專利名稱：取代蒽醌的制備方法及其在大黃酸類化合物制備中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由1,4-萘醌類化合物制備取代蒽醌的新方法及所得到的產(chǎn)物作為中間體在合成具有治療性能的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
通過Diels-Alder反應(yīng)，將6-甲氧基-4-甲基吡喃酮加成到萘醌例如胡桃醌上來制備蒽醌類如大黃酚已被公開于M.E.Jung等人的J.C.S.Chem.Comm.,95(1978)。然而，該方法需要數(shù)步反應(yīng)，即加成反應(yīng)，然后用氧化銀進行氧化反應(yīng)，以使環(huán)進行芳構(gòu)化，及脫甲基化反應(yīng)。而且，反應(yīng)中涉及使用重氮甲烷，眾所用知這是不利的。
GB-A-2,190,080中公開了一種制備蒽醌類化合物的方法，是在過渡金屬基催化劑存在下由丁二烯衍生物與萘醌反應(yīng)制備，但是該方法需要在高壓室中進行。
通過Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)合成蒽醌類化合物(anthracyclinones)的路線已被公開于M.Petrzilka和J.I.Grayson[synthesis,753(1981)]。按照該文作者，使用包含化合物BF3·O(GH5)2的路易斯酸為催化劑，二烯與醌發(fā)生區(qū)域?qū)Ｒ恍约映煞磻?yīng)。
按照本發(fā)明方法，可以由1,4-萘醌類化合物經(jīng)過僅兩個步驟制備如下面通式(Ⅰ)表示的取代蒽醌，并且具有優(yōu)異的收率
(Ⅰ)在上面的通式(Ⅰ)中，R表示氫原子、包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基、氯甲基、-COCl、-COOR’或-CH2OR’基團，其中R’為氫原子或包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，R1表示氫原子、羥基、包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷氧基，或包含1～5個碳原子的酰氧基，R2表示氫原子。如果適當，可進行乙酰化反應(yīng)，以便得到R2為乙?；耐ㄊ?Ⅰ)的化合物。
按照本發(fā)明方法，在第一步中，將通式(Ⅱ)的1,4-萘醌與通式(Ⅲ)的無環(huán)二烯進行Diels-Alder反應(yīng)
(Ⅱ)其中R1表示氫原子、羥基、包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷氧基或包含1～5個碳原子的酰氧基，X表示氫或鹵原子，CH2=CR-CH=CH-OR3(Ⅲ)其中R表示氫原子、包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，氯甲基、-COCl、-COOR’或-CH2OR’，而R’為氫原子或包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，R3表示化學式為-Si(R4)3的甲硅烷基，其中R4為包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，兩者之間發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)，以獲得取代的1,1a,4,4a-四氫蒽醌，其通式如(Ⅳ)。
(Ⅳ)其中R,R1和R3定義如前。
然后，用瓊斯試劑，使通式(Ⅳ)的四氫蒽醌發(fā)生氧化脫保護反應(yīng)，以獲得所需要的如前面通式(Ⅰ)所示的蒽醌。
優(yōu)選該氧化脫保護反應(yīng)的進行是通過與重鉻酸鉀和含水硫酸的混合物反應(yīng)，反應(yīng)在溶劑中進行，溶劑可用如乙酸、乙醚、二甲亞砜，或二氯甲烷，反應(yīng)中采用相轉(zhuǎn)移劑，如季銨鹽或酮，優(yōu)選丙酮。
在前面表示起始原料萘醌的化學式(Ⅱ)中，R1優(yōu)選為羥基或乙酰氧基，而X優(yōu)選為氫原子或氯原子。在表示無環(huán)二烯的通式(Ⅲ)中，R3優(yōu)選為三甲基甲硅烷基，而R優(yōu)選為氫原子或甲基。
用于前述反應(yīng)的無環(huán)二烯可以是丁二烯衍生物，例如，1-三甲基甲硅烷氧基-1,3-丁二烯和3-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-1,3-丁二烯。
