專利名稱：用作降膽固醇劑的硫取代的氮雜環(huán)丁烷酮類化合物的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及在治療和預防動脈粥樣硬化中用作降膽固醇劑的硫取代的氮雜環(huán)丁烷酮類化合物，以及涉及本發(fā)明的硫取代的氮雜環(huán)丁烷酮與膽固醇生物合成抑制劑結(jié)合治療和預防動脈粥樣硬化。
在西方世界，動脈粥樣硬化冠狀動脈心臟病(CHD)是死亡和心血管發(fā)病的主要原因。動脈粥樣硬化冠狀動脈心臟病的危險因素包括高血壓、糖尿病、家族病史、男性、吸煙和血清膽固醇?？偰懝檀妓匠^225-250mg/dl與CHD危險性顯著提高有關。
膽固醇酯是動脈粥樣硬化損傷的主要成分并且是膽固醇在動脈壁細胞中的主要貯存形式。膽固醇酯的形成也是飲食膽固醇腸吸收的關鍵步驟，因此，抑制膽固醇酯的形成和減少血清膽固醇可能抑制動脈粥樣硬化損傷的進程，減少膽固醇酯在動脈壁中的聚集，并且阻滯飲食膽固醇的腸吸收。
已有報道一些氮雜環(huán)丁烷酮類化合物可用于降低膽固醇和/或抑制在哺乳動物動脈壁中含膽固醇損傷的形成。美國專利4,983,597公開了抗膽固醇血劑的N-磺酰基-2-氮雜環(huán)丁烷酮類化合物，Ram等人在Indian J.Chem.，Sect.B.29B，12(1990)，p.1134-7中公開了作為促使血清脂質(zhì)減少劑的4-(2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基)苯氧基鏈烷酸乙酯，歐洲專利公開號264,231公開了1-取代的-4-苯基-3-(2-氧代亞烷基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮類化合物，它作為血小板聚集抑制劑。
歐洲專利199,630和歐洲專利申請337,549公開了彈性蛋白酶抑制劑取代的氮雜環(huán)丁烷酮類化合物，據(jù)稱可用于治療與各種病癥例如動脈粥樣硬化有關的組織破壞導致的炎癥。
WO93/02048(1993年4月4日公開)公開了用作血膽固醇過少藥的取代的β-內(nèi)酰胺。WO94/14433(1994年7月7日公開)公開了在WO93/02048中定義的取代的β-內(nèi)酰胺與膽固醇生物合成抑制劑的結(jié)合給藥。
人和動物的全身膽固醇體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)包括飲食膽固醇的調(diào)節(jié)和膽固醇生物合成、膽汁酸生物合成的調(diào)節(jié)以及含膽固醇的血漿脂蛋白的分解代謝。肝臟是負責膽固醇生物合成和分解代謝的主要器官，因此，它是血漿膽固醇水平的主要決定者。肝臟是密度非常低的脂蛋白(VLDL)的合成和分泌部位，接著密度非常低的脂蛋白在循環(huán)中可被代謝為低密度脂蛋白(LDL)。LDL為在血漿中主要帶有膽固醇的脂蛋白并且其濃度的增加與動脈粥樣硬化的增加有關。
當無論通過何種方式減少腸膽固醇吸收時，只有少量膽固醇被送至肝臟。這種作用的結(jié)果減少了肝中脂蛋白(VLDL)產(chǎn)生和提高了對肝中血漿膽固醇(大部分為LDL)的清除，因此，抑制腸膽固醇吸收的凈作用是降低了血漿膽固醇水平。
通過3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A(HMG CoA)還原酶(EC1.1.1.34)抑制劑抑制膽固醇的生物合成已經(jīng)被證明為一種減少血漿膽固醇(Witzum，Circulation，80，5(1989)，p.1101-1114)和減少動脈粥樣硬化的一種有效方法。HMG CoA還原酶抑制劑和膽汁酸螯合劑的結(jié)合療法已經(jīng)被證明對于高血脂病人來說比單獨一種藥劑的治療更為有效(Illingworth，Drugs，36(Supp1.3)(1988)，p.63-71)。發(fā)明概述本發(fā)明的降膽固醇劑化合物或其可藥用鹽用式I表示
其中Ar1為芳基，R10-取代的芳基或雜芳基；Ar2為芳基或R4-取代的芳基；Ar3為芳基或R5-取代的芳基；X和Y獨立地選自-CH2-，-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；R為-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1為氫、低級烷基或芳基；或R和R1一起為＝O；q為0或1；r為0，1或2；m和n獨立地為0，1，2，3，4或5；其條件是m，n和q之和為1，2，3，4或5；R4為1-5個取代基，它獨立地選自低級烷基，-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)R9，-O(CH2)1-5OR6，-O(CO)NR6R7，-NR6R7，-NR6(CO)R7，-NR6(CO)OR9，-NR6(CO)NR7R8，-NR6SO2R9，-COOR6，-CONR6R7，-COR6，-SO2NR6R7，S(O)0-2R9，-O(CH2)1-10-COOR6，-O(CH2)1-10CONR6R7，-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R5為1-5個取代基，它獨立地選自-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)R9，-O(CH2)1-5OR6，-O(CO)NR6R7，-NR6R7，-NR6(CO)R7，-NR6(CO)OR9，-NR6(CO)NR7R8，-NR6SO2R9，-COOR6，-CONR6R7，-COR6，-SO2NR6R7，S(O)0-2R7，-O(CH2)1-10-COOR6，-O(CH2)1-10CONR6R7，-CF3，-CN，-NO2，鹵素，-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨立地選自氫、低級烷基、芳基和芳基-取代的低級烷基；R9為低級烷基，芳基或芳基取代的低級烷基；和R10為1-5個取代基，它獨立地選自低級烷基，-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)R9，-O(CH2)1-5OR6，-O(CO)NR6R7，-NR6R7，-NR6(CO)R7，-NR6(CO)OR9，-NR6(CO)NR7R8，-NR6SO2R9，-COOR6，-CONR6R7，-COR6，-SO2NR6R7，S(O)0-2R9，-O(CH2)1-10-COOR6，-O(CH2)1-10CONR6R7，-CF3，-CN，-NO2和鹵素。
在式I范圍內(nèi)，有兩種優(yōu)選的結(jié)構。在式IA中，q為0，其余的變量如上定義，在式IB中，q為1，其余的變量如上定義。
