專利名稱：1,3,5(10)－雌三烯的氨基磺酸酯衍生物、其制備方法和含有這些化合物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的1，3，5(10)-雌三烯類物質(zhì)的氨基磺酸酯衍生物、其制備方法和含有這些化合物的藥物。
雌激素在激素避孕、絕經(jīng)期激素替代治療(HRT)、婦科疾病治療(例如乳腺癌)及男科疾病治療(例如前列腺癌)中起著重要的作用。當(dāng)用于HRT和避孕時(shí)，雌激素主要是與促孕激素一起協(xié)同使用，例如左炔諾孕酮、去氧孕烯、炔諾酮、環(huán)丙孕酮乙酸酯、氯地孕酮乙酸酯、地諾孕素。
雌激素在避孕中的作用是安全性地抑制卵泡成熟和排卵，但同時(shí)，雌激素還替代了卵巢中內(nèi)源性雌(甾)二醇的分泌，使其在很大程度上受到抑制。該替代作用對(duì)于維持人為月經(jīng)周期和生殖器其他功能是很重要的，而這種維持作用的滿意程度是僅用促孕激素調(diào)節(jié)所不能達(dá)到的。另外，內(nèi)源性雌激素和外源性雌激素在女性機(jī)體內(nèi)都可產(chǎn)生重要的中樞神經(jīng)功能和代謝功能正常的雌激素水平對(duì)婦女健康起著決定性的作用。它們存在于可對(duì)抗心血管疾病發(fā)展的體系中，而導(dǎo)致上述心血管疾病可以是由多種不同的機(jī)理在血液中產(chǎn)生“有益”的脂蛋白模型、抑制脂類在血管壁上沉積、產(chǎn)生良好的血管緊張作用，以降低血壓、減小主要血管的扇面灌注阻力、減弱對(duì)血管肌肉的收縮刺激。當(dāng)受到雌激素影響時(shí)，內(nèi)膜釋放出抗血栓形成因子。雌激素對(duì)于婦女骨骼結(jié)構(gòu)的維持也是必不可少的物質(zhì)。缺乏雌激素會(huì)導(dǎo)致骨骼的破壞(骨質(zhì)酥松癥)。HRT的主要目的就是雌激素的“中樞神經(jīng)”和“代謝”作用。事實(shí)上，雌激素在男性機(jī)體內(nèi)也具有類似的功能，對(duì)那些與婦女類似的紊亂癥具有治療效果。兩種性別的區(qū)別僅在于男性激素分泌的停止較不規(guī)律，而且停止分泌的時(shí)期比婦女晚。
盡管雌激素治療有積極的方面，但還存在著它所不能解決的問(wèn)題，這些問(wèn)題限制了雌激素在治療上的應(yīng)用或產(chǎn)生副作用。
現(xiàn)有雌激素在藥物動(dòng)力學(xué)方面存在著缺陷?？诜烊淮萍に?雌二醇、雌甾酮硫酸鹽、雌二醇酯、雌三醇)的生物利用度很低。該利用度又因個(gè)體不同而差異很大，以致無(wú)法給出常規(guī)的推薦劑量。該物質(zhì)在血液中的快速消除是另外一個(gè)問(wèn)題。在HRT中，雌激素替代不得不根據(jù)不同的個(gè)體進(jìn)行調(diào)整。
同樣，合成雌激素也具有上述優(yōu)缺點(diǎn)。最重要的經(jīng)改良的合成雌激素甾類化合物是乙炔基雌二醇(EE)。該雌激素主要適用于口服的激素避孕。除了EE，在少數(shù)情況中也可利用乙炔雌二醇甲酯；該物質(zhì)是一種“前體藥物”，它能夠在機(jī)體內(nèi)代謝成EE。人體經(jīng)口服給藥時(shí)，EE比上述天然雌激素具有更好的生物利用度，但是其口服生物利用度會(huì)因個(gè)體差異而在非常寬的范圍內(nèi)變化。一些作者已經(jīng)指出了這個(gè)問(wèn)題以及該物質(zhì)經(jīng)口服給藥的血藥濃度特別不規(guī)則的事實(shí)(Goldzieher，J.W.1989，Goldzieher，J.W.1990，Humpel，M.1987，Kuhnz，1993)。
