專利名稱：新的化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供了新的三唑并[4，5-d]嘧啶類化合物、它們作為藥物的應用、含有它們的組合物以及制備它們的方法。
血小板粘附和凝聚，是動脈血栓形成中的起始過程。雖然血小板粘附于內皮下表面的過程對受損傷血管壁的修復可能具有重要的作用，但是由此啟動的血小板凝聚可促使活性血管床的急性血栓形成性閉塞，結果導致具有高發(fā)病率的情況如心肌梗塞和不穩(wěn)定性心絞痛。用于預防或緩解所述病癥的成功措施如血栓溶解和血管形成術，也受血小板介導的阻塞或再阻塞的危害。
有多種會聚途徑導致血小板凝聚。任何一種開始的刺激，最后共同的結果都是借助于血纖維蛋白原對膜結合位點、糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)的結合，從而引起血小板的交聯(lián)。針對GP IIb/IIIa的抗體或拮抗劑的高度抗血小板效果，可通過它們干擾所述最后共同結果來加以解釋。但是，該效果也可以解釋應用該類藥物時所觀察到的出血問題。凝血酶可以導致血小板凝聚，這很大程度上不取決于其他的途徑，但是，沒有其他機制對血小板的預先激活作用，就不大可能存在相當大量的凝血酶。某些凝血酶抑制劑如水蛭素是高效的抗血栓形成劑，但是，也同樣可能導致過度出血，因為它們既有抗血小板的功能，也有抗凝血劑的作用(The TIMI 9a Investigators(1994)，Circulation 90，pp.1624-1630；The Global Use of Strategies to Open Occluded CoronaryArteries(GUSTO)IIa Investigators(1994)Circulation 90，pp.1631-1637；Neuhaus K.L.等(1994)Circulation 90，pp.1638-1642)。
已經發(fā)現(xiàn)，ADP對血栓形成起關鍵性介體的作用。ADP的關鍵作用受到以下事實的支持其他一些作用劑如腎上腺素和5-羥色胺(5HT，血清素)，只有在ADP存在時才會引起凝聚作用。阿斯匹林有限的抗血栓形成效果可能反映了如下事實它僅阻斷一種來源的ADP，即在血小板粘附之后以與促凝血素有關的方式釋放的ADP(參見例如Antiplatelet Trialists′Collaboration(1994)，Br.Med.J.308，pp.81-106；Antiplatelet Trialists′Collaboration(1994)，Br.Med.J.308，pp.159-168)。阿斯匹林對由其他來源ADP(例如來源于損傷細胞的ADP或者在血液紊流條件下釋放的ADP)引起的凝聚作用沒有效果。ADP誘發(fā)的血小板凝聚作用是由專門定位于血小板膜上的P2T-受體亞型介導的。最近的研究已表明，與其他抗血栓形成劑相比，在該受體上的拮抗劑提供顯著的改善效果。因此，有必要尋找P2T-拮抗劑作為抗血栓形成的藥物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，一系列三唑并[4，5-d]嘧啶類衍生物為P2T-受體拮抗劑。因此，第一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學上適用的鹽或其溶劑化物，
其中R1為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基或苯基，每一基團可以由1個或多個選自鹵素、OR8、NR9R10、SR11或C1-6烷基(本身可由1個或多個鹵原子任選取代)的取代基任意地取代；R2為由1個或多個選自鹵素、OR8、NR9R10、SR11、C3-8環(huán)烷基、芳基(可由1個或多個烷基和/或鹵原子任選取代)的取代基任意取代的C1-8烷基、或C1-6烷基；或者R2為由1個或多個選自鹵素、OR8、NR9R10、SR11、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8環(huán)烷基(后2個基團可以由1個或多個選自鹵素、NO2、C(O)R8、OR8、SR11、NR12R13、含有1或2個氧原子稠合的五-或六-元飽和環(huán)、由OR8、NR9R10或1個或多個鹵原子任選取代的苯基或C1-6烷基的取代基任意地取代)；R3和R4中之一為羥基，另一個為氫、羥基或NR9R10；R為基團(CR5R6)mOR7，這里m為零或1，并且R5和R6獨立地為氫、C1-6烷基或苯基，后2個基團可以由鹵素任選取代，R7為氫、C1-6烷基或(CR5R6)nR14，這里R5和R6定義同上，n為1～3，R14為COOH、OR15、NR16R17或CONR16R17；或者R為C1-4烷基或C2-4鏈烯基，每一個可以由1個或多個選自＝S、＝O、＝NR20或OR21的基團取代，并且可由1個或多個選自鹵素、C1-4烷基、苯基、SR21、NO2或NR22R23的基團任意取代(這里R21、R22和R23獨立地為氫、C1-4烷基或苯基；R20為OR24或NR25R26，并且R24為氫、C1-4烷基或苯基，R25和R26獨立地為氫、C1-4烷基、芳基、C1-6酰基、芳基磺?；蚍蓟驶?；R8為氫、由鹵素任意取代的C1-6烷基，或者R8為由1個或多個選自鹵素、NO2、C(O)R6、OR6、SR9、NR10R11的取代基任意取代的苯基；R9、R10和R11獨立地為氫或C1-6烷基；R12和R13獨立地為氫、C1-6烷基、?；?、由鹵素任選取代的烷基磺?；蛴蒀1-4烷基任選取代的苯基磺?；?；R15、R16和R17獨立地為氫或C1-6烷基。
烷基(無論是獨立的或作為其他基團的部分)可以是直鏈的或支鏈的。式(I)化合物可以立體異構的形式(包括對映異構體)存在，本發(fā)明包括每個立體異構形式以及它們的混合物(包括外消旋物)。本發(fā)明還包括任一互變異構形式以及它們的混合物。
優(yōu)選的式(I)化合物具有以下立體化學結構，
合適的R1為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基或苯基，每一基團可以由1個或多個選自鹵素、OR8、NR9R10、SR11或C1-6烷基(本身可由1個或多個鹵原子任選取代)的取代基任意地取代。優(yōu)選R1為各自由三氟甲基取代的C1-4烷基或苯基。更好是R1為丙基、丁基、三氟甲基苯基或3，3，3-三氟丙基。
合適的R2為由1個或多個選自鹵素、OR8、NR9R10、SR11、C3-8環(huán)烷基、芳基(可由1個或多個烷基和/或鹵原子任選取代)、或C1-6烷基的取代基任意取代的C1-8烷基；或者R2為由1個或多個選自鹵素、OR8、NR9R10、SR11、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8環(huán)烷基，后2個基團可以由1個或多個選自鹵素、NO2、C(O)R8、OR8、SR11、NR12R13、含有1或2個氧原子的稠合的五-或六-元飽和環(huán)、由OR8、NR9R10或1個或多個鹵原子任選取代的苯基或C1-6烷基的取代基任意地取代。芳基包括苯基和萘基。酰基包括C(O)C1-6烷基，例如乙?；?-氧丙基。優(yōu)選R2為C1-6烷基或由苯基任選取代的C3-8環(huán)烷基。更好是R2為丁基或由苯基任選取代的環(huán)丙基，該苯基本身可以由1個或多個鹵素、C3-8烷基、烷氧基、苯氧基或苯基任選取代。
合適的是R3和R4中之一為羥基，另一個為氫、羥基或NR9R10。優(yōu)選R3和R4兩者均為羥基。
R為基團(CR5R6)mOR7是合適的，其中m為零或1，R5和R6獨立地為氫、C1-6烷基或苯基，后2個基團可以由鹵素任意地取代，R7為氫、C1-6烷基或(CR5R6)nR14，這里R5和R6定義同上，n為1～3，R14為COOH、OR15、NR16R17或CONR16R17；或者R為C1-4烷基或C2-4鏈烯基，每一個可以由1個或多個選自＝S、＝O、＝NR20或OR21的基團取代，并且可由1個或多個選自鹵素、C1-4烷基、苯基、SR21、NO2或NR22R23的基團任意取代(這里R21、R22和R23獨立地為氫、C1-4烷基或苯基；R20為OR24或NR25R26，并且R24為氫、C1-4烷基或苯基，R25和R26獨立地為氫、C1-4烷基、芳基、C1-6?；?、芳基磺?；蚍蓟驶?。
優(yōu)選的R基團包括OH、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2CH2OH、CH2OCH2C(CH3)2OH和OCH2C(CH3)2OH。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括本發(fā)明中所列舉的，既包括游離堿，也包括藥學上適用的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物的方法，該方法包括(a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應，
其中R、R1、R3和R4是同式(I)中的定義或是其受保護的衍生物，或者R3和R4一起形成一鍵，L為離去基團，R2NH2(III)其中R2是同式(I)中的定義或者是其受保護的衍生物，或(b)使式(IV)化合物與合適的試劑反應，以便引入取代基R，或者，得到其中m為零的式(I)化合物，
其中R1和R2是同式(I)中的定義或是其受保護的衍生物，P1和P2為保護基或氫，(c)使式(V)化合物羥基化，
其中R1、R2和R7同式(I)中的定義或是其受保護的衍生物，并且在(a)、(b)或(c)之后以任一次序任選進行●將1個或多個官能團轉變?yōu)槠渌倌軋F●脫去任一保護基團●形成藥學上適用的鹽或溶劑化物。
在堿例如有機叔胺存在下，于惰性溶劑例如二氯甲烷中，在環(huán)境溫度或升高的溫度下，使式(II)化合物與式(III)胺反應。其他合適的堿包括無機堿例如碳酸鉀。
當R3和R4中之一為羥基或兩者均為羥基時，它們作為基團OP1和OP2受保護，其中P1和P2為保護基。在式(II)和(IV)化合物中合適保護基的實例有C1-6烷基(優(yōu)選甲基)、芐基、(C1-6烷基)3Si(優(yōu)選叔丁基二甲基硅烷基)和C(O)C1-6烷基如乙?；．擱3和R4兩者均為羥基時，優(yōu)選兩個基團P1和P2與它們所連接的原子一起形成亞烷基環(huán)如亞甲基或異亞丙基環(huán)。另外，P1和P2可以形成烷氧基亞甲基環(huán)如乙氧基亞甲基環(huán)。
應用已知的反應條件，可以加入或脫去保護基。保護基的應用詳見“Protective Groups in Organic Chemistry”，由J.W.F.McOmie編輯，Plenum Press(1973)，以及“Protetive Groups in OrganicSynthesis”第2版，T.W.Greene & P.G.M Wutz，Wiley-Interscience(1991)。
通過堿性水解可以脫去酯保護基，例如通過應用金屬氫氧化物，優(yōu)選堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鋰，或季銨氫氧化物，于溶劑如含水乙醇或含水四氫呋喃中，在10°～100℃(優(yōu)選在大約室溫)下進行堿性水解；或者用無機酸如鹽酸或強有機酸如三氯乙酸于溶劑如含水1，4-二噁烷中進行酸性水解。
通過應用例如氟化物離子源例如四-正丁基氟化銨或氟化氫可以脫去三烷基硅烷基保護基。
當P1和P2中一個或兩者為C1-6烷基時，應用三溴化硼可以進行脫保護。
通過應用過渡金屬催化劑例如鈀/炭，于氫氣壓下，在1-5巴壓力下，于溶劑如乙酸中進行氫解，可以脫去芐基。
式(II)化合物可按下法制備用金屬亞硝酸鹽例如堿金屬亞硝酸鹽，尤其是亞硝酸鈉，于含水的稀酸如2M鹽酸中，或用C1-6烷基亞硝酸酯，于惰性溶劑中，在-20～100℃的溫度下，將式(VI)化合物進行重氮化，優(yōu)選條件是用亞硝酸異戊酯，于乙腈中，在80℃進行重氮化，
其中R和R2同式(I)中的定義，L定義同上，R3和R4同式(I)中的定義或是其受保護衍生物，或R3和R4一起形成一鍵。
其中R為CH2OH，R3和R4為羥基或是其受保護衍生物，L定義同上的式(VI)化合物可以經還原式(VII)化合物制得，
其中R1、L、P1和P2定義同上。硝基的還原可以在大約室溫下用過渡金屬催化劑例如鈀/炭，于氫氣壓下，優(yōu)選在1～5大氣壓力，于溶劑如乙醇中進行氫化，或者用鐵在酸溶劑如乙酸中于約100℃進行氫化。
內酰胺的還原可以用復合的金屬氫化物如氫化鋁鋰于溶劑如乙醚中進行，或者優(yōu)選用硼氫化鈉于合適的溶劑如甲醇中進行。
式(VII)化合物可以按下法制備使式(VIII)化合物與式(IX)化合物于堿如C1-6烷基-M或MH(其中M為金屬離子)例如正-丁基鋰存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中，在-10～100℃進行反應，
其中L和R1定義同上，L1為離去基團如鹵原子，優(yōu)選L和L1相同，
其中P1和P2定義同上。優(yōu)選應用氫化鈉于THF中在室溫下進行。優(yōu)選式(IX)化合物具有以下立體化學結構，結果上述反應得到式(Ia)化合物
應用一般的化學方法，可以將1個或多個官能團轉變?yōu)槠渌墓倌軋F。例如使其中R7為氫的化合物與式(X)化合物于乙酸銠存在下進行反應，接著將得到的酯進行水解，可以將其中R7為氫的化合物轉變?yōu)槠渲蠷7為CH2COOH的化合物，R18OCOCH＝N2(X)其中R18為C1-6烷基。將其中R7為氫的化合物用堿處理，接著與L(CH2)nR14反應，可以將其中R7為氫的化合物轉變?yōu)槠渲蠷7為(CH2)nR14的化合物，這里L為離去基團，R14定義同上或為其受保護的形式。用例如過硫酸氫鉀制劑(oxoneTM)或MCBPA使硫氧化，接著與化合物R1′-SM反應，可以使基團SR1變換，其中R1′為不同的R1基團，M為金屬如鈉。
應用一般的化學方法，使式(IV)化合物與合適的試劑反應，以便引入R基團。例如，將式(IV)化合物與Zn/H2SO4反應，得到其中R為COCH2OH的式(I)化合物；與HI反應，得到其中R為COCH3的式(I)化合物；或與BF3/R′OH(如甲醇)反應，得到其中R為COCH2OR′的式(I)化合物；或與光反應，接著與還原劑(如DIBAL-H)反應，得到其中R為CH2CH2OH的式(I)化合物。
式(IV)化合物可以從式(XI)化合物制備使式(XI)化合物與活化劑如酰氯反應，接著與重氮甲烷反應，
其中R1、R2、P1和P2定義同上。式(XI)化合物可以從以上定義的式(VII)化合物制備還原硝基，接著進行水解。水解可以用無機酸如鹽酸或強有機酸如三氟乙酸進行。所述還原與水最好同時進行，例如用鐵粉在含有堿金屬鹵化物如氯化鈣的醇溶劑(如乙醇)中，于約80℃進行反應。
式(VI)化合物也可以按下法制備使式(XII)化合物與以上定義的式(VIII)化合物反應，接著將硝基還原，
其中R3和R4同式(I)中定義或是其受保護的衍生物，或R3和R4一起形成一鍵。該反應是在惰性溶劑如二氯甲烷或1，4-二噁烷中，于非親核的堿如N，N-二異丙基胺存在下，在約-20°～150℃(優(yōu)選在環(huán)境溫度)下進行。
優(yōu)選式(XII)化合物具有以下立體化學結構，結果上述反應得到以上定義的式(Ia)化合物，
其中R3和R4形成一鍵和L為SR1的式(VI)化合物可以按下法制備使式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應，
其中R1基團同式(I)中的定義，
其中R7同式(I)中的定義。該反應可以在合適的過渡金屬復合物(優(yōu)選四(三苯基膦)鈀(O))存在下進行。
式(XIII)化合物可以從式(XV)化合物制備使式(XV)化合物與式R1X化合物(其中R1同式(I)中的定義，X為離去基團如鹵素)反應，接著進行環(huán)合，
胺R2NH2可以按文獻所述方法制備，H.Nishiyama等，Bull.Chem.Soc.，Jpn.1995，68，1247，P.Newman，Optical Resolution Procedures forChemical Compounds，Vol.1，Amines and Related Compounds；OpticalResolution and Information CentreManhattan College，Riverdale，NY，1978，p120，J.Vallgarda等，J.Chem.Soc.Perkin 1，1994，461。某些胺R2NH2是新的化合物，并且形成本發(fā)明的又一方面。
所有新的中間體又形成了本發(fā)明的一個方面。
使式(I)化合物游離的酸，或其鹽，或游離的堿，或其鹽或它們的衍生物，與1個或多個相當量合適的堿(例如由C1-6烷基任選取代的氫氧化銨或堿金屬或堿土金屬氫氧化物)或酸(例如氫鹵酸(尤其是鹽酸)、硫酸、草酸或磷酸)反應，可以得到式(I)化合物的鹽。該反應可以在該鹽不溶的溶劑或介質或者在該鹽可溶的溶劑或介質例如水、乙醇、THF或乙醚中進行，經真空除去溶劑或介質，或進行冷凍干燥。該反應也可以為復分解的過程或可以在離子交換樹脂上進行。雖然例如在分離或純化該產品中可以應用其他的鹽，但優(yōu)選無毒的生理上適用的鹽。
本發(fā)明化合物用作為P2T受體拮抗劑。因此，本發(fā)明化合物可用于治療，尤其是輔助治療，它們特別可以用作為血小板激活、凝聚和脫粒的抑制劑，血小板解聚作用的促進劑，抗血栓劑，或用于治療或預防不穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈成形術(PTCA)、心肌梗塞、周圍血栓溶解、動脈粥樣硬化的原發(fā)性動脈血栓并發(fā)癥如血栓或栓塞中風、短暫的局部缺血、外周血管疾病、有或無血栓溶解的心肌梗塞、動脈粥樣硬化中由于干預例如血管形成術、動脈內膜切除術、斯坦特印模、冠狀血管和其他血管移植手術而出現(xiàn)的動脈并發(fā)癥，外科或機械損傷而引起的血栓并發(fā)癥如偶然外傷或外科損傷后的器官組織搶救、重建外科手術包括皮膚瓣和肌瓣的重建外科手術而引起的血栓并發(fā)癥，帶有擴散的血栓形成/血小板消耗成分的疾病如擴散的血管內凝血，血栓形成的血小板減少性紫癜，溶血的尿毒綜合癥，敗血病的血栓形成并發(fā)癥，成人呼吸窘迫綜合癥，抗磷脂綜合癥，肝素引起的血小板減少癥和子癇前期/子癇或靜脈血栓形成如深靜脈血栓形成，靜脈閉塞疾病，血液學疾病如脊髓增生疾病，包括血小板增多、鐮形細胞疾??；或預防體內由于用器械方法(如心-肺分流術)引起的血小板激活和體外膜氧化作用(預防微小血栓栓塞)，預防體外由于用器械方法所引起的血小板激活如血制品(如血小板濃縮物)的保存，或分流閉塞如腎透析或血漿取出法，血管損傷的繼發(fā)性血栓形成/炎癥如脈管炎、關節(jié)炎、腎小球性腎炎、炎性腸疾病和器官移植排斥反應，病癥如偏頭痛、雷諾現(xiàn)象，其中在血管壁內能對基礎的炎癥疾病過程產生影響的血小板疾病如動脈粥樣化蝕斑形成/前進、血管狹窄/再狹窄以及其中血小板和血小板衍生的因子涉及的免疫疾病如其他炎癥疾病例如哮喘。
本發(fā)明還提供了應用本發(fā)明化合物制備治療上述疾病的藥物。尤其是本發(fā)明化合物可用于治療心肌梗塞、血栓中風、短暫的局部缺血、外周血管疾病和心絞痛，尤其是不穩(wěn)定性心絞痛。本發(fā)明還提供了治療上述疾病的方法，該方法包括給患有上述疾病的患者服用治療上有效劑量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可以經局部給藥，例如以溶液劑、混懸液劑、HFA氣溶膠劑和干粉配方向肺和/或氣道給藥；或經全身給藥，例如以片劑、小丸劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑經口服給藥，或以無菌的溶液劑或混懸液劑的形式非經胃腸道給藥，或經皮下給藥，或以栓劑經直腸給藥或經透皮吸收給藥。
可以給予本發(fā)明化合物本身，或者給予藥用組合物，所述藥用組合物含有本發(fā)明化合物以及藥學上適用的稀釋劑、輔助劑或載體。特別優(yōu)選不含有能夠引起有害反應(如過敏)的物質的組合物。
本發(fā)明化合物的干粉配方和加壓的HFA氣溶膠可以經口或鼻吸收給藥。對于吸入給藥，要求將化合物精確地等分。本發(fā)明化合物還可以用干粉吸入器給藥。該吸入器可以是單次劑量或多倍劑量的，并且可以是呼吸式精確的干粉吸入器。
另一方法是將精確等分的化合物與載體物質如單糖或二糖或多糖、糖醇或其他的多元醇一起混合。合適的載體包括糖和淀粉。另外，精確等分的化合物可以用另一物質進行包衣。也可以將粉末狀混合物裝入硬明膠膠囊中，每一粒含有所需劑量的活性化合物。
又一方法是將等分的粉末制成小球，該小球在吸入過程中破碎?？梢詫⒃撘阎瞥尚∏虻姆勰┭b入多倍劑量吸入器(即稱為Turbuhaler)的藥物貯存器中，其中劑量單元計量患者所需吸入的劑量。應用該系統(tǒng)，將有效化合物與載體(或沒有載體)一起輸送給患者。
含有本發(fā)明化合物的藥用組合物一般可以是適用于口服給藥的片劑、小丸劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑；適用于非經胃腸道給藥的無菌的非經胃腸給藥或皮下給藥的溶液劑、混懸劑或適用于直腸給藥的栓劑。
對于口服給藥，可以將活性化合物與輔助劑或載體例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或淀粉精)、纖維素衍生物、粘合劑(如明膠或聚乙烯吡咯烷酮)以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等一起混合，然后壓制成片劑。如果需要包衣片劑，那么可以將上述制得的片芯用可以含有例如阿拉伯樹膠、明膠、滑石、二氧化鈦等的濃的糖溶液進行包衣。另外，該片劑還可以用溶于易揮發(fā)性有機溶劑或含水溶劑中合適的聚合物進行包衣。
為了制備軟明膠膠囊劑，可以將本發(fā)明化合物與例如植物油或聚乙二醇一起混合。硬明膠膠囊劑可以含有應用上述片劑任一賦形劑例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、纖維素衍生物或明膠制成的化合物顆粒。液體或半固體藥物的配方也可以裝入硬明膠膠囊劑中。
口服給藥的液體制劑可以為糖漿劑或混懸液劑，例如含有本發(fā)明化合物的溶液劑，平衡物質是糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合液。所述液體制劑可以任選含有著色劑、增香劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或本技術領域專業(yè)人員熟知的其他賦形劑。
以下述實施例詳述本發(fā)明。在實施例中，用Varian Unity Inova 300或400核磁共振儀測定NMR譜，MS譜測定如下用VG 70-250S或Finnigan Mat Incos-XL分光計測定EI譜，用VG 70-250S EQ分光計測定FAB譜，用Finnigan Mat SSQ 7000或Micromass Platform分光計測定ESI和APCI譜。制備性HPLC分離通常用裝有二氧化硅的BDSC-18反相Novapak、Bondapak或Hypersil柱進行。急驟層析法(實施例中以(SiO)簡要表示)用Fisher Matrix二氧化硅(30～70μm)進行。對于存在旋轉異構體的實施例，在質子NMR譜中僅提供主要旋轉異構體的化學位移。
