)，6.89(d，1H，J＝8Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.42(s，1H)，9.01(d，2H，J＝5Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-5氯-2-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將250mg上述(2)得到的化合物溶解在由10ml乙醇和10ml四氫呋喃組成的混合溶劑中，置于冰浴下攪拌1.5小時(shí)。在這期間，分批加入90mg硼氫化鈉。然后再加入1.5ml 10％的鹽酸。蒸除溶劑，向剩余物中加入20ml四氫呋喃和167mg對(duì)甲苯磺酸水合物。將所得混合物加熱回流20分鐘。蒸除溶劑后，剩余物用碳酸氫鈉水溶液中和，并用氯仿萃取。萃取液依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶1)純化。然后將產(chǎn)物用1N的鹽酸/乙醇溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并用乙醇重結(jié)晶。即得131mg無色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)210-220℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.63(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.5-3.7(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，6.23(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.8-7.0(m，4H)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例351-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入到700mg 1-(2-羥苯基)哌嗪二溴酸鹽中。用氯仿萃取后，萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，往剩余物中加入397mg 4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑，3.0ml 1N鹽酸/乙醇溶液和40ml乙醇，并使所得混合物加熱回流58小時(shí)。在這期間，分批加入3.0g多聚甲醛。冷卻后，過濾，收集固體不溶物，得到176mg標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)2.82(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.4-3.6(m，6H)，3.6-3.7(m，2H)，6.77(t，1H，J＝7Hz)，6.84(d，1H，J＝7Hz)，6.87(t，1H，J＝7Hz)，6.91(d，1H，J＝7Hz)，7.67(t，1H，J＝5Hz)，8.43(s，1H)，9.01(d，1H，J＝5Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽用158mg上述(1)得到的化合物，重復(fù)實(shí)例34(3)的反應(yīng)和后處理，得到72mg無色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)216-228℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.64(s，3H)，2.9-3.1(m，2H)，3.13.3(m，2H)，3.4-3.6(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，6.24(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.76(t，1H，J＝8Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，6.85(d，1H，J＝8Hz)，6.88(t，1H，J＝8Hz)，6.90(d，1H，J＝8Hz)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例361-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將1.0g 1-(2-嘧啶基)-4-乙?；?5-甲基吡唑溶于50ml乙醇中。加入1.3g 1-(4-甲氧苯基)哌嗪二鹽酸鹽和0.8g多聚甲醛后，將混合物加熱回流24小時(shí)。再加入0.8g多聚甲醛，將所得混合物再加熱回流48小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。用氯仿萃取，萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，得到的剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化，并用1N鹽酸/乙醇溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后用乙醇重結(jié)晶。即得1.1g淡黃色粉末狀標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)150.9-152.8℃1H-NMR(DMSO-d6)2.81(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.4-3.5(m，4H)，3.5-3.7(m，4H)，3.70(s，3H)，6.87(d，2H，J＝9.3Hz)，6.97(d，2H，J＝9.3Hz)，7.67(t，1H，J＝4.9Hz)，8.43(s，1H)，9.10(d，2H，J＝4.9Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽將80mg上述(1)得到的化合物溶于由5ml乙醇5ml四氫呋喃組成的混合溶劑中。然后在-10℃條件下，加入16mg硼氫化鈉，并將得到的混合物攪拌1小時(shí)。通過加入1N的鹽酸/乙醇溶液使反應(yīng)中止，蒸除溶劑。所得剩余物溶于由5ml 1，4二噁烷和5ml四氫呋喃組成的混合溶劑中。加入38mg對(duì)甲苯磺酸一水合物后，將混合物加熱回流1小時(shí)。繼之，將反應(yīng)混合物濃縮，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，然后用氯仿萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，將所得剩余物用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化，通過加入1N鹽酸/乙醇溶液，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后用乙醇重結(jié)晶。即得31mg白色粉末狀標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)154.3-155.5℃1H-NMR(DMSO-d6)2.62(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.5-3.7(m，4H)，3.70(s，3H)，3.9-4.0(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝16.1，7.3Hz)，6.82(d，1H，J＝16.1Hz)，6.86(d，2H，J＝9.0Hz)，6.96(d，2H，J＝9.0Hz)，7.54(t，1H，J＝4.9Hz)，8.10(s，1H)，8.93(d，2H，J＝4.9Hz).實(shí)例371-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將2.0g 1-(2-嘧啶基)-4-乙?；?5-甲基吡唑溶于50ml乙醇中。加入2.6g 1-(4-羥苯基)哌嗪，10ml 1N鹽酸/乙醇溶液和1.6g多聚甲醛后，將混合物加熱回流24小時(shí)。然后再加入3.2g多聚甲醛，并將所得混合物再加熱回流48小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。