專利名稱：噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的噻唑衍生物。這些衍生物可以通過(guò)影響細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)間的相互作用來(lái)抑制粘連蛋白與不同種類細(xì)胞表面的鍵合。
本發(fā)明尤其涉及如式Ⅰ所示的噻唑衍生物以及其藥學(xué)允許的鹽或酯
其中R1為
R2為
其中Het為5至8-員雜環(huán)系統(tǒng)，為R9取代，在環(huán)中除圖中的氮原子外還可以含有其它的氮，氧或硫原子，R3為氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基或雜芳基；R4為氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，或雜芳基；R5,R6,R7和R8可以各自獨(dú)立地代表氫，烷基或環(huán)烷基或者R7和R8與氮原子相連形成一個(gè)5-至8-員環(huán)的可帶有烷基取代基的雜環(huán)；R9為
R10為烷基，芳烷基，雜環(huán)或者通過(guò)氨基鍵合的α-氨基酸，a至i是0或正整數(shù)，其中a和b可各自獨(dú)立地代表0至4,d為0至1，而當(dāng)d等于0時(shí)f等于0,c,d和e的和≥1且≤4,f和h可各自獨(dú)立地代表0或1，而當(dāng)h等于1時(shí)i不等于0,g,h和i的和≥2且≤5。
式Ⅰ所示的化合物及其藥用的鹽和酯是新型的化合物并且具有藥理活性。尤其是，它們可以抑制粘連蛋白如纖維蛋白原，玻連蛋白，vonWillebrand因子，纖連蛋白，血小板反應(yīng)蛋白和骨橋蛋白與在不同種類細(xì)胞表面的玻連蛋白受體(例如αvβ3,αvβ5,αvβ6,αvβ8，等等)鍵合。上述的化合物因此可以影響細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)的相互作用。它們可以作為玻連蛋白受體拮抗劑用于預(yù)防或治療腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤，骨質(zhì)疏松，Paget氏病，糖尿病性視網(wǎng)膜疾病，黃斑變性，血管介入后的再狹窄，牛皮癬，關(guān)節(jié)炎，腎衰竭，以及病毒，細(xì)菌或真菌感染。
本發(fā)明的目的包括上述的式Ⅰ所示的化合物和鹽和酯以及，它們作為醫(yī)用活性物質(zhì)的應(yīng)用，制備上述化合物，中間體，藥物組合物，含有上述化合物，它們的鹽或酯的藥劑的方法，上述化合物，溶劑合物和鹽的藥用，尤其用于預(yù)防和/或治療疾病，例如治療或預(yù)防腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤，骨質(zhì)疏松，Paget氏病，糖尿病性視網(wǎng)膜疾病，黃斑變性，血管介入后的再狹窄，牛皮癬，關(guān)節(jié)炎，腎衰竭，以及病毒，細(xì)菌或真菌感染，以及上述化合物和它的鹽和/或酯在制備用于治療或預(yù)防腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤，骨質(zhì)疏松，Paget氏病，糖尿病性視網(wǎng)膜疾病，黃斑變性，血管介入后的再狹窄，牛皮癬，關(guān)節(jié)炎，腎衰竭，以及病毒，細(xì)菌或真菌感染的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明中的“烷基”，單獨(dú)使用或組詞，表示1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。C1-C8的直鏈或支鏈烷基例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基異構(gòu)體，己基異構(gòu)體，庚基異構(gòu)體和辛基異構(gòu)體，優(yōu)選甲基，乙基，異丙基和叔丁基。
“環(huán)烷基”，單獨(dú)使用或組詞，表示3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，優(yōu)選5至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基可以是環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基-環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基-環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基-環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基-環(huán)己基，二甲基-環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)戊基。
“烷氧基”，單獨(dú)使用或組詞，表示烷基醚基團(tuán)，其中“烷基”含義同上。例如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
“芳基”，單獨(dú)使用或組詞，表示可選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的苯基或萘基，取代基可獨(dú)立的選自烷基，烷氧基，鹵素，羥基、氨基等等，例如苯基，對(duì)-甲苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-羥苯基，1-萘基和2-萘基。優(yōu)選苯基和氯苯基。特優(yōu)選苯基和鄰-，間-，對(duì)-單氯苯基。
“芳烷基”，單獨(dú)使用或組詞，表示如上所述的烷基或環(huán)烷基，其中一個(gè)氫原子被如上所述的芳基取代，如芐基，2-苯乙基等等，優(yōu)選芐基。
“Het”表示R2中的氫環(huán)系統(tǒng)
即帶有取代基R9的飽和，部分不飽和或芳香的5-至8-員雜環(huán)，在環(huán)中除圖中的氮原子外還可以含有另外的氮，氧或硫原子，優(yōu)選氧原子。如果需要，可在一個(gè)或多個(gè)碳原子上用鹵素，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，氧等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上用烷基，環(huán)烷基，芳烷氧羰基，烷?；?，苯基或苯烷基取代。這樣的雜環(huán)系統(tǒng)可以是吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯，咪唑，吡唑或六氫嘧啶。優(yōu)選5-至6-元環(huán)，特優(yōu)選吡咯烷，哌啶和嗎啉環(huán)。
“雜環(huán)基”，單獨(dú)使用或組詞，表示含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的飽和，部分不飽和或芳香化的5-至10-員雜環(huán)，雜原子選自氮，氧和硫。如果需要，可在一個(gè)或多個(gè)碳原子上用鹵素，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，氧等取代，和/或在二級(jí)氮原子(即-NH-)上用烷基，環(huán)烷基，芳烷氧羰基，烷?；?，苯基或苯烷基取代。這樣的雜環(huán)基可以是吡咯烷基，吡啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-芐氧基-羰基咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氫嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，噻唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧化-2-喹啉基)，異喹啉基(例如1-異喹啉基和3-異喹啉基)，四氫喹啉基(例如1,2,3,4-四氫-2-喹啉基)，1,2,3,4-四氫異喹啉基(例如1,2,3,4-四氫-1-氧-異喹啉基)和喹喔啉基。優(yōu)選5-至6-元環(huán)，特優(yōu)選哌啶基和吡啶基。
“雜芳基”，單獨(dú)使用或組詞，表示“雜環(huán)基”定義中的芳香化合物，優(yōu)選5-至6-環(huán)，特優(yōu)選吡啶基。
“氨基”，單獨(dú)使用或組詞，表示提供氮原子鍵合的伯，仲或叔氨基，仲氨基帶有一個(gè)烷基或環(huán)烷基取代基而叔氨基帶有兩個(gè)相似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基或者連在氮原子上的兩個(gè)取代基形成一個(gè)環(huán)，例如，NH2，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷基或哌啶子基等等。優(yōu)選伯氨基，二甲氨基和二乙氨基。
“鹵素”表示氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氯。
通過(guò)氨基鍵合的“α-氨基酸”為具有L-或D-構(gòu)型的α-氨基酸，其羧基可以衍生化成酯或酰胺。這類α-氨基酸可以是L-纈氨酸，L-苯丙氨酸，L-亮氨酸，L-異亮氨酸，L-絲氨酸，L-蘇氨酸，3-(1-萘基)-L-丙氨酸，3-(2-萘基)-L-丙氨酸，N-異丙基-甘氨酸，β-環(huán)己基-L-丙氨酸和L-脯氨酸。優(yōu)選丙氨酸，纈氨酸，苯丙氨酸，亮氨酸和β-環(huán)己基-丙氨酸，特優(yōu)選纈氨酸。
在本發(fā)明所用的命名法中噻唑環(huán)上的原子按如下編號(hào)
其中取代基R1在2位，R2在4位而R3在5位
或者取代基R3在噻唑環(huán)的5位而R3在4位
最優(yōu)選的排列為R2在噻唑環(huán)的5位而R3在4位。