對于用類似合成方法制得的化合物，將產物溶于乙醇(500μl)中并用分析HPLC儀(HP1100)進行測定，并與標準的校正曲線進行比較，以便測算出產物的濃度。將乙醇蒸發(fā)，殘余物溶于合適體積的DMSO中，根據HPLC分析結果，可以得到用于生物試驗的濃度為5mM的溶液。實施例1[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氫-2，2-二甲基-6-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇向[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇(按WO 9703084所述方法制備)(55g)和(1R-反式)-2-苯基-環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(按L.A.Mitscher等，J.Med.Chem.1986，29，2044所述方法制備)(11.3g)在二氯甲烷(500ml)的溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(21ml)。反應混合物于室溫攪拌3小時，然后用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物經純化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷3∶7為洗脫劑)得到小標題化合物(19g)。MS(APCI)497(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟(a)產物(18.5g)在甲醇(1L)和2N HCl(150ml)中的溶液于室溫攪拌2小時并真空濃縮。加入水(500ml)，過濾收集產物并干燥(16.7g)。MS(APCI)457(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.30-7.16(5H，m)，5.01(2H，m)，4.72(2H，m)，4.43(1H，m)，3.87(1H，d).3.48(2H，m)，3.20(1H，m)，2.95 and 2.85(2H，2×m)，2.26(1H，m)，2.12(2H，m)，1.85(1H，m)，1.49(3H，m)，1.33(1H，m)，0.82(3H，t).實施例2[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-[(環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-[(環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇將[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇(0.5g)和環(huán)丙基胺(0.3ml)在1，4-二噁烷(20ml)中的溶液加熱回流。除去熱源，反應混合物攪拌1小時。將混合物濃縮，殘余物經純化(SiO2，乙酸乙酯∶異己烷1∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(0.4g)。MS(APCI)421(M+H+，100％)b)[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-[(環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟(a)產物(0.12g)在三氟乙酸(4ml)/水(1ml)中的溶液于室溫攪拌2小時，倒入稀的碳酸氫鈉水溶液中并用二氯甲烷萃取。將萃取液濃縮，并經純化(SiO2，乙酸乙酯為洗脫劑)得到標題化合物(0.10g)。MS(APCI)381(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.00(1H，s)，5.00(2H，m)，4.70(2H，m)，4.45-4.40(1H，m)，3.90(1H，br s)，3.50-3.40(2H，m)，3.10-3.00(3H，m)，2.25-2.20(1H，m)，2.19-2.16(1H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.80-1.60(2H，m)，1.00(3H，t)，0.90-0.60(4H，m).實施例3[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按照實施例2步驟(b)的方法，從[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇(按WO 9703084所述方法制備)制備標題化合物。MS(FAB)397(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)6.25(1H，m)，5.15(1H，s)，5.00(1H，m)，4.45(1H，m)，4.25(1H，s)，3.90-3.60(4H，m)，3.10(2H，m)，2.94(1H，s)，2.75(1H，m)，2.45(1H、m)，2.20(1H，m)2.05(1H，m)，1.78(2H，m)，1.65(2H，m)，1.46(2H，m)，1.07(3H，t)，1.00(3H，t).實施例4[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-[[ 4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(丁氨基)-5-(丙基磺?；?-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇向[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇(0.88g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入3-氯過苯甲酸(1.0g)，所得到的溶液于室溫攪拌18小時。該溶液用焦亞硫酸鈉水溶液(3×10ml)洗滌，然后干燥和濃縮。經純化(SiO2，乙酸乙酯為洗脫劑)得到小標題化合物(0.3g)。MS(APCI)469(M+H+，100％)b)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇向氫化鈉(60％，40mg)在THF(10ml)的混懸液中加入4-(三氟甲基)苯硫酚(0.18g)。30分鐘后滴加步驟(a)產物(0.23g)的THF(10ml)溶液，反應液攪拌45分鐘。反應混合物緩慢地加到含乙酸(1ml)的氯化鈉溶液(10ml)中，然后溶液用乙酸乙酯(50ml)萃取。將有機相干燥和濃縮，殘余物經純化(SiO2，乙醚～乙醚∶乙醇9∶1為洗脫劑)得到小標題化合物。MS(APCI)539(M+H+，100％)c)[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[ 4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例2步驟(b)的方法，用步驟(b)產物制備MS(APCI)469(M+H+，100％)NMRδH(d6-DMSO)9.08(1H，m)，7.88-7.78(4H，dd)，5.00-4.91(2H，m)，4.71-4.64(2H，m)，4.36-4.30(1H，m)，3.80-3.75(1H，m)，3.42-3.17(1H，m)，3.29-3.15(2H，m)，2.52-2.08(3H，m)，1.80-1.70(1H，m)，1.37-1.32(2H，m)，1.17-1.07(2H，m)，0.77(3H，t).實施例52-[[[1R-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]甲氧基]乙酸a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[6-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲氧基]乙酸，乙基酯在3小時內用重氮基乙酸乙酯(0.21ml)的二氯甲烷(10ml)溶液處理[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇(0.7g)和乙酸銠(0.39g)的二氯甲烷(20ml)溶液。反應混合物于室溫攪拌60小時，濃縮并純化(SiO2，異己烷∶乙酸乙酯3∶1為洗脫劑)。所得的中間體倒入1，4-二噁烷(10ml)中，加入正丁基胺(0.2ml)，該溶液攪拌18小時然后濃縮。經純化(SiO2，二氯甲烷～二氯甲烷∶乙酸乙酯8∶2為洗脫劑)得到小標題化合物(0.2g)。MS(FAB)523(M+H+，100％)b)2-[[[1R-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]甲氧基]乙酸，乙基酯按實施例2步驟b)的方法，用步驟a)產物制備。MS(FAB)483(M+H+，100％)c)2-[[[1R-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]甲氧基]乙酸步驟(b)產物(96mg)和氫氧化鋰-水合物(8.5mg)在四氫呋喃(10ml)中的混合物攪拌18小時然后濃縮。經純化(SiO2，二氯甲烷～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇9∶1作梯度洗脫)得到標題化合物(0.04g)。MS(FAB)455(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)12.60(1H，m)，8.97(1H，m)，4.99(2H，m)，4.82(1H，m)，4.42(2H，m). 4.04(2H，m)，3.92(2H，m)，3.60-3.51(1H，m)，3.50-3.40(3H，m)，3.10-3.00(2H，t)，2.30-2.20(2H，m)，1.88(1H，m)，1.67(2H，m)，1.55(4H，m)，1.33(2H，m)，1.07-0.83(6H，m).實施例61-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羥基4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酮a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]氨基]-四氫-2，2-二甲基4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸向攪拌的[3aS-(3aα，4β，7β，7aα)]-5-[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]-四氫-4，7-亞甲基-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡啶-6(3aH)-酮(按WO9703084所述方法制備)(10.0g)和氯化鈣在乙醇(140ml)的溶液中加入鐵粉(10.0g)。反應混合物加熱回流10分鐘，然后通過硅藻土過濾，用熱乙醇洗滌幾次。濾液經濃縮得到小標題化合物(9.3g)。MS(FAB)405，403(M+H+)，405(100％)。
b)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸向步驟a)產物(9.28g)的乙腈(80ml)溶液中加入亞硝酸異戊酯(6.02ml)，該溶液于70℃加熱1小時。將冷卻的反應混合物濃縮，經純化(SiO2，乙酸乙酯∶異己烷2∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(7.9g)。MS(FAB)416，414(M+H+)，414(100％)c)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-四氫-2，2-二甲基-6-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸按實施例1步驟a)的方法，用步驟b)產物制備。MS(APCI)511(M+H+，100％)。
d)1-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[ 4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酮在冰冷卻下向步驟c)產物(0.50g)和N-甲基嗎啉(0.11ml)在四氫呋喃(20ml)的溶液中加入氯甲酸異丁酯(0.38ml)。溶液再于室溫攪拌90分鐘，隨后將其加到重氮甲烷(1.0g)的乙醚(100ml)溶液中。溶液攪拌30分鐘然后濃縮，該重氮甲酮經過純化(SiO2，異己烷∶乙醚1∶1為洗脫劑)。將重氮甲酮(0.25g)加入1，4-二噁烷(10ml)/2N硫酸(10ml)中，然后于40℃加熱2小時。反應混合物萃取到乙酸乙酯中，萃取液用水洗滌，隨后干燥并濃縮。經純化[HPLC，NovapakC18柱，在15分鐘內用0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈(70∶30～0∶100)作梯度洗脫]得到標題化合物(0.09g)。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.36(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.24(2H，t)，5.13(1H，t)，5.01(1H，m)，4.33(1H，m)，4.23(2H，m)，4.13(1H，m)，3.18(2H，m)，2.96-2.94(1H，m)，2.96-2.84(1H，m)，2.30(2H，m)，2.13(1H，m)，1.49(3H，m)，1.34(1H，m)，0.81(3H，t).實施例71-[[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酮a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸按實施例1步驟a)的方法，用實施例6步驟b)產物和丁基胺制備標題化合物。MS(APCI)411(M+H+，100％)。
b)1-[[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酮按實施例6步驟d)的方法，用步驟a)產物制備。MS(APCI)425(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.00(1H，t)，5.26(1H，t)，5.24(1H，t)，5.14(1H，t)，5.03(1H，m)，4.38(1H，m)，4.21(1H，m)，4.13(1H，m)，3.51(2H，m)，3.15(1H，m)，3.09(1H，m)，2.30(2H，m)，1.73(1H，m)，1.61(2H，m)，1.38(2H，m)，1.09(3H，t)，0.91(3H，t).實施例81-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]-乙酮在冰冷卻下向實施例6步驟c)產物(2.00g)和N-甲基嗎啉(0.52ml)在四氫呋喃(50ml)的溶液中加入氯甲酸異丁酯(2.54ml)。溶液于室溫攪拌90分鐘，隨后將其加到重氮甲烷(4.0g)的乙醚(200ml)溶液中。該反應混合物再攪拌30分鐘并濃縮。粗制的重氮甲酮(2.05g)溶于氯仿(50ml)中，加入47％HI水溶液(25ml)，溶液于室溫攪拌10分鐘，加入飽和硫代硫酸鈉溶液(100ml)。反應混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物加到甲醇(300ml)，過濾并將濾液濃縮至1/4體積，隨后加入三氟乙酸∶水(1∶1)(50ml)。2小時后將混合物濃縮，殘余物經純化[SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶3為洗脫劑，然后HPLC，NovapakC18柱，在15分鐘內用0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈(60∶40～0∶100)作梯度洗脫]得到標題化合物(0.11g)。MS(APCI)469(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.21(2H，m)，4.99(1H，m)，4.27(1H，m)，4.17(1H，m)，3.21(1H，m)，3.10(1H，m)，2.95-2.83(2H，m)，2.35(2H，m)，2.22(3H，s)，2.13(1H，m)，1.50(3H，m)，1.33(1H，m)，0.81(3H，t).實施例91-[[1S-[1α，2β，3β，4α]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-乙酮按實施例8的方法，用實施例7步驟a)產物制備標題化合物。MS(APCI)409(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)8.98(1H，t)，5.22(2H，m)，5.00(1H，q)，4.27(1H，m)，4.19(1H，m)，3.48(2H，m)，3.13(3H，m)，2.32(2H，m)，2.23(3H，s)，1.71(2H，m)，1.63(2H，m)，0.98(3H，m)，0.91(3H，t).實施例10[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇向實施例8產物(0.15g)的四氫呋喃溶液中加入甲基鎂化溴(3M乙醚溶液，4ml)，該溶液于室溫攪拌30分鐘，隨后加入冰/水(3ml)，然后加入1N鹽酸(1ml)。將反應混合物萃取到乙酸乙酯中，萃取液用水洗滌，干燥并濃縮。經純化[HPLC，NovapakC18柱，在15分鐘內用0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈(70∶30～0∶100)作梯度洗脫]得到標題化合物(0.13g)。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.34(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，4.90(2H，m)，4.57(1H，m)，4.35(3H，m)，3.93(1H，m)，3.22(1H，m)，2.97-2.51(2H，m)，2.07(3H，m)，1.95(1H，s)，1.51(3H，m)，1.33(1H，m)，1.31(3H，s)，1.18(3H，s)，0.80(3H，t).實施例11[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-2，3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷乙酸，乙基酯在冰冷卻下向實施例6步驟c)產物(2.00g)和N-甲基嗎啉(0.52ml)在四氫呋喃(50ml)的溶液中加入氯甲酸異丁酯(2.54ml)。溶液于室溫攪拌90分鐘，然后將其加到重氮甲烷(4.0g)的乙醚(200ml)溶液中。該溶液攪拌30分鐘然后濃縮。粗制的重氮甲酮(1.50g)加到甲醇(100ml)中，置于冰/水上冷卻，用400W汞燈照射10分鐘。將溶液濃縮，并經純化[HPLC，NovapakC18柱，在15分鐘內用0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈(40∶60～0∶100)作梯度洗脫]得到小標題化合物(0.39g)。MS(APCI)539(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇在冰冷卻下向步驟a)產物(0.35g)的甲苯(20ml)溶液中加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，2ml)，溶液在該溫度下攪拌30分鐘，隨后加入乙酸乙酯(2ml)。將溶液濃縮，殘余物加入三氟乙酸(15ml)/水(15ml)中并攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮，殘余物加入甲醇(10ml)，向其中加入10％碳酸鉀水溶液(5ml)。30分鐘后反應混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥并濃縮。經純化[HPLC，NovapakC18柱，在15分鐘內用0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈(60∶40～0∶100)作梯度洗脫]得到標題化合物(0.21g)。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.00(1H，d)，4.96(1H，m)，4.77(1H，d)，4.51(1H，t)，4.39(1H，m)，3.76(1H，m)，3.45(2H，m)，3.18(1H，m)，2.87(2H，m)，2.37(1H，m)，2.13(1H，m)，2.03(1H，m)，1.75(2H，m)，1.51(4H，m)，1.34(1H，m)，0.83(3H，t).實施例12[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)(1S-順式)-4-[[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-2-環(huán)戊烯-1-醇在1小時內向4，6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(按WO9703084所述方法制備)(4.00g)和三乙胺(2.00ml)在無水四氫呋喃(THF)(100ml)的溶液中滴加[1S-順式]-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-醇(按S.F.Martin等，Tetrahedron Lett.，1992，33，3583所述方法制備)(1.48g)的THF/1，4-二噁烷2∶1溶液(150ml)。將反應混合物過濾、濃縮，并經純化(SiO2，乙酸乙酯∶異己烷1∶4-1∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(3.18g)。MS(APCI)313(M-H2O+H+，100％)b)(1S-順式)-4-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基]-2-環(huán)戊烯-1-醇向攪拌的步驟(a)產物(2.61g)在乙酸(100ml)的溶液中加入鐵粉(2.30g)。反應混合物于室溫攪拌2小時，濃縮至1/2體積，用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。有機相經干燥和濃縮得到小標題化合物(2.28g)。NMR δH(d6-DMSO)7.03(1H，d)，5.93-5.90(1H，m)，5.85-5.82(1H，m)，5.05(1H，d)，4.91-4.85(2H，m)，4.66-4.60(1H，m)，2.94(2H，t)，2.77-2.68(1H，m)，1.69-1.57(2H，sextuplet)，1.48-1.42(1H，quintuplet)，0.94(3H，t).