用氯仿萃取后，萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，所得剩余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化，有1N鹽酸/乙醇溶液使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后用乙醇重結(jié)晶。即得946mg淺棕色粉末狀標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)141.8-142.9℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.90(s，3H)，3.08(t，2H，J＝4.2Hz)，3.1-3.2(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.5-3.8(m，4H)，6.68(d，2H，J＝9.2Hz)，6.8-6.9(m，2H)，7.55(t，1H，J＝4.9Hz)，8.04(s，1H)，8.93(d，2H，J＝4.9Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽用437mg上述(1)得到的化合物，重復(fù)實(shí)例36(2)的反應(yīng)和后處理，得到337mg淺棕色粉末狀標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)136.2-137.5℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.62(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.5-3.7(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，6.23(dt，1H，J＝16.3，6.5Hz)，6.74(d，2H，J＝8.3Hz)，6.87(d，H，J＝16.3Hz)，6.91(d，2H，J＝8.3Hz)，7.58(t，1H，J＝4.8Hz)，8.13(s，1H)，8.93(d，2H，J＝4.8Hz).實(shí)例381-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-二苯基甲基-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-二苯基甲基-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽用1.26g 1-(二苯基甲基)哌嗪，重復(fù)實(shí)例36(1)的反應(yīng)和后處理，得到867mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)220-223℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.80(s，3H)，3.1-3.6(m，12H)，4.49(s，1H)，7.2-7.5(m，10H)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.38(s，1H)，9.00(d，2H，J＝5Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-二苯基甲基-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽將806mg上述(1)得到的化合物溶于由35ml無水乙醇和35ml無水四氫呋喃組成的混合溶劑中。冰浴冷卻到0℃后，將250mg硼氫化鈉加入其中，并將混合物在同溫度下攪拌1小時(shí)。再加入50mg硼氫化鈉，并將混合物再攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用1N鹽酸/乙醇溶液中和。蒸除溶劑后，濃縮的剩余物用氯仿和飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取。萃取液用飽和和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物中加入25ml無水二噁烷，25ml無水四氫呋喃和432mg對(duì)甲苯磺酸水合物，并將所得混合物加熱回流5小時(shí)。蒸除溶劑后，將剩余物用氯仿和飽和的碳酸氫鈉水溶液謀取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，所得剩余物用硅膠柱層析(40g，氯仿∶甲醇＝50∶1)純化，用1N鹽酸/乙醇溶液將其轉(zhuǎn)化不鹽酸鹽，然后用乙醇重結(jié)晶。即得128mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)202-205℃1H-NMR(DMSO-d6)2.60(s，3H)，3.4-3.8(m，10H)，4.38(s，1H)，6.15(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，7.1-7.4(m，10H)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.04(s，1H)，8.91(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例391-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-芐基-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-芐基-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽將1.01g 4-乙?；?1-(2-嘧啶基)-5-甲基吡唑溶于80ml無水乙醇中。加入1.25g 1-芐基哌嗪鹽酸鹽和0.45g多聚甲醛后，將混合物加熱回流18小時(shí)。再加入0.60g 1-芐基哌嗪鹽酸鹽和0.20g多聚甲醛，并將所得混合物再加熱回流8小時(shí)。冷卻后，濾集晶體，并用氯仿和飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取。萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，得到的剩余物用硅膠柱層析(50g，氯仿∶甲醇＝50∶1)，用1N鹽酸/乙醇溶液將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，然后用乙醇重結(jié)晶。即得742mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)166-169℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.80(s，3H)，3.2-3.8(m，14H)，7.4-7.7(m，5H)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.36(s，1H)，9.00(d，2H，J＝5Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-芐基-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯二鹽酸化物用430mg上述(1)得到的化合物，重復(fù)實(shí)例38(2)的反應(yīng)和后處理，得到132mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)197-201℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.62(s，3H)，3.2-4.0(m，12H)，6.15(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.85(d，1H，J＝16Hz)，7.4-7.4(m，5H)，7.53(t，1H，J＝5Hz)，8.03(s，1H)，8.91(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例401-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-哌啶子基-1-哌啶基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽(1)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-哌啶子基-1-哌啶基〕-1-丙酮二鹽酸鹽用1.23g 