式Ⅰ所示的化合物的具有生理用途的鹽是與生理學(xué)允許的礦酸如鹽酸，硫酸或磷酸成的鹽，或者有機(jī)酸如甲磺酸，醋酸，三氟醋酸，檸檬酸，富馬酸，馬來(lái)酸，酒石酸，琥珀酸或水楊酸成的鹽。式Ⅰ所示的化合物有一個(gè)可與生理學(xué)允許的堿成鹽的游離羧基。這樣的鹽可以是堿金屬，堿土金屬，銨和烷基銨鹽例如鈉，鉀，鈣或四甲銨鹽。式Ⅰ所示的化合物還可以以兩性離子的形式存在。
本發(fā)明還特別包括式Ⅰ所示的化合物的藥學(xué)允許的衍生物。例如，R2中的羧基可以酯化。合適的酯有烷基酯和芳烷基酯。優(yōu)選甲基，乙基，丙基，丁基，芐基和(R/S)-1-(異丙氧基-羰基)-氧基)-乙基酯。特優(yōu)選乙基酯。
式Ⅰ所示的化合物也可以溶劑化，例如，水合。制備過(guò)程中會(huì)發(fā)生水合或者由于最初無(wú)水的式Ⅰ所示的化合物的吸水性質(zhì)所導(dǎo)致的。
式Ⅰ所示的化合物可以含有幾個(gè)不對(duì)稱中心，可以以光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體的混合物，外消旋體，光學(xué)純的非對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，非對(duì)映異構(gòu)外消旋體或非對(duì)映異構(gòu)外消旋體的混合物。
式Ⅰ所示的化合物優(yōu)選取代基R2在噻唑環(huán)5位而取代基R3在4位的化合物。
式Ⅰ所示的化合物還優(yōu)選其中R2中的Het為5-至6-員雜環(huán)系統(tǒng)。式Ⅰ所示的化合物同樣優(yōu)選Het為5-至6-員雜環(huán)系統(tǒng)而環(huán)中有一個(gè)氧原子。
式Ⅰ所示的化合物特優(yōu)選一組R2中的Het為吡咯烷，哌啶或嗎啉環(huán)的化合物，又特優(yōu)選R2中的Het為在2-或3-位帶有R9取代基的吡咯烷環(huán)，在3-或4-位帶有R9取代基的哌啶環(huán)或者在2-或3-位帶有R9取代基的嗎啉環(huán)。
此外，優(yōu)選的化合物還包括R3為氫，烷基，環(huán)烷基，苯基或取代的苯基，在取代的苯基中的一個(gè)或多個(gè)取代基可以是烷基，烷氧基，鹵素，羥基，硝基或氨基的化合物。
優(yōu)選的化合物同樣包括R4為氫，烷基，環(huán)烷基，苯基或取代的苯基，在取代的苯基中的一個(gè)或多個(gè)取代基可以是烷基，烷氧基，鹵素，羥或氨基的化合物。
優(yōu)選的化合物還包括R5,R6,R7和R8是氫或者R5和R6是氫而氮原子和連結(jié)于其上的R7和R8形成一個(gè)5-或6-員可帶有烷基取代基的雜環(huán)，特別是咪唑烷或六氫嘧啶環(huán)。特優(yōu)選其中R5,R6,R7和R8是氫的化合物。
此外，優(yōu)選的化合物其中R10是苯基，吡啶基，取代的吡啶基或取代的苯基，取代的苯基和取代的吡啶基中帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，取代基可以是烷基，烷氧基，鹵素，羥基和氨基。特優(yōu)選R10是苯基的化合物。特優(yōu)選R10是苯基而f等于0的化合物。
式Ⅰ所示的化合物優(yōu)選一組其中取代基R2在噻唑環(huán)的5位而R3在4位，R2中的Het為5-至6-員雜環(huán)系統(tǒng)，其中R9鍵合在環(huán)上的一個(gè)碳原子上，環(huán)上可任意的再具有一個(gè)氧原子，R3為氫，烷基，環(huán)烷基，苯基或取代的苯基，在取代的苯基中的一個(gè)或多個(gè)取代基可以是烷基，環(huán)烷基，烷氧基，鹵素，羥基，硝基和氨基，R4為氫，烷基，環(huán)烷基，苯基或取代的苯基，在取代的苯基中的一個(gè)或多個(gè)取代基可以是烷基，烷氧基，鹵素，羥基和氨基，R5,R6,R7和R8是氫或者氮原子和連結(jié)于其上的R7和R8形成一個(gè)5-或6-員可帶有烷基取代基的雜環(huán)，R10是苯基，吡啶基，取代的吡啶基或取代的苯基，取代的苯基和取代的吡啶基中帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，取代基可以是烷基，烷氧基，鹵素，羥基和氨基，a和b可各自獨(dú)立地代表0至3,c,d和e的總和≥1且≤3而g,h和i的總和≥2且≤4。
式Ⅰ所示的化合物特優(yōu)選一組其中取代基R2在噻唑環(huán)的5位而R3在4位，R2中的Het為在2-或3-位帶有R9取代基的吡咯烷環(huán)，在3-或4-位帶有R9取代基的哌啶環(huán)或者在2-或3-位帶有R9取代基的嗎啉環(huán)。R3為氫，烷基或苯基，R4為氫，烷基或苯基，R5,R6,R7和R8是氫或者氮原子和連結(jié)于其上的R7和R8形成一個(gè)咪唑烷或六氫嘧啶環(huán)，特優(yōu)選R5,R6,R7和R8是氫，R10是苯基，特優(yōu)選R10是苯基同時(shí)f等于0,a和b可各自獨(dú)立地代表0至2而g,h和i的總和等于2或3。
優(yōu)選的式Ⅰ所示的化合物有(RS)-3-[[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸乙酯；(RS)-3-[[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸鹽酸鹽；[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基氧基]-乙酸三氟乙酸鹽；(RS)-3-[[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸乙酯；(RS)-3-[[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸；(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸；(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸；(RS)-[1-(2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；(RS)-[1-(2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸鹽酸鹽；(RS)-和(SR)-3-[[(RS)-1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯；(RS)-和(SR)-3-[[(RS)-1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-3-苯基-丙酸；外消旋[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯六氟磷酸鹽；外消旋[1-(2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；外消旋[1-(2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；
外消旋[1-(4-環(huán)戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；外消旋[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；外消旋[1-(2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；外消旋[1-(2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；外消旋[1-(4-環(huán)戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-乙酸乙酯；外消旋3-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙酸乙酯；外消旋[4-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-嗎啉-2-基甲氧基]-乙酸乙酯；[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基甲氧基]-乙酸乙酯；(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯-2-基甲氧基]-乙酸；外消旋3-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙酸；外消旋[4-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-嗎啉-2-基甲氧基]-乙酸；[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基甲氧基]-乙酸；外消旋[1-[2-(3-芐基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；外消旋[1-[2-(3-芐基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-4-基甲氧基]-乙酸乙酯；外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基氧基]-乙酸乙酯；外消旋[1-[4-甲基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；-乙酸；外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基氧基]-乙酸；和外消旋[1-[4-甲基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸。
特優(yōu)選的式Ⅰ所示的化合物有外消旋[1-(2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；外消旋[1-(2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；外消旋[1-(4-環(huán)戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；和外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸。