R4、R5和R10各自優(yōu)選1-3個獨立地選擇的取代基。優(yōu)選的是如下定義的式I化合物，其中Ar1為苯基，R10-取代的苯基或噻吩基，特別是(4-R10)-取代的苯基或噻吩基。Ar2優(yōu)選為R4-取代的苯基，特別是(4-R4)-取代的苯基。Ar3優(yōu)選為苯基或R5取代的苯基，特別是(4-R5)-取代的苯基。當Ar1為R10-取代的苯基時，R10優(yōu)選為鹵代，特別是氟代。當Ar2為R4-取代的苯基時，R4優(yōu)選為-OR6，特別是其中的R6為氫或低級烷基。當Ar3為R5-取代的苯基時，R5優(yōu)選為鹵代，特別是氟代。特別優(yōu)選的是如下定義的式I化合物，其中Ar1為苯基，4-氟苯基或噻吩基，Ar2為4-(烷氧基或羥基)苯基，和Ar3為苯基或4-氟苯基。
X和Y各自優(yōu)選為-CH2-，m，n和q之和優(yōu)選為2，3或4，更優(yōu)選為2。當q為1時，n優(yōu)選為1-5。
X，Y，Ar1，Ar2和Ar3的優(yōu)選值在式IA和IB中相同。
在式IA化合物中，m和n之和優(yōu)選為2，3或4，更優(yōu)選為2。還優(yōu)選其中m和n之和為2，r為0或1的化合物。
在式IB化合物中，m和n之和優(yōu)選為1，2或3，更優(yōu)選為1。特別優(yōu)選的是其中m為0和n為1的化合物。R1優(yōu)選為氫，R優(yōu)選為-OR6，其中R6為氫或容易代謝為羥基的基團(如上面定義的-O(CO)R6，-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)或R和R1一起形成＝O基團。
本發(fā)明還涉及降低需要如此治療的哺乳動物血清膽固醇水平的方法，包括施用有效量的式I化合物。也就是說，還要求保護本發(fā)明的化合物用作降膽固醇劑的用途。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括在可藥用載體中的降低血清膽固醇有效量的式I化合物。
本發(fā)明還涉及降低血漿膽固醇水平的方法和治療或預防動脈粥樣硬化的方法，包括給需要如此治療的哺乳動物施用有效量的式I硫取代的氮雜環(huán)丁烷酮膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑的結(jié)合物。也就是說，本發(fā)明還涉及式I硫取代的氮雜環(huán)丁烷酮膽固醇吸收抑制劑用于與膽固醇生物合成抑制劑結(jié)合使用(同樣，膽固醇生物合成抑制劑用于與式I硫取代的氮雜環(huán)丁烷酮膽固醇吸收抑制劑結(jié)合使用)來治療或預防動脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平。
再一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括有效量的式I硫取代的氮雜環(huán)丁烷酮膽固醇吸收抑制劑、膽固醇生物合成抑制劑和可藥用載體。最后一方面，本發(fā)明涉及一種藥盒，包括在一個容器中有處于可藥用載體中的有效量的式I硫取代的氮雜環(huán)丁烷酮膽固醇吸收抑制劑，和在分開的另一容器中，有處于可藥用載體中的有效量的膽固醇生物合成抑制劑。詳細描述本文所用的術語“低級烷基”是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
“芳基”是指苯基，萘基，茚基，四氫萘基或2，3-二氫化茚基。
“雜芳基”是指吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基。包括所有位置異構體其中雜芳基環(huán)通過碳原子連接，例如2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基，以及2-噻吩基和3-噻吩基?！胞u代”是指氟、氯、溴或碘原子。
在上面描述中R6，R7和R8獨立地選自一組取代基是指R6，R7和R8獨立地選擇，而且R6，R7和R8可在分子中存在一次以上的變化，這些存在是獨立地選擇的(例如，如果R為-OR6其中R6為氫，那么R4可以為-OR6其中R6為低級烷基)。
本發(fā)明化合物至少有一個不對稱原子，因此所有的異構體包括對映體和非對映體都是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括d和1異構體，為純形式和混合物包括外消旋混合物?？捎贸Ｒ?guī)技術通過使手性起始原料反應或通過分離式I化合物的異構體制備異構體，異構體還包括幾何異構體例如當存在雙鍵時。所有的幾何異構體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本領域技術人員將了解到對于一些式I化合物來說，一種異構體所表現(xiàn)出的藥理活性大于另一種異構體。
具有氨基的本發(fā)明化合物可與有機酸和無機酸形成可藥用鹽。形成鹽的合適酸的實例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和本領域公知的其它無機酸和羧酸。鹽的制備是通過使游離堿與足夠量的所需酸反應制得鹽，游離堿可通過用合適的稀釋的堿水溶液如稀碳酸氫鈉水溶液處理再制得。游離堿與其代表性的鹽的不同僅在于某些物理性質(zhì)，例如在極性溶劑中的溶解性，但鹽與其代表性的游離堿對于本發(fā)明的目的來說是等效的。
本發(fā)明的一些化合物是酸性的(例如具有羧基的那些化合物)。這些化合物與無機堿和有機堿形成可藥用鹽。這些鹽的實例為鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。另外還包括與可藥用胺如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成鹽。
用于本發(fā)明的結(jié)合使用的膽固醇生物合成抑制劑包括HMG CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀和CI-981；HMG CoA合成酶抑制劑例如L-659，699((E，E)-11-[3’R-(羥基甲基)-4’-氧代-2’R-氧雜環(huán)丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鯊烯合成抑制劑例如squalestatinl；和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3’-聯(lián)噻吩-5-基)甲氧基]苯甲胺鹽酸鹽)和其它膽固醇生物合成抑制劑如DMP-565。優(yōu)選的HMG CoA還原酶抑制劑為洛伐他汀、普伐他汀和西伐他汀。
式I化合物可用例如下列描述的已知方法制備方法A
其中r為0，R11為被保護的羥基(其中保護基如下表1所定義)，其它可變基團定義如上的式I化合物(即式Ia化合物)可按照上述反應路線制備，其中使式II的羧酸與式III的亞胺在堿如三乙胺和合適的脫水劑如二甲基磷酰氨基二氯存在下反應，用酸如鹽酸處理所得的化合物得到式Ia的硫基化合物。當被保護的羥基R11為烷氧基或芐氧基時，這些保護基不必除去得到式I化合物，但可使用常規(guī)技術除去其它保護基得到R為羥基的式I化合物。