4-哌啶子基哌啶，重復(fù)實(shí)例39(1)的反應(yīng)和后處理，得到900mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)274-278℃(分解)1H-NMR(CD3OD)1.8-2.1(m，4H)，2.15-2.3(m，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.98(s，3H)，3.0-3.1(m，1H)，3.15-3.35(m，4H)，3.45-3.65(m，6H)，3.8-3.9(m，2H)，7.55(t，1H，J＝5Hz)，8.35(s，1H)，8.93(d，2H，J＝5Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-哌啶子基-1-哌啶基〕-1-反式-丙烯二鹽酸鹽用420mg上述(1)得到的化合物，重復(fù)實(shí)例38(2)的反應(yīng)和后處理，得到98mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)267-273℃(分解)1H-NMR(CD3OD)1.8-2.0(m，4H)，2.05-2.1(m，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.74(s，3H)，3.03.2(m，2H)，3.25-3.4(m，6H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7-3.8(m，1H)，3.9-4.0(m，2H)，6.21(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.90(d，1H，J＝16Hz)，7.45(t，1H，J＝5Hz)，8.07(s，1H)，8.86(d，2H，J＝5Hz).實(shí)例411-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-(2，5-二氟苯基)哌嗪鹽酸鹽7.0g雙(2氯乙基)胺鹽酸鹽懸浮于60ml丁醇中，室溫下往其中加入5g 2，5-二氟苯胺。加熱回流72小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，并加入4.1g碳酸鈉。再加熱回流24小時(shí)后，過濾得到沉淀，溶于水，并有氯仿萃取。然后萃取液依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將剩余物溶于少量氯仿中，用4N的鹽酸/二噁烷溶液將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽并過濾，得到2.39g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)185-190℃(分解)1H-NMR(CD3OD)3.25-3.45(m，8H)，6.76(ddd，1H，J＝12，8，3Hz)，6.86(ddd，1H，J＝10，7，3Hz)，7.09(ddd，1H，J＝12，9，5Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽用1.00g 1(-2，5-二氟苯基)哌嗪鹽酸鹽，重復(fù)實(shí)例36(1)的反應(yīng)和后處理，得到190mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)174-176℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.82(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.2-3.4(m，4H)，3.5-3.7(m，6H)，6.8-6.9(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.67(t，1H，J＝5Hz)，8.42(s，1H)，9.00(d，2H，J＝5Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽用165mg上述(2)得到的化合物，重復(fù)實(shí)例38(2)的反應(yīng)和后處理，得到54mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)209-212℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.63(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.5-3.65(m，4H)，3.9-4.0(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，6.8-6.9(m，1H)，7.00(ddd，1H，J＝10，7，3Hz)，7.22(ddd，1H，J＝12，9，5Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.92(d，1H，J＝5Hz).實(shí)例421-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽(1)1-(2，5-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽將7.14g雙(2氯乙基)胺鹽酸鹽懸浮于70ml丁醇中，在室溫下往其中加入6.48g 2，5-二氯苯胺。加熱回流48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，并加入5.52g碳酸鉀。再加熱回流24小時(shí)后，過濾除去不溶物，并濃縮濾液。然后，所得剩余物用氯仿和飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取。萃取液用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將剩余物用硅膠柱層析(100g，氯仿∶甲醇＝50∶1-30∶1)純化。用1N鹽酸/乙醇溶液將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到1.41g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)200-205℃(分解)1H-NMR(CD3OD)3.25-3.45(m，8H)，7.13(d，1H，J＝8Hz)，7.20(s，1H)，7.40(d，1H J＝8Hz).(2)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮鹽酸鹽用1.40g 1-(2，5二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽，重復(fù)實(shí)例36(1)的反應(yīng)和后處理，得到595mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)200-203℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.82(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.45-3.6(m，6H)，3.65-3.75(m，4H)，7.18(d，2H，J＝8Hz)，7.27(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8Hz)，7.66(t，1H，J＝5Hz)，8.42(s，1H)，9.00(d，2H，J＝5Hz).(3)1-〔5-甲基-1-(2-嘧啶基)-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反式-丙烯鹽酸鹽用564mg上述(2)得到的化合物，重復(fù)實(shí)例38(2)的反應(yīng)和后處理，得到378mg標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)210-215℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.63(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4-3.7(m，4H)，3.95-4.05(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.83(d，1H，J＝16Hz)，7.18(d，2H，J＝8Hz)，7.27(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8Hz)，7.54(t，1H，J＝5Hz)，8.10(s，1H)，8.92(d，2H，J＝5Hz).