本發(fā)明的目的還包括式Ⅰ所示的化合物的制備過(guò)程，其中式Ⅱ所示的噻唑羧酸
與式Ⅲ所示的胺或它的鹽反應(yīng)，
其中R1,R3,R9和Het的含義同上。
特優(yōu)選在偶合試劑和堿的影響下進(jìn)行噻唑羧酸和胺的偶合反應(yīng)過(guò)程。特優(yōu)選的偶合試劑有，例如，(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)。合適的堿有，例如，4-甲基嗎啉或N-甲基嗎啉。在所給出的條件下惰性的溶劑可用作溶劑。此反應(yīng)優(yōu)選DMF作溶劑。
本發(fā)明還涉及如式Ⅱ所示的中間體
其中R1和R3含義同上，但是，在酸的情況下，如果R1為
則R3不能是氫或甲基，在酯的情況下，則R3不能是氫，甲基或吡啶-4-基氮氧化物。
特別優(yōu)選的中間體有2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羧酸乙酯氫溴酸鹽；2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯氫溴酸鹽；4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羧酸乙酯氫溴酸鹽；4-環(huán)戊基-2-胍基-噻唑-5-羧酸乙酯氫溴酸鹽；2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸；2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羧酸鹽酸鹽；2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羧酸；4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羧酸鹽酸鹽；4-環(huán)戊基-2-胍基-噻唑-5-羧酸鹽酸鹽；2-(3-芐基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；2-(3-芐基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸；外消旋3-羧甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(S)-3-羧甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯；(R)-3-羧甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯；外消旋2-羧甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；外消旋(4-芐基-嗎啉-2-基甲氧基)-乙酸乙酯；外消旋(嗎啉-2-基甲氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽；4-乙氧基羰基甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯；(哌啶-4-基甲氧基)-乙酸乙酯；外消旋3-羧甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯；外消旋(哌啶-3-基氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽；4-甲基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5-羧酸；(RS)-3-(2-乙氧羰基-乙基氨基甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯；(RS)-3-[(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯鹽酸鹽；(R)-[1-(R)-[1-苯基-乙基]-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯；(R)-(吡咯烷-3-基甲氧基)-乙酸叔丁酯；(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-甲氧基]-乙酸叔丁酯；(S)-[1-(R)-[1-苯基-乙基]-吡咯烷-3-甲氧基]-乙酸叔丁酯；(S)-(吡咯烷-3-基甲氧基)-乙酸叔丁酯；(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-甲氧基]-乙酸叔丁酯；3-(2-乙氧羰基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；(RS)-3-苯基-3-[(RS)-(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯鹽酸鹽；和[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基氧基]-乙酸叔丁酯；本發(fā)明的另一項(xiàng)目的是上述式Ⅰ所示的化合物作為醫(yī)療活性物質(zhì)的應(yīng)用。
本發(fā)明的內(nèi)容還有上述式Ⅰ所示的化合物用于制備預(yù)防或治療由于粘連蛋白與玻連蛋白受體結(jié)合功能失常導(dǎo)致的疾病的藥物的應(yīng)用。
同時(shí)本發(fā)明的目的還有包含上述式Ⅰ所示的化合物和治療用惰性載體的藥物或藥物組合物。
本發(fā)明的目的還涉及含有一種或多種下列化合物的上述藥物，這些化合物包括式Ⅰ所示的化合物，血小板抑制劑，抗凝血?jiǎng)?，纖維蛋白溶解劑以及用于預(yù)防或治療由于粘連蛋白與玻連蛋白受體結(jié)合功能失常導(dǎo)致的疾病的藥物。
本發(fā)明的目的還有上述式Ⅰ所示的化合物在制備用于例如治療或預(yù)防由于粘連蛋白與玻連蛋白受體結(jié)合功能失常導(dǎo)致的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的內(nèi)容還有用一種上述式Ⅰ所示的化合物來(lái)制造用于治療或預(yù)防腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤，骨質(zhì)疏松，Paget氏病，糖尿病性視網(wǎng)膜疾病，黃斑變性，血管介入后的再狹窄，牛皮癬，關(guān)節(jié)炎，腎衰竭，以及病毒，細(xì)菌或真菌感染的藥物。
本發(fā)明的目的還包括按前述方法制造的式Ⅰ所示的化合物。
同時(shí)本發(fā)明的目的還有治療和預(yù)防由于粘連蛋白與玻連蛋白受體結(jié)合功能失常導(dǎo)致的疾病的方法是，給予有效劑量的式Ⅰ所示的化合物。
本發(fā)明的內(nèi)容還包括通過(guò)給予有效量的上述式Ⅰ所示化合物，治療和預(yù)防腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤，骨質(zhì)疏松，Paget氏病，糖尿病性視網(wǎng)膜疾病，黃斑變性，血管介入后的再狹窄，牛皮癬，關(guān)節(jié)炎，腎衰竭，以及病毒，細(xì)菌或真菌感染的方法。
本發(fā)明的內(nèi)容還包括用于治療或預(yù)防腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤，骨質(zhì)疏松，Paget氏病，糖尿性視網(wǎng)膜疾病，黃斑變性，血管阻塞引起的心瓣再狹窄，牛皮癬，關(guān)節(jié)炎，病毒，細(xì)菌或真菌感染引起的腎衰竭的上述式Ⅰ所示的化合物。
本發(fā)明涉及的制造過(guò)程用于制造上述式Ⅰ所示的化合物和它們的藥用的鹽和酯。下圖中所用的取代基的含義同上。
本發(fā)明涉及的化合物通過(guò)分子式如下的噻唑羧酸
與如下所示的胺或它的鹽反應(yīng)，其中R9中的羧基有保護(hù)。
在偶合試劑如(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)和堿如4-乙基嗎啉或N-甲基嗎啉(N-MM)的存在下，噻唑羧酸和胺在惰性溶劑如DMF中于室溫下進(jìn)行縮合(

圖1)。
圖11)BOP,4-乙基嗎啉or HBTU,N-甲基嗎啉或
隨后將成酯保護(hù)的羧基用堿如氫氧化鋰水溶液或氫氧化鈉水溶液游離出來(lái)，或者用強(qiáng)酸如濃鹽酸裂解或者，如果是叔丁醇酯，用三氟乙酸裂解。
對(duì)于上述噻唑羧酸(藥物化學(xué)雜志，J.Med.Chem.,1991,34,914)的制備，可以方便地用式Ⅳ所示α-溴代-酮，例如丙酮酸酯，在溶劑如乙醇中與式Ⅴ所示的硫脲衍生物，如2-亞氨基-4-硫縮二脲(圖2a)在升溫下反應(yīng)得到。
圖2a
或
2)R4-(CH2)a-NCO3)LiOH或NaOH隨后將酯基如乙氧羰基用堿如氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液進(jìn)行皂化，得到式Ⅵ所示的噻唑-4-羧酸衍生物。
在其它反應(yīng)過(guò)程中，取代的硫脲在環(huán)化成噻唑后可與異氰酸酯如異氰酸芐酯在溶劑如DMF中與室溫下反應(yīng)，然后再如上述方法進(jìn)行酯基的皂化。
在其它反應(yīng)過(guò)程中(圖2b)，用式Ⅷ所示的α-鹵代酮按照與上述類似的方法得到式Ⅱ所示的噻唑-5-羧酸衍生物(Farmaco1989,44,1011)。
S(圖示2b
X=Br,ClR01=烷基式Ⅷ所示的α-鹵代酮可由相應(yīng)的β-酮酯，例如丁酰乙酸乙酯，三甲基乙酰乙酸乙酯等等，在溶劑如水中，用例如，溴，于0～5℃方便地鹵化得到(化學(xué)會(huì)志，伯琴J.Chem.Soc.Perkin I 1982,162)。
對(duì)于上述胺類化合物的制備，可由用R02保護(hù)的氨基醇，其中R02是氮保護(hù)基如Boc，芐基或α-甲基芐基，在強(qiáng)堿如氫氧化鈉溶液的存在下與溴代烷基酸酯，如溴代乙酸乙酯或溴代丙酸乙酯方便地反應(yīng)制得(圖3a)。