另外，現(xiàn)有雌激素還有著藥效學(xué)方面的缺陷。口服活性成分被腸腔吸收后經(jīng)肝臟進(jìn)入到機(jī)體內(nèi)。肝臟成為雌激素的靶器官，這個(gè)事實(shí)對(duì)于雌激素治療劑極其重要；雌激素經(jīng)口服攝入會(huì)在肝臟內(nèi)產(chǎn)生較強(qiáng)的雌激素作用。在人體肝臟中，被雌激素控制的分泌作用包括合成轉(zhuǎn)移蛋白CBG(皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白)、SHBG(同源域結(jié)合球蛋白)、TBG(甲狀腺素結(jié)合球蛋白)、血管緊張肽原、一些重要的凝血生理作用因子和脂蛋白。如果天然雌激素被女性機(jī)體攝入但不經(jīng)過(guò)肝臟(如透皮吸收)時(shí)，上述肝臟功能就會(huì)保持不變?？诜o藥時(shí)，治療當(dāng)量的天然雌激素劑量可產(chǎn)生明顯的肝臟應(yīng)答指標(biāo)SHBG、CBG、血管緊張素原、HDL(高密度脂蛋白)的增加。用雌馬雌激素制劑(所謂共軛雌激素)代替天然雌激素時(shí)，雌激素的這些肝臟效應(yīng)會(huì)更顯著(Cambell，S.等人，1981)。乙炔雌二醇和己烯雌酚則具有更高的肝臟動(dòng)情力(estrogenitat)。
就抗促性腺激素的特性而言，與口服天然雌激素在肝臟中的雌激素性能相比，EE是前者的4-18倍(Cambell，S.等人，1981)。這是一種很不利的特性差異。
應(yīng)用這些現(xiàn)有天然與合成雌激素時(shí)，要考慮上述缺陷在臨床應(yīng)用中的重要影響。
當(dāng)患前列腺癌的男性使用了大劑量雌激素后，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，已知的嚴(yán)重并發(fā)癥有致命性的血栓栓塞。EE產(chǎn)生肝臟副作用的可能性決定著激素避孕的口服給藥方案，即使是這種可能性是很微小的。一方面要達(dá)到所期望的避孕效果及維持月經(jīng)過(guò)程，另一方面又要考慮產(chǎn)生副作用的可能性，這些都會(huì)使EE血藥水平的控制如同走鋼絲般地困難?？赡軙?huì)有很高比例的婦女不能采用口服方式來(lái)避孕，這是由于不論是經(jīng)血的異常還是雌激素導(dǎo)致的副作用都會(huì)超出能耐受的極限。
通常要根據(jù)個(gè)體的不同，采用現(xiàn)有技術(shù)手段對(duì)以天然激素為基礎(chǔ)的激素治療進(jìn)行調(diào)整。這種處理會(huì)造成許多不正確的推斷，而且顯然會(huì)有過(guò)高劑量或過(guò)低劑量的危險(xiǎn)性。
因此，本發(fā)明應(yīng)提供具有雌激素功效的新化合物以解決上述問(wèn)題，并且該新化合物沒(méi)有上述的缺陷。
為了解決這個(gè)問(wèn)題，本發(fā)明提供了新的如通式I所示的氨基磺酸酯衍生物
其中R1是-CO-R3、-CO-R4、-CO-NR5R6、-SO2-R4或-SO2-NR5R6基團(tuán)，其中R3是氫原子或與R4的定義相同，R4代表C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、或最多含有9個(gè)碳原子的芳香基，R5和R6彼此獨(dú)立且代表氫原子、C1-C5烷基、最多含有9個(gè)碳原子的芳香基，或，與N原子一起代表含有3-6個(gè)碳原子的聚亞甲基亞氨基、或嗎啉代基團(tuán)，R2是氫原子或生理可接受的金屬，或與R4的定義相同，R7和R8彼此獨(dú)立且代表氫原子、羥基或C1-C5烷氧基，R9和R10彼此獨(dú)立且代表氫原子或亞甲基基團(tuán)，R11、R12和R13彼此獨(dú)立且代表氫原子、或可任選與可生理用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸進(jìn)行酯化反應(yīng)的羥基，或R12或R13是最多含有5個(gè)碳原子的炔基，環(huán)B和環(huán)C可任選含有1或2個(gè)雙鍵，及R8、R11和R12彼此獨(dú)立地處于α-位或β-位，R2基團(tuán)中帶有的生理可接受的金屬是，例如堿金屬或堿土金屬。優(yōu)選鈉和鉀。
與R11、R12和R13基團(tuán)中的羥基酯化的常規(guī)生理用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸是，例如磷酸、硫酸、草酸、馬來(lái)酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、水楊酸、己二酸和苯甲酸。其他可以利用的酸可以是以下文獻(xiàn)中描述的酸，例如藥物研究進(jìn)展，第10卷，第224-225頁(yè)；Birkhauser出版社，巴塞爾和斯圖加特，1966；和藥物科學(xué)雜志，第66卷，第1-5頁(yè)(1977)。