用公知的技術可將其中R為羥基的化合物轉(zhuǎn)化為其它式I化合物其中R被官能化，即它為-OR6a，-O(CO)R6，-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7，其中R6，R7和R9定義如上，R6a為低級烷基，芳基或芳基低級烷基。例如，用烷基鹵在合適堿如NaH存在下處理醇得到烷氧基取代的化合物(即R或R2為OR6，其中R6為低級烷基)；用?；瘎┤缫阴Ｂ忍幚泶嫉玫狡渲蠷或R2為-OC(O)R6的化合物；用光氣處理醇接著用式HOR9醇處理得到被-OC(O)OR9基團取代的化合物；用光氣處理醇接著用式HNR6R7胺處理得到其中R或R2為-OC(O)NR6R7的化合物。
通過用還原劑如硼氫化鈉處理使其中q為1，R和R1形成＝O基的式Ia化合物轉(zhuǎn)化為相應的化合物其中R1為氫和R為OH。
為了制備相應的亞磺?；衔锛雌渲衦為1，其余可變基團如上定義的式I化合物(式Ib化合物)，用1當量的氧化劑如過酸例如間氯過苯甲酸或偏高碘酸鈉處理羥基被保護的式Ia硫基化合物
為了制備相應的磺?；衔锛雌渲衦為2，其余可變基團如上定義的式I化合物(式Ic化合物)，用2當量的上述氧化劑處理羥基被保護的式Ia硫基化合物
如果必須的話，將式Ib和Ic化合物在R11上脫保護得到式I化合物。方法B
式Ia化合物(其中可變基團定義如上)可通過使被保護的式IV巰基乙酸(其中Q為硫基保護基如芐基或取代的芐基)與在方法A中描述的亞胺反應制備。然后除去保護基Q，巰基用式
化合物(其中L為離去基團如溴或碘)烷基化。
使用在方法A中描述的方法，將方法B制備的式Ia化合物轉(zhuǎn)化為亞磺?；突酋；衔?，其中R和R1為＝O的化合物可轉(zhuǎn)化為其中R為H和R1為OH的化合物，其中R為羥基的化合物可轉(zhuǎn)化為官能化的羥基。方法C用如下所示的對映選擇方法制備其中r為0和其余可變基團定義如上的式I化合物
在堿如三乙胺存在下在惰性溶劑如二氯甲烷中使式VII氯乙酰化的氧雜氮雜環(huán)戊烷酮輔助劑與式VI的硫醇(其中可變基團定義如上)反應。在堿如二異丙基乙胺(Hunig堿)存在下用TiCl4處理所得的式VIII化合物，與式III的亞胺反應，然后用酸如乙酸中止反應。接著通過與甲硅烷基化試劑如雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)和氟化物催化劑如叔丁基氟化銨(TBAF)反應進行環(huán)化。使用常規(guī)純化技術例如快速色譜將環(huán)化產(chǎn)物分離為式1d和1e的順式和反式異構體。
通過與上述過酸或與試劑如(R)或(S)(10-樟腦磺?；?-氧雜丙啶反應將式Id和Ie化合物轉(zhuǎn)化為相應的亞磺酰基和磺?；衔?。例如，式Id化合物可轉(zhuǎn)化為如下相應的亞磺?；衔?If和Ig)
在分離為順式和反式異構體之前或之后，合適的話，將式Id和Ie化合物在R11上脫保護，按上述方法A所描述的方法，將其中R為OH的化合物官能化。
正如本領域公知的那樣，起始化合物II、III、IV、VI和VII可以市購或通過已知的方法制備。
在上述方法中未涉及的反應基團在反應過程中可用常規(guī)保護基保護，反應后用常規(guī)方法除去。下表1給出了一些典型的保護基
表1
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可降低血清脂質(zhì)水平，特別是血清膽固醇水平。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可抑制動物模型的膽固醇腸吸收并且顯著減少肝臟膽甾烯酯的形成。由于本發(fā)明化合物具有抑制腸吸收和/或膽固醇酯化的能力，因此本發(fā)明化合物為降膽固醇劑；所以可用于治療和預防哺乳動物特別是人的動脈粥樣硬化。
式I化合物的體內(nèi)活性可用下列方法測定使用高血脂的倉鼠進行降血脂劑的體內(nèi)試驗將倉鼠分組每組6只，并且給予控制膽固醇的食物(含有0.5％膽固醇的Purina Chow#5001)共七天。測量食物的消耗以確定曝露于試驗化合物的食物膽固醇。給予動物試驗化合物每天一次，用食物開始。通過口管飼法僅服用0.2mL玉米油(對照組)或試驗化合物在玉米油中的溶液(或懸浮液)。將瀕死和身體狀況差的所有動物處死。七天后，通過肌內(nèi)注射氯胺酮麻醉動物和通過斷頭將其殺死，將血收集到含有EDTA的vacutainer管中進行血漿脂質(zhì)分析，切取肝臟進行組織脂質(zhì)分析。脂質(zhì)分析按公開的方法進行(Schnitzer-Polokoff，R.等人，Comp.Biochem.Physiol.，99A，4(1991)，p.665-670)，數(shù)據(jù)以與對照組相比脂質(zhì)減少的百分數(shù)表示。
本發(fā)明還涉及含有式I化合物和可藥用載體的藥物組合物。式I化合物可以任何常規(guī)劑型給藥，優(yōu)選口服劑型如膠囊劑、片劑、粉劑、扁囊劑、懸浮液或溶液。使用常規(guī)可藥用賦型劑和添加劑以及常規(guī)技術制備制劑和藥物組合物。這些可藥用賦型劑和添加劑包括無毒的可相容的填料、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、調(diào)味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。
式I化合物的降膽固醇日劑量為大約0.1至大約30mg/kg體重/天，優(yōu)選大約0.1至大約15mg/kg。對于平均體重70kg來說，劑量為大約5mg至大約1000mg藥物/天，可以單劑量或2-4個分劑量給藥。然而，精確的劑量由臨床主治醫(yī)師決定，它取決于所服用的化合物的藥效、患者的年齡、體重、狀況和反應。
對于本發(fā)明的結(jié)合給藥來說，即其中硫取代的氮雜環(huán)丁烷酮與膽固醇生物合成抑制劑結(jié)合給藥，膽固醇生物合成抑制劑的典型日劑量為0.1-80mg/kg哺乳動物體重/天，可單劑量或分劑量給藥，通常一天一次或兩次；例如，對于HMG CoA還原酶抑制劑來說，為大約10至大約4 0mg/劑量，一天給藥1-2次，所給的總?cè)談┝繛榇蠹s10-80mg/天，對于其它膽固醇生物合成抑制劑來說，為大約1至大約1000mg/劑量，一天給藥1-2次，所給的總?cè)談┝繛榇蠹s1mg-大約2000mg/天，結(jié)合給藥的任何組份的精確劑量由臨床主治醫(yī)師決定，它取決于所服用的化合物的藥效、患者的年齡、體重、狀況和反應。
當分別施用結(jié)合給藥的各組份時，每天所給的各組份的劑量不必相同，例如，當一種組份具有較大的活性期時，需要給藥的頻率可少一些。
因為本發(fā)明涉及通過用活性成分結(jié)合給藥治療來降低血漿膽固醇水平，其中所述活性成分可分別給藥，本發(fā)明還涉及將分開的藥物組合物組裝在藥盒中。也就是說，藥盒是由兩個分開單位組合而成膽固醇生物合成抑制劑藥物組合物和硫取代的氮雜環(huán)丁烷酮膽固醇吸收抑制劑藥物組合物。藥盒最好包括分開的組份給藥的說明書。當分開的組份必須以不同的劑型(例如口服和腸胃外給藥)或以不同的劑量間隔給藥時，特別優(yōu)選藥盒形式。
下面是制備式I化合物的實施例。術語順式和反式是指氮雜環(huán)丁烷酮3-和4-位的相對取向，除非另有說明。術語“J”是指在氮雜環(huán)丁烷酮的3-和4-取代的質(zhì)子之間的質(zhì)子NMR偶合常數(shù)(赫茲Hz)。CD譜是用甲醇溶液得到的。