圖3a
可能已經(jīng)完成的酯基的皂化反應(yīng)會(huì)在氮保護(hù)基裂解之前或同時(shí)被游離羧酸的酯化所抵消。氮保護(hù)基Boc在與酯等價(jià)的醇，如甲醇或乙醇中用鹽酸裂解除去。芐基或α-甲基芐基保護(hù)基在乙醇中在Pd/C的存在下氫化裂解除去。當(dāng)雜環(huán)上存在第二個(gè)氮原子時(shí)，兩個(gè)氮原子必須用不同的保護(hù)基保護(hù)。
在其它反應(yīng)過(guò)程中，胺類化合物也可以由芳香類前體，例如吡啶甲氧基-乙酸，在溶劑如乙酸中在Pt/C的存在下通過(guò)氫化制得，優(yōu)選加溫和加壓的條件(圖3b)。
圖3b
游離羧酸的酯化可用已知的方法，如在醇溶劑例如甲醇或乙醇中用鹽酸制得。
在其它反應(yīng)過(guò)程中，在氮原子上用如叔丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基(Cbz)保護(hù)的氨基羧酸，例如N-Boc-哌啶-3-羧酸，可以用偶合試劑如CDMT在堿如N-MM的存在下在溶劑如THF中與其它的成酯保護(hù)的氨基羧酸，例如3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯，或它們的鹽反應(yīng)(圖3c)。
圖3c
R02=Boc,CbzR03=烷基，芳烷基然后將氮保護(hù)基Boc在乙酸乙酯中用鹽酸裂解除去而保護(hù)基芐氧羰基(Cbz)在乙醇中在Pd/C的存在下氫化除去。
可以按通常的方法用無(wú)機(jī)酸處理將式Ⅰ所示的化合物轉(zhuǎn)化為它的可藥用的鹽，無(wú)機(jī)酸可選用，例如，氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等，或者用有機(jī)酸，例如，乙酸，檸檬酸，馬來(lái)酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 可以用生理允許的堿處理將式Ⅰ所示的化合物制成相應(yīng)的羧酸鹽。
可以用通常的或?qū)嵤├刑岬降孽セ椒▽⑹舰袼镜幕衔镛D(zhuǎn)化為藥用的酯。
如前所述，式Ⅰ所示的化合物和它們的藥用的鹽和酯尤其可以抑制各種粘連蛋白如纖維蛋白原，玻連蛋白，von Willebrand因子，纖連蛋白，血小板反應(yīng)蛋白和骨橋蛋白與在不同種類細(xì)胞表面的玻連蛋白受體(例如αvβ3,αvβ5,αvβ6,αvβ8，等等)鍵合。上述的化合物因此可以影響細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)的相互作用。由于玻連蛋白在腫瘤細(xì)胞的傳播，血管組織的生長(zhǎng)，骨組織的降解，血管壁平滑肌細(xì)胞的移動(dòng)和病毒微粒對(duì)靶細(xì)胞的滲透中起作用，所以上述化合物可以作為玻連蛋白受體拮抗劑用于控制或預(yù)防腫瘤，腫瘤轉(zhuǎn)移，骨質(zhì)疏松，Paget氏病，糖尿病性視網(wǎng)膜疾病，黃斑變性，血管介入后的再狹窄，牛皮癬，關(guān)節(jié)炎，腎衰竭，以及病毒，細(xì)菌或真菌感染。由于實(shí)際上粘連蛋白與血小板表面的纖維蛋白原受體(αⅡbβ3)的結(jié)合并不受抑制，所以在用上述化合物進(jìn)行治療時(shí)如出血等副作用可以被抑制。
式Ⅰ所示的化合物對(duì)粘連蛋白如纖維蛋白原與玻連蛋白受體(例如αvβ3,αvβ5,αvβ6,αvβ8，等等或纖維蛋白原受體(αⅡbβ3))鍵合的抑制作用可以按L.Alig等(藥物化學(xué)雜志1992,35,4393-4407)所述的方法檢測(cè)。
詳細(xì)地說(shuō)，4℃條件下將微量加樣板(Nunc-免疫板MaxiSorp)的孔用溶于150mmol/l NaCl,1mmol/l CaCl2,1mmol/l MgCl2,0.0005％TritonX-100和20mmol/l Tris HCl,pH7.4緩沖系統(tǒng)中的玻連蛋白受體αvβ3(來(lái)源于人胎盤(pán)，100μl/孔)包被過(guò)夜。在20℃條件下將板與3.5％的牛血清白蛋白(BSA,Fluka產(chǎn)品)共孵至少1小時(shí)以阻斷非特異性結(jié)合位點(diǎn)。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前所有板用150mmol/lNaCl,1mmol/l CaCl2,1mmol/lMgCl2和20mmol/l Tris HCl,pH7.4(緩沖液A)清洗一次。這種包被過(guò)的板在潮濕的4℃房間里和在有0.05％NaN3(在緩沖液A中)存在時(shí)可儲(chǔ)存至少2個(gè)月而不失去結(jié)合活性。用含有1％BSA的緩沖液A將纖維蛋白原(IMCO，不含纖連蛋白)稀釋至1.5μg/ml。室溫下包被了受體的孔與纖維蛋白原(100μl/孔)在不含或含有濃度遞增的RGDS(作為參照物)或受試化合物的情況下共孵過(guò)夜。未結(jié)合的纖維蛋白原用三倍的緩沖液A洗脫和結(jié)合的纖維蛋白原用ELISA法檢測(cè)。兔抗人纖維蛋白原抗體(Dakopatts，丹麥)，用含有0.1％BSA的緩沖液A稀釋，在室溫下1小時(shí)加入，隨后與生物素化的抗兔免疫球蛋白抗體(Amersham)共孵30分鐘。未結(jié)合的抗體以三倍的緩沖液A洗脫。然后，加入預(yù)制的鏈霉抗生物素-生物素化的過(guò)氧化物酶復(fù)合物(Amersham)至30分鐘。再次用三倍的緩沖液A洗滌。加入過(guò)氧化酶底物ABTS(2,2’-連氮基-二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸，Boehringer Mannheim)后，用多波段光度計(jì)檢測(cè)酶活性(UVmax,Molecular Devices)。總結(jié)合活性(不含受試化合物)和非特異結(jié)合活性(含有100μM RGDS)之差即是特異性結(jié)合活性。抑制50％非特異性結(jié)合所需受試化合物的濃度定義為IC50。
本實(shí)驗(yàn)使用的受體αvβ3的分離方法如下所述切除的人胎盤(pán)立即在-80℃條件下儲(chǔ)存。為了提取受體，每個(gè)胎盤(pán)輕微加熱并用手術(shù)刀將其切成窄條。用含有150mmol/l NaCl,1mmol/l CaCl2,1mmol/l MgCl2和20mmol/lTris HCl(pH7.4)的緩沖液洗滌分離后的部分兩次。用含有1％TritonX-100,150mmol/l NaCl,1mmol/l CaCl2,1mmol/l MgCl2,20mmol/l TrisHCl,0.02％NaN3,0.5mmol/l苯基甲磺酰氟，1mmol/l亮肽素和2mmol/lN-乙基馬來(lái)酰亞胺(pH7.4)的緩沖液室溫下提取蛋白1小時(shí)，并用無(wú)菌紗布過(guò)濾。濾液在30000g,4℃離心30分鐘。首先用伴刀豆球蛋白A-Sepharose4B柱分離糖蛋白。洗脫結(jié)合在柱上的蛋白，然后加至Aeg-RGDS柱。重復(fù)洗滌后結(jié)合的玻連蛋白受體用溶于0.1％TritonX-100,150mmol/l NaCl,20mmol/l TrisHCl,1mmol/l CaCl2,1mmol/l MgCl2,0.05％NaN3(pH7.0)緩沖液的3mmol/lRGDS洗提。
下表列出了用式所示的代表性化合物作為檢測(cè)化合物進(jìn)行前述實(shí)驗(yàn)獲得的結(jié)果。
表1檢測(cè)物 VNRIC50[μM]外消旋[1-(2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸 0.018(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸 0.05外消旋[1-(4-環(huán)戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸 0.09外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-2-基甲氧基]-乙酸 0.039外消旋[1-(2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸 0.07外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸 0.022優(yōu)選IC50低于100μM的化合物；特優(yōu)選低于10μM的化合物。
式Ⅰ所示的化合物和它們的藥用的鹽和酯可被用作藥物(例如以藥物制劑的形式)。藥物制劑可進(jìn)行內(nèi)部給藥如口服給藥(例如以片劑，包衣片劑，糖錠，硬和軟明膠膠囊劑，溶液劑，乳劑或混懸劑)，鼻部給藥(例如以鼻部噴霧劑)或者直腸給藥(例如以栓劑)。然而，也可以通過(guò)非腸道的給藥方式如肌肉注射或靜脈注射(例如制成注射液)。
式Ⅰ所示的化合物和它們的藥用的鹽和酯可與藥用惰性的，無(wú)機(jī)或有機(jī)佐劑混合用于制造片劑，包衣片劑，糖錠，硬和軟明膠膠囊。例如，可以用乳糖，玉米淀粉或它們的衍生物，滑石，硬脂酸或它的鹽等等作為佐劑用于制造片劑，糖錠，硬明膠膠囊。
適于制造軟膠囊的佐劑有，例如，植物油，蠟，脂肪，半固體物質(zhì)和液態(tài)多羥基化合物，等等。
適于制造溶液和糖漿劑的佐劑有，例如，水，多羥基化合物，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖，等等。
適于制造注射液的輔助劑有，例如，水，醇，多羥基化合物，甘油，植物油，等等。
適于制造混懸劑的輔助劑有，例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半固體或液態(tài)多羥基化合物，等等。
此外，藥物制劑還包括防腐劑，助溶劑，增稠劑，穩(wěn)定劑，保濕劑，乳化劑，甜味劑，色素，芳香劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，緩沖劑，蓋劑或抗氧劑。它們還包括其它的有治療效果的物質(zhì)。
