專利名稱：作為5-HTiA 受體配體的苯并二噁烷甲胺的吲哚基烷基衍生物的制作方法
背景技術：
比利時專利635，203公開了式中R1是H或甲基，R2是H或OH，n是0或1和Y是一或二羥基、甲氧基或亞甲二氧基的下式化合物作為延續(xù)時間長和神經(jīng)毒性低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥、安定藥和鎮(zhèn)靜藥。
日本公開特許公報58，219，114公開了下式化合物，式中X是OCH2、COCH2、NHCO、S(O)pCH2(p是0、1或2)、NRCH2(R是H、烷基、鏈烷?；?、CH2、CH(OH)CH2、OCH2CH(OH)而n和m是1、2或3，它們用作抗高血壓藥。
美國專利No．4，711，893公開了下式羥基吲哚衍生物作為降壓藥，式中Ind代表4-、5-、6-或7-羥基吲哚-3-基基團，該基還可在2位被具有1至3個碳原子的烷基取代和／或在苯環(huán)上被具有1至3個碳原子的烷基、F、Cl、Br和／或CN取代。
歐洲專利申請No．91110376．0描述了用于治療偏頭痛的下式一系列烷氧基嘧啶吲哚基烷基衍生物。式中，R1是氫、鹵素、或CH3SO2N(R5)-，R2、R3和R5各自獨立地選自氫和低級烷基而R4是低級烷基。
歐洲藥理學會志(European Journal of Pharmacology)173(1989)，189描述了在5-HT1A受體上具有部分激動活性的下式吲哚基乙胺。
發(fā)明詳述按照本發(fā)明，提供了用作抗抑郁藥和抗精神病藥的式Ⅰ的一組新的苯并二噁烷甲胺吲哚丙基和吲哚丁基衍生物或其藥學上可接受的鹽。
其中R1、R4和R5各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、7-12個碳原子的芳基烷氧基、2-6個碳原子的鏈烷酰氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、氨基、一或二烷基氨基其中各烷基基團具有1-6個碳原子、2-6個碳原子的鏈烷酰氨基，或1-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；或者R1如上述定義而R4和R5結合在一起是鄰取代的亞甲二氧基、亞乙基二氧基或亞丙基二氧基；R2和R3各自獨立地是氫或1-6個碳原子的烷基；n是3或4。
在這些化合物中，優(yōu)選下述那些化合物及其藥學上可接受的鹽式中R1、R4和R5是氫、羥基、1至6個碳原子的烷氧基、鹵素，或1至6個碳原子的鏈烷磺酰氨基，或者R1是氫、羥基、1至6個碳原子的烷氧基、鹵素，或1至6個碳原子的鏈烷磺酰氨基，而R4和R5結合在一起是亞甲二氧基，R2和R3是氫和n如上定義。
最優(yōu)選的是那些化合物的其藥學上可接受的鹽式中R1是氫、羥基、甲氧基或氟，R2、R3和R5是氫，R4是氫、羥基、甲氧基、乙氧基、鹵素或1至3個碳原子的鏈烷磺酰氨基和n如上定義。
烷基作為基團或下述基團芳基烷基、烷氧基、一或二烷基氨基，或鏈烷磺酰氨基的一部分的實例是1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基和正丁基。作為下述基團鏈烷酰氧基或鏈烷酰氨基的一部分的烷基的實例是1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基和正丁基。芳基烷基的實例是苯甲基。
本發(fā)明涉及苯并二噁烷甲胺的R和S立體異構體二者，還涉及R和S立體異構體的混合物。在本申請中，未指出苯并二噁烷甲胺絕對構型的地方，稱為本發(fā)明產(chǎn)物的應包括R和S對應體二者及其混合物。
藥學上可接受的鹽是由下面的有機和無機酸衍生來的那些，例如乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸(mallic)、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸和類似的已知的可接受的酸。
本發(fā)明化合物可用常規(guī)方法制備。例如，在酸清除劑如二異丙基乙胺存在下，在溶劑如二甲基甲酰胺中，于80-100℃加熱24小時使恰當取代的苯并二噁烷甲胺與合適的吲哚烷基鹵或甲苯磺酸酯結合(1)。另外，在類似條件下并延長加熱時間也可使苯并二噁烷甲基鹵或甲苯磺酸酯與合適的吲哚基烷基胺結合(2)。胺成分也可與適當取代的活化了的羧酸結合接著用還原劑如甲硼烷／THF或氫化鋁鋰還原(3)。本發(fā)明的活化吲哚鏈烷酸和苯并二噁烷羧酸的優(yōu)選方法包括在二異丙基碳化二亞胺(DIC)存在下與羥基苯并三唑(HOBT)反應或在二氯甲烷中用亞硫酰氯轉化為酰基氯。
適于上述工藝方法的吲哚烷基鹵和甲苯磺酸酯是已知化合物；吲哚烷基胺可容易地如上所示由它們制備。適于(3)的吲哚鏈烷酸和苯并二噁烷羧酸是已知化合物或可由本技術領域熟練人員容易地制得。所述苯并二噁烷甲胺和甲基鹵本身是已知化合物，或者用下面列出的工藝方法由合適的水楊醛容易地衍生出它們。用常規(guī)方法可以將苯并二噁烷甲胺拆分為它們的對映體，或者，優(yōu)選通過3-硝基苯磺酸(2R)-(-)-縮水甘油酯或甲苯磺酸(2R)-(-)-縮水甘油酯(對S苯并二噁烷甲胺)或3-硝基苯磺酸(2S)-(+)-縮水甘油酯或甲苯磺酸(2S)-(+)-縮水甘油酯(對R對映體)替代下述工藝方法中的3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷直接制得它們。
本發(fā)明化合物具有一種不尋常的特性，它能將5-羥色胺5-HT1A受體的有效親和力與抑制5-羥色胺再攝入的能力結合起來，因此對治療抑郁癥是非常有用的。本發(fā)明的某些化合物也對多巴胺D2受體具有高親和力并因此可用于治療精神病和精神抑郁癥。因為這些配體與5-羥色胺5-HT1A受體相互作用，它們也可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、進食疾病、性機能障礙、酒精或可卡因濫用引起的成癮性疾病和有關的病癥。
用Hall等，神經(jīng)化學雜志(J．Neurochem．)44，1685(1985)的方法試驗權利要求的化合物從5-HT1A5-羥色胺受體替換〔3H〕8-OHDPAT(二丙基氨基四氫化萘)的能力確定了對5-HT1A受體的高親和力。本方法被用來對權利要求的化合物的這一性質與丁螺環(huán)酮、吉吡隆、伊沙匹降的性質相比較作類似說明，這些藥劑在臨床試驗中已被證明具有抗焦慮和抗抑郁活性并且對5-HT1A5-羥色胺受體亞型表現(xiàn)出有效的親和力。相信這些藥劑的抗焦慮和抗抑郁活性，至少是部分，由于它們的5-HT1A受體親和力(Vander Maclen等，歐洲藥理學會雜志，1986，129(1-2)133-130和Lucki，臨床精神病學雜志(J．Clin，Psychiat．)1992，52，24-31)。
用Seemen和Schaus的常規(guī)試驗方法(歐洲藥理學會志203105-109，1991)的改進方法確定了對多巴胺D2受體的親和力，在此將勻化的鼠紋狀體腦組織與3H-喹吡羅和多種濃度的參試化合物進行孵育，過濾和洗滌，在Betaplate scintillation計數(shù)器中計數(shù)。本發(fā)明代表性的化合物的試驗結果也在下面給出。
用Wood和Willie的改進方法(精神化學雜志37795，1981)確定了對3H 5-羥色胺攝入的抑制。使用了從前皮層制得的粗突觸小體并確定了非特有攝入，如同在過量(10μM)氟西汀存在時作的那樣。這樣對標準臨床抗抑郁藥測定的IC50是氟西汀71nM，米帕明120nM和齊美利定240nM。
在前面三段中所述三種標準試驗方法的結果如下D2受體親和力5-HT1A受體親和力抑制5-HT攝入化合物IC50(nM)IC50(nM)IC50(nM)實施例1116．005．60實施例282．00 5．70實施例31．30 6．00實施例4102．008．05實施例56．50 0．06實施例645．00 2．70實施例71225．00 6．74實施例80．61 0．35實施例964．00 0．80738實施例100．39 1．94實施例112．37 3．8913．5實施例121．55 0．102380實施例138．13 0．12154實施例144．75 0．81實施例150．30 4．85實施例1613．594．86實施例173．50 3．77實施例1818．453．95實施例1972．005．50實施例200．13 5．90實施例210．76 5．80實施例2249．7516．00實施例236．63 0．56實施例2420．459．29因此，本發(fā)明化合物顯示對5-羥色胺5-HT1A受體亞型有高親和力，以及能夠阻斷5-羥色胺再攝入的能力，并因而用于治療抑郁癥和相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、性機能障礙、飲食紊亂、酒精或可卡因濫用引起的成癮性疾病和有關的病癥。本發(fā)明的某些化合物也顯示對多巴胺D2受體有高親和力并因此可用于治療精神分裂癥和精神疾病。
本發(fā)明化合物可口服或腸胃外用藥，純凈的或與一般藥用載體混合?？捎玫墓腆w載體可包括一種或多種物質，它們也可以作為調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、加壓助劑、粘結劑或藥片崩解劑或膠囊物質。在粉劑情況，載體是分散得很細的固體，它與分散得很細的活性組分混合在一起。在片劑情況活性組分與具有必需的壓縮性能的載體以合適的百分比混合并壓成所需的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有至多99％活性組分。合適的固體載體包括，例如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維、甲基纖維、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點石蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳液、噴霧劑和酏劑。本發(fā)明活性組分可溶于或懸浮于藥學上可接受的液體載體中，例如水、有機溶劑、兩者的混合物或藥學上可接受的油或脂肪。液體載體可含有其它的合適的藥物添加劑例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調節(jié)劑。合適的口服和腸胃外用藥的液體載體的實例包括水(特別含有上述添加劑例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如乙二醇)和它們的衍生物和油(例如分餾的椰子油和花生油)。對腸胃外用藥載體也可以是一種油狀酯例如油酸乙酯和肉豆蔻異丙酯。無菌液體載體用于腸胃外用藥的無菌液體形式組合物。