本發(fā)明所述化合物經(jīng)口服后具有比乙炔雌二醇更高的全身動(dòng)情性(estrogenitat)。它們可以很好地平衡預(yù)期療效和治療外效果之間的關(guān)系。當(dāng)它們?cè)谧訉m或陰道中達(dá)到最高雌激素效應(yīng)時(shí)，這些物質(zhì)產(chǎn)生的肝臟作用不比腸胃外使用等效的全身性劑量的天然雌激素更大。因此，本發(fā)明所述的新雌激素化合物與其他所有至今已知的或已使用的天然或合成雌激素相比都更好。
令人驚奇的是，與烷基化作用相反，1，3，5(10)-雌三烯中的3-氨基磺酸酯基在經(jīng)過(guò)?；?、磺?；虬被酋；?，不僅沒(méi)有減弱反而增強(qiáng)了全身性雌激素作用。由肝臟雌激素指標(biāo)可以看出，本發(fā)明化合物的肝臟雌激素活性與其很高的全身性雌激素活性相比是較低的，本發(fā)明化合物這種相對(duì)較低的肝臟活性是現(xiàn)有口服治療中所用天然和合成雌激素所沒(méi)有的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明所述化合物的優(yōu)越特性利用下列動(dòng)物試驗(yàn)方法來(lái)證明1.藥物只以口服方式給予卵巢被切除的大鼠，誘發(fā)其子宮增生和陰道角質(zhì)化(Allen-Doisy試驗(yàn))全身性雌激素活性的定量試驗(yàn)。
2.在持續(xù)7天的療程中和療程后，記錄卵巢被切除大鼠的全身性雌激素活性和肝臟雌激素活性測(cè)定全身性雌激素活性與肝部雌激素活性的比例的試驗(yàn)。
3.在Allen-Doisy試驗(yàn)中，第1天(＝d1)時(shí)給予一次待測(cè)物質(zhì)或載體。第4天結(jié)束觀察和試驗(yàn)療程。每天都進(jìn)行陰道細(xì)胞學(xué)檢查直至第4天。在試驗(yàn)結(jié)束后稱量子宮重量。
在全身性和肝部雌激素活性試驗(yàn)中，將治療開(kāi)始的當(dāng)天確定為第1天(＝d1)，治療在第7天結(jié)束(＝d7)。將受試動(dòng)物在第8天解剖，并將多種內(nèi)臟器官(子宮、腎上腺、肝臟)取出稱重。在治療前(＝d0)、d4、d8天時(shí)，自被乙醚麻醉的受試動(dòng)物的眼球后血管叢中獲取血樣。測(cè)定血清收集樣品中的血管緊張素I、膽甾醇、HDL和其他因子。血管緊張素I是肝部雌激素效應(yīng)的直接參數(shù)，同樣膽甾醇和HDL的總水平也是雌激素作用的參數(shù)。測(cè)定方法血管緊張素-經(jīng)改進(jìn)的發(fā)射免疫分析方法，用于測(cè)定腎素活性，SorinCo.。
膽甾醇/HDL-酶測(cè)定試驗(yàn)法，光度測(cè)量法，試劑由Dr Bruno LangeGmbH公司提供。結(jié)果的涵義1.全身的雌激素活性引起陰道動(dòng)情的劑量；2.肝部的雌激素活性與卵巢被切除的空白對(duì)照大鼠相比，使子宮重量增至兩倍的劑量；及使特定參數(shù)比空白對(duì)照值或預(yù)先測(cè)定值增加或減少50％的劑量。試驗(yàn)動(dòng)物將成年雌性Wistar大鼠(培養(yǎng)者Fa Tierzucht SchonwaldeGmbH)進(jìn)行卵巢切除術(shù)。兩周后開(kāi)始試驗(yàn)。所給劑量是指酯的甾類化合物部分。隨機(jī)地將各受試動(dòng)物分配成不同的組。
動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果在表1和2中表示1.全身性的雌激素活性表1表明，雌甾酮和雌二醇的?；被撬狨ハ啾扔诟髯缘哪阁w雌激素而言，能夠在很低劑量就引發(fā)100％的陰道角質(zhì)化。這些化合物的作用甚至比乙炔雌二醇還高。與雌激素所產(chǎn)生的子宮增生作用相比，?；被撬狨サ娜硇源萍に鼗钚愿语@著。表1表明，與平行進(jìn)行的雌激素對(duì)照試驗(yàn)相比，?；被撬狨ジ蟪潭鹊卮碳ち俗訉m增生。
表1試驗(yàn)組、動(dòng)物數(shù)目1