本發(fā)明涉及的式Ⅰ所示的化合物和它們的藥用的鹽和酯可以用作玻連蛋白受體拮抗劑，尤其用于治療或預(yù)防腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤，骨質(zhì)疏松，Paget氏病，糖尿病性視網(wǎng)膜疾病，黃斑變性，血管介入后的再狹窄，牛皮癬，關(guān)節(jié)炎，腎衰竭，以及病毒，細(xì)菌或真菌感染。劑量可以有較大的變動(dòng)，當(dāng)然在每個(gè)實(shí)際的個(gè)案中應(yīng)因人而異。在口服給藥時(shí)，每日的劑量約為0.1mg至20mg每公斤體重，優(yōu)選約0.5mg至4mg每公斤體重(例如大約300mg每人)，優(yōu)選分成1-3份，例如，通常每份所含劑量相同是比較適宜的。然而，可遵醫(yī)囑超過(guò)上述的上限服藥。
本發(fā)明用下列實(shí)施例加以說(shuō)明，這些實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例通用縮略語(yǔ)一覽表AcOEt 乙酸乙酯AcOH乙酸Aeg-RGDS氨基乙基甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-絲氨酸-OHBoc 叔丁氧羰基BOP (苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽BSA 牛血清白蛋白Cbz 芐氧羰基CDMT2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪DMF 二甲基甲酰胺DC N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽EI 電子撞擊ELISA 酶聯(lián)免疫吸附分析法
EtOH 乙醇FAB 快原子轟擊HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽ISP 離子束(帶正電離子)MeCN 乙腈MeOH 甲醇MS質(zhì)譜N-MM N-甲基嗎啉RGDS H-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-絲氨酸-OHRP反相RT室溫m.p. 熔點(diǎn)t-BuOH叔丁醇TFA 三氟乙酸實(shí)施例1向11.81g 2-亞氨基-4-硫縮二脲(Aldrich)的100ml乙醇溶液中加入13.9ml溴代丙酮酸乙酯，然后將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)(藥物化學(xué)雜志34,914-918(1991))。隨后，將混合物冷至室溫，加入550ml乙酸乙酯使反應(yīng)產(chǎn)物沉淀析出后過(guò)濾。得到14.6g淺黃色2-胍基-噻唑-4-羧酸乙酯氫溴酸鹽。MS:214(M)+。
實(shí)施例2a)在10分鐘內(nèi)于攪拌下向冷至0～5℃的5.06ml丁酰乙酸乙酯和14.4ml水的兩相混合物中逐滴加入1.62ml溴(藥物化學(xué)雜志34,914-918(1991))。混合物在0℃再攪拌30分鐘然后用乙醚萃取產(chǎn)物。干燥后得到7.6g溴代酮粗品，立即用于實(shí)施例3中的反應(yīng)。
b)與實(shí)施例2a的操作相似，用苯甲酰乙酸乙酯或新戊基羰基乙酸乙酯或環(huán)戊基羰基乙酸乙酯代替丁酰乙酸乙酯制備相應(yīng)的溴代酮。
實(shí)施例3與實(shí)施例1中的操作相似，用2-氯乙酸乙酸乙酯或?qū)嵤├?中制備的溴代酮代替溴代丙酮酸乙酯制造如下化合物a)2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽，MS:228(M+)b)2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羧酸乙酯氫溴酸鹽，MS:256(M+)c)2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯氫溴酸鹽，MS:290(M+)d)4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羧酸乙酯氫溴酸鹽，MS:271(M+H)+e)4-環(huán)戊基-2-胍基-噻唑-5-羧酸乙酯氫溴酸鹽，MS:283(M+H)+實(shí)施例4將220mg 2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸，265mg(RS)-3-[(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯鹽酸鹽，3ml DMF,0.34ml N-甲基嗎啉(N-MM)和569mg O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋后先用稀碳酸鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，然后用稀氯化鈉溶液洗滌，最后用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥后減壓蒸餾。用硅膠層析純化，洗脫液為乙酸乙酯∶乙醇(5∶1)，得到270mg(RS)-3-[[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸乙酯，為淺黃色泡沫。MS:411(M+H)+。
起始原料按如下方法制造a)4.59g(RS)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯，3.51g 2-氯-4,6-二甲基-[1,3,5]-三嗪(CDMT),60ml THF和2.25ml N-MM在氬氣保護(hù)下于0℃攪拌3小時(shí)。加入3.07g β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽和2.25ml N-MM，然后在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋后依次用冰冷卻的稀鹽酸，水，稀碳酸鈉溶液，水，飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥后蒸除溶劑得到6.16g(RS)-3-(2-乙氧羰基-乙基氨基甲?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為淺黃色油狀物。MS:329(M+H)+。
b)985mg(RS)-3-(2-乙氧羰基)-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于4.5ml乙酸乙酯中，用4.5ml 4N的HCl乙酸乙酯溶液處理并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸除溶劑后得到803mg(RS)-3-[(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯鹽酸鹽(1∶1),m.p.105～108℃,MS:299(M+H)+。
c)2.65g 2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(如實(shí)施例3方法制備)在70ml乙醇和11ml 2N氫氧化鈉溶液中于75℃加熱7小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸干。向殘余物中加入40ml乙醇，濾清溶液后用2ml乙酸將產(chǎn)物沉淀出來(lái)。得到1.82g 2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸，m.p.196℃。
實(shí)施例5103mg(RS)-3-[[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸乙酯于2.1ml 25％鹽酸溶液中室溫放置6小時(shí)。溶液蒸干后加水再蒸干。得到92mg(RS)-3-[[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸鹽酸鹽(1∶2)，為白色泡沫，MS:383(M+H)+。
實(shí)施例6154mg[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基氧基]乙酸叔丁酯溶于1.5ml二氯甲烷中并用1.5ml三氟乙酸處理。2小時(shí)后，混合物減壓蒸餾。殘余物溶于水中后再蒸干。得到209mg[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基氧基]乙酸三氟乙酸酯(1∶2)，為輕微吸濕的泡沫，MS:342(M+H)+。
起始原料(m.p.205℃,MS:398(M+H)+)可按照實(shí)施例4中的方法用2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸與(哌啶-4-基氧基)-乙酸叔丁酯偶合得到。
實(shí)施例7與實(shí)施例4相似，用2-胍基-噻唑-4-羧酸鈉鹽與(RS)-3-[(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯鹽酸鹽縮合得到(RS)-3-[[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸乙酯，為一白色泡沫。MS:397(M+H)+。
實(shí)施例8與實(shí)施例5相似，由(RS)-3-[[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸乙酯用鹽酸制得(RS)-3-[[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸鹽酸鹽。在水中用氨中和后用Kieselgel 100 C18-反相柱純化。得到(RS)-3-[[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸，為白色泡沫，MS:369(M+H)+。