實施例1
步驟1在迪安-斯達克榻分水器中將4-氟苯胺(128ml)和4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯甲醛(290g)在甲苯(1.2L)中的混合物加熱回流，24小時后，真空濃縮，將殘余物溶于熱己烷(0.2L)中，冷卻至-20℃，過濾收集所得的亞胺(378g，94％產(chǎn)率)；mp51.4-52.2℃。步驟2在0℃下向苯乙基巰基乙酸(0.55g)[由兩步制得i)將苯乙基硫醇和溴乙酸乙酯反應，ii)用乙醇的氫氧化鈉水溶液皂化]，步驟1制得的亞胺和三乙胺(TEA)(1.2ml)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入二甲基氨基磷酰二氯。在加熱反應混合物至室溫(rt)下攪拌反應混合物過夜，使混合物在乙酸乙酯(EtOAc)和10％NaHCO3之間分配。洗滌(H2O)、干燥(MgSO4)并且濃縮有機層，然后通過硅膠快速色譜純化殘余物，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脫得到黃色油狀物(0.48g，34％)。使用己烷/異丙醇(66∶1)用手性OD柱的HPLC拆分油狀物，收集第二峰的物質(zhì)。步驟3在0℃下用48％HF(2.5ml)處理步驟2的產(chǎn)物(215mg)的CH3CN(21ml)溶液，在加熱反應混合物至室溫下攪拌反應混合物過夜，混合物在乙醚(Et2O)和冷水之間分配，用10％NaHCO3和水洗滌有機層，干燥(MgSO4)和濃縮有機層并且通過快速硅膠色譜純化殘余物，用己烷/EtOAc(5∶1)洗脫，收集標題化合物(1)，為無色固體(0.16g，96％)。SIMS394(M+H)，256(100％)；元素分析計算值C23H20NO2SF·0.25H2OC69.41，H5.19，N3.52；實測值C69.42，H5.26，N3.45；[α]D25＝+44.8°(1.25mg/mlCH3OH)；1HNMR CDCl32.95(m，4H)，3.93(d，J＝2.4Hz，1H)，4.67(d，J＝2.4Hz，1H)，5.06(S，1H)，6.85(d，1H)6.92(dd，2H)，7.15-7.3(9H)方法B
步驟1將氯乙酰基氯(9.76ml)的CH2Cl2(110ml)溶液滴加到0℃的(S)-4-苯基氧雜氮雜環(huán)戊烷酮(10.0g)、TEA(35ml)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.5g)的CH2Cl2(150ml)溶液中，將反應混合物逐步加熱至室溫，然后加入硅膠(大約50g)并且真空濃縮。用快速硅膠色譜純化殘余物，用EtOAc/己烷(1∶4)洗脫，得到無色固體(11.3g，77％)。步驟2將苯乙基硫醇加入到步驟1產(chǎn)物(6.0g)和TEA(5.1ml)的CH2Cl2(0.1L)溶液中，在室溫下攪拌16小時，然后硅膠(大約50g)并且真空濃縮。用快速硅膠色譜純化殘余物，用EtOAc/己烷(1∶4)洗脫，得到無色固體(7.81g，92％)，用EtOAc/己烷(1∶4)結(jié)晶。步驟3在0℃下將四異丙醇鈦(7.5ml)加入到攪拌著的TiCl4(75ml1NTiCl4的CH2Cl2溶液)的CH2Cl2(200ml)溶液中，15分鐘后，加入步驟2的產(chǎn)物(34.1g)，5分鐘后，加入方法A步驟1的亞胺(66g)。將反應混合物冷卻至-40℃，等待20分鐘后，加入二異丙基乙胺(35ml)，在-40℃下15小時后，將反應混合物冷卻至-70℃，加入異丙醇(250ml)，逐步加熱至室溫，并且在此溫度下保持6小時，然后加入0.1NHCl(500ml)，用Et2O分配反應混合物，洗滌(H2O)，干燥(MgSO4)有機層，濃縮和通過用CH3OH結(jié)晶純化殘余物，得到無色固體(30.9g，46％)。步驟4將步驟3的產(chǎn)物(10g)的甲苯(0.5L)溶液加熱至90℃，加入N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(7.4ml)。1小時后，將反應混合物冷卻至45℃，加入四丁基氟化銨(TBAF)(0.47g)。在接著的18小時內(nèi)加入BSA(總計3摩爾當量)并且繼續(xù)在45℃下攪拌?？傆?4小時后，用CH3OH(150ml)稀釋反應混合物，并且在室溫下攪拌1小時，真空濃縮混合物，通過快速硅膠色譜純化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脫得到反式異構體，繼續(xù)用己烷/EtOAc(5∶1)洗脫得到順式異構體。步驟5按照方法A步驟3的方法，用HF水溶液分別處理步驟4的反式和順式異構體的CH3CN溶液分別得到反式和順式氮雜環(huán)丁烷酮類化合物1和1a。1aCIMS394(M+H)100％；元素分析計算值C23H20NO2SFC70.21，H 5.13，N 3.56，S 8.15；實測值C 70.33，H 5.43，N3.71，S 8.20。1 H NMR CDCl32.78(m，4H)，4.52(d，J＝5Hz，1H)，5.23(d，J＝5Hz，1H)，6.82-7.3(13H)。
使用實施例1方法B步驟3和4描述的方法，用4-甲氧基亞芐基甲氧基苯胺制備下式化合物
1b元素分析計算值C24H23NO2SC 74.01，H 5.95，N 3.6，S 8.22；實測值C 74.19，H 6.0，N 3.73，S 8.03；[θ]232nM＝+3.4×104，[θ]248nM＝-3.07×104；1H NMR CDCl32.95(m，4H)，3.82(s，3H)，3.95(d，J＝2.2Hz，1H)，4.72(d，J＝2.2Hz，1H)，6.9-7.3(14H)；SIMS 390(M+H)，252(100％)。
1c1H NMR CDCl32.78(m，4H)，3.8(s，3H)，4.53(d，J＝5.5Hz，1H)，5.27(d，J＝5.5Hz，1H)，6.9-7.3(14H)。
實施例2
將實施例1的化合物(2.3g)和(1S)-(+)-(10-樟腦磺?；?氧雜丙啶(1.48g)的四氫呋喃(THF)(40ml)溶液加熱回流，14小時后，濃縮反應混合物，通過快速硅膠色譜純化，使用二氯甲烷/異丙醇(100∶1)洗脫得到第一種非對映體2a(0.6g，25％)；元素分析計算值C23H20NO3SFC 67.47，H 4.92，N 3.42；實測值C67.12，H 5.02，N 3.43；[θ]219nM＝-5.49×104，[θ]254nM＝+5.2×104；[α]D25＝+214.4°(1.25mg/ml CH3OH)；1H NMR CDCl33.15(m，3H)，3.92(m，2H)，5.25(d，J＝2.5Hz，1H)，6.0(bs，1H)，6.8-6.9(4H)，7.15-7.35(8H)；CIMS 410(M+H)。接著洗脫得到非對映體2b，然后用異丙醇(IPA)結(jié)晶非對映體2 b得到無色固體(1.48g，62％)。元素分析計算值C23H20NO3SFC 67.47，H 4.92，N 3.42；實測值C 67.28，H 4.89，N 3.45；[θ]233nM＝+5.56×104，[θ]251nM＝-2.79×104；[α]D23＝-16°(1.25mg/ml CH3OH)；1H NMR CDCl33.1-3.4(m，4H)，4.2(d，J＝2Hz，1H)，5.39(d，J＝2Hz，1H)，6.7(d，2H)，6.95(m，2H)，7.15-7.35(8H)；CIMS 410(M+H)。