是無菌液體或懸浮液的液體藥物組合物可供例如，肌內、腹膜內或皮下注射用。無菌溶液也可靜脈內用藥?？诜盟幙梢允且后w或固體組合物形式。
優(yōu)選藥物組合物是單位劑量形式例如片劑或膠囊。在這種形式中，組合物被再細分成含合適量活性組分的單位劑量，這種單位劑量形式能是包裝起來的組合物，例如，包起來的粉末、管、安瓿、預充滿的針管或含液體的香囊劑。所述單劑量形式能是，例如，膠囊或片劑本身，或者它能是于包裝形式的任一這種組合物的適當倍數(shù)。
能用于治療抑郁癥或精神病的特定癥狀的劑量必需由護理醫(yī)生主觀確定。所涉及的變量包括抑郁癥或精神病的特定癥狀和病人的身材、年齡和應答模式。如所有的抗抑郁藥／抗精神病藥一樣，對給定病人的合乎需要的劑量制度通過于低劑量開始治療，然后增加劑量以達到所期望的效果來確定?；诙÷莪h(huán)酮對5HTA受體大約IC50為30nM和人的日劑量為約15至約65mg／日，本發(fā)明化合物大概初始劑量為約0．05mg／日和對上述指出的最低效力化合物逐步增至最大劑量約50mg／日。
用下面的實施例說明本發(fā)明有代表性的化合物的制備。
實施例1[(6，7-二氫-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g][1，4]苯并二噁英(dioxin)-6-基)甲基]-〔4-(1H-吲哚-3-基)丁基〕-胺向在100ml二甲基甲酰胺(DMF)中的2．0g(10mmol)吲哚丁酸中加入1．5g(10mmol)羥基苯并三唑水合物和1．3g(10mmol)二異丙基碳化二亞胺。將混合物于室溫攪拌2小時。然后加入(S)-6，7-亞甲二氧基苯并二噁烷-2-甲胺(2．1g，10mmol)并于室溫繼續(xù)攪拌15小時。真空除去溶劑并用250ml二氯甲烷代替。將混合物用每份為150ml的2N HCl，飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌并在硫酸鈉上干燥，過濾，真空濃縮并在100g硅膠上進行柱色譜分離，用二氯甲烷作洗脫液，得到3．0g所需的酰胺。
將無水四氫呋喃(THF)(100ml)中的氫化鋁鋰(0．86g，22．8mmol)置入用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。在50ml無水THF中的上面制得的酰胺(3．0g，7．6mmol)緩慢地通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液。然后將該混合物在仔細回流下攪拌48小時。將反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞該氫化物。當加入15ml 2．5N NaOH溶液凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。然后在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮得到所需要的產(chǎn)物游離堿，為油狀白色固體(1．4g，3．7mmol，48％)。將游離堿產(chǎn)物溶于乙醇-乙醚(1∶1)中并用4N異丙醇HCl(0．9ml，3．6mmol)處理，得到(S)對映體標題化合物鹽酸鹽，為白色固體，m．p．185-186℃。C22H24N2O4·HCl的元素分析計算值C，63．38；H，6．04；N，6．72實測值C，63．42；H，6．09；N，6．63實施例24-(1H-吲哚-3-基)丁基〕-(7-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)胺將3-吲哚丁酸(1．3g，6．5mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(1．1g，7．8mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(2．4ml，15．6mmol)在100mlDNF中結合并于室溫、氮氣氛下攪拌2小時。向其中滴加在50ml DMF中的(S)-7-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．5g，6．5mmol)并將混合物再攪拌24小時。除去溶劑并用二氯甲烷替代。然后將混合物用H2O洗滌。在無水硫酸鈉上干燥分離出的有機層，過濾并真空濃縮。將殘留物在硅膠柱上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。蒸發(fā)產(chǎn)物餾份得到1．5g(61％)所需產(chǎn)物，(S)-(7-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺，為泡沫狀。
將在無水THF(100ml)中的氫化鋁鋰(0．74g，19．5mmol)置于用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在50ml無水THF中的上面制得的酰胺(1．5g，3．9mmol)緩慢通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液。然后將該混合物于仔細回流下攪拌48小時。待反應混合物冷至室溫后，用5mlTHF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞該氫化物。當加入15ml2．5N NaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。然后將濾液在無水硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜分離，先用乙酸乙酯／己烷(9／1)，然后用乙酸乙酯作洗脫液，得到0． 8g(56％，2．2mmol)所需產(chǎn)物的游離堿，為油狀。將該游離堿溶于乙醇，用4N異丙醇HCl(1．1ml，4．4mmol)處理并用乙醚沉淀，得到白色固體標題化合物(S)對映體的一鹽酸化物鹽，m．p．157-158℃。C22H26N2O3·HCl的元素分析計算值C，65．58；H，6．75；N，6．95實測值C，65．28；H，6．65；N，6．75實施例33-{[4-(1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-醇將3-吲哚丁酸(1．0g，5．0mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0．8g，6．0mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(1．9ml，12．0mmol)在100mlDMF中結合并于室溫氮氣氛下攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的7-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．1g，5．0mmol)并將該混合物再攪拌24小時。除去溶劑并用二氯甲烷替代。然后用水洗滌該混合物。在無水硫酸鈉上干燥分離出的有機層，過濾并真空濃縮。在硅膠上進行色譜分離，首先用二氯甲烷然后用2．5％乙醇在二氯甲烷中的溶液作洗脫液，得到0．3g(16％)所需產(chǎn)物，(7-羥基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺，為油狀物。
將在無水THF(50ml)中的氫化鋁鋰(0．30g，8．0mmol)置入氮吹洗過的三頸燒瓶。將在20ml無水THF中的上面制得的酰胺(0．3g，0．8mmol)緩慢通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液中。然后將該混合物在仔細回流下攪拌24小時。反應混合物冷至室溫后，用3ml THF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞該氫化物。當加入10ml 2．5NNaOH以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。在硅膠上對粗產(chǎn)物進行色譜分離，先用2．5％，然后用5％甲醇二氯甲烷溶液作洗脫液，得到0．1g(38％，0．3mmol)所需產(chǎn)物的游離堿。將該游離堿溶于甲醇，用4N異丙醇HCl(0．14ml，0．56mmol)處理并用乙醚沉淀，得到白色固體標題化合物的鹽酸化物四分之一水合物，m．p．205-207℃。C21H24N2O3·HCl·1／4H2O的元素分析計算值C，64．11；H，6．53；N，7．12實測值C，64．38；H，6．52；N，7．12
實施例4〔3-(5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)胺將5-芐氧基吲哚-3-丙酸(2．7g，9．1mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(1．5g，10．9mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(3．4ml，21．8mmol)在200ml DMF中結合并于室溫氮氣氛下攪拌2小時。向該混合物中滴加入在50ml DMF中的2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．8g，9．1mmol)并將該混合物再攪拌24小時。除去溶劑并用二氯甲烷替代。然后用水洗滌該混合物。在無水硫酸鈉上干燥分出的有機層，過濾并真空濃縮。在硅膠上將殘留物進行色譜分離先用二氯甲烷，然后用2．5％乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，得到3．2g(79％)所需產(chǎn)物(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺，為淺褐色固體。