c)(1S-順式)-4-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-環(huán)戊烯-1-醇按實施例6步驟b)的方法，用步驟b)產物制備。MS(APCI)312(M+H+)，224(100％)d)(1R-反式)-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-環(huán)丙胺將(1R-反式)-2-苯基-環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(按L.A.Mitscher等，J.Med.Chem.1986，29，2044所述的方法制備)(1.92g)在1N NaOH水溶液(50ml)中的溶液攪拌10分鐘，并用二氯甲烷萃取。萃取液經干燥、蒸發(fā)，殘余物溶于甲醇(30ml)中。向該溶液中加入2，4-二甲氧基苯甲醛(1.12g)，用乙酸將pH調至5。加入氰基硼氫鈉(0.46g)。混合物攪拌過夜，用2N NaOH堿化，并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，蒸發(fā)，并經純化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶0.880氨水2∶98∶0.1為洗脫劑)得到小標題化合物(1.10g)。NMR δH(CDCl3)7.23-6.97(6H，m)，6.49-6.41(2H，m)，3.73(3H，s)，3.69(3H，s)，3.66(2H，s)，2.21-2.16(1H，m)，1.82-1.76(1H，m)，1.01-0.87(2H，m).
e)[1S-[1α，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-環(huán)戊烯-1-醇步驟(c)產物(0.73g)、步驟(d)產物(0.73g)和N，N-二異丙基乙胺(815μl)在1，4-二噁烷(25ml)中的溶液于室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮，殘余物經純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶2為洗脫劑)得到小標題化合物(1.18g)。MS(APCI)559(M+H+，100％)f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇向步驟(e)產物(0.50g)在丙酮(10ml)和水(7ml)的溶液中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.38g)，隨后加入四氧化鋨(390μl，2.5％叔丁醇溶液)?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜，然后用亞硫酸氫鈉(0.90g)處理?；鞈乙和ㄟ^硅藻土過濾，產物經純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(0.22g)。MS(APCI)593(M+H+，100％)g)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[2-(苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例2步驟b)的方法，用步驟f)產物制備。經純化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈，60∶40)得到標題化合物(0.12g)。MS(APCI)443(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)7.29(2H，m)，7.16(3H，m)，5.11-4.91(3H，m)，4.97(1H，q)，4.67(1H，m)，3.93(1H，br s)，3.78(1H，m)，3.22(1H，quintet)，2.95-2.81(2H，m)，2.58(1H，m)，2.13(1H，m)，1.91(1H，m)，1.51(3H，m)，1.31(1H，m)，0.81(3H，t).實施例132-[[[1S-[1α，3β，4α(1S*，2R*)]]-3-羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]氧]乙酸，半銨鹽a)2-[[[1S-[1α，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-環(huán)戊烯基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯向實施例1步驟(e)產物(1.20g)的甲苯(10ml)溶液中加入NaOH水溶液(5N，10ml)，隨后加入溴化四丁銨(0.10g)，混合物攪拌30分鐘。加入二甲亞砜(670μl)和溴代乙酸叔丁酯(3.47ml)，反應混合物攪拌1小時。有機相用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物經純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷15∶85-3∶7作洗脫劑)得到小標題化合物(0.96g)。MS(APCI)673(M+H+，100％)b)2-[[[1S-[1α，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-羥基環(huán)戊基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯和2-[[[1S-[1α，2β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-羥基-環(huán)戊基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯于0℃向步驟(a)產物(1.08g)的四氫呋喃(15ml)溶液中滴加甲硼烷-四氫呋喃復合物(1M四氫呋喃溶液，8.02ml)。反應混合物于0℃攪拌16小時。加入甲醇，混合物于室溫攪拌，然后濃縮。殘余物溶于二甘醇二甲醚(10ml)，然后用三甲基胺-N-氧化物(0.48g)處理。反應混合物于130℃加熱2小時，然后用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水、1N HCl和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮。經純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷3∶7為洗脫劑)得到二個產物(i)2-[[[1S-[1α，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-羥基-環(huán)戊基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯(0.33g)。NMR δH(d6-DMSO)7.27-7.11(5H，m)，6.98(1H，d)，6.54(1H，d)，6.39(1H，m)，5.23(2H，br m)，5.03(1H，d)，4.80(3H，m)，4.20(1H，m)，3.95(2H，s)，3.71(3H，s)，3.66(3H，s)，3.00-2.90(3H，m)，2.65(1H，m)，2.38(1H，br m)，2.30-2.10(2H，m)，1.95(1H，m)，1.60(2H，sextuplet)，1.45(1H，m)，1.43(9H，s)，0.90(3H，t).
(ii)2-[[[1S-[1α，2β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-羥基-環(huán)戊基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯(0.21g)。NMR δH(d6-DMSO)7.27-7.11(5H，m)，6.98(1H，d)，6.54(1H，d)，6.40-6.36(1H，m)，5.27(2H，m)，4.89(1H，d)，4.25(1H，m)，4.04(2H，s)，3.88(1H，m)，3.71(3H，s)，3.65(3H，s)，3.00-2.90(3H，m).2.67(1H，m)，2.37(1H，m)，2.30-2.10(2H，m)，1.61(2H，sextuplet)，1.44(1H，m)，1.43(9H，s)，0.91(3H，t).
c)2-[[[1S-[1α，3β，4α(1S*，2R*)]]-3-羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]氧]乙酸，半銨鹽按實施例2步驟(b)的方法，用步驟(b)(i)產物制備標題化合物。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)7.31-7.15(5H，m)，4.78-4.68(2H，m)，4.17(1H，m)，3.90(2H，s)，3.20(1H，m)，2.97-2.81(2H，m)，2.65-2.52(1H，m)，2.25-2.11(3H，m)，1.92-1.85(1H，m)，1.55-1.45(3H，m)，1.34(1H，m)，0.81(3H，t).實施例142-[[[1S-[1α，2β，4α(1S*，2R*)]]-2-羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]氧]乙酸，半銨鹽按實施例2步驟(b)的方法，用步驟(b)(ii)產物制備標題化合物。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)7.31-7.16(5H，m)，5.21(1H，quintet)，4.28(1H，m)，4.03-3.92(2H，m)，3.82(1H，m)，3.19(1H，m)，2.96-2.83(2H，m)，2.64(1H，m)，2.41(1H，m)，2.16-2.08(3H，m)，1.54-1.47(3H，m)，1.33(1H，m)，0.82(3H，t).實施例152-[[[1S-[1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]氧]乙酸a)5，7-二(丙硫基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶將4，5-二氨基-2，6-二巰基嘧啶(25g)、氫氧化鉀(36.9g)和丙基碘(62.9ml)在水(710ml)中的混合物攪拌72小時。過濾收集產物，用水洗滌并干燥。將該物質加入水(710ml)/冰乙酸(710ml)中，冷卻至5℃，加入亞硝酸鈉(9.38g)的水(109ml)溶液，同時保持溫度低于5℃。使混合物升至室溫，過濾收集產物，用水洗滌并干燥(28.9g)。MS(EI)269(M+)b)(1S-順式)-4-[5，7-二(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-環(huán)戊烯-1-醇和(1S-順式)-4-[5，7-二(丙硫基)-2H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-2-環(huán)戊烯-1-醇的混合物于60℃向步驟(a)產物(3.7 g)、(1S-順式)-4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-1-醇(2.0g)和三乙胺(6ml)的THF(100ml)溶液中加入四(三苯基膦)鈀(O)(2.0g)的THF(50ml)混懸液。反應混合物于60℃攪拌4.5小時，經純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3為洗脫劑)得到產物，為2∶1異構體混合物。MS(APCI)352(M+H+，100％)c)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[5，7-二(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇步驟(b)產物(2.0g)、4-甲基嗎啉-N-氧化物(1.27g)和四氧化鋨(2.5％叔丁醇溶液，2.9ml)在丙酮(110ml)中的混合物與水(25ml)一起于室溫攪拌16小時。加入亞硫酸氫鈉(2.0g)，混合物攪拌1小時，然后經硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。將合并的濾液濃縮，殘余物溶于丙酮(75ml)中。加入對甲苯磺酸(1.08g)和1，1-二甲氧基丙烷(6ml)，混合物攪拌1小時。將溶液濃縮，殘余物在二氯甲烷和水之間分配。將有機相干燥和濃縮，殘余物經純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶4為洗脫劑)得到小標題化合物(1.08g)。MS(APCI)426(M+H+，100％)d)2-[[[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[5，7-二(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯于0℃向步驟(c)產物(0.36g)的THF(10ml)溶液中加入氫化鈉(60％油溶液，37mg)?；旌衔镉?℃攪拌15分鐘，并加入溴乙酸叔丁酯(0.14ml)?；旌衔镉谑覝財嚢?4小時，經純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶10為洗脫劑)得到小標題化合物(0.16g)。MS(APCI)482(M+H+，100％)e)2-[[[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯步驟(d)產物(0.15g)和正丁基胺(5ml)在1，4-二噁烷(10ml)中的混合物于室溫攪拌1小時、濃縮并純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶5為洗脫劑)得到小標題化合物(0.“g)。MS(APCI)537(M+H+，100％)f)2-[[[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]氧]乙酸該產物按實施例2步驟(b)的方法，用步驟(e)產物制備。MS(ESI)441(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.01(1H，t)，4.94(1H，q)，4.53(1H，m)，4.04(2H，m)，4.00(1H，m)，3.85(1H，m)，3.50(2H，q)，3.08(2H，m)，2.64(1H，m)，2.08(1H，m)，1.65(4H，m)，1.34(2H，m)，0.99(3H，t)，0.91(3H，t).實施例162-[[[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基環(huán)戊基]氧]乙酰胺向實施例15產物(0.21g)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入氨的乙腈(5ml)溶液和溴-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸鹽(0.35g)。混合物攪拌10分鐘，并加入N，N-二異丙基乙基胺(300μl)。反應混合物于室溫攪拌2小時，濃縮，并經純化(Sep-pakC18二氧化硅，水～乙腈作梯度洗脫，隨后經HPLC，Nova-pakC18柱，0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈50∶50)得到標題化合物(0.09g)。MS(APCI)440(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)8.99(1H，t)，7.33(1H，br s)，7.18(1H，br s)，5.20-5.10(2H，br s)，4.95(1H，q)，4.57-4.53(1H，m)，4.04-4.02(1H，m)，3.88(2H，s)，3.81-3.79(1H，m)，3.49(2H，q)，3.11-3.06(2H，m)，2.70-2.60 and 2.15-2.01(1H，m)，1.70(2H，sextet)，1.63(2H，quintet)，1.34(2H，sextet)，0.99(3H，t)，0.91(3H，t).實施例17[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙基磺?；?-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例4步驟(a)的方法，用實施例12的產物制備。MS(APCI)475(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇向步驟a)產物(0.34g)的THF(20ml)溶液中加入硫代甲醇鈉(0.11g)，反應液攪拌1小時。將反應混合物濃縮，殘余物經純化(SiO2，乙酸乙酯為洗脫劑)得到標題化合物(0.20g)。MS(APCI)415(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.36(1H，d)，7.31-7.16(5H，m)，5.11-5.10(1H，m)，5.04-5.01(1H，m)，4.97(1H，d)，4.94-4.93(1H，m)，4.68-4.63(1H，m)，3.94-3.92(1H，m)，3.79(1H，s)，3.21-3.18(1H，m)，2.62-2.57(1H，m)，2.32(3H，s)，2.15-2.11(1H，m)，2.14-2.10(2H，m)，1.94-1.87(1H，m)，1.51-1.47(1H，m)，1.36-1.32(1H，m)實施例18[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[5-[(甲基乙基)硫]-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例4步驟(b)的方法，用實施例17步驟(a)產物制備。MS(APCI)443(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.38(1H，d)，7.31-7.16(5H，m)，5.11(1H，d)，5.04-4.96(1H，m)，4.93-4.91(1H，m)，4.67-4.63(1H，m)，3.94-3.92(1H，m)，3.79(1H，s)，3.61(1H，sept)3.20-3.16(1H，m)，2.62-2.57(1H，m)，2.11-2.07(1H，m)，1.93-1.89(1H，m)，1.60-1.54(1H，m)，1.38-1.30(1H，m)，1.13(3H，d)，1.07(3H，d)實施例19[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)(1R-順式)-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基-2-環(huán)戊烯基亞氨基二碳酸酯向經乙醚洗滌的氫化鈉(60％油分散劑；0.31g)的THF(30ml)混懸液中加入亞氨基二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯(1.84g)?；旌衔镉?0℃攪拌1小時。在環(huán)境溫度下向混合物中再加入(1S-順式)-4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-1-醇(0.5g)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.185g)。反應混合物攪拌24小時，然后經純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶9為洗脫劑)得到小標題化合物，為無色固體(0.9g)。NMR δH(d6-DMSO)1.43(18H，s)，1.61(1H，ddd，J＝12.3，7.7，6.4Hz)，2.54(1H，dt，J＝12.6，7.4Hz)，4.51-4.57(1H，m)，4.86(1H，tq，J＝8.0，1.8Hz)，4.91(1H，d，J＝5.4Hz)，5.71-5.77(2H，m).
b)[1R-(1α，2β，3β，4α)]-2，3，4-三羥基-環(huán)戊烯基亞氨基二碳酸，二(1，1-二甲基乙基)酯按實施例12步驟(f)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。NMR δH(d6-DMSO)1.44(18H，s)，1.46-1.60(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，3.55-3.58(1H，m)，3.66-3.73(1H，m)，4.11-4.21(2H，m)，4.54(1H，d，J＝4.8Hz)，4.56(1H，d，J＝5.9Hz)，4.82(1H，d，J＝4.6Hz)c)[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-2-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇步驟(b)產物(0.68g)、甲醇(10ml)和鹽酸(2M；5ml)的混合物攪拌24小時然后減壓濃縮。向殘余物中加入THF(10ml)和N，N-二異丙基乙基胺(1.78ml)，隨后加4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(按WO 9703084所述方法制備)(0.82g)。將混合物加熱回流20小時，然后冷卻并減壓濃縮。殘余物經純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷7∶3為洗脫劑)得到小標題化合物，為黃色固體(0.47g)。MS(APCI)365/367(M+H+，100％)d)[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-2-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例12步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。MS(APCI)335/337(M+H+，100％)e)[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例12步驟(c)的方法，用步驟(d)產物制備小標題化合物。MS(APCI)346/348(M+H+)，318(100％)f)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(4-氟苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物于70℃將3-(4-氟苯基)-2-丙烯酸(3.0g)和亞硫酰氯(5.0ml)的混合物攪拌1小時，反應混合物再減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷共沸蒸餾2次，然后溶于甲苯(10ml)中。向氫化鈉(60％油分散劑；0.99g)的甲苯(40ml)混懸液中加入[3aS-(3aα，6α，7aβ)]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物(3.89g)的甲苯(40ml)溶液，混合物攪拌30分鐘。向反應混合物中再加入上述溶液，所得的混懸液攪拌16小時。加水(200ml)，收集有機相，水相萃取到二氯甲烷(3×100ml)中。將有機相合并，干燥并濃縮。經重結晶(乙醇)得到小標題化合物，為無色針狀物(5.92g)。MS(APCI)364(M+H+，100％)g)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(4-氟苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物于0℃向步驟f)產物(5.90g)和乙酸鈀(II)(18mg)的二氯甲烷(350ml)溶液中加入重氮甲烷(2.9g)的乙醚(150ml)溶液(按Vogel′s texbook of practical organic chemistry，第5版，Longman scientific and technical，p 432所述方法制備)，反應混合物于0℃攪拌5小時。加入乙酸(5ml)，反應混合物再用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)洗滌，有機相通過二氧化硅填料過濾。真空濃縮后，殘余物經重結晶(乙醇)得到小標題化合物，為無色針狀物(3.81g)。MS(APCI)378(M+H+，100％)h)(1R-反式)-2-(4-氟苯基)-環(huán)丙烷羧酸步驟g)產物(3.74g)和氫氧化鋰一水合物(4.11g)在四氫呋喃(100ml)和水(3ml)中的混懸液于50℃攪拌24小時。將反應混合物真空濃縮，殘余物溶于水(100ml)中，用2N HCl酸化，并萃取到二氯甲烷(3×75ml)中。將有機相干燥和濃縮。經純化(SiO2，異己烷∶乙醚2∶1為洗脫劑)得到小標題化合物，為無色固體(1.78g)。MS(APCI)179(M-H+，100％)i)(1R-反式)-2-(4-氟苯基)環(huán)丙胺于0℃在5分鐘內向步驟h)產物(2.6g)和三乙胺(2.7ml)在丙酮/水(10∶1，33ml)的溶液中加入氯甲酸乙酯(2.0ml)。溶液于0℃保持0.5小時，然后加入疊氮化鈉(1.52g)的水(6ml)溶液。又1小時后，加水(350ml)，反應混合物用甲苯(3×100ml)萃取。將有機萃取液合并和干燥，然后在氣流中加熱回流2小時，溶液冷卻后，加入6N HCl(50ml)，混合物加熱回流3小時。加入水(150ml)，水相用2N NaOH水溶液堿化，然后萃取到二氯甲烷(3×100ml)中。有機相經干燥和濃縮得到小標題化合物，為無色油狀物(1.31g)。NMRδH(CDCl3)0.88-0.95(1H，m)，0.99-1.06(1H，m)，1.81-1.87(1H，m)，2.47-2.52(1H，m)，6.90-7.00(4H，m)j)[1S-(1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]-4-[7-[[2-(4-氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例12步驟(e)的方法，用步驟(e)和步驟(i)的產物制備標題化合物。MS(APCI)461(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29-2.15(6H，m)，2.55-2.63(1H，m)，2.81-3.15(2H，m)，3.14-3.33(1H，m)，3.78(1H，br s)，3.93(1H，br s)，4.66(1H，brs)，4.92-5.12(4H，m)，7.11-7.26(4H，m)，9.33(1H，d，J＝4.2Hz)實施例20[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[1R-(反式)]-2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙烷羧酸于室溫向二氯(對異丙基苯甲烷)釕(II)二聚物(250mg)和2，6-二[(4S)異丙基-2-噁唑啉-2-基]吡啶(240mg)在二氯甲烷(150ml)的溶液中加入4-乙烯基苯甲醚(25g)。在6小時內向該溶液中加入重氮基乙酸乙酯(5.0g)。溶液于室溫保持18小時，然后用異己烷(200ml)稀釋，并通過二氧化硅(50g)填料，同時再用250ml 1∶1異己烷/二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮，殘余物溶于甲醇(100ml)中，加入LiOH(4g)的水(10ml)溶液，然后混合物回流4小時。所得的溶液經濃縮得到無色固體，該固體用1∶1乙醚/異己烷(100ml)洗滌。固體再與2N HCl一起研制，收集沉淀得到小標題化合物(5.06g)。MS(APCI)191(M-H+，100％)b)[1R-(反式)]-2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例19步驟i)的方法，用步驟a)產物制備胺。將胺溶于乙醇(5ml)中，加入L-酒石酸(0.75g)的乙醇(5ml)溶液。20分鐘后收集固體，并重結晶(異丙醇/水3∶1)得到小標題化合物，為無色針狀物。M.p.192-3℃。NMR δH(d6-DMSO)7.05(2H，d)，6.85(2H，d)，3.91(2H，s)，3.71(3H，s)，2.70-2.60(1H，m)，2.15-2.07(1H，m)1.22-1.08(1H，m)，1.03(1H，dd)c)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-戊烷-1，2，3-三醇按實施例12步驟(e)的方法，用步驟(b)產物和實施例19步驟(e)產物制備標題化合物。MS(APCI)473(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)0.83(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-2.25(6H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.81-3.04(2H，m)，3.06-3.17(1H，m)，3.33(3H，s)，3.73(1H，br s)，331-3.98(1H，m)，4.60-4.70(1H，m)，4.90-5.13(4H，m)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，9.30(1H，d，J＝4.2Hz)實施例21[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)丙烷-1，2，3-三醇a)(1R-反式)-2-(4-甲基苯基)環(huán)丙烷羧酸按實施例20步驟a)的方法，用4-甲基-1-乙烯基苯制備。MS(APCI)175(M-H+，100％)b)(1R-反式)-2-(4-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟b)的方法，用步驟a)產物制備。