使用實施例2的方法，用實施例1的化合物1a，得到下式化合物
2c元素分析計算值C23H20NO3SFC 67.47，H 4.92，N 3.42，S7.83；實測值C 67.21，H 5.0，N 3.5，S 7.48。
2d元素分析計算值C23H20NO3SFC 67.47，H 4.92，N 3.42，S7.83；實測值C 67.5，H 5.11，N 3.6，S 7.71。
實施例3
用-78℃的間氯過苯甲酸(mCPBA)(0.16g)處理0℃下的實施例1的化合物1b(0.36g)的CH2Cl2(15ml)溶液。2小時后，加入稀NaHSO3并且將混合物加熱至室溫。用EtOAc分配，接著用10％NaHCO3和鹽水洗滌有機層，然后干燥(MgSO4)并且真空濃縮。用硅膠HPLC純化殘余物，用EtOAc/己烷(1∶2)洗脫得到化合物3a(0.185g)和3b(0.10g)。3a元素分析計算值C24H23NO3SC 71.09，H 5.72，N 3.45；實測值C 70.87，H 5.55，N 3.52；[θ]220nM＝-5.36×104，[θ]257nM＝+5.46×104；1H NMR CDCl33.15(m，3H)，3.8(s，3H)，3.9(m，1H)，3.94(d，J＝2.5Hz，1H)，5.33(d，J＝2.5Hz，1H)，6.9-7.35(14H)。3b元素分析計算值C24H23NO3SC 71.09，H 5.72，N 3.45，S 7.83；實測值C 70.90，H 5.72，N 3.55；[θ]220nM＝-4.8×103，[θ]233nM＝+7.4×104；[θ]250nM＝-4.0×104，1H NMR CDCl33.18(m，4H)，3.8(s，3H)，4.12(d，J＝2Hz，1H)，5.5(d，J＝2Hz，1H)，6.9-7.35(14H)。
使用實施例3的方法，用化合物1C得到下列產(chǎn)物
3c元素分析計算值C24H23NO3S·0.2H2OC 70.46，H 5.77，N 3.42；實測值C 70.49，H 5.78，N 3.52；1H NMR CDCl32.85(m，1H)，2.95(m，1H)，3.12(m，1H)，3.62(m，1H)，3.8(s，3H)，4.4(d，J＝5.6Hz，1H)，5.35(d，J＝5.6Hz，1H)，6.9-7.35(14H)。
3d元素分析計算值C24H23NO3S·0.2H2OC 70.46，H 5.77，N 3.42；實測值C 70.32，H 5.78，N 3.46；1H NMR CDCl33.17(m，3H)，3.4(m，1H)，3.83(s，3H)，4.69(d，J＝5.2Hz，1H)，5.55(d，J＝5.2Hz，1H)，6.9-7.4(14H)；[α]D25＝-136°(CH3OH)實施例4
用TEA(0.025m1)和乙酐(0.017ml)處理化合物2b(60mg)的CH2CH2(5ml)溶液，2小時后，濃縮反應混合物，通過快速硅膠色譜純化殘余物，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫得到白色固體，元素分析計算值C25H22NO4SFC 66.5，H 4.91，N 3.1，S 7.1；實測值C66.28，H 5.10，N 3.29，S 6.99。
用上面制備化合物4的方法，使用化合物2c和2d，分別得到下列產(chǎn)物4a和4b。
4a元素分析計算值C25H22NO4SFC 66.5，H 4.91，N 3.1，S 7.1；實測值C 66.36，H 5.13，N 3.23，S 7.02；1H NMR CDCl32.32(s，3H)，2.92(m，2H)，3.14(m，1H)，3.7(m，1H)，4.42(d，J＝5.7Hz，1H)，5.38(d，J＝5.8Hz，1H)，7.0(m，2H)，7.12-7.35(9H)，7.44(d，2H)。
4b1H NMR CDCl32.32(s，3H)，3.15(m，3H)，3.38(m，1H)，4.72(d，J＝5.3Hz，1H)，5.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.0(m，2H)，7.15-7.35(9H)，7.40(d，2H)。
實施例5
步驟1在氮氣氛下將TEA(14ml)加入到4-甲氧基芐基氯(13ml)和2-巰基乙酸乙酯(10ml)的CH2CH2(0.2L)溶液中。48小時后，用Et2O(0.5L)稀釋反應混合物，接著用0.3NHCl(3X)和10％NaHCO3洗滌有機相，干燥和濃縮有機層得到油狀物(22g)，將一部分油狀物(5g)溶于THF(75ml)和水(75ml)中，加入LiOH(1g)，攪拌72小時后，用水(0.15L)稀釋反應混合物，用己烷(0.2L)萃取。用1N HCl酸化水相，用EtOAc萃取，洗滌(H2O)和干燥(MgSO4)有機層并且濃縮得到黃色固體(4.25g，96％)。步驟2在0℃下用二甲基氨基磷酰二氯(0.56ml)處理步驟1的產(chǎn)物(1g)和實施例1方法A步驟1的亞胺(1.55g)的CH2CH2(40ml)溶液的混合物，加熱至室溫，攪拌16小時。用Et2O(100ml)稀釋反應混合物，接著用1N HCl、10％NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮有機相，通過快速硅膠色譜純化所得的殘余物，用己烷∶EtOAc(20∶1)洗脫，得到油狀物(0.75g，30％)。步驟3在0℃下將乙酸汞(121mg)加入到步驟2的產(chǎn)物(0.2g)的三氟乙酸(5ml)溶液中，15分鐘后，將反應混合物在H2O和Et2O之間分配，洗滌、干燥和濃縮有機層和快速硅膠色譜純化殘余物，用己烷∶EtOAc(10∶1)洗脫，得到油狀物(0.15g)。步驟4在室溫氮氣氛下將2-溴-4’-氟苯乙酮(86mg)加入到步驟3的產(chǎn)物(0.15g)和TEA(0.06ml)在CH2Cl2(5ml)中的混合物中，5小時后，用Et2O稀釋反應混合物，接著用1N HCl、10％NaHCO3和鹽水洗滌，干燥和濃縮有機層，通過快速硅膠色譜純化殘余物，用己烷∶EtOAc(9∶1)洗脫，得到油狀物。使用手性AS柱通過HPLC拆分，用己烷∶IPA(85∶15)洗脫得到對映體5(1)([θ]228nM＝-3.77×103，[θ]244nM＝+3.34×103)和接著得到對映體5(2)([θ]228nM＝+3.65×103，[θ]244nM＝-3.24×103)。步驟5按照實施例1方法A步驟3的方法，用HF處理對映體5(2)得到化合物5。元素分析計算值C23H17NO3SF2C 64.93，H 4.03，N3.29，S 7.52；實測值C 64.87，H 4.39，N 3.31，S 7.25。