實(shí)施例9按實(shí)施例6中的方法用140mg(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)。三氟乙酸鹽粗品溶于水，用稀氨水中和，用Kieselgel 100 C18-反相柱純化后冷凍干燥。得到99mg(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸，m.p.136℃(熔結(jié))，[α]D=+14.2°,(H2O,c=0.5),MS:342(M+H)+。
a)20mg溴化四丁基銨溶于1ml水中，然后在5分鐘內(nèi)在劇烈攪拌的條件下將20g 50％氫氧化鈉溶液逐滴加入到2.05g(R)-1-[(R)-α-甲基芐基]-3-吡咯烷甲醇，25ml甲苯和2.2ml溴代乙酸叔丁酯的混合液中。6.5小時(shí)后混合液用甲苯稀釋，用水洗至中性，干燥后減壓蒸餾。用硅膠層析純化得到2.1g(R)-[1-(R)-[1-苯基-乙基]-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯，[α]D=+29.2°,(CH3OH,c=1.0),MS:319(M+H)+。
b)在乙醇中用Pd/C催化氫化得到(R)-(吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯，MS:216(M+H)+。
c)按照實(shí)施例4中給出的方法用2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸與(R)-(吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯縮合得到(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯，為淺黃色樹(shù)脂狀的泡沫，[α]D=+3.2°,(CH3OH,c=0.5),MS:398(M+H)+。
實(shí)施例10用與實(shí)施例9類似的方法制備(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸；m.p.139℃(熔結(jié))，[α]D=-13.6°,(H2O,c=0.5),MS:342(M+H)+。
另外，下列中間體也用類似的方法制備a)(S)-[1-(R)-[1-苯基-乙基]-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯，[α]D=+42.7°,(CH3OH,c=1.0),MS:319(M)+。
b)(S)-(吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯，MS:216(M+H)+。
c)(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯，淺黃色樹(shù)脂狀泡沫，[α]D=-2.4°,(CH3OH,c=0.5),MS:398(M+H)+。
實(shí)施例11按照實(shí)施例4中描述的方法，用2-胍基-噻唑-5-羧酸和(RS)-(哌啶-3-基甲氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽制得(RS)-[1-(2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯，m.p.156℃,MS:370(M+H)+。
2-胍基-噻唑-5-羧酸乙酯在乙醇中用氫氧化鈉溶液皂化得到2-胍基-噻唑-5-羧酸，用水稀釋后用鹽酸在pH3沉淀出來(lái)，m.p.219℃。
實(shí)施例12按與實(shí)施例5類似的方法，以(RS)-[1-(2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯為原料，在蒸干反應(yīng)溶液后用乙醚研磨得到(RS)-[1-(2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸酯鹽酸鹽(1∶1),m.p.75℃(分解)，MS:342(M+H)+。
實(shí)施例13
按與實(shí)施例4類似的方法，以2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸和(RS)-3-苯基-3-[(RS)-(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯鹽酸鹽為原料經(jīng)過(guò)硅膠層析純化，洗脫劑為二氯甲烷∶乙醇得到(RS)和(SR)-3-[[(RS)-1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-3-苯基丙酸乙酯的混合物，為淺黃色泡沫，MS:487(M+H)+。
起始原料按如下方法制造a)按與實(shí)施例4a類似的方法，由(RS)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯和(RS)-3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽制得3-(2-乙氧羰基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，MS:405(M+H)。
b)按實(shí)施例4b給出的方法，制得(RS)-3-苯基-3-[(RS)-(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯鹽酸鹽(1∶1),MS:304(M)+。
實(shí)施例14243mg(RS)-和(SR)-3-[[(RS)-1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯的混合物于5ml 25％鹽酸中室溫放置24小時(shí)。溶液蒸干后將殘余物溶于水，再用氨調(diào)pH至8。抽濾得到沉淀并用水反復(fù)研磨純化。得到77mg(RS)-和(SR)-3-[[(RS)-1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-3-苯基-丙酸的混合物，m.p.174℃,MS:459(M+H)+。
實(shí)施例15向14.6g實(shí)施例1中得到的酯中加入146ml 3N氫氧化鈉溶液，混合物回流3小時(shí)(藥物化學(xué)雜志34,914-918(1991))。然后，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用73ml 6N鹽酸酸化后濃縮至1/4體積。濾出沉淀物并用水洗。干燥得到9.44g棕色的2-胍基-噻唑-4-羧酸鹽酸鹽。MS:186(M)+。
實(shí)施例16
按與實(shí)施例15類似的方法，由實(shí)施例3中得到的酯制備如下化合物a)2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸，MS:200(M)+，b)2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羧酸鹽酸鹽，MS:229(M+H)+，c)2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羧酸，MS:263(M+H)+，d)4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羧酸鹽酸鹽，MS:243(M+H)+，e)4-環(huán)戊基-2-胍基-噻唑-5-羧酸鹽酸鹽，MS:225(M+H)+。
實(shí)施例17a)將4.05ml異氰酸芐酯加入到5.0g 2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的50ml DMF溶液中。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到的殘余物懸浮于二氯甲烷∶甲醇1∶1中。濾出不溶物并干燥。得到4.6g無(wú)色的2-(3-芐基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，MS:320(M+H)+。
b)將在a)中得到的3.6g酯在36ml乙醇中的懸浮液用68ml 1N氫氧化鈉溶液處理并回流8小時(shí)。隨后，將反應(yīng)混合物傾入到70ml 1N的冰冷卻鹽酸中，再將溶液濃縮至半。冷卻后濾出晶體并干燥。得到2.25g無(wú)色的2-(3-芐基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸。MS:292(M+H)+。
實(shí)施例18a)將200ml 50％氫氧化鈉溶液和1g硫酸氫丁銨加入到21.5g外消旋3-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(K.Hilpert等，藥物化學(xué)雜志，1994,37,3889；EP 0 468 231)的200ml甲苯溶液中。將兩相混合物冷至15℃然后在劇烈攪拌下加入30ml溴代乙酸乙酯。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后將反應(yīng)混合物傾入到冰水中并用乙醚萃取兩次。有機(jī)相用水洗4次。合并水相用濃鹽酸酸化后用乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯層用氯化鈉溶液洗滌，干燥并濃縮。得到18.3g外消旋3-羧甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為一黃色油狀物，MS:273(M)+。
b)在10分鐘內(nèi)于0℃將氯化氫通入到18.3g在a)中制得的化合物的183ml乙醇溶液中。然后，反應(yīng)混合物在0℃再攪拌2小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后干燥殘余物。得到9.6g外消旋(哌啶-3-基甲氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽，為淺棕色晶體。MS:202(M+H)+。