NMR δH(d6-DMSO)7.08(2H，d)，7.00(2H，d)，3.98(2H，s)，2.75-65(1H，m)，2.50(3H，s)，2.30-2.20(1H，m)1.30-1.22(1H，m)，1.09(1H，dd)c)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例1步驟(a)的方法，用步驟(b)產物和實施例19步驟(e)產物制備標題化合物。MS(APCI)457(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30-1.40(1H，m)，1.45-1.54(1H，m)，1.50and 1.70(2H，sex，J＝7.2Hz)，1.87-1.94(1H，m)，2.07-2.12(1H，m)，2.27(3H，s)，2.54-2.61(1H，m)，2.83-2.99(2H，m)，3.15-3.17(1H，m)，3.78(1H，br s)，3.93(1H，br s)，4.66-4.67(1H，m)，4.91-5.11(4H，m)，7.09(4H，br s)，9.35(1H，br s)實施例22[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[1R-[1α(S*)，2β]]-N-[2-(4-氯苯基)環(huán)丙基]-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺和[1S-[1α(R*)，2β]]-N-[2-(4-氯苯基)環(huán)丙基]-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺向(S)-α-甲氧基苯基乙酸(2.00g)的二氯甲烷(100ml)/DMF(10ml)溶液中加入草酰氯(4.00ml)。反應混合物于室溫攪拌4小時，然后濃縮，殘余物與二氯甲烷(3×10ml)共沸蒸餾。所得的油狀物加入二氯甲烷(4ml)中，并用2-(4-氯苯基)環(huán)丙胺(按C Kaiser等J.Med.Pharm.Bul.，1962，5，1243所述方法制備)(1.86g)的吡啶(8ml)溶液處理。反應混合物于室溫攪拌30分鐘，然后在二氯甲烷(500ml)和水(500ml)之間分配。將有機相干燥并濃縮，殘余物經純化(SiO2，異己烷∶乙酸乙酯∶乙酸66∶33∶1)得到[1S-[1α(R*)，2β]]-N-[2-(4-氯苯基)環(huán)丙基]-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺(1.23g)。MS(APCI，負離子化)314(M-H+，100％)進一步柱洗脫得到[1R-[1α(S*)，2β]]-N-[2-(4-氯苯基)環(huán)丙基]-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺(1.40g)。MS(APCI，負離子化)314(M-H+，100％)。
b)(1R-反式)-2-(4-氯苯基)-環(huán)丙胺[1R-[1α(S*)，2β]]-N-[2-(4-氯苯基)環(huán)丙基]-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺(1.10g)(按步驟(a)所述方法制備)在含5M HCl水溶液(40ml)的1，4-二噁烷(20ml)中的溶液加熱回流18小時。將反應液濃縮，殘余物在水和乙醚間分配。水相用2M氫氧化鈉水溶液(100ml)處理，然后用乙醚(2×100ml)萃取。有機相經濃縮得到小標題化合物(0.55g)。旋光度-138.3°(c＝0.2，甲醇)。
c)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例12步驟(e)的方法，用步驟(b)產物和實施例19步驟(e)產物制備標題化合物。MS(APCI)477/479(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30-1.40(1H，m)，1.48 and 1.68(2H，sex，J＝7.2Hz)，1.52-1.60(1H，m)，1.87-1.94(1H，m)，2.10-2.15(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.76-3.15(2H，m)，3.13-3.21(1H，m)，3.73(1H，br s)，3.93(1H，br s)，4.60-4.68(1H，m)，4.89-5.11(4H，m)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，9.35(1H，br s)實施例232-[[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]氧]-乙酰胺a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-6-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇向實施例12步驟(f)產物(4.50g)的丙酮(100ml)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(12.60ml)和對甲苯磺酸(2.34g)，反應混合物攪拌1小時。經純化(SiO2，乙酸乙酯∶異己烷2∶7為洗脫劑)得到小標題化合物(4.34g)。MS(APCI)633(M+H+，100％)
b)2-[[[3aR-[3α，4α，6α，6aα(1R*，2S*)]]-6-[7-[N-(2，4-二甲氧基苯基)甲基-(2-苯基環(huán)丙基)-氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-氧]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯向步驟(a)產物(0.40g)的甲苯(3.00ml)溶液中加入5MNaOH(3.00ml)和溴化四丁銨(31mg)。反應混合物攪拌30分鐘，然后加入二甲亞砜(0.18ml)和1，1-二甲基乙基-2-溴乙酸酯，并繼續(xù)攪拌4小時。分離甲苯層并濃縮。經純化(SiO2，乙酸乙酯∶異己烷1∶3為洗脫劑)得到小標題化合物(0.41g)。MS(APCI)747(M+H+，100％)c)2-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羥基-4-[6-[7-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基-環(huán)戊-1-基]氧]乙酸按實施例2步驟(b)的方法制備小標題化合物。MS(APCI)501(M+H+，100％)d)2-[[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]氧]-乙酰胺按實施例16的方法，用步驟(c)產物制備。經純化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈，63∶37)得到標題化合物(0.04g)。MS(APCI)501(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，d)，7.33-7.16(7H，m)，5.20(2H，br m)，5.00-4.90(1H，q)，4.55(1H，m)，4.05(1H，br s)，3.85(2H，s)，3.80(1H，m)，3.20(1H，br m)，3.15(1H，m)，3.00-2.90(1H，m)，1.91(1H，m)，1.51(3H，m)，1.31(1H，m)，0.81(3H，t).實施例24[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[3aR-(3aa，4a，6a，6aa)]-6-氨基-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇，鹽酸鹽實施例19步驟(b)產物(17.37g)于6M HCl(100ml)和甲醇(500ml)中攪拌18小時。將混合物蒸發(fā)，然后與甲苯(4×200ml)共沸蒸餾，得到無色粉末狀物(8.67g)。該固體混懸在含2，2-二甲氧基丙烷(25ml)和濃HCl(0.2ml)的丙酮(250ml)中，然后加熱回流2小時。將混合物冷卻，蒸發(fā)，并與甲苯(3×200ml)共沸蒸餾。殘余物溶于20％乙酸水溶液中，并攪拌2小時。將混合物蒸發(fā)，并與甲苯(4×200ml)共沸蒸餾，得到小標題化合物(10.1g)。MS(APCI)174(M+H+，100％)b)[3aR-(3aa，4a，6a，6aa)]-6-[[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇步驟(a)產物(10.0g)和N，N-二異丙基乙基胺(35ml)的THF(600ml)溶液攪拌1小時。將混合物過濾，溶液在1小時內加到4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶(按WO 9703084所述方法制備)(25.57g)的THF(1000ml)溶液中，并再攪拌2小時。在真空下減少溶劑體積，向其中加入乙酸乙酯(1000ml)?；旌衔镉盟礈欤瑢⒂袡C層干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，并經純化(SiO2，異己烷∶乙酸乙酯為洗脫劑)得到小標題化合物(14.22g)。MS(APCI)405(M+H+，100％)c)[3aR-(3aa，4a，6a，6aa)]-6-[[5-氨基-6-氯-2-丙硫基嘧啶-4-基]氨基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇按實施例12步驟(b)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。MS(APCI)375(M+H+，100％)d)[3aR-(3aa，4a，6a，6aa)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇按實施例12步驟(c)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。MS(APCI)386(M+H+，100％)e)(1R-反式)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙胺鹽酸鹽按實施例19步驟(i)的方法，用(1R-反式)-2-(3-甲氧基苯基)-環(huán)丙烷羧酸(按Vallgaarda等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1994，461～70所述方法制備)制備小標題化合物。產物溶于2N HCl中，并冷凍干燥得到鹽酸鹽。MS(APCI)164(M+H+)f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇向步驟(d)產物(0.40g)和步驟(e)產物(0.28g)在二氯甲烷(20ml)的混懸液中加入N，N-二異丙基乙基胺(0.89ml)，所得的溶液于室溫再攪拌7小時。將反應混合物濃縮，殘余物溶于甲醇(45ml)/2N HCl(5ml)中，該溶液于室溫攪拌16小時。將反應混合液濃縮，殘余物在水(50ml)和二氯甲烷(50ml)之間分配，將有機相干燥(MgSO4)、過濾和濃縮。產物經純化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈，50∶50)得到標題化合物(0.44g)。MS(APCI)473(M+H，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.39(1H，d，J＝4.0Hz)，7.23-6.81(4H，m)，5.17-4.97(4H，m)，4.74-4.69(1H，m)，4.00(1H，br s)，3.84(1H，br s)，3.79(3H，br s)，3.29-3.26(1H，m)，3.06-2.87(2H，m)，2.69-2.61(1H，m)，2.19-2.14(1H，m)，2.00-1.94(1H，m)，1.76-1.51(3H，m)，1.42-1.29(1H，m)，0.87 and 1.05(3H，t，J＝7.6Hz).實施例25[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)(1R-反式)-2-(3-甲基苯基)環(huán)丙烷羧酸按實施例20步驟a)的方法，用1-乙烯基-3-甲基-苯制備。MS(APCI)175(M-H+，100％)b)(1R-順式)-2-(3-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟b)的方法，用步驟a)產物制備。NMR δH(d6-DMSO)7.17(1H，t)，6.98(1H，d)，6.93-6.89(2H，m)，3.93(2H，s)，2.70-2.66(1H，m)，2.27(3H，s)，2.13-2.08(1H，m)，1.24-1.19(1H，m)，1.19-1.09(1H，m)c)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(b)產物和實施例24步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)457(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，s)，7.19-7.14(1H，m)，7.04-6.96(3H，m)，5.12-5.10(1H，m)，5.03-4.97(1H，m)，4.94-4.92(1H，m)，4.92-4.90(1H，m)，4.69-4.64(1H，m)，3.94-3.92(1H，m)，3.78(1H，s)，3.20-3.17(1H，m)，2.97-2.85(2H，m)，2.62-2 58(1H，m)，2.29(3H，s)，2.05-2.10(1H，m)，1.97-1.83(1H，m)，1.54-1.47(2H，m)，0.84-0.79(3H，t).實施例26[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3-氯苯基)-1氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用3-(3-氯苯基)-2-丙烯酸制備小標題化合物。MS(APCI)382/380(M+H+)，153(100％)。
b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基 3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)396/394(M+H+)，411(100％)c)(1R-反式)-2-(3-氯苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。MS(APCI)195/197(M-H+)，195(100％)d)[1R-反式]-2-(3-氯苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。NMR δH(d6-DMSO)1.13-1.23(2H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.70-2.74(1H，m)，3.95(2H，s)，7.08-7.32(4H，m)e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(d)產物和實施例24步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)477/479(M+H+)，477(100％)NMR δH(d6-DMSO)7.33-7.15(4H，m)，5.00-4.93(1H，m)，4.68-4.65(1H，m)，3.94(1H，br s)，3.79(1H，br s)，3.20(1H，br s)，2.97-2.79(2H，m)，2.64-2.56(1H，m)，2.26-2.13(1H，m)，1.92-1.88(1H，m)，1.70-1.40(4H，m)，0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，實施例27[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-硝基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)(1R-反式)-2-(3-硝基苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例20步驟(a)的方法，用3-硝基苯乙烯制備。MS(APCI)206(M-H+，100％)
b)(1R-反式)-2-(3-硝基苯基)環(huán)丙胺[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。NMR δH(d6-DMSO)8.06-7.98(2H，m)，7.62-7.53(2H，m)，4.00(2H，s)，2.84-2.77(1H，m)，2.41-2.34(1H，m)，1.41-32(1H，m)，1.32-1.23(1H，m).
c)[3aR-[3aa，4a，6a(1R*，2S*)，6aa]]-6-[7-[2-[(3硝基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇按實施例1步驟(a)的方法，用步驟(b)產物和實施例24步驟(b)產物制備。
d)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-硝基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備。m.p.112-4℃。MS(APCI)488(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.43(1H，d)，8.08-8.01(2H，m)，7.70-7.56(1H，m)，5.13-4.87(4H，m)，4.69-4.60(1H，m)，3.97-3.76(2H，m)，3.31-3.04(1H，m)，2.93-2.77(2H，m)2.54-2.51(1H，m)，2.38-2.28(1H，m)1.97-1.88(2H，m)，1.63-1.38(3H，m)，0.76(3H，t).實施例28[1S-[(1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)(1R-反式)-2-(4-苯氧基苯基)環(huán)丙烷羧酸按實施例20步驟(a)的方法，用1-乙烯基-4-苯氧基苯制備。
b)(1R-反式)-2-(4-苯氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟b)的方法，用步驟a)產物制備。
c)[1S-(1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]-4-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(b)產物和實施例24步驟(d)產物制備。MS(APCI)534(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，d)，7.41-7.45(2H，m)，7.25-7.22(2H，m)，7.14-7.09(1H，m)，6.99-6.94(4H，m)，5.12-5.11(1H，m)，5.04-5.01(1H，m)，4.94-4.91(2H，m)，4.67-4.64(1H，m)，3.94-3 92(1H，m)，3.80(1H，s)，3.20-3.17(1H，m)，2.99-2.87(2H，s)，2.62-2.57(1H，m)，2.19-2.10(1H，m)，1.99-1.90(1H，m)，1.56-1.49(2H，m)，1.32-1.30(1H，m)，0.85(3H，t).實施例29[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)1-乙烯基-3-苯氧基-苯三苯基甲基溴化鏻(25.23g)和叔丁醇鉀(1M四氫呋喃溶液)(75.67ml)的混懸液于0℃攪拌0.5小時。向混合物中加入3-苯氧基苯甲醛(10.0g)的THF(10ml)溶液，反應混合物于0℃攪拌4小時。加入氯化銨溶液，混合物用乙醚萃取。合并有機萃取液，用水洗滌，干燥和濃縮。經純化(SiO2，異己烷∶乙酸乙酯4∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(7.12g)。NMR δH(CDCl3)7.78-7.65(1H，m)，7.58-7.41(1H，m)，7.36-7.26(3H，m)，7.16-7.06(2H，m)，7.04-7.00(2H，m)，6.92-6.88(1H，m)，6.72-6.62(1H，m)，5.75(1H，d)，5.27(1H，m).
b)(1R-反式)-2-(3-苯氧基苯基)環(huán)丙烷羧酸按實施例20步驟a)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)253(M-H+，100％)c)(1R-反式)-2-(3-苯氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟b)的方法，用步驟b)產物制備NMR δH(d6-DMSO)7.42-7.36(2H，m)，7.31-7.25(1H，m)，7.16-7.11(1H，m)，7.00-6.96(2H，m)，6.90-6.88(1H，m)，6.81-6.77(2H，m)，3.94(2H，s)，2.71-2.66(1H，m)2.14-2.11(1H，m)，1.26-1.20(1H，m)，1.15-1.11(1H，m).d)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(c)產物和實施例24步驟(d)產物制備。MS(APCI)534(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，d)，7.41-7.36(2H，m)，7.32-7.27(1H，t)，7.15-7.10(1H，m)，7.01-6.95(3H，m)，6.90(1H，m)，6.82-6.79(1H，m)，5 12-5.10(1H，m)，5.03-5.01(1H，m)，4.93-4.91(2H，m)，4.68-4.64(1H，m)，3.94-3.92(1H，m)，3.78(1H，s)，3.20(1H，m)，2.97-2.85(2H，m)，2.61-2.57(1H，m)，2.18-2.13(1H，m)，1.96-1.92(1H，m)1.55-1.47(2H，m)，1.35-1.32(1H，m)，0.83(3H，t).實施例30[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]-4-[7-[[2-(3-氨基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇5％鈀-炭(40mg)和實施例27步驟(d)產物(114mg)在乙醇(10ml)中的混懸液于2個氫氣壓下攪拌20小時。將混合物過濾，并經純化(SiO2，異己烷∶丙酮1∶1為洗脫劑)得到標題化合物(71mg)。m.p.105-7℃MS(APCI)458(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.27(1H，d)，6.91(1H，t)，6.39-6.29(3H，m)，5.16-5.07(1H，m)，5.06-4.88(5H，m)，4.70-4.59(1H，m)，3.95-3.90(1H，m)，3.84-3.75(1H，m)，3.21-2.83(3H，m)，2.64-2.53(1H，m)，2.02-1.87(2H，m)，1.72-1.11(4H，m)，0.86(3H，t).實施例31[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)N-丁基-(2，4-二甲氧基苯基)甲胺按實施例12步驟(d)的方法，用丁基胺制備小標題化合物。NMR δH(CDCl3)0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33(2H，sextet，J＝7.2Hz)，1.48(2H，m)，2.57(2H，m)，3.71(2H，m)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，6.41-6.46(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.1Hz).