在通式(Ⅱ)的萘醌類中，優(yōu)選采用胡桃醌，由化學式(Ⅱ)表示，基中R1為羥基，或者采用3-氯胡桃醌，由同樣的化學式表示，基中X為氯原子。胡桃醌可以通過氧化1,5-二羥基萘來制備，例如，在公開于專利SU-1,817,767中的適當?shù)拇呋瘎┑拇嬖谙逻M行氧化，或者用G.Jeaitis等人在J.Chem.Ed.,49,436(1 972)中描述的方法用鉻的氧化物氧化，或者按照T.Wakamatsu等人在SyntheticCommunications,14,1167(1984)中描述的方法，在鈷基催化劑如salcomine的存在下，用氧氣進行氧化。
通式(Ⅱ)的1,4-萘醌與通式(Ⅲ)的無環(huán)二烯間的Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進行，溶劑可選自含烴溶劑和醇，例如甲苯、苯或甲醇。按照本發(fā)明的一個較好的實施方案，該反應(yīng)在催化量的氫醌存在下進行。該反應(yīng)在選自如氯化鋅、氯化鐵和三乙酸硼的路易斯酸催化劑存在下進行也是有利的。
該加成反應(yīng)優(yōu)選在室溫或微熱至20～50℃進行。
如上面指出的，通式(Ⅳ)的四氫蒽醌的氧化脫保護反應(yīng)的進行是采用瓊斯試劑，這樣可以在一步反應(yīng)中完全同時地完成脫甲硅烷基化反應(yīng)、氧化反應(yīng)和芳構(gòu)化反應(yīng)，以好的產(chǎn)率獲得所需的通式(Ⅰ)表示的蒽醌。反應(yīng)在冷卻條件下進行是有利的，并且優(yōu)選在約0℃進行，在適當?shù)娜軇┲幸徊酵瓿?，與已知的方法相反，本方法不需要分離中間產(chǎn)物。例如，按照已知技術(shù)(見K.Krohn,Liebigs Ann.Chem.(1981),P.2285-2297)，大黃酚可以由萘醌經(jīng)三個步驟來制備，包括進行一步Diels-Alder反應(yīng)，以獲得四氫蒽酮，然后進行水解處理，以完成脫甲硅烷基化反應(yīng)，然后用鉻基氧化劑如氯鉻酸吡啶鹽進行處理以得到所需要的產(chǎn)品，該產(chǎn)品是大黃酚和異大黃酚的混合物。
符合本發(fā)明的方法是特別有利的，因為該方法更易獲得所需的蒽醌，即包含芳環(huán)的一類化合物，與通常的反應(yīng)路線不同，本發(fā)明方法不必使用如氧化銀的化合物來完成芳構(gòu)化。另外，本發(fā)明方法能夠獲得無異構(gòu)體的取代蒽醌，例如大黃酚，并具有良好的產(chǎn)率，同時減少了鉻衍生物的使用量。
按照本發(fā)明方法獲得的取代蒽醌可用于通式(Ⅴ)的大黃酸類化合物的制備，
(Ⅴ)其中R5表示乙?；?，R6表示-CO2R’基，而R’為氫原子或包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，該類化合物的獲得是通過將通式(Ⅰ)的取代蒽醌進行乙酰化反應(yīng)，如果需要，再進行氧化反應(yīng)及提純。
這些大黃酸類化合物作為活性成分或藥劑可用于人類及家畜治療中，特別是作為非甾族消炎藥用于關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病的治療中。
下面的實施例更詳細地說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實施例1在一個25ml圓底燒瓶中，于5ml二氯甲烷或甲苯中，將0.4g 5-羥基-1,4-萘醌(2.3×10-3mol)與0.47g 3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯(3.0×10-3mol)的混合物，在催化量氫醌存在下，于室溫和氮氣氛下，攪拌反應(yīng)約14小時。
反應(yīng)中的變化由薄層色譜監(jiān)視。當檢測不到胡桃酚時反應(yīng)完成。
減壓蒸餾除去溶劑。用少量戊烷沉淀后，過濾出固體，得到728mg由90％8-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫-9,10-蒽醌(1.98×10-3mol)和10％5-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫-9,10-蒽醌(0.22×10-3mol)組成的混合物。
隨后，在70ml丙酮中，將Diels-Alder加成物與8.5ml瓊斯試劑[1.67g重鉻酸鉀(5.68×10-3mol)+7ml水+1.3ml濃硫酸]一起攪拌。在0℃經(jīng)15分鐘反應(yīng)結(jié)束。用異丙醇破壞掉過量的氧化劑后用硅藻土過濾掉鉻鹽。蒸發(fā)掉丙酮使大黃酚和異大黃酚沉淀出來。過濾后，得到527mg由90％大黃酚(1.87×10-3mol)和10％異大黃酚(0.2×10-3mol)組成的混合物，總收率為90％。
實施例2如實施例1進行制備，但是在Diels-Alder反應(yīng)后，減壓蒸餾除去溶劑，用石油醚結(jié)晶得到531mg 8-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫-9,10-蒽醌(1.6×10-3mol)，而沒有其它異構(gòu)體存在。