將在無水THF(200ml)中的氫化鋁鋰(2．7g，72mmol)置入氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在75ml無水THF中的上面制備的酰胺(3．2g，7．2mmol)緩慢地通過注射器注入冰浴中的LAH懸浮液中。然后將該混合物于仔細回流下攪拌24小時。待反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞該氫化物。當加入15ml 2．5NNaOH溶液凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。將膠質產(chǎn)物(2．7g)，它足夠純無需進一步純化，置于乙醚中，加入最小量的乙醇使其完全溶解。用4N異丙醇HCl處理該溶液pH＜3以得到灰白色固體標題化合物一鹽酸化物(0．7g)，m．p．212-214℃。C27H28N2O3·HCl元素分析計算值C，69．74；H，6．07；N，6．03實測值C，69．60；H，6．39；N，5．92實施例53-{3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-醇將從上述實施例4母液中分離出的芐氧基化合物(2．0g，4．7mmol)于甲醇(20ml)中用0．5g 10％鈀／碳氫化24小時。濾出催化劑并濃縮濾液，得到泡沫。將粗產(chǎn)物在硅膠柱上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液，得到所需產(chǎn)物的游離堿(0．83g，2．5mmol，52％)。用2．5M富馬酸的乙醇溶液(11．0ml，2．75mmol)處理該游離堿并用20ml乙醇稀釋得到淺褐色固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽四分之一水合物，m．p．222-223℃。C20H22N2O3·1／2C4H4O4·1／4H2O的元素分析計算值C，65．90；H，6．16；N，6．99實測值C，65．97；H，6．05；N，7．05實施例63-{3-[(7-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-醇將5-芐氧基吲哚-3-丙酸(1．8g，60mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0．97g，7．2mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(2．3ml，14．4mmol)在150ml DMF中結合并于室溫氮氣氛下攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的7-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．4g，6．0mmol)并將該混合物再攪拌48小時。除去溶劑并用二氯甲烷替代。然后將混合物用水洗滌。在無水硫酸鈉上干燥分離出的有機層并真空濃縮。將殘留物在硅膠上進行色譜分離，先用二氯甲烷然后用2．5％乙醇二氯甲烷溶液作洗脫液，得到2．6g(90％)所需產(chǎn)物，(7-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺，為淺褐色固體。
在無水THF(200ml)中的氫化鋁鋰(2．0g，54mmol)置入用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在75ml無水THF中的上述制得的酰胺(2．6g，5．4mmol)通過注射器緩慢注入在冰浴中的LAH懸浮液中。然后在仔細回流下將該混合物攪拌24小時。反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞該氫化物。當加入15ml 2．5NNaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物置入乙醚中并過濾除去不溶物質。用4N異丙醇HCl處理該醚溶液至pH＜3以沉淀出固體，將其從乙醇中重結晶得到白色固體〔3-(5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕-(7-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)胺鹽酸化物(1．8g)m．p．212-214℃。C28H30N2O4·HCl的元素分析計算值C，67．94；H，6．31；N，5．66實測值C，68．14；H，6．24；N，5．66在甲醇(150ml)中用0．3g 10％鈀／碳將上述制得的芐氧基化合物(1．3g，2．6mmol)進行氫化。濾出催化劑并將濾液在真空中濃縮。在硅膠上將殘留物進行色譜分離，先用乙酸乙酯然后用2．5％乙醇的乙酸乙酯溶液作洗脫液，得到所需產(chǎn)物的游離堿(0．3g，0．8mmol，31％)。用2．5M富馬酸的乙醇溶液(3．6ml，0．9mmol)處理該游離堿并加入10ml乙醇進行稀釋。將少量己烷加入以沉淀灰白色固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽，m．p．159-160℃。C21H24N2O4·1／2C4H4O4的元素分析計算值C，64．78；H，6．14；N，6．57實測值C，64．54；H，6．22；N，6．55實施例7(7-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕甲胺攪拌下將在DMF(50ml)中的7-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-(N-甲基)甲胺鹽酸化物(0．84g，7．5mmol)緩慢加入在100ml DMF中的5-甲氧基-3-(3-溴丙基)吲哚(2．0g，7．5mmol)和二異丙基乙胺(6．5ml，37mmol)混合物中并將該混合物于80℃加熱24小時。除去大部分DMF并將殘留物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液間進行分配。分離有機相并在無水硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物在硅膠上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮所需產(chǎn)物游離堿的合并的餾份(0．76g，1．9mmol，26％)，用0．25M富馬酸的乙醇溶液(8．4ml，2．1mmol)處理，先用20ml異丙醇然后用最小量己烷稀釋以得到淺褐色固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽，m．p．133-134℃。C23H28N2O4·1／2C4H4O4的元素分析計算值C，66．06；H，6．65；N，6．16實測值C，65．66；H，6．58；N，6．13實施例83-{3-[(7-羥基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-醇將5-芐氧基吲哚-3-丙酸(1．5g，5．0 mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0．8g，6．0mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(1．9ml，12．0mmol)在150ml DMF中結合并于氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的7-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．1g，5．0mmol)并將該混合物再攪拌48小時。除去溶劑并用二氯甲烷替代。然后用水洗滌該混合物。在無水硫酸鈉上干燥分離出的有機層，過濾并真空濃縮。在硅膠上將殘留物進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的餾份并從乙酸乙酯中重結晶，得到1．6g(68％)所需產(chǎn)物，(7-羥基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺，為白色固體。
將在無水THF(100ml)中的氫化鋁鋰(1．3g，34mmol)置入用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在50ml無水THF中的上述制得的酰胺(1．6g，3．4mmol)通過注射器緩慢地注入在冰浴中的LAH懸浮液中。然后在仔細回流下攪拌該混合物，回流4小時后中止加熱，由于在燒瓶壁上生成了膠粘的沉淀。將反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞該氫化物。當加入15ml 2．5N NaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。在硅膠上將粗產(chǎn)物進行色譜分離，先用2．5％然后5％甲醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，得到所需產(chǎn)物的游離堿(0．2g)，為白色固體。