b)(1S-順式)-4-[7-[N-丁基-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-環(huán)丙烯-1-醇按實施例12步驟(e)的方法，用步驟(a)產物和實施例12步驟c)產物制備小標題化合物。MS(APCI)499(M+H+，100％)c)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-[N-丁基-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇按實施例15步驟(c)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。MS(APCI)573(M+H+，100％)d)[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-N-丁基-N-[2，4-(二甲氧基苯基)甲基]-3-[[[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]氧]-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺按實施例13步驟(a)的方法，用步驟(c)產物和2-(3-溴丙氧基)-2H-四氫吡喃制備小標題化合物，但反應在回流溫度下進行18小時。MS(APCI)715(M+H+，100％)e)[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例2步驟(b)的方法，用步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)441(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(2H，sextet，J＝7.2Hz)，1.58-1.74(6H，m)，2.02(1H，m)，2.62(1H，m)，3.08(2H，m)，3.44-3.56(6H，m)，3.70(1H，m)，3.91(1H，m)，4.40(1H，t，J＝5.1Hz)，4.54-4.59(1H，m)，4.95(1H，q，J＝9.0Hz)，5.03(1H，d，J＝3.9Hz)，5.10(1H，d，J＝6.3Hz)，8.97 and 8.60(1H，t，J＝5.4Hz).實施例32[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙氧基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)N-[2，4-(二甲氧基苯基)甲基]-N-(2-苯基環(huán)丙基)-3-[[3aS-[3aα，4α(1S*，2R*)，6α，6aα]]-[[[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]乙基]氧]-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-7-胺按實施例31步驟(d)的方法，用實施例23，步驟(a)產物和2-(2-溴乙氧基)-2H-四氫吡喃(按K.F.Bernady等，J.Org.Chem.，1979，44，1438的方法制備)制備小標題化合物。MS(APCI)761(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙氧基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例2步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備標題化合物。MS(APCI)487(M+H+，100％)NMR δH(DMSO-d6)9.36(1H，d，4.0Hz)，7.31-7.27(2H，m)，7.20-7.16(3H，m)，5.13(1H，d，J＝6.4Hz)，5.06(1H，d，J＝4.0Hz)，4.97(1H，q，J＝9.2Hz)，4.63-4.55(2H，m)，3.94(1H，br)，3.75(1H，m)，3.52-3.47(4H，m).3.21(1H，m)，2.96-2.93(1H，m)，2.85-2.82(1H，m)，2.58-2.70(1H，m)，2.13(1H，m)，2.03(1H，m)，1.54-1.46(3H，m)，1.36-1.31(1H，m)，0.80(3H，t，J＝7.6Hz).實施例33[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氫-6-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟a)的方法，用實施例20步驟(b)產物制備。MS(APCI)527(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟b)的方法，用步驟a)產物制備。MS(APCI)487(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.28(1H，d)，7.14(4H，d)，6.85(2H，d)，5.00-4.95(2H，m)，4.75-4.68(2H，m)，4.47-4.40(1H，m)，3.88(1H，q)，3 73(3H，s)，3.50-3.40(2H，m)，3.13-2.80(3H，m)，2.27-2.02(3H，m)，1.90-1.77(1H，m)，1.60-1.40(3H，m)，1.28-1.20(1H，m)，0.85(3H，t).實施例34[1R-[1a，2a，3b(1R*，2S*)，5b]]-3-[7-[[(2-(4-氯苯基)環(huán)丙基)]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[ 3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα-6-[7-[[2-(4-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟a)的方法，用實施例22步驟b)產物并以1，4-二噁烷為溶劑制備。MS(APCI)531(M+H+，100％)NMR δH(CDCl3)7.31-7.13(4H，m)，5.28-5.15(2H，m)，4 72-4.69(1H，m)，3.82-3.65(2H，t)，3.06-3.01(2H，m)，2.62-2.45(2H，m)，2.45-2.28(1H，m)，2.21-2.07(1H，m)，2.01-2.00(1H，m)，1.68-1.60(1H，m)，1.58(3H，s)，1.40-1.35(2H，m)，1.33(3H，s)，0.94(3H，t)
b)[1R-[1a，2a，3b(1R*，2S*)，5b]]-3-[7-[[(2-(4-氯苯基)環(huán)丙基)]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟b)的方法，用步驟a)產物制備。MS(APCI)491(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.35-7.2 1(4H，dd)，5.00-4.95(2H，m)，4.73-4.70(2H，m)，4.43-4.40(1 H，m)，3.88-3.87(1H，m)，3.45(2H，m)，3.15-3.05(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.27-2.00(1H，m)，2.17-2.00(2H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.60-1.40(4H，m)，1.40-1.30(1H，m)，0.82(3H，t).實施例35[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3a α，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟a)的方法，用實施例26步驟d)產物并以1，4-二噁烷為溶劑制備。MS(APCI)531(M+H+，100％)b)[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟b)的方法，用步驟a)產物制備。MS(APCI)491(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.34(1H，d)，7.28-7.10(4H，m)，5.05-4.93(2H，m)，4.78-4.71(2H，m)，4.48-4.40(1H，m)，3.86-3.80(1H，m)，4.50-4.40(2H，m)，3.24-3.18(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.34-2.21(1H，m)，2.20-2.00(2H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.60-1.38(4H，m)，0.82(3H，t).實施例36[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(甲氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aa，4a，6a(1R*，2S*)，6aa]-6-[7-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟a)的方法，用實施例12步驟d)產物制備。MS(APCI)647(M+H+，100％)。
b)[3aS-[3aa，4a(1S*，2R*)，6a，6aa]]-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-[6-(甲氧基甲基)-2，2-二甲基-四氫-4H-環(huán)戊烯并-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]-N-(2-苯基環(huán)丙基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺向步驟(a)產物(0.26g)和甲基碘(0.15ml)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)的溶液中加入氫化鈉(31mg，60％油劑)，所得的混合物攪拌2小時。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，干燥并濃縮，經純化(SiO2，乙基異己烷∶丙酮，4∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(0.12g)。MS(APCI)661(M+H+，100％)c)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(甲氧基甲基)-5-[ 7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d[嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例2步驟b)的方法，用步驟b)產物制備。m.p.149-150℃.MS(APCl)471(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.20(5H，m)，5.02(1H，m)，4.81(1H，m)，4.41(1H，m)，3.85(1H，m)，3.40(2H，m)，3.28(3H，m)，3.20(1H，m)，2.90(2H，m)，2.25(2H，m)，2.13(1H，m)，1.86(2H，m)，1.52(2H，m)，1.49-1.32(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7Hz).實施例37[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙基磺?；?-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例4步驟(a)的方法，用實施例1步驟(b)產物制備。MS(APCI)489(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1 S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例17步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)429(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.03-4.97(2H，m)，4.74-4.71(2H，m)，4.47-4.40(1H，m)，3.91-3.878(1H，m)，3.51-3.46(2H，m)，3.19-3.18(1H，m)，2.33(3H，s)，2.29-2.24(1H，m)，2.14-2.10(2H，m)，1.92-1.80(1H，m)，1.51-1.47(1H，m)，1.35-1.32(1H，m).實施例38[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-[(1-甲基乙基)硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例4步驟b)的方法，用實施例37步驟a)產物和1-甲基乙硫醇制備。MS(APCI)457(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，s)，7.26-7.19(5H，m)，5.00-4.97(2H，m)，4.72(2H，s)，4.41(1H，s)，3.87(1H，s)，3.60-3.64(1H，m)，3.47(2H，s)，3.17(1H，s)，2.23-2.27(1H，m)，2.09(2H，s)，1.83-1.85(1H，m)，1.53-1.55(1H，m)，1.23-1.36(1H，m)，1.15(3H，d)，1.09(3H，d)實施例39[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙-2-烯硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙-2-烯硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例4步驟(b)的方法，用實施例37步驟(a)產物和2-丙烯-1-硫醇制備標題化合物。MS(APCI)455(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.00(1H，s)，7.30-7.16(5H，m)，5.95-5.80(1H，m)，5.22(1H，d)，5.04-4.98(2H，m)，4.67(1H，d)，4.47-4.38(3H，m)，3.91(1H，q)，3.75-3.65(2H，m)，3.55-3.48(2H，m)，2.30-2.12(3H，m)，1.93-1.86(1H，m)，1.50-1.45(1H，m)，1.34-1.28(1H，m).實施例40[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[5-(4-甲基苯硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例4步驟(b)的方法，用實施例37步驟(a)產物和對甲苯硫酚制備。MS(APCI)505(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.28(1H，d)，7.48-7.44(2H，m)，7.32-7.11(7H，m)，4.94-4.88(2H，m)，4.64-4.60(2H，m)，4.32-4.27(1H，m)，3.30-3.20(2H，m)，3.13-3.10(1H，m)，2.34(3H，s)，2.22-2.15(2H，m)，2.02-1.98(1H，m)，1.70-1.60(1H，m)，1.42-1.38(1H，m)，1.20-1.15(1H，m).實施例41[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇
a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氫-2，2-二甲基-6-[7-[[2-(4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟a)的方法，用實施例21步驟b)產物并以1，4-二噁烷為溶劑制備。MS(APCI)511(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟b)的方法，用步驟a)產物制備。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.30(1H，d)，7.09(4H，s)，5.03-4.92(2H，m)，4.71(2H，s)，4.42-4.36(1H，m)，3.84(1H，s)，3.56-3.41(2H，m)，3.20-3.10(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.27(3H，s)，2.25-2.20(1H，m)，2.15-2.05(2H，m)，1.89-1.81(1H，m)，1.60-1.40(3H，m)，1.28(1H，dd)，0.84(3H，t).實施例42[1S-[1α，2α，3β，(R*)，5β(1S*，2R*)]]-3-(1-羥乙基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇向實施例8產物(2.10g)的甲醇(100ml)溶液中加入硼氫化鈉(0.50g)。混合物攪拌1小時然后倒入水(300ml)中。混合物用乙醚萃取，用水洗滌，干燥并濃縮。經純化(HPLC，Chiralpak AD，異己烷∶乙醇，8∶2為洗脫劑)得到標題化合物(0.16g)。按B Trost等，J.Org.Chem.，1986，51，2370的方法確定仲醇立體化學結構。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.31(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，4.91(2H，m)，4 62(1H，d)，4.57(1H，d)，4.37(1H，m)，3.84(1H，m)，3.74(1H，m)，3.18(1H，m)，2.96-2.81(2H，m)，2.11(3H，m)，1.96(1H，m)，1.54(3H，m)，1.35(1H，m)，1.01(3H，d)，0.79(3H，t)實施例43[1S-[1α，2α，3β，(S*)，5β(1S*，2R*)]]-3-(1-羥乙基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例42的方法制備，進一步洗脫(HPLC，Chiralpak AD，異己烷∶乙醇，8∶2)得到標題化合物(0.18g)。按B Trost等，J.Org.Chem.，1986，51，2370的方法確定仲醇立體化學結構。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.30-7.16(5H，m)，4.95(2H，m)，4.68(1H，m)，4.62(1H，d)，4.37(1H，m)，4.02(1H，m)，3.62(1H，m)，3.21(1H，m)，2.96-2.82(2H，m)，2.13(2H，m)，1.89(2H，m)，1.48(3H，m)，1.33(1H，m)，1.15(3H，d)，0.82(3H，t).實施例44[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(乙硫基)-7-[[2-苯基環(huán)丙基]氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[5-(乙硫基)-7-[[2-苯基環(huán)丙基]氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例4步驟(b)的方法，用實施例37步驟(a)產物和乙硫醇制備。MS(APCI)483(M+H+，100％)b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(乙硫基)-7-[[2-苯基環(huán)丙基]氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)443(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO) 9.34(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.01-4.97(2H，m)，4.73-4.70(2H，m)，4.45-4.41(1H，m)，3.88(1H，q)，3.51-3.45(2H，m)，3.21-3.17(1H，m)，2.90-2.86(2H，m)，2.28-2.23(1H，m)，2.11-2.08(2H，m)，1.90-1.82(1H，m)，1.54-1.51(1H，m)，1.35-1.30(1H，m)，1.09(3H，t).實施例45[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)(1R-反式)-2-[(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]環(huán)丙烷羧酸按實施例20步驟(a)的方法，用1-乙烯基-4-苯基苯制備。NMR δH(CDCl3)7.50-7.50(7H，m)，7.19(2H，d)，2.70-2.60(1H，m)，1.99-1.93(1H，m)，1.75-1.68(1H，m)，1.47-1.41(1H，m).
b)(1R-反式)-2-[(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)210(M+H+，100％)。
c)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-[(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用步驟(b)產物并以1，4-二噁烷為溶劑制備。MS(APCI)573(M+H+，100％)。
d)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備。MS(APCI)433(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.38(1H，d)，7.64(2H，d)，7.59(2H，d)，7.46(2H，t)，7.33(1H，t)，7.27(2H，d)，5.10-5.00(2H，m)，4.78(2H，s)，4.47-4.40(1H，m)，3.92-3.83(1H，m)，3.50-3.40(2H，m)，3.27-3.20(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.35-2.04(3H，m)，1.89-1.80(1H，m)，1.70-1.39(4H，m)，0.79(3H，t).實施例46[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(環(huán)戊硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇用實施例4步驟(a)產物和環(huán)戊硫醇，按實施例4步驟(b)的方法，隨后按實施例2步驟(b)的方法制備。m.p.187-8℃MS(APCI)437(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)8.96(1H，t)，4.98-4.96(2H，dd)，4.73-4.69(2H，m)，4.46-4.39(1H，m)，3.90-3.85(1H，m)，3.47(1H，br s)，3.52-3.43(4H，m)，2.25-1.28(17H，m)，0.91(3H，t).實施例47[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-[4-(三氟甲基)-苯硫基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例4步驟(b)的方法，用實施例37步驟(a)產物和4-(三氟甲基)苯硫酚制備標題化合物。m.p.100-102℃MS(APCI)559(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.44(1H，d)，7.83(2H，d)，7.61(2H，d)，7.29-7.08(5H，m)，4.90(2H，m)，4.62(2H，m)，4.32(1H，m)，3.75(1H，m)，3.39-3.27(2H，m)，3.06(1H，m)，2.21(2H，m)，2.01(1H，m)，1.72(1H，m).1.40(1H，m).1.19(1H，m).實施例48[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇
a)[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇(0.50g)的乙腈(20ml)溶液與Dowex50WX8-200(H+型)離子交換樹脂(0.49g)一起于60℃攪拌7小時，然后于室溫攪拌過夜。濾除樹脂，將濾液濃縮。粗產物經色譜純化(SiO2，乙酸乙酯為洗脫劑)得到小標題化合物，為無色固體(0.31g)。MS(APCI)360(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟(a)的方法，用步驟(a)產物和實施例28步驟(b)產物，并以乙腈為溶劑制備。MS(APCI)549(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.42-7.34(2H，m)，7.27-7.17(2H，m)，7.12(1H，t)，7.01-6.92(4H，m)，5.06-4.95(2H，m)，4.75-4.68(2H，m)，4.48-4.38(1H，m)，3.91-3.85(1H，m)，3.56-3.40(2H，m)，3.21-3.13(1H，m)，3.05-2.83(2H，m)，2.32-2.19(1H，m)，2.18-2.03(2H，m)，1.91-1.79(1H，m)，1.61-1.46(3H，m)，1.36-1.26(1H，m)，0.85(3H，t).實施例49[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(2-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)(1R-反式)-2-(2-氯苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例20步驟(a)的方法，用2-氯-1-乙烯基苯制備。MS(APCI)195(M-H，100％)b)(1R-反式)-2-(2-氯苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)
按實施例20步驟(b)的方法，用步驟a)產物制備。MS(APCI)166(M+H+，100％)c)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(2氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用步驟(b)產物并以1，4-二噁烷為溶劑制備。MS(APCI)531(M+H+，100％)。
d)[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(2-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.38(1H，d)，7.43(1H，d)，7.30-7.22(3H，m)，5.03-4.95(2H，m)，4.75-4.70(2H，m)，4.45-4.38(1H，m)，3.91-3.82(1H，m)，3.52-3.40(2H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.60-2.40(3H，m)，2.13-2.02(1H，m)，1.93-1.81(1H，m)，1.70-1.35(4H，m)，0.80(3H，t).實施例50[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-[6-[[2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]乙氧基甲基]-四氫-2，2-二甲基4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-N-(2-苯基環(huán)丙基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺向實施例36步驟(b)產物(333mg)的甲苯(3ml)溶液中加入氫化鈉(35mg，60％油分散劑)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(0.2ml)，反應混合物于65℃加熱6小時，然后于100℃加熱16小時。再加入氫化鈉(35mg)和硅烷(0.2ml)，混合物加熱6小時。加入氯化銨溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液干燥，濃縮，并經純化(SiO2，汽油∶乙醚2∶1和汽油∶乙酸乙酯4∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(77mg)。NMR δH(CDCl3)7.27-7.12(6H，m)，6.40-6.28(2H，m)，5.37-5.17(3H，m)，3.79(1H，m)，3.78-3.73(5H，m)，3.6-3.51(7H，m)，3.1-2.95(2H，m)，2.6-2.1(2H，m)，1.68-1.61(2H，m)，1.59-1.57(6H，m)，1.48-1.41(1H，m)，1.30-1.21(5H，m)，0.94(3H，t)，0.86(9H，s)，0.06(6H，s).
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例2步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。經純化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈，在30分鐘內用35％MeCN作恒溶劑成分洗脫)，得到標題化合物(33mg)。MS(APCI)501(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，s)，7.38-7.05(5H，m)，5.09-4.92(2H，m)，4.81(1H，d)，4.63-4.54(1H，m)，4.47-4.38(1H，m)，3.90-3.84(1H，m)，3.6-3.3(8H，m)，3.24-3.16(1H，m)，3.01-2.79(2H，m)，2.35-2.08(3H，m)，1.90-1.78(1H，m)，1.56-1.44(2H，m)，1.37-1.27(1H，m)，0.80(3H，t)實施例51[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-3-羥基-2-甲氧基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷甲醇(a)[1R-[1a，2a，3b(1R*，2S*)，5b]]-3-[7-[N-(2，4-二甲氧基苯基甲基)-2-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇實施例36步驟(a)產物(1.39g)在三氟乙酸(1.5ml)/甲醇(15ml)中的溶液攪拌2天。加入乙酸乙酯并將混合物濃縮。加入碳酸氫鈉溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液干燥，濃縮，并經純化(SiO2，汽油∶丙酮1∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(1.11g)。MS(APCI)607(M+H+，100％)(b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-5-[7-[N-(2，4-二甲氧基苯基甲基)-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-[[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧]甲基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟(a)產物(1.11g)、咪唑(417mg)和叔丁基氯二苯基硅烷(0.75ml)在無水DMF(4ml)中的溶液攪拌18小時。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液干燥，濃縮，并經純化(SiO2，汽油∶丙酮3∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(1.16g)。NMR δH(CDCl3)7.70-7.04(16H，m)，6.44-6.30(2H，m)，5.83-5.63(2H，m)，5.45-5.31(1H，m)，5.04-4.78(1H，m)，4.50-4.40(1H，m)，4.32-4.27(1H，m)，3.86-3.52(8H，m)，3.13-2.63(4H，m)，2.53-2.17(3H，m)，1.79-1.40(4H，m)，1.01(9H，s)，0.97(3H，t).(c)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-5-[7-[N-(2，4-二甲氧基苯基甲基)-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶 3-基]-3-[[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧]甲基]-2-甲氧基-環(huán)戊醇向步驟(b)的二醇(1.23g)和甲基碘(0.13ml)的DMF(4ml)溶液中加入氫化鈉(65.3mg)，混合物攪拌4小時。加入氯化銨溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液干燥，濃縮，并經純化(SiO2，汽油∶丙酮4∶1和汽油∶乙酸乙酯2∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(676mg)，為具有1∶2.5區(qū)位異構的[1R-[1α，2α，3β，5β(1R*，2S*)]]-3-[7-[N-(2，4-二甲氧基苯基甲基)-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]]-5-丙硫基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧]甲基]-2-甲氧基環(huán)戊醇化合物的混合物。NMR δH(CDCl3)7.5-7.0(16H，m)，6.43-6.31(2H，m)，5.84-4.60(4H，m)，4.35-4.37(1H，m)，3.82-3.12(11H，m)，3.15-2.85(2H，m)，2.64-2.58(1H，m)，2.53-1.97(2H，m)，1.77-1.22(5H，m)，1.01(9H，s)，0.97(3H，t).