實施例6
6a(非對映體a)6b(非對映體b)步驟1將NaBH4(28mg)加入到實施例5的步驟4的對映體5(2)(0.4g)的CH3OH(20ml)溶液中， 2小時后，將反應混合物在Et2O和H2O之間分配，干燥和濃縮有機層，通過快速色譜純化殘余物，用EtOAc∶己烷(1∶6)洗脫，得到非對映體6(1)和6(2)。步驟2按照實施例1方法A步驟3的方法，用HF單個處理非對映體6(1)和6(2)得到6a和6b。6a1H NMR CDCl32.85(dd，J＝6，12Hz，1H)，3.04(dd，J＝3，12Hz，1H)，4.06(d，J＝2.4Hz，1H)，4.7(d，J＝2.4Hz，1H)，4.9(d，J＝3，9Hz，1H)，6.85-7.35(12H)。6b1H NMR CDCl33.01(m，2H)，3.97(d，J＝2.2Hz，1H)，4.7(d，J＝2.2Hz，1H)，4.92(d，J＝4，8Hz，1H)，6.85-7.36(12H)。實施例7
7a非對映體a7b非對映體b7c非對映體c7d非對映體d步驟1按實施例3描述的方法，用mCPBA處理實施例6步驟1的非對映體6(1)，通過硅膠HPLC純化產(chǎn)物，用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脫得到非對映體7(1)和7(2)。步驟2按照實施例1方法A步驟3的方法，用HF單個處理非對映體7(1)和7(2)得到7a和7b。1H NMR有10％CD3OD的CDCl37a3.35(d，1H)，3.7 5(dd，1H)，4.22(s，1H)，5.20(m，2H)，6.80(d，2H)，6.9(m，2H)，7.04(m，2H)，7.24(m，4H)，7.38(m，2H)。7b3.02(dd，1H)，3.26(m，1H)，4.21(d，J＝2.1Hz，1H)，5.14(dd，1H)，5.41(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(d，2H)，6.9(m，2H)，6.98(m，2H)，7.18(m，4H)，7.28(m，2H)。熔點7a207-211℃；7b110℃(分解)。
使用步驟1和2的方法，處理實施例6步驟1的非對映體6(2)，得到7c和7d。1H NMR有10％CD3OD的CDCl37c 3.12(dd，1H)，3.30(m，1H)，4.45(d，J＝2.2Hz，1H)，5.04(dd，1H)，5.39(d，J＝2.2Hz，1H)，6.78(d，2H)，6.88(m，2H)，6.94(m，2H)，7.20(m，6H)。7d3.10(dd，1H)，3.72(m，1H)，4.07(d，J＝2.5Hz，1H)，5.09(dd，J＝2.3，11.0Hz，1H)，5.17(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(d，2H)，6.85(m，2H)，6.98(m，2H)，7.18(m，4H)，7.30(m，2H)。熔點7c98℃(分解)；7d106.5℃(分解)。
實施例8
用mCPBA處理實施例1方法A步驟2的外消旋產(chǎn)物(0.185g)的CH2Cl2(20ml)溶液，3小時后，加入NaHSO3和NaHCO3，攪拌10分鐘，然后用EtOAc萃取，通過快速硅膠色譜純化有機餾份，用己烷∶EtOAc(4∶1)洗脫得到化合物8，為白色固體(0.15g，76％)。元素分析計算值C24H23NO4SC 68.39，H 5.5，N 3.32；實測值C 68.12，H 5.49，N 3.37。EIMS421(M+)。1H NMR3.2(m，2H)，3.55(m，20H)，3.80(s，3H)，4.23(d，J＝2.4Hz，1H)，5.53(d，J＝2.4Hz，1H)，6.9(d，2H)，7.1(m，1H)，7.28(11H)。
實施例9
9a非對映體a9b非對映體b步驟1按照實施例3的方法，處理實施例5步驟4的產(chǎn)物對映體5(2)，通過快速色譜純化產(chǎn)物，用EtOAc∶己烷(1∶3)洗脫得到非對映體9(1)和非對映體9(2)。步驟2按照實施例1方法A步驟3的方法，用HF單個處理非對映體9(1)和9(2)得到9a和9b。9a1H NMR CDCl34.39(d，J＝2.4Hz，1H)，4.93(d，J＝16Hz，1H)，5.25(d，J＝16Hz，1H)，5.32(d，J＝2.4Hz，1H)，5.55(bs，1H)，6.85-6.95(m，4H)，7.18-7.30(m，6H)，8.05-8.09(m，2H)；m.p.112.5-117℃。9b 1H NMR有5％CD3OD的CDCl34.39(d，J＝2.1Hz，1H)，4.46(d，J＝15Hz，1H)，4.62(d，J＝15Hz，1H)，5.42(d，J＝2.1Hz，1H)，6.75(d，2H)，6.9(dd，2H)，7.08-7.20(m，6H)，7.90(m，2H)；m.p.188-195℃。
實施例10
步驟1使用實施例1方法B步驟1-4的方法，用步驟2中的對甲氧基芐基硫醇代替苯乙基硫醇。步驟2用乙酸汞處理步驟1的反式異構體，得到實施例5步驟3的產(chǎn)物，為旋光純形式。步驟3按照實施例5步驟4和5的方法，使步驟2的產(chǎn)物與1’ -溴-2-乙?；绶苑磻玫焦腆w標題化合物，m.p148-150℃。
實施例11
進行實施例10步驟3的方法，使用1’-溴-3-乙?；绶?，得到固體標題化合物，m.p.176-178℃。元素分析計算值C21H16NO3S2FC 61.01，H 3.90，N 3.39，S 15.48；實測值C 61.33，H 4.12，N 3.51，S 15.37。
實施例12
進行實施例10步驟3的方法，使用1’-溴-3-乙?；拎?，得到固體標題化合物，m.p.74-90℃。FAB MS(M+H)。
實施例13
進行例10步驟3的方法，使用1’-溴-4-乙酰基吡啶，得到標題化合物，m.p.65-69℃，元素分析計算值C22H17N2O3SFC 64.69，H 4.20，N 6.86，S 7.85；實測值C 65.00，H 4.43，N 6.77，S 7.65。
實施例14
進行例10步驟3的方法，使用1’-溴-2-乙?；拎?，得到標題化合物，m.p.59-64℃。
實施例15
用NaBH4的CH3OH溶液處理實施例11的化合物，得到固體的非對映體混合物，m.p.65-70℃，元素分析計算值C21H18NO3S2FC 60.71，H 4.37，N 3.37，S 15.4；實測值C 60.67，H 4.48，N 3.40，S 15.87。
實施例16
在0℃用NaBH4的CH3OH溶液處理實施例12的化合物，30分鐘后，倒入CH2Cl2-水中，分離出CH2Cl2層，通過快速硅膠色譜純化產(chǎn)物，用CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)洗脫得到固體標題化合物，m.p.85-90℃。
實施例17