在乙醇(100ml)中用0．02g 10％鈀／碳作催化劑將上述制得的芐氧基化合物(0．2g，4．7mmol)氫化24小時。濾出催化劑，用0．25M富馬酸的乙醇(1．9ml，0．48mmol)溶液處理，得到0．2g白色固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽四分之三水合物，m．p．140-144℃。C20H22N2O4·1／2C4H4O4·3／4 H2O的元素分析計算值C，62．03；H，6．03；N，6．58實測值C，62．28；H，6．04；N，6．50實施例9(7-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔4-(5-甲氧基-1H-吲哚3-基)丁基〕胺將5-甲氧基吲哚-3-丁酸(1．0g，4．3mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0．7g，5．2mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(1．6ml，10．3mmol)在150ml DMF中結合并在氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的7-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．0g，4．3mmol)并將該混合物再攪拌24小時。除去溶劑并用二氯甲烷替代。用水洗滌該混合物。在無水硫酸鈉上干燥分離的有機層，過濾并真空濃縮。在硅膠柱上將殘留物進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾份得到1．3g(74％)所需產(chǎn)物，(7-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁酰胺，為灰白色固體。
將在無水THF(150ml)中的氫化鋁鋰(1．2g，32mmol)置于用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在50ml無水THF中的上述制得的酰胺(1．3g，3．2mmol)緩慢地通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液中。然后在仔細回流下將該混合物攪拌24小時。當反應混合物冷至室溫后，用5mlTHF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞氫化物。當加入15ml2．5N NaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。在硅膠上對粗產(chǎn)物進行色譜分離，先用乙酸乙酯再用2．5％甲醇乙酸乙酯溶液作洗脫液，得到0．55g(43％，1．4mmol)所需產(chǎn)物游離堿為無色油。將游離堿溶于乙醇-乙醚(1∶1)中并用0．25M馬來酸乙醇溶液(6ml，0．28mmol)處理，得到白色固體標題化合物(1∶1)馬來酸鹽，m．p．133-134℃。C23H28N2O4·C4H4O4的元素分析計算值C，63．25；H，6．29；N，5．47實測值C，63．25；H，6．21；N，5．42實施例103-{[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-醇將5-甲氧基吲哚-3-丁酸(1．5g，6．4mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(1．0g，7．7mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(2．4ml，15．4mmol)在150ml DMF中結合并于氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的7-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．4g，6．4mmol)，將該混合物再攪拌24小時。除去溶劑并將殘留物在二氯甲烷和水之間進行分配。在無水硫酸鈉上干燥分離的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。將殘留物在硅膠柱上進行色譜分離，先用乙酸乙酯，然后用5％乙醇的乙酸乙酯溶液作洗脫液。蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分，得到1．6g(63％)所需產(chǎn)物(7-羥基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁酰胺，為油狀固體。
將在無水THF(150ml)中的氫化鋁鋰(1．5g，40mmol)置入用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在50ml無水THF中的上面制得的酰胺(1．6g，4．0mmol)緩慢通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液中。然后于仔細回流下將該混合物攪拌24小時。當反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物于冰浴內小心地破壞該氫化物。當加入15ml 2．5NNaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。在硅膠上將粗產(chǎn)物進行色譜分離，用2．5％乙醇的乙酸乙酯溶液作洗脫液，得到0．6g(39％，1．6mmol)所需產(chǎn)物的游離堿，為白色固體。用0．25M富馬酸的乙醇溶液(7．0ml，1．8mmol)處理，先用20ml異丙醇，然后用最小量的己烷稀釋，得到白色固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽四分之一水合物，m．p．110-113℃。C22H26N2O4·1／2C4H4O4·1／4 H2O的元素分析計算值C，64．77；H，6．45；N，6．30實測值C，64．80；H，6．35；N，6．16實施例11N-(3-{[4-(1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)甲基磺酰胺將3-吲哚丁酸(1．7g，8．2mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(1．3g，9．8mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(1．5ml，9．8mmol)在200mlDMF中結合并在氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50mlDMF中的7-甲基磺酰氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺(2．0g，8．2mmol)并將該混合物再攪拌48小時。除去溶劑并將殘留物在二氯甲烷和水之間進行分配。在無水硫酸鈉上干燥分離出的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。在硅膠柱上將殘留物進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮產(chǎn)物餾分并用最小量的THF洗滌以除去副產(chǎn)物并得到3．0g(82％)所需產(chǎn)物(7-甲基磺酰氨基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺，為油狀固體。
將在無水THF(200ml)中的氫化鋁鋰置于氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在75ml無水THF中的上面制得的酰胺(3．0g，6．8mmol)緩慢通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液中。然后將混合物在仔細回流下進行攪拌并于5小時后中止加熱，由于在燒瓶壁上生成了膠粘的沉淀。當反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞該氫化物。當加入15ml 2．5NNaOH溶液以凝結氫氧化鋁時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。在硅膠上對粗產(chǎn)物進行色譜分離，用2．5％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脫液，得到1．2g(41％，3．0mmol)所需產(chǎn)物的游離堿，為白色泡沫。用0．25M富馬酸的乙醇溶液(6．6ml，1．6mmol)處理游離堿并用乙醇稀釋直至將其溶解。向其中先加入等體積乙醚，然后加入最小量的己烷以沉淀白色固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽四分之一水合物，m．p．128-131℃。C22H27N3O4S·1／2C4H4O4·1／4H2O的元素分析計算值C，58．58；H，6．04；N，8．54實測值C，58．23；H，5．94；N，8．39實施例12(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕胺攪拌下將在DMF(100ml)中的2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(2．3g，11．0mmol)緩慢地加入在100ml DMF中的5-甲氧基-3-(3-溴丙基)吲哚(3．0g，11．0mmol)和二異丙基乙胺(9．7ml，55mmol)的混合物中并將混合物于80℃加熱24小時。真空除去大部分DMF，并將殘留物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配。在無水硫酸鈉上干燥該二氯甲烷溶液，過濾并真空濃縮，在硅膠上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮所需產(chǎn)物游離堿的合并的餾分(1．3g，3．7mmol，34％)，用0．25M富馬酸的乙醇溶液(8．1ml，2．0mmol)處理，先用50ml乙醇-乙醚(1∶1)稀釋，然后用最小量己烷沉淀白色固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽，m．p．135-136℃。C21H24N2O3·1／2C4H4O4的元素分析計算值C，67．30；H，6．38；N，6．82實測值C，66．94；H，6．31；N，6．66實施例13(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基〕胺攪拌下，將在DMF(100ml)中的2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(2．