1)在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行了評(píng)價(jià)的動(dòng)物2.肝部雌激素活性表2表示受試物質(zhì)使子宮重量增至兩倍的劑量，或使血液血管緊張素I和HDL的濃度相對(duì)于空白對(duì)照組改變50％的劑量。對(duì)于乙炔雌二醇，肝部活性確定的劑量值低于子宮重量增至兩倍所需的劑量。該結(jié)論也在部分天然雌激素試驗(yàn)中出現(xiàn)。?；被撬狨ゴ萍に貎H在遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于子宮有效量的劑量時(shí)才表現(xiàn)出肝部作用。
表2J 1045對(duì)子宮和肝部的相對(duì)雌激素作用
如表1和2所示，本發(fā)明所述天然和合成雌激素的衍生物，比其各自的母體雌激素都具有更強(qiáng)的雌激素作用。因此，與口服各母體雌激素相比，治療功效更容易達(dá)到，即在很低的劑量達(dá)到。不期望的代謝作用也被減少，這是根據(jù)觀察到的肝部雌激素活性降低而相應(yīng)的全身性活性卻增加的結(jié)果得出的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是，提供一種制備如通式I所示氨基磺酸酯衍生物的方法。
其中，R1至R13基團(tuán)有如上述的定義，通過(guò)常規(guī)的已知方法，使a)雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯衍生物，該衍生物的氨基磺酸酯的N原子上至少帶有一個(gè)氫原子，與一種活化的羧酸、氨基甲酸、磺酸、或酰胺磺酸，或b)3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯衍生物與一種活化的N-酰胺基磺酸、N-磺?；０坊撬峄騈-酰胺基磺酰基酰胺基磺酸，必要時(shí)在一種堿存在下反應(yīng)，所得產(chǎn)物必要時(shí)以適當(dāng)方式可以進(jìn)一步反應(yīng)，并且，必要時(shí)使所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成可生理用的金屬鹽。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是，提供含有至少一種如通式I所示氨基磺酸酯衍生物的藥物制劑
其中，R1至R13基團(tuán)如上所定義，必要時(shí)與可藥用的輔劑和載體結(jié)合。
本發(fā)明的目的還在于提供藥物制劑，這些藥物制劑為用于經(jīng)口、直腸、陰道、皮下、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥，除了常規(guī)載體和稀釋劑外，它們還含有如通式I所示的化合物。
本發(fā)明所述藥物可以根據(jù)給藥途徑的不同，以適當(dāng)?shù)膭┝颗c制藥技術(shù)中常用的固體或液體載體或稀釋劑結(jié)合，采用已知的常規(guī)方法制備。優(yōu)選的制劑是那些適于口服的劑型，例如，片劑、丸劑、粉劑、溶液、混懸劑或貯存劑(Depotformen)。
還可以制備腸胃外用制劑，例如注射溶液，當(dāng)然，制劑還有栓劑和陰道給藥制劑。
片劑的制備可以是，例如將活性物質(zhì)與已知的輔劑混合，輔劑可以例如是惰性稀釋劑，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如玉米淀粉、藻酸；粘合劑，如淀粉或明膠；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂或滑石和/或可以產(chǎn)生貯存作用的物質(zhì)，如羥基聚亞甲基、羥甲基纖維素、纖維素乙酯鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯酯。片劑可以由多層構(gòu)成。
錠劑由對(duì)與片劑類似的方法制備的內(nèi)芯包衣而制成，制備中可以采用錠劑包衣的常規(guī)試劑，例如聚乙烯吡咯烷酮或紫膠、阿拉伯樹(shù)膠、滑石、二氧化鈦或蔗糖。錠劑的包衣也可以由多層組成，這些包衣可以采用上述片劑中提及的輔劑。