使用實施例16的方法，處理實施例13的化合物，得到標題化合物，m.p.95-98℃，元素分析計算值C22H19N2O3SFC64.38，H 4.67，N 6.82，S 7.81；實測值C 64.09，H 4.95，N 6.67，S 8.06。
實施例18
步驟1按照實施例10步驟2的方法，處理實施例10步驟1制備的順式異構體，得到固體。步驟2按照實施例5步驟4和5的方法，使步驟1的產(chǎn)物反應，得到固體標題化合物，m.p.180-185℃。元素分析計算值C23H17NO2SF2C 64.93，H 4.03，N 3.29，S 7.54；實測值C 65.13，H 4.16，N 3.43，S 7.70。
實施例19
按照實施例16的方法，用NaBH4處理實施例18步驟1的產(chǎn)物，按照實施例1方法A步驟3的方法，用HF處理所得的產(chǎn)物，得到標題化合物， m.p.95-105℃。
下列制劑例舉了本發(fā)明的一些劑型。在各實例中，“活性化合物”表示式I化合物。
實施例A片劑編號 成分 mg/片劑 mg/片劑1 活性成分100 5002 乳糖USP 122 1133 米淀粉，食品級， 30 40為10％在純水中的漿料4 玉米淀粉，食品級，45 405 硬脂酸鎂 37總計 300 700制備方法在合適的混合器中將原料1和2混合10-15分鐘，將混合物與原料3造粒，如果必要的話，用粗篩(例如1/4”，0.63cm)研磨濕顆粒，干燥濕顆粒，如果必要的話，將干燥的顆粒過篩，并且與原料4混合，混合10-15分鐘，加入原料5，混合1-3分鐘，在合適的成片機上將混合物壓制成合適大小和重量。
實施例B膠囊劑編號 成分 mg/片劑mg/片劑1 活性成分 100 5002 乳糖USP106 1233 米淀粉，食品級，40704 硬脂酸鎂NF 4 7總計 250 700制備方法在合適的混合器中將原料1、2和3混合10-15分鐘，加入原料4，混合1-3分鐘，在合適的膠囊劑機器上將混合物裝入合適的兩節(jié)硬明膠膠囊中。
包含膽固醇生物合成抑制劑的代表性制劑在本領域中是公知的，預期兩種活性成分可作為單一組合物給藥，運用本領域技術人員的知識，可以很容易改變上述取代的氮雜環(huán)丁烷酮化合物的劑型。
使用上述試驗方法，對于代表性的式I化合物來說，可得到下列體內(nèi)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)用與對照組比較的百分數(shù)的變化表示，負數(shù)表示正降低脂質(zhì)作用。
對于外消旋的式I化合物或活性非對映體或?qū)τ丑w式I化合物來說，以0.1-25mg/kg的劑量施用化合物表現(xiàn)出膽固醇酯-21至-97％的減少，血清膽固醇-57至0％的減少。在劑量范圍為0.1至3mg/kg時化合物優(yōu)選表現(xiàn)出膽固醇酯-21至-97％的減少，在劑量范圍為0.1至1mg/kg時化合物更優(yōu)選表現(xiàn)出膽固醇酯-21至-97％的減少。
權利要求
1.下式表示的化合物或其可藥用鹽
其中Ar1為芳基，R10-取代的芳基或雜芳基；Ar2為芳基或R4-取代的芳基；Ar3為芳基或R5-取代的芳基；X和Y獨立地選自-CH2-，-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；R為-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1為氫、低級烷基或芳基；或R和R1一起為＝O；q為0或1；r為0，1或2；m和n獨立地為0，1，2，3，4或5；其條件是m，n和q之和為1，2，3，4或5；R4為1-5個取代基，它獨立地選自低級烷基，-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR9，-O(CH2)1-5OR6，-O(CO)NR6R7，-NR6R7，-NR6(CO)R7，-NR6(CO)OR9，-NR6(CO)NR7R8，-NR6SO2R9，-COOR6，-CONR6R7，-COR6，-SO2NR6R7，S(O)0-2R9，-O(CH2)1-10-COOR6，-O(CH2)1-10CONR6R7，-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R5為1-5個取代基，它獨立地選自-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR9，-O(CH2)1-5OR6，-O(CO)NR6R7，-NR6R7，-NR6(CO)R7，-NR6(CO)OR9，-NR6(CO)NR7R8，-NR6SO2R9，-COOR6，-CONR6R7，-COR6，-SO2NR6R7，S(O)0-2R9，-O(CH2)1-10-COOR6，-O(CH2)1-10CONR6R7，-CF3，-CN，-NO2，鹵素，-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8獨立地選自氫、低級烷基、芳基和芳基-取代的低級烷基；R9為低級烷基，芳基或芳基取代的低級烷基；和R10為1-5個取代基，它獨立地選自低級烷基，-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR9，-O(CH2)1-5OR6，-O(CO)NR6R7，-NR6R7，-NR6(CO)R7，-NR6(CO)OR9，-NR6(CO)NR7R8，-NR6SO2R9，-COOR6，-CONR6R7，-COR6，-SO2NR6R7，S(O)0-2R9，-O(CH2)1-10-COOR6，-O(CH2)1-10CONR6R7，-CF3，-CN，-NO2和鹵素。
2.權利要求1的化合物，其中Ar1為苯基，R10-取代的苯基或噻吩基，Ar2為R6-取代的苯基，Ar3為苯基，或R5-取代的苯基。
3.權利要求1或2的化合物，其中q為O，X和Y各自為-CH2-，m和n之和為2，3或4。
4.權利要求1或2的化合物，其中q為1，X和Y各自為-CH2-，m和n之和為1，2或3，R1為氫，R為-OR6，其中R6為氫，或其中R和R1一起形成＝O基團。