0g，10．0mmol)緩慢地加入在100ml DMF中的5-氟-3-(3-溴丙基)吲哚(2．6g，10．0mmol)和二異丙基乙胺(8．7ml，50mmol)的混合物中并于80℃將該混合物攪拌24小時。除去大部分DMF并將殘留物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。在無水硫酸鈉上干燥二氯甲烷溶液，過濾，真空濃縮并在硅膠上進行柱色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮所需產(chǎn)物游離堿的合并的餾分(0．5g，1．6mmol，15％)，將其溶于50ml乙醇-乙醚(1∶1)中。向其中加入0．25M富馬酸乙醇溶液(3．4ml，0．85mmol)，然后加入最小量的己烷以沉淀淺褐色固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽，m．p．186-188℃。C20H21FN2O2·1／2C4H4O4的元素分析計算值C，66．32；H，5．82；N，7．03實測值C，66．02；H，5．95；N，6．85實施例14N-(3-{[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)甲基磺酰胺將5-甲氧基吲哚-3-丁酸(0．75g，3．2mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0．52g，3．8mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(1．2ml，7．6mmol)在100ml DMF中結合并在氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的7-甲基磺酰氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(0．9g，3．2mmol)并將混合物再攪拌48小時。除去溶劑并將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。在無水硫酸鈉上干燥分離出的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。將殘留物在硅膠柱上進行色譜分離，先用乙酸乙酯，然后用2．5％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脫液。濃縮餾分并用最小量的THF洗滌以除去副產(chǎn)物并得到1．2g(79％)所需產(chǎn)物，(7-甲基磺酰氨基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁酰胺，為油狀白色固體。
將在無水THF(100ml)中的氫化鋁鋰(0．96g，25mmol)置入用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在50ml無水THF中的上面制得的酰胺(1．2g，2．5mmol)緩慢地通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液。然后將該混合物于仔細回流下攪拌24小時。將反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞該氫化物。當加入15ml 2．5N NaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。將濾液在無水硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜分離，先用乙酸乙酯，然后用2．5％甲醇的乙酸乙酯作洗脫液，得到0．4g(35％，0．9mmol)所需產(chǎn)物的游離堿為無色油狀物。將該游離堿溶于乙醇中，用0．25M富馬酸乙醇溶液(1．9ml，0．48mmol)處理并用數(shù)滴丙烷沉淀，得到灰白色蓬松的固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽半水合物，過濾后立即將它貯存干燥器中，m．p．115-118℃。C23H29N3O5S·1／2C4H4O4·1／4 H2O的元素分析計算值C，57．02；H，6．13；N，7．98實測值C，57．07；H，6．09；N，7．91實施例153-{[4-(1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-醇將3-吲哚丙酸(1．1g，6．0mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0．97g，7．2mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(2．3ml，14．4mmol)在100ml DMF中結合并在氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的7-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．3g，6．0mmol)并將該混合物再攪拌24小時。除去溶劑并將殘留物在二氯甲烷和水中分配。在無水硫酸鈉上干燥分離出的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。將殘留物在硅膠柱上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮含產(chǎn)物的餾分并用最小量的THF洗滌以除去副產(chǎn)物，得到1．3g(61％)所需產(chǎn)物，(7-羥基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺，為灰白色油狀固體。
將在無水THF(100ml)中的氫化鋁鋰(1．4g，37mmol)置入用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在50ml無水THF中的上面制得的酰胺(1．3g，3．7mmol)緩慢地通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液。然后將該混合物在仔細回流下攪拌24小時。當反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞該氫化物。當加入15ml 2．5NNaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾液沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。在硅膠上對粗產(chǎn)物進行色譜分離，先用乙酸乙酯，然后用2．5％甲醇的乙酸乙酯作洗脫液，得到0．65g(51％，1．9mmol)油狀所需產(chǎn)物的游離堿。將該游離堿溶于40ml乙醇-乙醚(1∶1)中，用0．25M富馬酸的乙醇溶液(4．2ml，1．05mmol)處理并用最小量的己烷沉淀，得到白色固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽，m．p．205-206℃。C20H22N2O3·1／2C4H4O4的元素分析計算值C，66．65；H，6．10；N，7．07實測值C，66．55；H，6．14；N，6．97實施施例16(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔4-(1H-吲哚-3-基)丁基〕胺將3-吲哚丁酸(1．2g，6．0mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0．97g，7．2mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(2．3ml，14．4mmol)在100ml DMF中結合并在氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．2g，6．0mmol)并將該混合物再攪拌24小時。除去溶劑并將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。在無水硫酸鈉上干燥分離出的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。將殘留物在硅膠柱上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮餾分并用最小量的THF洗滌以除去副產(chǎn)物，得到1．2g(57％)油狀所需產(chǎn)物(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺。