隨后將Diels-Alder加成物與6.2ml瓊斯試劑反應(yīng)，經(jīng)處理得到384mg大黃酚(1.51×10-3mol)，大黃酚的總收率為66％。
實施例3如實施例1進行制備，但在Diels-Alder反應(yīng)中，加入0.1當量的B(OAc)3作為路易斯酸催化劑。
反應(yīng)以同樣方式進行，攪拌過夜后用薄層色譜檢測不到胡桃酚。
減壓蒸餾除去溶劑。用少量戊烷沉淀后，過濾出固體，得到728mg由95％8-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫-9,10-蒽醌(2.09×10-3mol)和5％5-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫-9,10-蒽醌(0.11×10-3mol)組成的混合物。
隨后將Diels-Alder加成物與8.5ml瓊斯試劑反應(yīng)，經(jīng)處理得到527mg由95％大黃酚(1.97×10-3mol)和5％異大黃酚(0.1×10-3mol)組成的混合物，總收率為90％。
實施例4如實施例1進行制備，但僅使用2.8ml瓊斯試劑。
處理后，得到460mg由90％大黃酚(1.63×10-3mol)和10％異大黃酚(0.18×10-3mol)組成的混合物，總收率為79％。
實施例5如實施例2進行制備，但僅使用2.8ml瓊斯試劑。
處理后，得到335mg大黃酚(1.32×10-3mol)，大黃酚總收率為57％。
實施例6如實施例1進行制備，但使用0.36g 1,4-萘醌(2.3×10-3mol)與0.47g 3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯((3.0×10-3mol)進行反應(yīng)。
與瓊斯試劑反應(yīng)并處理后，得到494mg 1-羥基-3-甲基-9,10-蒽醌(2.07×10-3mol)，總收率為90％。
實施例7如實施例1進行制備，但使用0.36g 1,4-萘醌(2.3×10-3mol)與0.47g 3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯(3.0×10-3mol)進行反應(yīng)，并且僅用2.8ml瓊斯試劑。
與瓊斯試劑反應(yīng)并處理后，得到431mg 1-羥基-3-甲基-9,10-蒽醌(1.81×10-3mol)，總收率為79％。
實施例8如實施例1進行制備，但使用0.4g 5-羥基-1,4-萘醌(2.3×10-3mol)與0.42g 1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯(3.0×10-3mol)進行反應(yīng)。
與瓊斯試劑反應(yīng)并處理后，得到498mg由90％1,8-二羥基-9,10-蒽醌(1.87×10-3mol)和10％1,5-二羥基-9,10-蒽醌(0.2×10-3mol)組成的混合物，總收率為90％。
實施例9如實施例1進行制備，但在第一步驟中加入63mg氯化鋅作為路易斯酸催化劑。
以同樣方式進行反應(yīng)，14小時后用薄層色譜不再能夠檢測出胡桃酚。
這樣，獲得520mg由60％8-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫蒽醌和40％8-羥基-2-甲基-4-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫蒽醌組成的混合物。
如實施例1在丙酮中用瓊斯劑攪拌處理這兩個異構(gòu)體。除去過量氧化劑后，濾掉鉻鹽并且蒸去溶劑，得到由60％大黃酚和40％異大黃酚組成的混合物，總收率為64％。
實施例10(比較例)在一個5ml圓底燒瓶中，于3ml二氯甲烷中，使0.87g 5-羥基-1,4-萘醌與0.94g 3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯的混合物在室溫反應(yīng)約12小時。
反應(yīng)中的變化用薄層色譜監(jiān)視。當不再檢測出胡桃酚時反應(yīng)結(jié)束。
這樣，得到由90％8-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫蒽醌和10％8-羥基-2-甲基-4-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫蒽醌組成的混合物的混合物。
這兩個異構(gòu)體的混合物在酸性介質(zhì)(0.5ml 1N HCl在5ml甲醇中)中發(fā)生脫甲硅烷基化反應(yīng)，然后在100ml二氯甲烷中用氧鉻酸吡啶鹽(2.36g)進行氧化和芳構(gòu)化，攪拌反應(yīng)混合物約4小時，加入2g硫酸鎂，過濾后，減壓蒸去溶劑，得到大黃酚和異大黃酚的混合物。