5.權利要求1的化合物，它選自反式-1-(4-氟苯基)-4-(4-羥基苯基)-3-[(2-苯基乙基)硫基]-2-氮雜環(huán)丁烷酮；反式-4-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-3-[(2-苯基乙基)硫基]-2-氮雜環(huán)丁烷酮；順式-4-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-3-[(2-苯基乙基)硫基]-2-氮雜環(huán)丁烷酮；反式-1-(4-氟苯基)-4-(4-羥基苯基)-3-[(2-苯基乙基)亞磺?；鵠-2-氮雜環(huán)丁烷酮；順式-1-(4-氟苯基)-4-(4-羥基苯基)-3-[(2-苯基乙基)亞磺酰基]-2-氮雜環(huán)丁烷酮；反式-4-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-3-[(2-苯基乙基)亞磺酰基]-2-氮雜環(huán)丁烷酮；順式-4-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-3-[(2-苯基乙基)亞磺?；鵠-2-氮雜環(huán)丁烷酮；反式-4-[1-(4-氟苯基)-4-氧代-3-[(2-苯基乙基)亞磺?；鵠-2-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基乙酸酯；順式-4-[1-(4-氟苯基)-4-氧代-3-[(2-苯基乙基)亞磺酰基]-2-氮雜環(huán)丁烷基]-苯基乙酸酯；(+/-)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-3-[(2-苯乙基)磺酰基]-2-氮雜環(huán)丁烷酮；反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮；反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮；(3R，4R)1-(4-氟苯基)-3-[[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]亞磺?；鵠-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮；1-(4-氟苯基)-3(R)-[[2-(4-氟苯基)-2(R)-羥基乙基]亞磺?；鵠-4(R)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮；1-(4-氟苯基)-3(R)-[[2-(4-氟苯基)-2(S)-羥基乙基]亞磺?；鵠-4(R)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(2-噻吩基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(3-噻吩基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(3-吡啶基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(4-吡啶基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(2-吡啶基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-羥基-2-(3-噻吩基)乙基]硫基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮；(3R，4R)反式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-羥基-2-(4-吡啶基)乙基]硫基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮；(3S，4R)順式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮；(3S，4R)順式-1-(4-氟苯基)-3-[[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]硫基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮。
6.一種治療或預防動脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平的藥物組合物，包括單獨或與膽固醇生物合成抑制劑組合的權利要求1，2，3，4或5任何一項所定義的化合物以及可藥用載體。
7.制備權利要求6所述的藥物組合物的方法，包括將權利要求1，2，3，4或5任一項所定義的化合物單獨或與膽固醇生物合成抑制劑一起與可藥用載體混合。
8.權利要求1，2，3，4或5任一項的化合物在制備用于治療或預防動脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平的藥物方面的應用，所述藥物包括單獨或與膽固醇生物合成抑制劑組合的權利要求1，2，3，4或5任一項的化合物以及可藥用載體。
9.一種藥盒，其在獨立容器中含有以單一藥包形式存在的藥物組合物，它們可組合用于治療或預防動脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平，所述藥盒包括在一個容器中在可藥用載體中含有有效量的膽固醇生物合成抑制劑，和在另一容器中在可藥用載體中含有有效量的權利要求1，2，3，4或5的任一項的化合物。
10.降低需要如此治療的哺乳動物的血清膽固醇水平的方法，包括單獨或與膽固醇生物合成抑制劑組合施用有效量的權利要求1，2，3，4或5的任一項的化合物，其中權利要求1，2，3，4或5的化合物與膽固醇生物合成抑制劑同時或依次給藥。
11.制備權利要求1的化合物的方法，包括A)
使式II的羧酸與式III的胺在堿和脫水劑存在下反應，接著與酸反應，得到式Ia化合物，式II中Ar1，X，Y，m，n，q和R1如權利要求1定義，R11為被保護的羥基，式III中Ar2和Ar3如權利要求1定義，式Ia中各可變基團定義如上，并且，當R11不是烷氧基或芐氧基時，將R11轉(zhuǎn)化為羥基；或B)
用式X化合物烷基化式V的巰基取代的氮雜環(huán)丁烷酮，得到在上述方法A中定義的式Ia化合物，式X中Ar1，X，Y，m，n，q和R1如權利要求1定義，R11為被保護的羥基，L為離去基團，式V中Ar2和Ar3如權利要求1定義，Q為硫保護基，并且當R11不是烷氧基或芐氧基時，將R11轉(zhuǎn)化為羥基；或C)
用甲硅烷基化試劑和氟化物催化劑環(huán)化手性的式IX化合物得到順式和反式異構體Id和Ie的混合物，式IX中Ar1，Ar2，Ar3，X，Y，m，n，q和R1如權利要求1定義，R11為被保護的羥基，Ph為苯基，式Id和Ie中各可變基團如上述方法A中式Ia的定義，并且當R11不是烷氧基或芐氧基時，將R11轉(zhuǎn)化為羥基，以及任選分離所述異構體；或D)將式Ia、Id或Ie化合物氧化為相應的亞磺酰基和磺?；衔铮换駿)將式Ia、Id或Ie化合物中的R11烷氧基或芐氧基轉(zhuǎn)化為相應的羥基；或F)將其中R為羥基的式I化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物，其中R為-OR6，-O(CO)R6，-O(CO)OR6或-O(CO)NR6R7，或其中R和R1一起為＝O。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(Ⅰ)的硫取代的氮雜環(huán)丁烷酮降膽固醇劑或其可藥用鹽,以及含有它們的藥物組合物,單獨或與膽固醇生物合成抑制劑一起施用所述化合物以降低血清膽固醇的方法,其中Ar
文檔編號C07D409/12GK1174548SQ95197276
公開日1998年2月25日 申請日期1995年11月15日 優(yōu)先權日1994年11月18日
發(fā)明者B·麥基特克, S·杜加, D·A·伯納特 申請人:先靈公司