將在無水THF(100ml)中的氫化鋁鋰置入用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在50ml無水THF中的上面制得的酰胺(1．2g，3．4mmol)緩慢地通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液中。然后將該混合物地仔細回流下攪拌24小時。當反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞氫化物。當加入15ml 2．5N NaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液，得到0．8g(71％，2．4mmol)所需產(chǎn)物的游離堿，為白色固體。將該游離堿溶于50ml乙醇-乙醚(1∶1)中并用0．25M富馬酸的乙醇溶液(5．3ml，1．32mmol)處理，得到白色固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽四分之一水合物，m．p．200-201℃。C21H24N2O2·1／2C4H4O4·1／4 H2O的元素分析計算值C，69．24；H，6．70；N，7．02實測值C，69．55；H，6．53；N，6．89實施例17(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔3-(1H-吲哚-3-基)丙基〕胺將3-吲哚丙酸(1．1g，6．0mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0．97g，7．2mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(2．3ml，14．4mmol)在100ml DMF中結合并在氮氣氛中于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．2g，6．0mmol)，并將混合物再攪拌24小時。除去溶劑并將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。在無水硫酸鈉上干燥分離出的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。將殘留物在硅膠柱上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮含產(chǎn)物的餾分并用最小量的THF洗滌以除去副產(chǎn)物，得到1．2g(60％)所需產(chǎn)物(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺，為油狀固體。
將在無水THF(100ml)中的氫化鋁鋰置入用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在50ml無水THF中的上面制得的酰胺(1．2g，3．6mmol)緩慢地通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液中。然后在仔細回流下將該混合物攪拌24小時。當反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞氫化物。當加入15ml 2．5N NaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜分離，先用乙酸乙酯，然后用2．5％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脫液，得到0．8g(69％，2．5mmol)灰白色固體所需產(chǎn)物的游離堿。將該游離堿溶于50ml乙醇-乙醚(1∶1)中，用0．25M富馬酸的乙醇溶液(5．5ml，1．38mmol)處理，得到白色固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽四分之一水合物，m．p．174-175℃。C20H22N2O2·1／2C4H4O4·1／4 H2O的元素分析計算值C，68．64；H，6．42；N，7．28實測值C，69．00；H，6．19；N，7．17實施例18(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基〕胺將5-氟吲哚-3-丁酸(1．5g，6．8mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(1．1g，8．2mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(2．6ml，16．3mmol)在150ml DMF中結合并在氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．4g，6．8mmol)并將該混合物再攪拌24小時。除去溶劑并將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。在無水硫酸鈉上干燥分離出的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。將殘留物在硅膠柱上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮產(chǎn)物餾分并用最小量的THF洗滌以除去副產(chǎn)物，得到1．5g(60％)油狀所需產(chǎn)物(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酰胺。
將在無水THF(100ml)中的氫化鋁鋰(1．5g，41mmol)置入氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在50ml無水THF中的上面制得的酰胺(1．5g，4．1mmol)緩慢地通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液中。然后將該混合物于仔細回流下攪拌24小時。當反應混合物冷至室溫后，用5mlTHF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞氫化物。當加入15ml2．5N NaOH以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液，得到1．1g(76％，3．1mmol)油狀所需產(chǎn)物的游離堿。將該游離堿溶于30ml乙醇-乙醚(1∶1)中并用0．25M富馬酸的乙醇溶液(6．8ml，1．7mmol)處理。向其中加入數(shù)滴己烷以沉淀出雪白的固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽，m．p．195℃。C21H23FN2O2·1／2C4H4O4的元素分析計算值C，66．98；H，6．11；N，6．79實測值C，66．80；H，6．17；N，6．59實施例19〔4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基〕-(7-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)胺將5-氟吲哚-3-丁酸(1．2g，5．4mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0．88g，6．5mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(2．0ml，13．0mmol)在150ml DMF中結合并在氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的7-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．3g，5．4mmol)并將該混合物再攪拌24小時。除去溶劑并將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。在無水硫酸鈉上干燥分離出的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。在硅膠柱上對殘留物進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮含產(chǎn)物的餾分并用最小量的THF洗滌以除去副產(chǎn)物，得到1．2g(56％)油狀所需產(chǎn)物(7-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酰胺。
將在無水THF(100ml)中的氫化鋁鋰(1．1g，30mmol)置于用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在50ml無水THF中的上述制得的酰胺(1．2g，3．0mmol)緩慢地通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液。仔細回流下將該混合物再攪拌24小時。將反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞氫化物。當加入15ml 2．5N NaOH以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜分離用乙酸乙酯作洗脫液，得到0．75g(65％，2．0mmol)無色油狀所需產(chǎn)物游離堿。將游離堿溶于50ml乙醇-乙醚(1∶1)中并用0．25M富馬酸的乙醇溶液(4．3ml，01．08mmol)處理。向其中加入數(shù)滴正己烷以沉淀雪白固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽，m．p．185℃。C22H25FN2O3·1／2C4H4O4的元素分析計算值C，65．15；H，6．15；N，6．33實測值C，64．91；H，6．08；N，6．02實施例203-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-醇將3-吲哚丙酸(1．4g，7．4mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(1．2g，8．9mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(2．8ml，17．8mmol)在100mlDMF中結合并在氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50mlDMF中的(S)-7-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．6g，7．4mmol)并將該混合物再攪拌24小時。除去溶劑并將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。在無水硫酸鈉上干燥分離出的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。將殘留物在硅膠柱上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮含有產(chǎn)物的餾分并用最小量的THF洗滌以除去副產(chǎn)物，得到1．5g(60％)所需產(chǎn)物，(S)-(7-羥基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺，為白色蓬松固體。