工業(yè)應(yīng)用由通式(I)表示的本發(fā)明化合物及其鹽，由于具有抗腫瘤作用，所以可作為抗腫瘤藥物。
權(quán)利要求
1.由以下通式(I)表示的化合物及其鹽
其中R1和R2可以相同或不同，各自表示一個(gè)原子或一個(gè)取代基，選自(1)氫原子，(2)鹵素原子，(3)氨基，(4)烷氨基，(5)二烷基氨基，(6)羥基(7)芐基，(8)烷硫基，(9)烷氧基，(10)氰基，(11)氨基甲?；?，(12)一個(gè)烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或芐基所取代，(13)一個(gè)鏈烯基，它可任意地被鹵素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或芐基所取代，R3表示氫原子或烷基，R4表示氫原子，烷基，苯基或芐基；R5表示氫原子或烷基；和R6表示四氫異喹啉基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，
基，
基，
基，或
基，其中Z表示苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基噠嗪基，哌啶基，芐基，二苯甲基，
基，或
基，和n表示從1到3的一個(gè)整數(shù)；R6可被一個(gè)或多個(gè)原子和/或取代基所任意取代，它們選自鹵素原子，氨基，烷氨基，二烷基氨基，乙酰氨基，硝基，羥基，
基，烷硫基，烷氧基，氰基，氨基甲?；?，一個(gè)烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或
基所取代，和一個(gè)鏈烯基，它可任意地被鹵素原子，氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基或
基所取代。
2.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R3是氫原子而R4是甲基。
3.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R1和R2是原子或取代基，選自一個(gè)烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、羥基、烷氧基或
基所取代，氫原子，鹵素原子，烷氨基，二烷基氨基，烷氧基，氰基，和氨基甲酰基。
4.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R1和R2是原子或取代基，選自一個(gè)烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、羥基，烷氧基或
基取代，氫原子，鹵素原子，和烷氧基。
5.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R6表示
基；
基，
基，或
基，其中Z如前定義。
6.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R6表示
基，
基，
基，或
基，其中Z如前定義，每個(gè)基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代，這些取代基選自一個(gè)烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基、羥基、烷氧基或
基所取代，鹵素原子，烷氨基，二烷基氨基，烷氧基，氰基，羥基，和氨基甲酰基。
7.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R6代表
基，
基，
基，或
基，其中Z如前定義；每個(gè)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代，這些取代基選自一個(gè)烷基，它可任意地被鹵素原子、氨基或羥基取代，鹵素原子，烷氧基，和羥基。
8.在權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R6表示具有如下通式的基團(tuán)
其中Z如前定義。
9.在權(quán)利要求5到8中任一項(xiàng)要求的化合物及其鹽，其中Z是苯基。
10.權(quán)利要求1中要求的化合物及其鹽，其中R6是下式基團(tuán)
和Z是苯基。
11.抗腫瘤劑，它含有如在權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)所要求的化合物及其鹽作為活性成份。
全文摘要
本發(fā)明提供了由通式(I)表示的一新穎的化合物，其中R
文檔編號(hào)C07D403/04GK1166833SQ95196449
公開日1997年12月3日 申請(qǐng)日期1995年9月25日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月26日
發(fā)明者江島明男, 杉森正道, 三井郁雄 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社