含有本發(fā)明物質(zhì)的溶液或混懸劑還可以另外含有增味劑，例如糖精、環(huán)磺酸或蔗糖，以及芳香物質(zhì)，例如香草醛或有機(jī)提取物。另外，它們可以含有混懸輔劑，如羥甲基纖維素鈉，或防腐劑，如對(duì)羥基-苯甲酸鹽。還可制備含活性成分的膠囊，例如將活性成分與惰性載體混合，并將該混合物包封在明膠膠囊內(nèi)，所用惰性載體可例如是乳糖或山梨醇。
還可以制備適宜的栓劑，例如使活性成分與適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)混合，該適當(dāng)物質(zhì)可以例如是中性脂肪或聚乙二醇或它們的衍生物。
本發(fā)明將通過(guò)下列實(shí)施例來(lái)更加具體地說(shuō)明實(shí)施例117-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-乙?；?氨基磺酸酯(J 1046)將雌甾酮氨基磺酸酯(2.0g)溶解于吡啶中。向該溶液中加入乙酸酐(100ml)，混合物在+23℃條件下持續(xù)攪拌2小時(shí)。然后，混合物在冰中分解，將沉淀物過(guò)濾分離，用水洗滌至中性，隨后風(fēng)干。再用丙酮重結(jié)晶，得到本實(shí)施例的標(biāo)題化合物。Fp218-223℃(丙酮)實(shí)施例217β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-丁?；?氨基磺酸酯將雌甾酮氨基磺酸酯(1.3g)溶解于二氯甲烷(45ml)和三乙胺(0.5ml)的混合液中。在+23℃和攪拌條件下向該溶液中加入對(duì)二甲基氨基吡啶(0.455g)和丁酸酐(12ml)，在+23℃溫度下攪拌20小時(shí)，用水將反應(yīng)液洗滌5次(每次70ml)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。殘留物與正己烷(50ml)混合并使其結(jié)晶，過(guò)濾，得到一部分17β-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-丁?；?氨基磺酸酯結(jié)晶(0.9g)，該結(jié)晶溶于四氫呋喃(36ml)和甲醇(36ml)混合液中。將該溶液冷卻至+5℃后，攪拌下加入硼氫化鈉。當(dāng)還原反應(yīng)完全后(DC檢查)，用乙酸中和反應(yīng)混合物，將產(chǎn)物在水中沉淀，再用丙酮/正己烷溶液重結(jié)晶，得到本實(shí)施例的標(biāo)題化合物。Fp.197-201℃(丙酮/正己烷)實(shí)施例317-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-丙酰基)氨基磺酸酯向雌甾酮氨基磺酸酯(1.0g)于二氯甲烷(35ml)中的溶液中順序加入三乙胺(0.4ml)、對(duì)二甲基氨基吡啶(0.35g)和丙酸酐(7.4ml)依次加入該溶液中。反應(yīng)混合物在+23℃下攪拌20小時(shí)，然后在冰中分解。有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，在旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)器中蒸發(fā)，得到本實(shí)施例的標(biāo)題化合物。Fp.209-211℃實(shí)施例417-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-丁氧羰基)氨基磺酸酯如實(shí)施例3所述，先將雌甾酮氨基磺酸酯(2.0g)溶于二氯甲烷(70ml)，在三乙胺(0.8ml)和對(duì)二甲基氨基吡啶(0.7g)存在的前提下，將上述溶液與丁氧基羰酐(2.5g)進(jìn)行酯化反應(yīng)。在+23℃下反應(yīng)經(jīng)1小時(shí)后達(dá)到完全。經(jīng)后處理，所得產(chǎn)物用硅膠進(jìn)行色譜分離(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯；7/3；v/v)，隨后在丙酮/正己烷溶液中進(jìn)行重結(jié)晶。Fp.166-169℃(丙酮/正己烷)實(shí)施例5