這樣得到的大黃酚/異大黃酚混合物的收率為50％，用NMR進行鑒定。
本實施例表明當不使用瓊斯試劑而按照傳統(tǒng)工藝用三個步驟進行制備時，收率明顯較低。
權(quán)利要求
1．如通式(Ⅰ)所示的取代蒽醌的制備方法，
(Ⅰ)其中R表示氫原子，包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基、氯甲基、-COCl基、-COOR’基或-CH2OR’基，而R’為氫原子或包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，R1表示氫原子、羥基、包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷氧基，或包含1～5個碳原子的酰氧基，R2表示氫原子，其特征在于，使通式(Ⅱ)的1,4-萘醌與通式(Ⅲ)的無環(huán)二烯進行Diels-Alder反應(yīng)
(Ⅱ)其中R1表示氫原子、羥基、包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷氧基，或包含1～5個碳原子的酰氧基，X表示氫原子或鹵原子，CH2=CR-CH=CH-OR3(Ⅲ)其中R表示氫原子、包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基、氯甲基、-COCl基、-COOR’基或-CH2OR’基，而R’為氫原子或包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，R3表示化學式為-Si(R4)3的甲硅烷基，而R4為包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，兩者之間進行Diels-Alder反應(yīng)，以獲得如通式(Ⅳ)的取代的四氫蒽醌
(Ⅳ)基中R,R1和R3的定義同上，然后，用瓊斯劑對通式(Ⅳ)的四氫蒽醌進行氧化脫保護反應(yīng)，以獲得通式(Ⅰ)的蒽醌。
2．權(quán)利要求1的方法，其特征在于于所述的反應(yīng)是在路易斯酸存在下進行的。
3．權(quán)利要求2的方法，其特征在于所述的路易斯酸選自氯化鋅、氯化鐵和三乙酸硼。
4．權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述的反應(yīng)是在催化量的氫醌存在下進行的。
5．以上任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，R1為羥基或乙酰氫基，而X為氫原子或氯原子。
6．以上任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，R為氫原子或甲基，而R3為三甲基甲硅烷基。
7．權(quán)利要求6的方法，其特征在于，化學式(Ⅲ)的二烯是1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯或3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯。
8．權(quán)利要求5的方法，其特征在于，通式(Ⅱ)的萘醌是胡桃醌或3-氯胡桃醌。
9．以上任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，化學式(Ⅳ)的四氫蒽醌的氧化脫保護反應(yīng)是用基于重鉻酸鉀和硫酸的混合物來進行的。
10．權(quán)利要求9的方法，其特征在于，氧化脫保護反應(yīng)是在選自乙酸、乙醚、二甲亞砜、二氯甲烷或酮的溶劑中進行的。
11．按權(quán)利要求1～10的任一項的方法得到的取代蒽醌在制備通式(Ⅴ)的大黃酸類化合物中的應(yīng)用，
(Ⅴ)其中R5為乙?；琑6為-CO2R’基，而R’為氫原子或包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，其特征在于，將通式(Ⅰ)的取代蒽醌進行乙?；?，如果需要，再進行氧化。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備通式(Ⅰ)表示的取代蒽醌的新方法,其中R表示氫原子、包含1～5個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基、氯甲基、－COCl基、－COOR’基或－CH
文檔編號C07C50/34GK1216035SQ9880008
公開日1999年5月5日 申請日期1998年2月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月3日
發(fā)明者西里爾·埃斯塔諾夫, 弗朗索瓦·普呂沃 申請人:吉雷克斯股份有限公司