(d)[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-3-羥基-2-甲氧基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷甲醇步驟(c)化合物(676mg)在三氟乙酸-水(9∶1)(3ml)中的混合物攪拌20小時。真空除去溶劑，殘余物溶于THF(1ml)中，用氟化四丁銨的THF溶液(2ml，1M溶液)處理并攪拌4小時。真空除去溶劑，殘余物經純化(SiO2，汽油∶丙酮2∶1，二氯甲烷∶甲醇29∶1和汽油∶乙酸乙酯1∶2為洗脫劑)得到2個餾份-餾份1，161mg，[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-3-羥基-2-甲氧基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷甲醇。餾份2，330mg，[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-2-羥基-3-甲氧基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-丙硫基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d[嘧啶-3-基]環(huán)戊烷甲醇；按實施例52方法進一步純化。
進一步純化餾份1(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈，在40分鐘內用45％MeCN作恒溶劑成分洗脫)得到標題化合物(58.9mg)。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，bs)，7.34-7.13(5H，m)，5.10-4.69(3H，m)，4.60-4.49(1H，m)，3.68-2.79(6H，m)，3.37(3H，s)，2.32-2.07(3H，m)，1.92-1.80(1H，m)，1.60-147(3H，m)，1.38-1.28(1H，m)，0.80(3H，t).實施例52[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-2-羥基-3-甲氧基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷甲醇將實施例51的餾份2純化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈，在40分鐘內用45％MeCN作恒溶劑成分洗脫)得到標題化合物(133.5mg)。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，s)，7.34-7.13(5H，m)，5.14(1H，q)，4.79(1H，s)，4.23-4.05(2H，m)，3.57-3.25(5H，m)，3.25-3.18(1H，m)，3.04-2.79(2H，m)，2.37-2.06(3H，m)，1.92-1.80(1H，m)，1.60-1.47(3H，m)，1.38-1.28(1H，m)，0.83(3H，t).實施例53[1S-[1α，2α，3β(E)，5β(1S*，2R*)]]-3-(3-羥基-丙-1-烯基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇a)3-[[3aR-[3aα，4α(E)，6α(1R*，2S*)，6aα]]-6-[7-[(環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-2-丙烯酸，甲基酯實施例1步驟(a)產物(1.6g)的二甲亞砜(15ml)溶液用吡啶(0.25g)，隨后用三氟乙酸(0.18g)處理。向該混合物中加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(1.99g)。攪拌5小時后，反應混合物用甲基(三苯基正膦亞基)乙酸酯(1.72g)處理，然后再攪拌18小時?；旌衔锏谷胍宜嵋阴?300ml)中，并用草酸(1.59g)處理。攪拌30分鐘后，將混合物過濾，乙酸乙酯溶液用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用稀鹽水水溶液洗滌，然后干燥并濃縮。經純化(SiO2，乙酸乙酯∶異己烷1∶4為洗脫劑)得到小標題化合物(1.5g)。MS(APCI)551(M+H+，100％)b)3-[[1R-[1α(E)，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-2，3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]-2-丙烯酸，甲基酯按實施例2步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)511(M+H+，100％)c)[1S-[1α，2α，3β(E)，5β(1S*，2R*)]]-3-(3-羥基丙-1-烯基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇于-78℃將步驟(b)產物(0.7g)的四氫呋喃(25ml)溶液用DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，8.2ml)處理。混合物于0℃再攪拌1小時，然后加甲醇(1ml)使反應中止，再倒入稀氫氧化鈉水溶液(50ml)中。該混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，將萃取液干燥并濃縮。經純化(SiO2，乙酸乙酯為洗脫劑)得到標題化合物(0.2g)。MS(APCI)483(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.34(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.80-5.70(1H，m)，5.66-5.58(1H，m)，5.09(1H，d)，4.98(1H，q)，4.88(1H，d)，4.67(1H，t)，4.33(1H，q)，3.93(2H，t)，3.84(1H，q)，3.22-3.18(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.65-2.60(1H，m)，2.42-2.38(1H，m)，2.15-2.10(1H，m)，2.00-1.85(1H，m)，1.55-1.47(3H，m)，1.35-1.30(1H，m)，0.85-0.80(3H，m).實施例54[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(3-羥丙基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇實施例53步驟(c)產物(0.2g)和三異丙基苯磺?；ｋ?0.3g)的四氫呋喃(10ml)溶液于70℃加熱4小時?；旌衔镌俳浖兓?SiO2，乙酸乙酯為洗脫劑)得到標題化合物(0.13g)。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.00-4.95(2H，m)，4.71(1H，d)，4.42-4.36(2H，m)，3.73(1H，q)，3.41(2H，q)，3.20-3.17(1H，m)，2.97-2.83(2H，m)，2.37-2.33(1H，m)，2.13-2.11(1H，m)，1.95-1.85(1H，m)，1.77-1.31(9H，m)，0.83(3H，t).實施例551-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]-2-甲氧基乙酮向重氮甲酮(按實施例8所述方法制備)(0.60g)的甲醇(50ml)溶液中加入三氟化硼乙醚合物(1.0ml)，溶液于50℃加熱1小時。將反應混合物萃取到乙酸乙酯中，萃取液用水洗滌，然后干燥并濃縮。經純化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷2∶3為洗脫劑)得到標題化合物(0.16g)。MS(APCI)499(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.36(1H，d)，7.31-7.16(5H，m)，5.25(2H，m)，4.99(1H，m)，4.30(1H，m)，4.24(2H，m)，4.13(1H，m)，3.21(3H，s)，3.19(1H，m)，3.13(1H，m)，2.96-2.83(2H，m)，2.35(2H，m)，2.14(1H，m)，1.51(3H，m)，1.34(1H，m)，0.81(3H，t).實施例56[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-(羥甲基)-5-[7-[[(反式)-2-(3，4-亞甲基二氧苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α，6aα]-四氫-2，2-二甲基-6-[7-[[(反式)-2-(3，4-亞甲基二氧苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用(反式)-2-(3，4-亞甲基二氧苯基)環(huán)丙胺鹽酸鹽制備。MS(APCI)541(M+H+，100％)。
b)[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-羥甲基-5-[7-[[(反式)-2-(3，4-亞甲基二氧苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟a)產物制備。MS(APCI)501(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.28(1H，d)，6.84-6.80(2H，m)，6.71-6.69(1H，m)，5.96(2H，s)，5.01-4.97(2H，m)，4.73-4.71(2H，m)，4.44-4.40(1H，m)，3.87(1H，q)，3.51-3.44(2H，m)，3.10-3.07(1H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.27-2.23(1H，m)，2.08-2.05(2H，m)，1.86-1.83(1H，m)，1.59-1.53(2H，m)，1.45-1.42(1H，m)，1.29-1.24(1H，m)，0.86(3H，t).實施例57[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氫-6-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例24步驟(e)產物制備。MS(APCI)527(M+H+，100％)。b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟a)產物(0.29g)在80％乙酸水溶液(10ml)中的溶液于80℃加熱1小時。溶液在真空下濃縮，經色譜純化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷，5∶95為洗脫劑)得到粗產物。進一步純化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈，在15分鐘內用45％MeCN作恒溶劑成分洗脫)得到標題化合物，為無色固體(0.19g)。MS(APCI)487(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.19(1H，t)，6.78-6.72(3H，m)，5.04-4.95(2H，m)，4.75-4.69(2H，m)，4.47-4.38(1H，m)，3.91-3.84(1H，m)，3.75(3H，s)，3.55-3.41(2H，m)，3.24-3.17(1H，m)，3.01-2.92(1H，m)，2.90-2.81(1H，m)，2.31-2.19(1H，m)，2.14-2.04(2H，m)，1.90-1.79(1H，m)，1.59-1.45(3H，m)，1.37-1.30(1H，m)，0.83(3H，t).實施例58[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-羥基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)(1R-反式)-2-(4-羥基苯基)環(huán)丙胺，氫溴酸鹽實施例20步驟(b)產物的游離堿(300mg)在47％氫溴酸水溶液(9ml)中的溶液于100℃加熱2小時。將反應混合物濃縮，殘余物與甲苯(3×30ml)一起共沸蒸餾。殘余物置于乙醇(30ml)中，通過慢慢地加入乙醚(100ml)析出沉淀得到小標題化合物(290mg)。NMR δH(D2O)6.98(2H，m)，6.74(2H，m)，2.68(1H，m)，2.25(1H，m)，1.25(1H，m)，1.14(1H，m).
b)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氫-6-[7-[[2-(4-羥基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用步驟(a)產物并以四氫呋喃為溶劑制備。MS(APCI)513(M+H+，100％)。
c)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-羥基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例57步驟(b)的方法，用步驟(b)產物制備。MS(APCI)473(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.25(1H，d)，7.05(2H，dd)，6.69(2H，dd)，6.62(4H，m)，5.00(1H，m)，4.41(1H，m)，3.87(1H，m)，3.45(2H，m)，3.05(1H，m)，2.95(2H，m)，2.27(1H，m)，2.06(2H，m)，1.86(1H，m)，1.54(2H，m)，1.39(1H，m)，1.20(1H，m)，0.87(3H，t).實施例59[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氫-6-[7-[[2-(3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例25步驟(b)產物制備。MS(APCI)511(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例57步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)471(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.31(1H，d)，7.17(1H，t)，7.07-6.93(3H，m)，5.06-4.94(2H，m)，4.76-4.68(2H，m)，4.48-4.38(1H，m)，3.91-3.81(1H，m)，3.56-3.40(2H，m)，3.21-3.13(1H，m)，3.03-2.81(2H，m)，2.29(3H，s)，2.27-2.18(1H，m)，2.16-2.02(2H，m)，1.92-1.78(1H，m)，1.60-1.43(3H，m)，1.37-1.26(1H，m)，0.84(3H，t)實施例60[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氫-2，2-二甲基-6-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例29步驟(c)產物制備。MS(APCI)589(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2 α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例57步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)549(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.41-7.38(2H，m)，7.30(1H，t)，7.01-6.96(3H，m)，6.95(1H，s)，6.80(1H，dd)，5.01-4.96(2H，m)，4.73-4.70(2H，m)，4.45-4.38(1H，m)，3.51-3.45(2H，m)，3.20-3.18(1H，m)，3.03-2.81(2H，m)，2.31-2.22(1H，m)，2.15-2.06(2H，m)，1.89-1.91(1H，m)，1.56-1.49(3H，m)，1.33-1.30(1H，m)，0.84(3H，t).實施例61[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(4-氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例19步驟(i)產物制備。MS(APCI)515(M+H+，100％)。
b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例57步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)475(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.29-7.17(2H，m)，7.17-7.07(2H，m)，5.05-4.95(2H，m)，4.76-4.68(2H，m)，4.48-4.38(1H，m)，3.92-3.84(1H，m)，3.55-3.41(2H，m)，3.18-3.05(1H，m)，3.01-2.81(2H，m)，2.31-2.19(1H，m)，2.18-2.04(2H，m)，1.91-1.79(1H，m)，1.58-1.46(3H，m)，1.36-1.28(1H，m)，0.83(3H，t)實施例62[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3-硝基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氫-2，2-二甲基-6-[7-[[2-(3-硝基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例27步驟(b)產物制備。MS(APCI)542(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3-硝基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例57步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)502(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)8.10-8.00(2H，m)，7.71-7.55(2H，m)，5.06-4.92(2H，m)，4.82-4.64(2H，br)，4.47-4.37(1H，m)，3.91-3.83 (1H，m)，3.55-3.41(2H，m)，3.28-3.20(1H，m)，2.97-2.72(2H，m)，2.37-2.17(2H，m)，2.16-2.03(1H，m)，1.92-1.77(1H，m)，1.74-1.60(1H，m)，1.59-1.39(3H，m)，0.78(3H，t).實施例63[1R-[1α，2α，3β，5β(1R*，2S*)]]-3-[7-[[2-(3-氨基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例30的方法，用實施例62產物制備。MS(APCI)472(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)6.91(1H，t)，6.42-6.29(3H，m)，5.07-4.86(1H，m)，4.49-4.38(1H，m)，3.91-3.85(1H，m)，3.56-3.40(2H，m)，3.23-3.15(1H，m)，3.14-2.84(2H，m)，2.32-2.18(1H，m)，2.17-2.05(1H，m)，2.05-1.96(1H，m)，1.91-1.78(1H，m)，1.64-1.50(2H，m)，1.46-1.36(1H，m)，1.25-1.13(1H，m)，0.87(3H，t).實施例64[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-丙烯酸向3，5-二甲氧基苯甲醛(12.5g)的吡啶(20ml)溶液中加入丙二酸(8.61g)和哌啶(1ml)。所得的溶液于100℃加熱16小時，冷卻至室溫，倒入冰中，并用濃HCl酸化。收集所得的沉淀，萃取到碳酸氫鈉溶液中，并用異己烷洗滌。水相用濃HCl酸化，得到白色沉淀，將其過濾出，用水洗滌并干燥，得到小標題化合物(11.07g)。MS(APCI)207(M-H+，100％)b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，5-二甲氧基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)406(M+H+，100％)。c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(3，5-二甲氧基苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。MS(APCI)418(M-H+，100％)d)(1R-反式)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。MS(APCI)221(M-H+，100％)e)[1R-反式]-2-(3，5-二甲氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(d)產物制備小標題化合物。NMR δH(d6-DMSO)6.32-6.31(1H，m)，6.26-6.25(2H，m)，3.92(2H，s)，3.71(6H，s)，2.73-2.66(2H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.23-1.08(2H，m).
f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(e)產物和實施例24步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)503(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)6.35-6.30(3H，m)，5.10(1H，bs)，5.00-4.91(3H，m)，4.67-4.63(1H，m)，3.93(1H，s)，3.78-3.77(1H，m)，3.73(6H，s)，3.22-3.17(1H，m)，3.01-2.84(2H，m)，2.62-2.61(1H，m)，2.08-2.05(1H，m)，1.91-1.87(1H，m)，1.53-1.46(2H，m)，1.35-1.32(1H，m)，0.85-0.80(3H，s).實施例65[1S-[1a，2a，3b，5b(1S*，2R*)]]-3-[(2-羥基-2，2-二甲基)乙氧基]-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)2-[[[3aR-[3aα，4α(1R*，2S*)，6α，6aα]]-6-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-2-(苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]氧]-1，1二甲基-乙醇于0℃向實施例23步驟(b)產物(1.15g)的四氫呋喃(25ml)溶液中加入甲基溴化鎂(0.45ml，3M THF溶液)。反應液攪拌1小時，然后加10％氯化銨溶液中止反應，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機相、干燥并濃縮。經純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3為洗脫劑)得到小標題化合物(0.80g)。MS(APCI)705(M+H+，100％)b)[1S-[1a，2a，3b，5b(1S*，2R*)]]-3-[(2-羥基-2，2二甲基)乙氧基]-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例2步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備標題化合物。MS(APCI)705(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，t，J＝4.5Hz)，7.31-7.27(2H，m)，7.21-7.15(3H，m)，5.13(1H，d，J＝6.3Hz)，5.05(1H，d，J＝3.9Hz)，4.98(1H，q，J＝9.0Hz)4.63-4.56(1H，m)，3.94(1H，s)，3.74(1H，s)，3.27(1H，d，J＝8.7Hz)，3.21(1H，d，J＝9.0Hz)，3.21(1H，m)，2.97-2.81(2H，m)，2.63(1H，m)，2.13(1H，m)，2.04(1H，m)，1.52(2H，m)，1.48(1H，m)，1.34(1H，m)，1.10(3H，s)，1.09(3H，s)，0.81(3H，t，J＝7.5Hz)實施例66[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)1-乙烯基-4-(1-甲基乙氧基)苯按實施例29步驟(a)的方法，用4-(1-甲基乙氧基)-苯甲醛制備。MS(EI)162(M+，100％)
b)(1R-反式)-2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-環(huán)丙烷羧酸按實施例20步驟(a)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)219(M-H+，100％)。
c)(1R-反式)-2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-環(huán)丙胺按實施例19步驟i)的方法，用步驟(b)產物制備。NMR δH(d6-DMSO)7.00(2H，d)，6.76(2H，d)，4.51 1H，sept)，2.30-2.25(1H，m)，1.67-1.61(1H，m)，1.21(6H，d)，0.85-0.75(2H，m).
d)[3aR-[3aa，4a，6a(1R*，2S*)，6aa]-四氫-2，2-二甲基-6-[7-[[2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用步驟(c)產物制備。MS(APCI)219(M+H+，100％)。
e)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例57步驟(b)的方法，用步驟(d)產物制備。NMR δH(d6-DMSO)9.28(1H，d)，7.11(2H，d)，6.83(2H，m)，5.01-4.97(2H，m)，4.74-4.70(2H，m)，4.55(1H，sept)，4.46-4.39(1H，m)，3.89-3.85(1H，m)，3.51-3.45(2H，m)，3.14-3.07(1H，m)，3.03-2.82(2H，m)，2.30-2.20(1H，m)，2.09-2.06(2H，m)，1.89-1.79(1H，m)，1.59-1.49(1H，m)，1.47-1.41(1H，m)，1.24(7H，m)，0.99(3H，t).實施例67[1S-[1a，2a，3b，5b(1S*，2R*)]]-3-(3-羥基丙氧基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aS-[3aα，4α(1S*，2R*)，6α，6aα]]-N-[2，4-(二甲氧基苯基)甲基]-3-[2，2-二甲基-6-[[[3-(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]氧]-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-N-(2-苯基環(huán)丙基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺按實施例31步驟(d)的方法，用實施例23步驟(a)產物和2-(3-溴丙氧基)-2H-四氫吡喃制備小標題化合物。MS(APCI)775(M+H+，100％)b)[1S-[1a，2a，3b，5b(1S*，2R*)]]-3-(3-羥基丙氧基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例2步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備標題化合物。MS(APCI)501(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.34(1H，d，J＝4.0Hz)，7.32-7.25(2H，m)，7.22-7.15(3H，m)，5.11(1H，d，J＝3.3Hz)，5.04(1H，d，J＝3.8Hz)，4.97(1H，q，J＝9.1Hz)，4.62-4.52(1H，m)，4.40(1H，t，5.2Hz)，3.95-3.92(1H，m)，3.75-3.66(1H，m)，3.59-3.41(4H，m)，3.25-3.14(1H，m)，3.13-2.78(2H，m)，2.70-2.55(1H，m)，2.30-1.95(2H，m)，1.73-1.61(2H，m)，1.57-1.28(4H，m)，0.82(3H，t，J＝7.5Hz).實施例68[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，4-二氟苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用3-(3，4-二氟苯基)-2丙烯酸制備小標題化合物。MS(APCI)382(M+H+，100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)396(M+H+，100％)
c)(1R-反式)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。NMR δH(CDCl3)7.68(1H，dd，J＝10.0，J＝8.5Hz)，7.46-7.31(2H，m)，3.12-3.03(1H，m)，2.37(1H，dt，J＝8.5，J＝4.4Hz)，2.17(1H，dt，J＝9.2，J＝4.8Hz)，1.86(1H，ddd，J＝8.5，J＝6.9，J＝5.2Hz).
d)(1R-反式)-2-(3，4 二氟苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。MS(APCI)170(M+H+，100％)e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(d)產物和實施例24步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)479(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.36(1H，d，J＝4.2Hz)，7.40-7.22(2H，m)，7.10-7.00(1H，m)，5.13-4.90(4H，m)，4.68-4.60(1H，m)，3.97-3.90(1H，m)，3.82-3.76(1H，m)，3.20-2.80(3H，m)，2.62-2.50(1H，m)，2.32-2.04(1H，m)，1.96-1.83(1H，m)，1.75-1.36(4H，m)，0.82(3H，t，J＝7.5Hz).實施例69[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例68步驟(d)產物制備。MS(APCI)533(M+H+，100％)。
b)[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例57步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。NMR δH(d6-DMSO)9.36(1H，d)，7.39-7.27(2H，m)，7.10-7.05(1H，m)，5.05-4.95(2H，m)，4.74-4.71(2H，m)，4.46-4.39(1H，m)，3.90-3.86(1H，m)，3.53-3.41(2H，m)，3.18-3.12(1H，m)，3.00-2.81(2H，m)，2.31-2.21(1H，m)，2.16-2.06(2H，m)，1.90-1.79(1H，m)，1.58-1.46(3H，m)，1.41-1.34(1H，m)，0.83(3H，t).實施例70[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，5-二氟苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用3-(3，5-二氟苯基)-2丙烯酸制備小標題化合物。MS(APCI)382(M+H+，100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(3，5-二氟苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)396(M+H+，100％)c)(1R-反式)-2-(3，5-二氟苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。MS(APCI)197(M-H+，100％)d)[1R-(反式)]-2-(3，5-二氟苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)
按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。NMR δH(d6-DMSO)7.00-6.84(3H，m)，3.98(2H，s)，2.75-2.69(1H，m)，2.16-2.10(1H，m)，1.28-1.15(2H，m).