17-羥基-19-去甲-17α-孕-1，3，5(10)-三烯-20-內(nèi)-3-基-(N-乙?；?氨基磺酸酯將17-羥基-19-去甲-17α-孕-1，3，5(10)-三烯-20-內(nèi)-3-基-氨基磺酸酯(2.0g)溶于吡啶(50ml)。在該溶液中加入乙酸酐(50ml)?；衔镌?23℃條件下攪拌2小時(shí)。按照實(shí)施例1所述方法進(jìn)行后處理，得到本例標(biāo)題化合物；再用丙酮進(jìn)行重結(jié)晶。Fp.218-221℃(丙酮)實(shí)施例616α、17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N、N-二甲基氨基甲酰基)氨基磺酸酯將16α、17β-雙-(叔丁基-二甲基)甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(1.98g)溶于二氯甲烷(50ml)和三乙胺(4.9ml)溶液中。向該溶液中加入對(duì)二甲基氨基吡啶(0.22g)和二甲基氨基甲酰氯(3.3ml)，反應(yīng)混合物在+23℃條件下攪拌20小時(shí)。然后，溶液依次用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉中干燥，并用旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)器蒸去溶劑。殘留物溶于乙酸、水和四氫呋喃(3/1/1；v/v/v)的混合液(75ml)中。在+23℃條件下靜置60小時(shí)后，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用二氯甲烷萃取，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，在旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)器中蒸發(fā)。得到不定形的白色糊狀的本例標(biāo)題化合物。實(shí)施例717-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-甲基-N(N’-甲基)氨基磺?；?氨基磺酸酯將雌甾酮(3.0g)溶于二氯甲烷(1.21)和三乙胺(28.5ml)溶液中，向該溶液中滴加N-甲基氨基磺酰氯(3ml)。反應(yīng)混合物在+23℃條件下持續(xù)攪拌1.5小時(shí)，然后溶液在水(200ml)中分解；有機(jī)相依次用稀鹽酸(1/1 v/v)、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉中干燥，并用旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)器蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法進(jìn)行純化(洗脫劑∶甲苯/氯仿/甲醇；80/15/5；v/v/v)，經(jīng)丙酮/正己烷溶液重結(jié)晶，得到本例的標(biāo)題化合物。Fp.179-185℃(丙酮/正己烷)實(shí)施例817-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-叔丁基-N-叔丁氧羰基)氨基磺酸酯如實(shí)施例3所述，將雌甾酮氨基磺酸酯(2.0g)溶于二氯甲烷(70ml)，在三乙胺(0.8ml)和對(duì)二甲基氨基吡啶(0.7g)存在的前提下，將上述溶液與丁氧基羰酐(2.5g)進(jìn)行酯化反應(yīng)。反應(yīng)混合物在+23℃條件下放置過(guò)夜。將后處理所得產(chǎn)物用硅膠進(jìn)行色譜分離(洗脫劑∶二氯甲烷/乙酸乙酯；7/3；v/v)，隨后在丙酮/正己烷溶液中重結(jié)晶。