將在無水THF(100ml)中的氫化鋁鋰(1．7g，45mmol)置于用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在50ml無水THF中的上面制得的酰胺(1．5g，4．5mmol)緩慢地通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液。然后在仔細回流下將該混合物攪拌48小時。當反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物小心地在冰浴中破壞該氫化物。當加入15ml 2．5NNaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。在硅膠上對粗產(chǎn)物進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液，得到0．6g(39％，1．8mmol)白色固體狀所需產(chǎn)物的游離堿。將游離堿溶于20ml乙醇中并用0．25M富馬酸的乙醇溶液(3．9ml，0．98mmol)處理。向其中加入數(shù)滴正己烷以沉淀標題化合物(S)對映體(2∶1)富馬酸鹽四分之一水合物，為帶黃色的白色固體，m．p．189-190℃。C20H22N2O3·1／2C4H4O4·1／4H2O的元素分析計算值C，65．90；H，6．16；N，6．99實測值C，66．03；H，6．01；N，7．02實施例21N-(3-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)甲基磺酰胺將3-吲哚丙酸(0．77g，4．1mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0．66g，4．9mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(0．77ml，4．9mmol)在75ml DMF中結合并在氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的7-甲基磺酰氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺(1．0g，4．1mmol)并將該混合物再攪拌24小時。除去溶劑并將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。在無水硫酸鈉上干燥分離出的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。將殘留物在硅膠柱上進行色譜分離，用10％己烷乙酸乙酯作洗脫液。濃縮含產(chǎn)物的餾分并用最小量的THF洗滌以除去副產(chǎn)物，得到1．1g(61％)所需產(chǎn)物(S)-(7-甲基磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺，為白色固體。
將在無水THF(100ml)中的氫化鋁鋰置于用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在50ml無水THF中的上面制得的酰胺(1．1g，2．5mmol)緩慢地通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液中。然后在仔細回流下將該混合物攪拌48小時。當反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞該氫化物。當加入15ml 2．5N NaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。將濾液在無水硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠柱上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液，得到0．5g(50％，1．3mmol)所需產(chǎn)物的游離堿，為白色固體。將游離堿溶于乙醇(20ml)中并用0．25M富馬酸的乙醇溶液(2．7ml，0．68mmol)處理。向其中加入數(shù)滴己烷，得到標題化合物的(S)對映體(2∶1)富馬酸鹽四分之一水合物，為淺褐色固體，m．p．141-142℃。C21H25N3O4S·1／2C4H4O4·1／4 H2O的元素分析計算值C，57．79；H，5．80；N，8．79實測值C，57．60；H，5．80；N，8．52實施例22(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-{4-〔5-氟-1-甲基-1H-(吲哚-3-基)]丁基}胺將5-氟-1-甲基吲哚-3-丁酸(1．4g，6．0mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(1．0g，7．2mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(2．3ml，14．4mmol)在150ml DMF中結合并在氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．2g，6．0mmol)并將該混合物再攪拌24小時。除去溶劑并將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。在無水硫酸鈉上干燥分離出的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。將殘留物在硅膠柱上進行色譜分離并用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮含產(chǎn)物的餾分并用最小量的THF洗滌以除去副產(chǎn)物，得到1．0g(44％)所需產(chǎn)物(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁酰胺，為淡黃色固體。
將在無水THF(75ml)中的氫化鋁鋰(1．0g，26mmol)置于用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在30ml無水THF中的上面制得的酰胺(1．0g，2．6mmol)緩慢地通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液中。然后在仔細回流下將該混合物攪拌4小時。當反應混合物冷至室溫后，用5mlTHF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞該氫化物。當加入15ml2．5N NaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜分離用乙酸乙酯作洗脫液，得到0．8g(84％，2．3mmol)無色油狀所需產(chǎn)物游離堿。將該游離堿溶于40ml乙醇-乙醚(1∶1)中并用0．25M富馬酸的乙醇溶液(5．0ml，1．25mmol)處理。得到白色固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽，m．p．160℃。C22H25FN2O2·1／2C4H4O4的元素分析計算值C，67．59；H，6．38；N，6．57實測值C，67．53；H，6．40；N，6．56實施例23(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2基甲基)-〔4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁基〕胺將5-甲氧基吲哚-3-丁酸(1．5g，6．4mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(1．0g，7．7mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(2．4ml，15．4mmol)在150ml DMF中結合并在氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺鹽酸化物(1．3g，6．4mmol)并將該混合物再攪拌24小時。除去溶劑并將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。在無水硫酸鈉上干燥分離出的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。將殘留物在硅膠柱上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮含產(chǎn)物的餾分并用最小量的THF洗滌以除去副產(chǎn)物，得到1．8g(74％)油狀所需產(chǎn)物(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁酰胺。