實(shí)施例19a)按與實(shí)施例18a類似的方法制造如下化合物，但是用a)(S)-3-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯或b)(R)-3-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯或c)外消旋-Boc-脯氨醇(EP 0 468 231)代替消旋3-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯a1)(S)-3-羧甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS:273(M)+，b1)(R)-3-羧甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS:273(M)+，c1)外消旋-2-羧甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS:260(M+H)+，b)按與實(shí)施例18b類似的方法由產(chǎn)物a1,b1,c1制造相應(yīng)的氨基酯鹽酸鹽a2),b2),c2)，它們需立即使用。
實(shí)施例20a)按與實(shí)施例18a類似的方法，但是用溴代丙酸乙酯代替溴代乙酸乙酯，得到外消旋3-(2-乙氧羰基-乙氧甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS:316(M+H)+，b)按與實(shí)施例18b)類似的方法，但是用按照實(shí)施例20a)制得的產(chǎn)物，得到相應(yīng)的游離的胺的鹽酸鹽，可直接使用。
實(shí)施例21a)按與實(shí)施例18a類似的方法，但是用外消旋4-苯基甲基-2-嗎啉-甲醇代替3-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到消旋(4-芐基-嗎啉-2-甲氧基)-乙酸乙酯，MS:294(M+H)+b)1.0g在a)中得到的酯溶于10ml乙醇，用3.4ml 1N的鹽酸處理后用0.1g Pd/C氫化。過(guò)濾除去催化劑后蒸干濾液得到0.8g外消旋(嗎啉-2-基甲氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽，可直接使用。MS:204(M+H)+實(shí)施例22a)20.0g 4-吡啶甲氧基乙酸的200ml乙酸溶液用2g Pt/C在100bar氫氣下于60℃氫化24小時(shí)。濾除催化劑后蒸干濾液。得到24.5g殘余物。
b)在10分鐘內(nèi)于0℃向在a)中得到的殘余物的245ml乙醇溶液中通入氯化氫氣體。然后，反應(yīng)混合物0℃再攪拌2小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后干燥所得殘余物。得到24.0g棕色的油狀物。
c)將在b)中得到的產(chǎn)物的240ml的二氧六環(huán)溶液用25.2ml 4-乙基嗎啉和22.9g連碳酸二叔丁酯的50ml二氧六環(huán)溶液處理并室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物蒸餾，殘余物溶于乙酸乙酯后用5％硫酸氫鉀∶10％硫酸鉀溶液振搖一次再用水振搖兩次。有機(jī)相干燥后濃縮，殘余物用硅膠層析純化，洗脫劑為正己烷∶乙酸乙酯4∶1。得到6.4g 4-乙氧羰基甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS:301(M+H)+。
d)按與實(shí)施例18b)類似的方法用在c)中得到的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)。得到5.4g(哌啶-4-甲氧基)-乙酸乙酯。MS:202(M+H)+。
實(shí)施例23按與實(shí)施例18類似的方法，但是用外消旋3-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到如下兩個(gè)化合物a)外消旋3-羧甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS:260(M+H)+，b)外消旋(哌啶-3-基氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽，MS:188(M+H)+。
實(shí)施例240.9g外消旋(哌啶-3-甲氧基)-乙酸乙酯鹽酸鹽(實(shí)施例18b)溶于20ml二甲基甲酰胺中，用2.18ml 4-乙基嗎啉，1.0g在實(shí)施例16e)中得到的酸和1.52g(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)處理。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后旋轉(zhuǎn)蒸干。殘余物用RP-18柱層析純化，洗脫劑為水∶乙腈。得到0.6g外消旋[1-(4-環(huán)戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯晶體。MS:438(M+H)+。
實(shí)施例25按與實(shí)施例24類似的方法用在實(shí)施例18中制得的鹽酸鹽、在實(shí)施例15及實(shí)施例16中制得的酸制備下列化合物a)外消旋[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:370(M+H)+，b)外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯六氟磷酸鹽，MS:384(M+H)+，c)外消旋[1-(2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:412(M+H)+，d)外消旋[1-(2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:446(M+H)+，e)外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:426(M+H)+。
實(shí)施例26將0.35g在實(shí)施例24中制得的酯懸浮于3.5ml四氫呋喃中再用2.4ml1N的氫氧化鈉溶液處理?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，用2.4ml 1N的鹽酸中和后旋轉(zhuǎn)蒸干。用RP-18柱層析純化，洗脫劑為水∶乙腈，得到0.32g無(wú)色的外消旋[1-(4-環(huán)戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸晶體。MS:410(M+H)+。
實(shí)施例27按與實(shí)施例26類似的方法制備下列化合物，但是用在實(shí)施例25中制得的酯a)外消旋[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:342(M+H)+，
b)外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:356(M+H)+，c)外消旋[1-(2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:384(M+H)+，d)外消旋[1-(2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:418(M+H)+，e)外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:398(M+H)+。
實(shí)施例28按與實(shí)施例24類似的方法用在實(shí)施例19a2),b2),c2)及分別在實(shí)施例20或?qū)嵤├?1b或?qū)嵤├?2d中制得的鹽酸鹽和在實(shí)施例16a中制得的酸制備下列化合物a)(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯；MS:384(M+H)+，b)(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯；MS:384(M+H)+，c)外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-2-甲氧基]-乙酸乙酯；MS:370(M+H)+，d)外消旋3-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-丙酸乙酯；MS:398(M+H)+，e)外消旋[4-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-嗎啉-2-甲氧基]-乙酸乙酯；MS:386(M+H)+，f)[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-甲氧基]-乙酸乙酯；MS:384(M+H)+，實(shí)施例29按與實(shí)施例26類似的方法制造下列化合物，但是用在實(shí)施例28中制得的酯
a)(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸；MS:356(M+H)+，b)(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸；MS:356(M+H)+，c)外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-2-甲氧基]-乙酸；MS:342(M+H)+，d)外消旋3-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-丙酸；MS:370(M+H)+，e)外消旋[4-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-嗎啉-2-甲氧基]-乙酸；MS:358(M+H)+，f)[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-甲氧基]-乙酸乙酯；MS:356(M+H)+。