e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(d)產物和實施例24步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)479(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.38(1H，d，J＝4.2Hz)，7.01-6.95(3H，m)，5.11-4.91(4H，m)，4.68-4.64(1H，m)，3.94-3.91(1H，m)，3.77(1H，bs)，3.20-2.80(3H，m)，2.65-2.55(1H，m)，2.20-2.10(1H，m)，1.95-1.85(1H，m)，1.63-1.43(4H，m)，0.81(3H，t，J＝7.5Hz).實施例71[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-[[1，1′聯(lián)苯]-3-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-[[1，1′-聯(lián)苯]-3-基]-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用3-(3，5-二氟苯基)-2丙烯酸制備小標題化合物。MS(APCI)422(M+H+，100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-[[1，1′-聯(lián)苯)-3-基]環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)436(M+H+，100％)
c)(1R-反式)-2-[[1，1′-聯(lián)苯]-3-基]-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。MS(APCI)237(M-H+，100％)d)[1R-(反式)]-2-[[1，1′-聯(lián)苯]-3-基]環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。MS(APCI)210(M-H+，100％)e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-[[1，1′-聯(lián)苯]-3-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(d)產物和實施例24步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)519(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.37(1H，d，J＝4.2Hz)，7.70-7.18(9H，m)，5.12-4.91(4H，m)，4.67-4.64(1H，m)，3.94-3.93(1H，m)，3.78(1H，bs)，3.28-2.80(3H，m)，2.62-2.50(1H，m)，2.25-2.15(1H，m)，1.95-1.85(1H，m)，1.59-1.41(4H，m)，0.75(3H，t，J＝7.5Hz).實施例72[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例71步驟(d)產物制備。MS(APCI)573(M+H+，100％)b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例57步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)533(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，d)，7.68(2H，dd)，7.49-7.44(4H，m)，7.41-7.33(2H，m)，7.19(1H，d)，6.80(1H，dd)，5.05-4.95(2H，m)，4.74-4.71(2H，m)，4.46-4.39(1H，m)，3.90-3.87(1H，m)，3.51-3.45(2H，m)，3.27-3.20(1H，m)，3.00-2.77(2H，m)，2.30-2.17(2H，m)，2.12-2.04(1H，m)，1.90-1.79(1H，m)，1.60-1.53(1H，m)，1.50-1.41(3H，m)，0.77(3H，t)實施例73N-乙基-[[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]氧]-乙酰胺a)[1S-[1α，4α(1S*，2R*)]]-2-[[4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-環(huán)戊烯基]氧]乙酸按實施例2步驟(b)的方法，用實施例13步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)467(M+H+，100％)b)N-乙基-2-[[[1S-[1α，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-環(huán)戊烯基]氧]-乙酰胺按實施例16的方法，用步驟(a)產物和40％乙基胺水溶液制備小標題化合物。MS(APCI)494(M+H+，100％)。
c)N-乙基-[[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]氧]-乙酰胺按實施例12步驟(f)的方法，用步驟(b)產物制備標題化合物。MS(APCI)528(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.36(1H，m)，7.75-7.68(1H，m)，7.31-7.26(2H，m)，7.21-7.15(3H，m)，5.23-5.18(2H，m)，5.00-4.92(1H，m)，4.60-4.53(1H，m)，4.05-4.01(1H，m)，3.93-3.78(3H，m)，3.24-3.08(3H，m)，2.98-2.90(1H，m)，2.87-2.79(1H，m)，2.69-2.61(1H，m)，2.30-2.06(2H，m)，1.72-1.29(4H，m)，1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，0.80(3H，t，J＝7.2Hz).實施例74[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-2-丙烯酸按實施例64步驟(a)的方法，用(3-甲氧基-4-甲基)苯甲醛制備小標題化合物。MS(APCI)191(M-H+，100％)b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-六氫-1-[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)390(M+H+，100％)c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-六氫-1-[[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)環(huán)丙基]羰基]-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。MS(APCI)404(M+H+，100％)d)(1R-反式)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。NMR δH(CDCl3)7.04(1H，d，J＝7.3Hz)，6.60(1H，s)，6.59(1H，d，J＝7.3Hz)，3.82(3H，s)，2.63-2.55(1H，m)，2.18(3H，s)，1.89(1H，ddd，J＝9.2，J＝5.2，J＝4.2Hz)，1.64(1H，dt，J＝9.4，J＝4.6Hz)，1.40(1H，ddd，J＝11.3，J＝6.7，J＝4.6Hz).
e)[1R-(反式)]-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)
按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(d)產物制備小標題化合物。MS(APCI)178(M+H+，100％)(f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(e)產物和實施例24步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)487(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.31(1H，d，J＝4.2Hz)，7.03(1H，d，J＝7.7Hz)，6.77(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝7.7，J＝1.2Hz)，5.12-4.89(4H，m)，4.70-4.62(1H，m)，3.97-3.89(1H，m)，3.80(3H，s)，3.81-3.76(1H，m)，3.22-2.80(3H，m)，2.64-2.53(1H，m)，2.10(3H，s)，2.27-2.06(1H，m)，1.96-1.87(1H，m)，1.73-1.27(4H，m)，0.82(3H，t，J＝7.5Hz).實施例75[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-N，N-二甲氨基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-羥甲基環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用(E)-3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-丙烯酰氯(按K.Venkataraman等，TetrahedronLett.，1979，32，3037的方法制備)制備。MS(APCI)389(M+H+，100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(4-N，N-二甲氨基苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)403(M+H+，100％)
c)(1R-反式)-2-(4-N，N-二甲氨基苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(b)產物制備。MS(APCI)206(M+H+，100％)d)(1R-反式)-2-(4-N，N-二甲氨基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備。NMR δH(d6-DMSO)6.95(2H，d)，6.64(2H，d)，3.91(2H，s)，2.84(6H，s)，2.61-2.56(1H，m)，2.12-2.05(1H，m)，1.21-1.14(1H，m)，1.06-0.98(1H，m).
e)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(4-N，N-二甲氨基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用步驟(d)產物制備。MS(APCI)540(M+H+，100％)f)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-N，N-二甲氨基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-羥甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(e)產物制備。MS(APCI)500(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.25(1H，d)，7.04(2H，d)，6.67(2H，d)，5.01-4.96(2H，m)，4.73-4.70(2H，m)，4.46-4.41(1H，m)，3.88(1H，q)，3.51-3.44(2H，m)，3.10-2.90(3H，m)，2.85(6H，s)，2.27-2.23(1H，m)，2.08-2.01(2H，m)，1.87-1.82(1H，m)，1.60-1.53(2H，m)，1.40-1.37(1H，m)，1.21-1.18(1H，m)，0.86(3H，t).實施例76[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇
a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aα]]-1-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酸制備。MS(APCI)394(M+H+，100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)408(M+H+，100％)c)(1R-反式)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(b)產物制備。NMR δH(CDCl3)6.91-6.81(3H，m)，3.87(3H，s)，2.58-2.51(1H，m)，1.86-1.80(1H，m)，1.66-1.60(1H，m)，1.37-1.25(1H，m).
d)[1R-(反式)]-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備。NMR δH(d6-DMSO)7.08-6.91(3H，m)，3.93(2H，s)，3.79(3H，s)，2.67-2.62(1H，m)，2.14-2.08(1H，m)，1.23-1.17(1H，m)，1.11-1.05(1H，m).
e)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用步驟(d)產物制備。MS(APCI)545(M+H+，100％)f)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烯-1，2-二醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(e)產物制備。MS(APCI)505(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.30(1H，d)，7.11-6.98(3H，m)，5.04-4.97(2H，m)，4.73-4.70(2H，m)，4.46-4.39(1H，m)，3.89-3.86(1H，m)，3.81(3H，s)，3.51-3.45(2H，m)，3.11-3.09(1H，m)，3.00-2.85(2H，m)，2.27-2.20(1H，m)，2.09-2.06(2H，m)，1.90-1.83(1H，m)，1.57-1.47(3H，m)，1.33-1.27(1H，m)，0.84(3H，t).實施例77[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用(E)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-丙烯酸制備。MS(APCI)390(M+H+，100％)b)[3aS-[1(1S*，2R*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)404(M+H+，100％)c)(1R-反式)-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(b)產物制備。NMR δH(CDC13)6.94-6.89(2H，m)，6.74(1H，d)，3.81(3H，s)，2.57-2.51(1H，m)，2.19(3H，s)，1.85-1.79(1H，m)，1.63-1.57(1H，m)，1.38-1.32(1H，m).
d)(1R-反式)-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備。NMR δH(d6-DMSO)6.93-6.90(2H，m)，6.83-6.80(1H，m)，3.92(2H，s)，3.74(3H，s)，2.64-2.59(1H，m)，2.13-2.07(4H，m)，1.22-1.16(1H，m)，1.08-1.01(1H，m).
e)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[(2-[4-甲氧基-3-甲基苯基]環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用步驟(d)產物制備。MS(APCI)541(M+H+，100％)f)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(e)產物制備。MS(APCI)501(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.27(1H，d)，7.04-6.98(2H，m)，6.83(1H，d)，5.01-4.97(2H，m)，4.73-4.71(2H，m)，4.46-4.42(1H，m)，3.88(1H，q)，3.75(3H，s)，3.51-3.45(2H，m)，3.09-3.06(1H，m)，3.02-2.99(1H，m)，2.91-2.88(1H，m)，2.27-2.24(1H，m)，2.14(3H，s)，2.13-2.03(2H，m)，1.90-1.81(1H，m)，1.59-1.53(2H，m)，1.43-1.41(1H，m)，1.25-1.22(1H，m)，0.85(3H，t).實施例78[1R-[1a，2a，3b(1R*，2S*)，5b]]-3-[7-[[2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，4-二氯苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用(E)-3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯酸制備。m.p.198-200℃MS(APCI)414(M+H+，100％)
b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(a)產物制備。m.p.162-163℃MS(APCI)429(M+H+，100％)c)(1R-反式)-2-(3，4-二氯苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(b)產物制備。NMR δH(CDCl3)7.40-7.30(2H，m)，7.20(1H，d)，6.96-6.93(1H，dd)，2.57-2.51(1H，m)，1.92-1.85(1H，m)，1.71-1.65(1H，m)，1.41-1.34(1H，m).
d)(1R-反式)-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備。NMR δH(d6-DMSO)7.53-7.51(1H，d)，7.41-7.40(1H，d)，7.14-7.11(1H，dd)3.77(2H，s)，2.73-2.68(1H，m)，2.16-2.10(1H，m)，1.27-1.14(2H，m).
e)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-四氫-2，2-二甲基-5-(丙硫基)3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3基]-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用步驟(d)產物制備。MS(APCI)565(M+H+，100％)NMR δH(CDCl3)7.40-7.33(2H，m)，7.20-7.01(1H，m)，5.21-5.15(2H，m)，4.73-4.70(1H，m)，3.80-3.75(2H，m)，3.20-3.00(3H，m)，2.61-2.34(4H，m)，2.21-2.09(1H，m)，2.03-1.93(1H，m)，1.75-1.61(1H，m)，1.58(3H，s)，1.45-1.35(2H，m)，1.28(3H，s)，1.05-0.82(4H，m).
f)[1R-[1a，2a，3b(1R*，2S*)，5b]]-3-[7-[[2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(e)產物制備。MS(APCI)526(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.38-9.36(1H，d)，7.55-7.52(2H，m)，7.22-7.19(1H，dd)，5.01-4.70(2H，m)，4.72-4.70(2H，m)，4.42-4.40(1H，m)，3.90-3.85(1H，m)，3.50-3.40(2H，m)，3.20-3.16(1H，m)，3.02-2.70(2H，m)，2.71-2.43(1H，m)，2.14-2.09(1H，m)，2.18-2.03(1H，m)，1.90-1.81(1H，m)，1.90-1.41(4H，m)，0.80(3H，t).實施例791S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]-3-[(2-氨基)乙氧基]-5-[7-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-丙硫基-3H-[1，2，3]-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇向實施例23產物(0.50g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入乙硼烷(10ml，1M THF溶液)。反應液回流1小時，冷卻并加入甲醇(5ml)。將溶劑蒸發(fā)，殘余物溶于甲醇(25ml)/濃鹽酸(0.50ml)中，然后加熱回流1小時。將溶劑蒸發(fā)，殘余物經純化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％三氟乙酸水溶液∶甲醇50∶50)得到標題化合物(198mg)。MS(APCI)486(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.37(1H，d，J＝4.2Hz)，7.83(3H，s)，7.29(2H，m)，7.16(3H，m)，4.96(1H，q，J＝8.7Hz)，4.57-4.53(1H，m)，4.00(1H，m)，3.66(2H，m)，3.21(1H，m)，3.03(2H，m)，3.01-3.92(2H，m)，2.82(1H，m)，2.10(1H，m)，2.05(1H，m)，1.55-1.44(3H，m)，1.32(1H，q，J＝7.8Hz)，0.80(3H，t，J＝7.5Hz).實施例80[1R-(1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β)]-3-[7-[[2-(3，4-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)3-(3，4-二甲基苯基)-丙-2-烯酸按實施例64步驟(a)的方法，用3，4-二甲基-苯甲醛制備。MS(APCI)175(M-H+，100％)b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，4-二甲基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)374(M+H+，100％)c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3，4-二甲基苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。MS(APCI)388(M-H+，100％)d)(1R-反式)-2-(3，4-二甲基苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。MS(APCI)189(M-H+，100％)e)(1R-反式)-2-(3，4-二甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(d)產物制備小標題化合物。NMR δH(d6-DMSO)7.03-7.01(1H，m)，6.88(1H，s)，6.84-6.81(1H，m)，3.92(2H，s).2.67-2.61(1H，m)，2.18(3H，s)，2.16(3H，s)，2.13-2.06(1H，m)，1.24-1.17(1H，m)，1.10-1.03(1H，m).
f)[1R-(1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β)]-3-[7-[[2-(3，4-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)丙烷-1，2-二醇用步驟(e)產物，按實施例1步驟(a)的方法，隨后按實施例1步驟(b)的方法制備標題化合物。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.29-9.28(1H，d)，7.04-7.01(2H，m)，6.91-6.88(1H，m)，5.01(2H，m)，4.73-4.70(2H，m)，4.43-4.41(1H，m)，3.88-3.86(1H，m)，3.51-3.45(2H，m)，3.13-3.11(1H，m)，2.98-2.85(2H，m)，2.26-2.21(1H，m)，2.20(3H，s)，2.17(3H，s)，2.08-2.04(2H.m)，1.91-1.82(1H，m)，1.53-1.42(2H，m)，1.27-1.23(1H，m)，0.85-0.80(3H，s).實施例81[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-6-[7-[2-[(3，4-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例24步驟(d)產物和實施例80步驟(e)產物制備小標題化合物。MS(APCI)511(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備標題化合物。M.p.175-176℃MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.29(1H，d)，7.03-6.87(3H，m)，5.09(1H，d)，5.02(1H，d)，4.95(1H，d)，4.90(1H，d)，4.68(1H，m)，3.93(1H，m)，3.77(1H，m)，3.13(1H，m)3.01-2.81(2H，m)，2.61(1H，m)，2.19(3H，s)，2.16(3H，s)，2.06(1H，m)1.90(1H，m)，1.52-1.42(2H，m，)，1.43(1H，m)，1.26(1H，m)0.81(3H，t).實施例82[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(環(huán)丙氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(環(huán)丙氨基)-5-(丙基磺?；?-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例4步驟(a)的方法，用實施例2步驟(a)產物制備。MS(APCI)453(M+H+，100％)
b)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(環(huán)丙氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例4步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)523(M+H+，100％)c)[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(環(huán)丙氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(b)產物制備。MS(APCI)483(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.23(1H，d)，7.90(2H，d)，7.70(2H，d)，4.95-4.90(2H，m)，4.67-4.60(2H，m)，4.32-4.30(1H，m)，3.72-3.70(1H，m)，3.32(2H，m)，2.81-2.79(1H，m)，2.22-2.16(1H，m)，2.05-2.00(1H，m)，1.80-1.60(1H，m)，1.00-0.60(2H，m).實施例83[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，5-二氯苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用3-(3，5-二氯苯基)-2-丙烯酸制備小標題化合物。MS(APCI)414/416/418(M+H+)，153(100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3，5-二氯苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)428/430/432(M+H+)，364(100％)
c)(1R-反式)-2-(3，5-二氯苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。NMR δH(CDCl3)1.26-1.42(1H，m)，1.65-1.72(1H，m)，1.89-1.95(1H，m)，2.51-2.58(1H，m)，6.99(2H，d，J＝1.8Hz)，7.22(1H，t，J＝1.8Hz)d)(1R-反式)-2-(3，5-二氯苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。NMR δH(d6-DMSO)1.19-1.29(2H，m)，2.13-2.20(1H，m)，2.71-2.81(1H，m)，4.00(2H，s)，7.22(2H，d，J＝1.8Hz)，7.40(1H，t，J＝1.8Hz)e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(d)產物和實施例24步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)511/513/515(M+H+)，511(100％)NMR δH(d6-DMSO)9.39(1H，d，J＝4.2Hz)，7.40(1H，t，J＝1.8Hz)，7.30(2H，d，J＝1.8Hz)，5.11-4.91(4H，m)，4.68-4.62(1H，m)，3.93(1H，br s)，3.78(1H，br s)，3.20(1H，br s)，2.99-2.78(2H，m)，2.64-2.54(1H，m)，2.17-2.10(1H，m)，1.95-1.85(1H，m)，1.62-1.45(4H，m)，0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，實施例84[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-(2，3，4-三羥基-環(huán)戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-甲磺酰胺a)(1R-反式)-N-[2-(3-硝基苯基)環(huán)丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯實施例27步驟(a)的酸(1.72g)、磷酰疊氮二苯酯(2.1ml)和三乙胺(1.4ml)在叔丁醇(15ml)和甲苯(35ml)中的溶液于85℃加熱5小時。加入水，混合物用乙醚萃取。將有機層干燥，蒸發(fā)，并經純化(SiO2，汽油∶乙醚1∶1為洗脫劑)得到小標題化合物，為無色固體(1.91g)。NMR δH(CDCl3)8.03(1H，d)，7.98-7.95(1H，m)，7.55-7.50(1H，m)，7.43(1H，t)，4.83(1H，s)，2.78-2.75(1H，m)，2.21-2.12(1H，m)，1.46(9H，s)，1.29-1.23(2H，m).b)(1R-反式)-N-[2-(3-氨基苯基)環(huán)丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯鉑-炭(5％，374mg)和步驟(a)產物(1.90g)在乙醇(40ml)中的混懸液在1.1個氫氣壓下攪拌4小時。將混合物過濾，并經純化(SiO2，異己烷∶乙醚，1∶3為洗脫劑)得到小標題化合物(1.60g)。NMR δH(CDCl3)7.04(1H，t)，6.53-6.45(3H，m)，4.81(1H，s)，3.61(2H，s)，2.72-2.70(1H，m)，1.98-1.91(1H，m)，1.46(9H，s)，1.19-1.06(2H，m).