將在無水THF(100ml)中的氫化鋁鋰(1．8g，47mmol)置于用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在50ml無水THF中的上面制得的酰胺(1．8g，4．7mmol)緩慢地通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液中。然后在仔細回流下將該混合物攪拌24小時。當反應混合物冷至室溫后，用5mlTHF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞該氫化物。當加入15ml2．5N NaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。將粗游離堿(1．6g，4．4mmol)溶于25ml乙醇-乙醚(1∶1)中并用0．25M富馬酸的乙醇溶液(9．7ml，2．4mmol)處理。得到固體，將其從乙醇中重結晶以得到象牙色的固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽四分之一水合物。m．p．182-183℃。C22H26N2O3·1／2C4H4O4·1／4H2O的元素分析計算值C，67．19；H，6．70；N，6．53實測值C，67．21；H，6．83；N，6．43實施例24N-(3-{[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)甲基磺酰胺將1-甲基吲哚-3-丙酸(1．2g，6．0mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0．97g，7．2mmol)和1，3-二異丙基碳化二亞胺(1．1ml，7．2mmol)在100ml DMF中結合并在氮氣氛下于室溫攪拌2小時。向其中滴加入在50ml DMF中的7-甲基磺酰氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲胺(1．9g，7．2mmol)并將混合物再攪拌24小時。除去溶劑并將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。在無水硫酸鈉上干燥分離出的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。將殘留物在硅膠柱上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液。濃縮含產(chǎn)物的餾分并用最小量的THF洗滌以除去副產(chǎn)物，得到2．1g(79％)所需產(chǎn)物(7-甲基磺?；?2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺，為蓬松的白色固體。
將在無水THF(150ml)中的氫化鋁鋰(1．8g，47mmol)置于用氮氣吹洗過的三頸燒瓶中。將在75ml無水THF中的酰胺(2．1g，4．7mmol)緩慢地通過注射器注入在冰浴中的LAH懸浮液中。然后在仔細回流下將該混合物攪拌24小時。當反應混合物冷至室溫后，用5ml THF水為1∶1的混合物在冰浴中小心地破壞該氫化物。當加入15ml 2．5N NaOH溶液以凝結氫氧化鋁沉淀時繼續(xù)攪拌。濾出沉淀并用二氯甲烷／異丙醇(3／1)溶液洗滌。在無水硫酸鈉上干燥濾液，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜分離，用乙酸乙酯作洗脫液，得到0．6g(30％，1．4mmol)白色固體所需產(chǎn)物的游離堿。將游離堿溶于乙醇(15ml)中并用0．25M富馬酸的乙醇溶液(3．0ml，0．75mmol)處理。向其中加入數(shù)滴己烷，得到淺黃色固體標題化合物(2∶1)富馬酸鹽半水合物，m．p．125-128℃。C22H27N3O4S·1／2C4H4O4·1／2 H2O的元素分析計算值C，58．05；H，6．09；N，8．46實測值C，58．08；H，5．99；N，8．1權利要求
1．式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R1、R4和R5各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、7-12個碳原子的芳基烷氧基、2-6個碳原子的鏈烷酰氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、氨基、一或二烷基氨基其中各烷基基團具有1-6個碳原子、2-6個碳原子的鏈烷酰氨基，或1-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；或者R1如上述定義而R4和R5結合在一起是鄰取代的亞甲二氧基、亞乙基二氧基或亞丙基二氧基；R2和R3各自獨立地是氫或1-6個碳原子的烷基；n是3或4。
2．權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，式中R1、R4和R5是氫、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、鹵素或1-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；或R1是氫、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、鹵素1-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基，而R4和R5結合在一起是亞甲二氧基；和R2和R3是氫。
3．權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，式中R1是氫、羥基、甲氧基或氟；R2、R3和R5是氫；R4是氫、羥基、甲氧基、乙氧基、鹵素或1-3個碳原子的鏈烷磺酰氨基。
4．權利要求1的化合物[(6，7-二氫-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g][1，4]苯并二噁英(benzodioxin)-6-基)甲基]-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]胺或其藥學上可接受的鹽；[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]-(7-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)胺或其藥學上可接受的鹽；3{[4-(1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-醇或其藥學上可接受的鹽；[3-(5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]-(2，3二氫苯并[1，4]二惡英-2-基甲基)胺或其藥學上可接受的鹽；3-{3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氨基]丙基}1H-吲哚-5-醇或其藥學上可接受的鹽；3-{3-[(7-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-醇或其藥學上可接受的鹽；(7-甲氧基-2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔3(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕甲胺或其藥學上可接受的鹽；3-{3-[(7-羥基-2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-醇或其藥學上可接受的鹽；(7-甲氧基-2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁基〕胺或其藥學上可接受的鹽；3-{[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-醇或其藥學上可接受的鹽；N-(3-{[4-(1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)甲基磺酰胺或其藥學上可接受的鹽；(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕胺或其藥學上可接受的鹽；(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基〕胺或其藥學上可接受的鹽；N-(3-{[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)甲基磺酰胺或其藥學上可接受的鹽；3-{[4-(1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-醇或其藥學上可接受的鹽；(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔4-(1H-吲哚-3-基)丁基〕胺或其藥學上可接受的鹽；(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔3-(1H-吲哚-3-基)丙基〕胺或其藥學上可接受的鹽；(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基〕胺或其藥學上可接受的鹽；〔4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基〕-(7-甲氧基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)胺或其藥學上可接受的鹽；3-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-醇或其藥學上可接受的鹽；N-(3-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)甲基磺酰胺或其藥學上可接受的鹽；(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-{4-[5-氟-1-甲基-1H-(吲哚-3-基)]丁基}胺或其藥學上可接受的鹽；(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-〔4-(5甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁基〕胺或其藥學上可接受的鹽；或N-(3-{[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)甲基磺酰胺或其藥學上可接受的鹽。
5．權利要求1至4中任一項所要求的化合物在制備治療抑郁癥、精神病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
6．權利要求1至4中任一項所要求的化合物在制備治療精神抑郁癥、焦慮、飲食紊亂、性機能障礙和成癮性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號C07D493/04GK1205700SQ96199286
公開日1999年1月20日 申請日期1996年10月29日 優(yōu)先權日1995年11月6日
發(fā)明者Y·H·康, G·P·斯塔克 申請人:美國家用產(chǎn)品公司