實(shí)施例30按與實(shí)施例24類似的方法，但是用在實(shí)施例18b)中制得的胺和在實(shí)施例17b)中制得的酸代替在實(shí)施例15中制得的酸得到外消旋[1-[2-(3-芐基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:475(M+H)+。
實(shí)施例31按與實(shí)施例26類似的方法制得如下的酸，但是用在實(shí)施例30中制得的酸外消旋[1-[2-(3-芐基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:447(M+H)+。
實(shí)施例32按與實(shí)施例24類似的方法，但是用在實(shí)施例22d中制得的胺得到[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-4-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:370(M+H)+。
實(shí)施例33按與實(shí)施例24類似的方法，但是用在實(shí)施例23中制得的鹽酸鹽和在實(shí)施例16a中制得的酸得到外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基氧基]-乙酸乙酯，MS:370(M+H)+。
實(shí)施例34按與實(shí)施例24類似的方法，但是用在實(shí)施例35中制得的酸和在實(shí)施例18b中制得的鹽酸鹽得到外消旋[1-[4-甲基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:398(M)+。
實(shí)施例35按與實(shí)施例15類似的方法，由4-甲基-2-[[(甲氨基)羰基]氨基]-噻唑-5-羧酸乙酯水解得到相應(yīng)的4-甲基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5羧酸，MS:214(M-H)-。
實(shí)施例36按與實(shí)施例26類似的方法，但是用在實(shí)施例32或?qū)嵤├?3或?qū)嵤├?4中制得的酯得到下列化合物a)[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-4-甲氧基]-乙酸，MS:342(M+H)+，b)外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基氧基]-乙酸，MS:342(M+H)+，c)外消旋[1-[4-甲基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:371(M+H)+。
實(shí)施例A式Ⅰ所示的化合物可以用熟知的方法作為活性成分用于制備含有下列組分的片劑每片活性成分 200mg微晶纖維素155mg玉米淀粉 25mg滑石 25mg羥丙甲基纖維素20mg425mg實(shí)施例B式Ⅰ所示的化合物可以用熟知的方法作為活性成分用于制備含有下列組分的膠囊每膠囊活性組分 100.0mg玉米淀粉 20.0mg乳糖 95.0mg滑石 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg220.0mg
權(quán)利要求
1)式Ⅰ所示的化合物及其藥學(xué)允許的鹽或酯
其中R1為
R2為
其中Het為5至8-員雜環(huán)系統(tǒng)，為R9取代，在環(huán)中除圖中的氮原子外還可以含有另外的氮，氧或硫原子，R3為氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基或雜芳基；R4為氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，或雜芳基；R5,R6,R7和R8可以各自獨(dú)立地代表氫，烷基或環(huán)烷基或者R7和R8與相連的氮原子形成一個(gè)5-至8-員的可帶有烷基取代基的雜環(huán)；R9為
R10為烷基，芳烷基，雜環(huán)或者通過(guò)氨基鍵合的α-氨基酸，a至i是0或正整數(shù)，其中a和b可各自獨(dú)立地代表0至4,d為0至1，而當(dāng)d等于0時(shí)f等于0,c,d和e的和≥1且≤4,f和h可各自獨(dú)立地代表0或1，而當(dāng)h等于1時(shí)i不等于0,g,h和i的和≥2且≤5。
2)如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R2位于噻唑環(huán)的5位而R3位于4位。
3)如權(quán)利要求1或2中所述的化合物，其中R2中的Het為5-至6-員雜環(huán)系統(tǒng)。
4)如權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2中的Het為吡咯烷環(huán)，哌啶環(huán)或嗎啉環(huán)。
5)如權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3為氫，烷基，環(huán)烷基，苯基或取代苯基。
6)如權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R4為氫，烷基，環(huán)烷基，苯基或取代苯基。
7)如權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R5,R6,R7和R8為氫或R5和R6為氫，R7和R8與相連的氮原子形成一個(gè)5-至6-員雜環(huán)。
8)如權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R10為苯基，吡啶基，取代苯基或取代吡啶基。
9)如權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的化合物，選自外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，外消旋[1-(2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，外消旋[1-(2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸和外消旋[1-(4-環(huán)戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸。
10)如權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)所述的化合物的制備方法，其中包括式Ⅱ所示的噻唑羧酸
與式Ⅲ所示的胺或它的鹽反應(yīng)，
其中R1,R3,R9和Het的含義同權(quán)利要求1。
11)式Ⅱ所示的化合物
其中R1和R3含義同權(quán)利要求1至8，但是它們的鹽或酯，在酸的情況下，如果R1為
則R3不是氫或甲基，如果是酯，則R3不是氫，甲基或吡啶-4-基氮氧化物。
12)如權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)所述的化合物用作治療用物質(zhì)。
13)如權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備預(yù)防或治療由于粘連蛋白與玻連蛋白受體結(jié)合功能失常導(dǎo)致的疾病的藥物。
14)藥物制劑，包含權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)所述的化合物和治療用惰性載體。
15)如權(quán)利要求14中所述的藥物制劑，還包括含有一種或多種下列化合物式Ⅰ所示的化合物，血小板抑制劑，抗凝血?jiǎng)w維蛋白溶解劑以及用于預(yù)防或治療由于粘連蛋白與玻連蛋白受體結(jié)合功能失常導(dǎo)致的疾病的藥物。
16)如權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物。
17)如權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備用于治療和預(yù)防腫瘤，瘤轉(zhuǎn)移，骨質(zhì)疏松，Paget氏病，糖尿病性視網(wǎng)膜疾病，黃斑變性，血管介入后的再狹窄，牛皮癬，關(guān)節(jié)炎，腎衰竭，以及病毒，細(xì)菌或真菌感染的藥物。
18)如權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)所述的化合物，是按權(quán)利要求11中所述的方法進(jìn)行制備的。
19)用于治療和預(yù)防由于粘連蛋白與玻連蛋白受體結(jié)合功能失常導(dǎo)致的疾病的方法，包括給予有效劑量的如權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)所述的化合物。
20)用于治療和預(yù)防腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤，骨質(zhì)疏松，Paget氏病，糖尿性視網(wǎng)膜疾病，黃斑變性，血管阻塞引起的心瓣再狹窄，牛皮癬，關(guān)節(jié)炎，腎衰竭，以及病毒，細(xì)菌或真菌感染的方法，包括給予有效劑量的如權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)所述的化合物。
21)如前所述的本發(fā)明。
全文摘要
式Ⅰ所示的化合物以及它們的藥用的鹽和酯，其中R
文檔編號(hào)C07D207/04GK1227225SQ9812598
公開(kāi)日1999年9月1日 申請(qǐng)日期1998年12月31日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月2日
發(fā)明者L·阿利格, A·埃登霍菲爾, K·希爾佩特, T·威爾 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司