Fp.162-167℃(丙酮/正己烷)實(shí)施例917β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-乙酰基)氨基磺酸酯(J 1045)在0℃條件下，將根據(jù)實(shí)施例1制得的17β-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-乙?；?氨基磺酸酯(1.0g)在四氫呋喃(100ml)、甲醇(100ml)、和硼氫化鈉(0.68g)的混合物中還原。將反應(yīng)混合物用乙酸(2ml)中和，在旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干。殘留物溶于水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)混合物中。分離出有機(jī)相，并且用水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后在旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)器中蒸發(fā)。殘留物在丙酮/正己烷中重結(jié)晶，得到本實(shí)施例的標(biāo)題化合物。Fp.198-200℃(丙酮/正己烷)。
權(quán)利要求
1.一種如通式I所示的氨基磺酸酯衍生物
其中R1是-CO-R3、-CO-R4、-CO-NR5R6、-SO2-R4或-SO2-NR5R6基團(tuán)，其中R3是氫原子或與R4的定義相同，R4代表C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、或最多含有9個(gè)碳原子的芳香基，R5和R6彼此獨(dú)立且代表氫原子、C1-C5烷基、最多含有9個(gè)碳原子的芳香基，或，與N原子一起代表含有3-6個(gè)碳原子的聚亞甲基亞氨基、或嗎啉代基團(tuán)，R2是氫原子或生理可接受的金屬，或與R4的定義相同，R7和R8彼此獨(dú)立且代表氫原子、羥基或C1-C5烷氧基，R9和R10彼此獨(dú)立且代表氫原子或亞甲基基團(tuán)，R11、R12和R13彼此獨(dú)立且代表氫原子、或可任選地與可生理用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸進(jìn)行酯化反應(yīng)的羥基，或R12或R13是最多含有5個(gè)碳原子的炔基，環(huán)B和環(huán)C可以任選地含有1或2個(gè)雙鍵，及R8、R11和R12彼此獨(dú)立地處在α-位或β-位。
2.一種制備如權(quán)利要求1所述氨基磺酸酯衍生物的方法，其特征在于，使a)雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯衍生物，該衍生物的氨基磺酸酯的N原子上至少帶有一個(gè)氫原子，與一種活化的羧酸、氨基甲酸、磺酸、或酰胺基磺酸，或b)3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯衍生物與一種活化的N-?；０坊撬?、N-磺?；０坊撬峄騈-酰胺基磺?；０坊撬幔匾獣r(shí)在一種堿存在下反應(yīng)，所得產(chǎn)物必要時(shí)以適當(dāng)方式進(jìn)一步反應(yīng)，并且，必要時(shí)使所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成可生理用的金屬鹽。
3.一種藥物制劑，含有至少一種如權(quán)利要求1所述的氨基磺酸酯衍生物，并且任選地與可藥用輔劑和載體結(jié)合。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)1,3,5(10)－雌三烯類物質(zhì)的氨基磺酸酯,其中3－氨基磺酸酯基被?；?磺?；蝓０坊酋；?。此外還敘及了該化合物的制備和含這些化合物的藥用組合物。該化合物有雌激素作用。
文檔編號(hào)C07J41/00GK1200126SQ96197673
公開(kāi)日1998年11月25日 申請(qǐng)日期1996年9月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月19日
發(fā)明者S·施沃茲, W·埃爾杰, G·里德森, B·施奈德, I·塞姆, M·里克特 申請(qǐng)人:杰納法姆兩合公司