c)(1R-反式)-N-[2-[3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基]環(huán)丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯步驟(b)產物(592mg)、甲磺酰氯(0.225ml)和吡啶(0.35ml)的二氯甲烷(5ml)溶液攪拌3小時。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。將有機層干燥，蒸發(fā)，并經純化(SiO2，異己烷∶乙醚，1∶3為洗脫劑)得到小標題化合物(724mg)。MS(APCI)325(M-H+，100％)d)(1S-反式)-N-3-[(2-氨基環(huán)丙基)苯基]-甲磺酰胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)步驟(c)產物(722mg)的三氟乙酸(3ml)溶液攪拌3小時。在真空下除去溶劑，殘余物用碳酸氫鈉溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥和蒸發(fā)。所得的胺溶于乙醇(10ml)中，加入L-酒石酸(332g)的乙醇(20ml)溶液。在真空下除去溶劑得到小標題化合物(867mg)。NMR δH(d6-DMSO)7.30-6.81(4H，m)，4.05(2H，s)，2.97(3H，s)，2.74-2.70(1H，m)，2.23-2.18(1H，m)，1.34-1.27(1H，m)，1.17-1.05(1H，m).
e)[3aS-[3aα，4α(1R*，2S*)，6α，6aα]-N-[3-[2-(2，2二甲基-6-羥基-四氫-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯4-基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7基]氨基]環(huán)丙基]-苯基]-甲磺酰胺按實施例1步驟(a)的方法，用步驟(b)產物和實施例24步驟(d)產物制備小標題化合物。MS(APCI)576(M+H+，100％)f)[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-(2，3，4-三羥基-環(huán)戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-甲磺酰胺按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(e)產物制備。m.p.170-2℃.MS(APCI)536(M+H+，100％)，NMR δH(d6-DMSO)9.67(1H，s)，9.34(1H，d)，7.25(1H，t)，7.06-6.98(2H，m)，6.92(1H，d)，5.11(1H，d)，5.04-4.98(1H，m)，4.94-4.91(2H，m)，4.68-4.61(1H，m)，3.95-3.90(1H，m)，3.80-3.75(1H，m)，3.24-3.20(1H，m)，2.98(3H，s)，2.97-2.85(2H，m)，2.62-2.57(1H，m)，2.18-2.06(1H，m)，1.97-1.87(1H，m)，1.54-1.22(4H，m)，0.82(3H，t).實施例85[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯酸制備小標題化合物。MS(APCI)(M+H+)，153(100％)
b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)420(M+H+，100％)c)(1R-反式)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。NMR δH(CDCl3)1.34-1.41(1H，m)，1.60-1.66(1H，m)，1.83-1.88(1H，m)，2.54-2.61(1H，m)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，6.65-6.67(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)d)(1R-反式)-2-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。NMR δH(d6-DMSO)1.03-1.22(2H，m)，2.08-2.14(1H，m)，2.63-2.68(1H，m)，3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，3.91(2H，s)，6.23(1H，dd，J＝8.1Hz，J′＝1.8Hz)，6.70(1H，d，J＝1.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.1Hz)e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4二甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(d)產物和實施例24步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)503(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.28(1H，d，J＝4.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，d，J＝2.1Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.4Hz，J′＝2.1Hz)，5.10-4.90(4H，m)，4.68-4.64(1H，m)，3.93(1H，s)，3.76(3H，s)，3.74(1H，s)，3.71(3H，s)，3.13-3.10(1H，m)，3.05-2.82(2H，m)，2.65-2.55(1H，m)，2.10-2.00(1H，m)，1.95-1.85(1H，m)，1.56-1.27(4H，m)，0.82(3H，t，J＝7.2Hz)實施例86[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-四氫-6-[7-[2-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例24步驟(d)產物和實施例77步驟(d)產物制備小標題化合物。MS(APCI)527(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備標題化合物。M.p.135-136℃MS(APCI)487(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.28(1H，d)，7.01-6.80(3H，m)，5.09(1H，d)，5.01(1H，d)，4.98(1H，d)，4.90(1H，d)，4.66(1H，m)3.91(1H，m)，3.76(1H，m)，3.73(3H，s)，3.06(1H，m)3.01-2.81(2H，m)，2.58(1H，m)，2.12(3H，s)，2.02(1H，m)1.88(1H，m)，1.56-1.49(2H，m，)，1.42(1H，m)，1.23(1H，m)0.80(3H，t).實施例87[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-(2，3，4-三羥基-環(huán)戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-乙酰胺a)(1R-反式)-N-[2-(3-乙酰氨基苯基)環(huán)丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯實施例84步驟(b)產物(582mg)、乙酸酐(0.27ml)和吡啶(0.35ml)的二氯甲烷(5ml)溶液攪拌18小時。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。將有機層干燥，蒸發(fā)，并經純化(SiO2，異己烷∶丙酮，2∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(703mg)。MS(APCI)325(M-H+，100％)b(1S-反式)-N-4-[(2-氨基環(huán)丙基)苯基]-乙酰胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)步驟(a)產物(703mg)的三氟乙酸(3ml)溶液攪拌3小時。在真空下除去溶劑，殘余物用碳酸氫鈉溶液堿化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并蒸發(fā)。胺溶于乙醇(10ml)中，加入L-酒石酸(349mg)的乙醇(25ml)溶液。在真空下除去溶劑得到小標題化合物(828mg)。NMR δH(d6-DMSO)7.45-7.05(3H，m)，6.82(1H，d)，4.19(2H，s)，2.77-2.71(1H，m)，2.30-2.23(1H，m)，2.03(3H，s)，1.39-1.31(1H，m)，1.18-1.08(1H，m).
c)[3aS-[3aα，4α(1R*，2S*)，6α，6aα]-N-[3-[2-[[3-(2，3-二甲基-6-羥基-四氫-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-乙酰胺按實施例12步驟(e)的方法，用步驟(b)產物制備。
d)[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-(2，3，4-三羥基-環(huán)戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-乙酰胺按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備。m.p.147-8℃.MS(APCI)500(M+H+，100％)，NMR δH(d6-DMSO)9.87(1H，s)，9.35(1H，d)，7.41-7.34(2H，m)，7.18(1H，t)，6.84(1H，d)，5.13-4.91(4H，m)，4.66-4.61(1H，m)，3.93-3.91(1H，m)，3.82-3.75(1H，m)，3.23-2.78(4H，m)，2.62-2.51(1H，m)，2.17-2.08(1H，m)，2.02(3H，s)，1.97-1.85(1H，m)，1.72-1.61(1H，m)，1.57-1.09(3H，m)，0.80(3H，t).實施例88[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-6-[7-[2-[(3，4二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例24步驟(d)產物和實施例78步驟(d)產物制備小標題化合物。MS(APCI)551(M+H+，100％)b)1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[(2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。m.p.140-2℃.MS(APCI)511(M+H+，100％)，NMR δH(d6-DMSO)9.4(1H，d)，7.54-7.50(2H，m)，7.18(1H，dd)，5.13-4.91(4H，m)，4.68-4.60(1H，m)，3.94-3.90(1H，m)，3.78-3.75(1H，m)，3.18-3.02(1H，m)，2.91-2.76(2H，m)，2.62-2.51(1H，m)，2.17-2.06(1H，m)，1.94-1.84(1H，m)，1.71-1.37(3H，m)，0.79(3H，t).實施例89[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)3-(4-氯-3-甲基苯基)-2-丙烯酸按實施例64步驟(a)的方法，用(4-氯-3-甲基)苯甲醛(按WO 9603387的方法制備)制備小標題化合物。MS(APCI)191(M-H+，100％)b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(4-氯-3-甲基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)392(M-H+，100％)c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。NMR δH(CDCl3)7.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，d，J＝1.9Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.1，J＝2.1Hz)，3.92(1H，dd，J＝7.5，J＝5.0Hz)，3.51(1H，d，J＝13.8 Hz)，3.44(1H，d，J＝13.8Hz)，2.33(3H，s)，2.57-2.47(2H，m)，2.20-2.02(2H，m)，1.98-1.82(3H，m)，1.79-1.73(1H，m)，1.44-129(3H，m)，1.20(3H，s)，0.98(3H，s).
d)(1R-反式)-2-(4-氯-3-甲基苯基)環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。NMR δH(CDCl3)7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，d，J＝1.5Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.1，J＝1.9Hz)，2.54(1H，ddd，J＝10.6，J＝6.7，J＝4.2Hz)，2.34(3H，s)，1.86(1H，ddd，J＝9.2，J＝5.2，J＝4.2Hz)，1.65(1H，dt，J＝9.2，J＝4.8Hz)，1.37(1H，ddd，J＝11.3，J＝6.7，J＝4.8Hz).
e)(1R-反式)-2-(4-氯-3-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(d)產物制備小標題化合物。MS(APCI)182/184(M+H+)，182(100％)f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(e)產物和實施例24步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)491/493(M+H+)，491(100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，d，J＝3.9Hz)，7.30(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22(1H，d，J＝2.1Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.1，J＝2.1Hz)，5.11(1H，d，J＝4.2Hz)，5.02(1H，d，J＝6.6Hz)，4.95(1H，q，J＝8.7Hz)，4.92(1H，d，J＝4.2Hz)，4.69-4.64(1H，m)，3.97-3.90(1H，m)，3.81-3.75(1H，m)，3.20-2.79(3H，m)，2.62-2.50(1H，m)，2.31(3H，s)，2.26-2.03(1H，m)，1.97-1.83(1H，m)，1.75-1.33(4H，m)，0.80(3H，t，J＝7.5Hz).實施例90[1S-[1α，2β，3β，4α(反式)]]-4-[7-[[2-(苯基甲基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)(反式)-2-(苯基甲基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例20步驟(a)的方法，用2-(苯基甲基)環(huán)丙烷羧酸，乙基酯制備。MS(APCI)175(M-H+，100％)b)(反式)-2-(3-苯基甲基)環(huán)丙胺按實施例19步驟(i)的方法，用步驟(a)產物制備。NMR δH(CDCl3)7.33-7.17(5H，m)，2.55(2H，d)，2.53-2.18(1H，m)，1.03-0.96(1H，m)，0.60-0.54(1H，m)，0.45(1H，m).
c)[1S-[1α，2β，3β，4α(反式)]]-4-[7-[[2-(苯基甲基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(b)產物和實施例24步驟(d)產物制備。NMR δH(d6-DMSO)9.10-9.08(1H，m)，7.35-7.27(4H，m)，7.21-7.17(1H，m)，5.11-5.10(1H，m)，5.03-5.01(1H，m)，4.97-4.91(2H，m)，4.69-4.64(1H，m)，3.94(1H，s)，3.79(1H，s)，3.20-3.06(3H，m)，2.78-2.76(1H，m)，2.60-2.52(2H，m)，1.97-1.92(1H，m)，1.76-1.66(2H，m)，1.37-1.32(1H，m)，0.99(3H，t)，0.78-0.76(1H，m)MS(APCI)457(M+H+，100％)實施例91[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例89步驟(e)產物制備。MS(APCI)545，547(M+H+)，545(100％)b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)505，507(M+H+)，505(100％).NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.31-7.02(3H，m)，5.00(1H，q)，4.42(1H，q)，3.89-3.86(1H，m)，3.53-3.42(2H，m)，3.16-3.12(1H，m)，2.98-2.82(2H，m)，2.31(3H，s)，2.27-2.20(1H，m)，2.10-2.06(2H，m)，1.89-1.79(1H，m)，1.54-1.45(3H，m)，1.37-1.31(1H，m).0.82(3H，t).實施例92[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-二甲氨基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)(1R-反式)-N-[2-(3-二甲氨基苯基)環(huán)丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯實施例84步驟(b)產物(520mg)、37％甲醛水溶液(0.47ml)、乙酸(0.1ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.26g)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物攪拌3.5小時。加入碳酸氫鈉溶液，混合物用二氯甲烷萃取。將有機層干燥，蒸發(fā)，并經純化(SiO2，汽油∶乙醚，1∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(431mg)。NMR δH(CDCl3)7.13(1H，t)，6.56(1H，dd)，6.49-6.46(2H，m)，4.80(1H，s)，3.92(6H，s)，2.79-2.76(1H，m)，2.02-1.96(1H，m)，1.46(9H，s)，1.21-1.09(2H，m)b)(1R-反式)-2-(3-二甲氨基)環(huán)丙胺步驟(a)產物(417mg)的三氟乙酸(3ml)溶液攪拌3小時。在真空下除去溶劑，殘余物用碳酸氫鈉溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥，蒸發(fā)，并經純化(SiO2，二氯甲烷∶乙醇∶氨水，150∶8∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(198mg)。NMR δH(CDCl3)7.12(1H，t)，6.55(1H，dd)，6.46-6.44(1H，m)，6.35(1H，dd)，2.93(6H，s)，2.60-2.52(1H，m)，1.86-1.80(1H，m)，1.72(2H，s)，1.04-0.94(2H，m).
c)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-6-[7-[[2-(3-二甲氨基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(b)產物制備。MS(APCI)526(M+H+，100％)d)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-二甲氨基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備。m.p.187-8℃.MS(APCI)486(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.29-9.25(1H，m)，7.07(1H，dd)，6.55-6.52(2H，m)，6.64(1H，d)，5.10(1H，d)，5.02-5.00(1H，m)，4.96-4.92(1H，m)，4.90(1H，d)，4.68-4.62(1H，m)，3.94-3.91(1H，m)，3.79-3.75(1H，m)，3.25-2.92(2H，m)，2.87(6H，s)，2.62-2.53(1H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.96-1.88(1H，m)，1.53-1.25(4H，m)，0.82(3H，t).實施例93[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-6-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例24步驟(d)產物和實施例76步驟(d)產物制備小標題化合物。MS(APCI)531(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。m.p.156-7℃.MS(APCI)491(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.10-6.94(3H，m)，5.11(1H，d)，5.03(1H，d)，4.93(1H，d)，4.90(1H，d)，4.69-4.63(1H，m)，3.96-3.90(1H，m)，3.81(3H，s)，3.79-3.75(1H，m)，3.14-3.08(1H，m)，3.01-2.82(2H，m)，2.63-2.54(1H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.96-1.87(1H，m)，1.57-1.45(3H，m)，1.34-1.27(1H，m)，0.83(3H，t).實施例94[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)3-(3，5-二甲基苯基)-丙-2-烯酸按實施例64步驟(a)的方法，用3，5-二甲基苯甲醛制備。MS(APCI)175(M-H+，100％)b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，5-二甲基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)374(M+H+，100％)c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3，5-二甲基苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。MS(APCI)388(M-H+，100％)d)(1R-反式)-2-(3，5-二甲基苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。MS(APCI)189(M-H+，100％)e)(1R-反式)-2-(3，5-二甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(d)產物制備小標題化合物。NMR δH(d6-DMSO)6.80(1H，s)，6.70(2H，s)，3.90(2H，s)，2.66-2.61(1H，m)，2.06-1.99(1H，m)，1.20-1.13(1H，m)，1.11-1.04(1H，m).
f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(e)產物和實施例24步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6.DMSO)9.31(1H，d)，6.81(3H，s)，5.12-5.11(1H，m)，5.04-5.00(1H，m)，4.94-4.91(1H，m)，4.67-4.63(1H，m)，3.95-3.92(1H，m)，3.78-3.76(1H，m)，3.21-3.14(1H，m)，2.99-2.84(2H，m)，2.60-2.57(1H，m)，2.24(6H，s)，2.05-2.03(1H，m)，1.92-4.91(1H，m)，1.56-1.45(2H，m)，1.32-1.27(2H，m)，0.83(3H，t).實施例95[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-4甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-丙-2-烯酸按實施例64步驟(a)的方法，用3-氯-4-甲氧基-苯甲醛制備。NMR δH(d6-DMSO)7.83(1H，d)，7.68-7.64(1H，m)，7.55-7.49(1H，m)，7.19-7.17(1H，m)，6.50-6.46(1H，d)，3.90(3H，s).
b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)408(M-H+，100％)c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。MS(APCI)424(M+H+，100％)d)(1R-反式)-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。NMR δH(CDCl3)7.13(1H，d)，7.02-6.99(1H，m)，6.85(1H，d)，3.88(3H，s).
e)(1R-反式)-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(d)產物制備小標題化合物。NMR δH(d6-DMSO)7.20-7.19(1H，m)，7.09-7.05(2H，m)，3.91(2H，s)，2.66-2.61(1H，m)，2.10-2.04(1H，m)，1.19-1.05(2H，m).
f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(e)產物和實施例24步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)505(M-H+，100％)NMR δH(d6.DMSO)9.33(1H，d)，7.32-7.31(1H，m)，7.14-7.12(1H，m)，7.07-7.05(1H，m)，5.17-5.15(1H，m)，5.05-5.04(1H，m)，4.94-4.93(2H，m)，4.66-4.64(1H，m)，3.94-3.93(1H，m)，3.83(3H，s)，3.80(3H，s)，3.29-3.27(1H，m)，3.12-2.78(2H，m)，2.63-2.53(1H，m)，2.09-2.04(1H，m)，1.95-1.88(1H，m)，1.56-1.46(2H，m)，1.36-1.29(1H，m)，0.84-0.81(3H，t).實施例96[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例95步驟(e)產物制備MS(APCI)561/563(M+H+)，561(100％)b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)521/523(M+H+)，521(100％).NMR δH(d6-DMSO)9.31(1H，d)，7.33-7.05(3H，m)，5.00(1H，q)，4.44-4.41(1H，m)，3.90-3.86(1H，m)，3.83(3H，s)，3.54-3.43(2H，m)，3.11-3.07(1H，m)，3.03-2.84(2H，m)，2.31-2.21(1H，m)，2.07-2.00(2H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.58-1.48(3H，m)，1.33-1.24(1H，m)，0.84(3H，t)實施例97[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[[2-[3-[2，3-二羥基-4-(羥甲基)環(huán)戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-甲磺酰胺a)[3aS-[3aα，4α(1R*，2S*)，6α，6aα]-N-[3-[2-[3-[四氫-6-(羥甲基)-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-甲磺酰胺按實施例1步驟(a)的方法，用實施例84步驟(d)產物制備小標題化合物。MS(APCI)590(M+H+，100％)。
b)[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[[2-[3-[2，3-二羥基-4-(羥甲基)環(huán)戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-甲磺酰胺按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)550(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.62(1H，s)，9.32(1H，d)，7.25(1H，t)，7.05-6.91(3H，m)，5.01-4.95(2H，m)，4.74-4.70(2H，m)，4.43-4.40(1H，m)，3.87(1H，q)，3.49-3.43(2H，m)，3.22-3.19(1H，m)，2.98(3H，s)，2.95-2.86(2H，m)，2.27-2.23(1H，m)，2.13-2.08(2H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.55-1.48(3H，m)，1.29-1.26(1H，m)，0.83(3H，t).實施例98[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇用實施例64步驟(e)產物，按實施例1步驟(a)的方法，隨后按實施例1步驟(b)的方法制備。MS(APCI)(M+H+)，517(100％)NMR δH(d6.DMSO)9.31(1H，d)，6.35-6.30(3H，s)，4.98-4.96(2H，m)，4.72-4.70(2H，m)，4.45-4.40(1H，m)，3.90-3.87(1H，m)，3.73(6H，m)，3.49-3.47(2H，m)，3.22-3.18(1H，m)，3.05-2.80(2H，m)，2.30-2.20(1H，s)，2.10-2.03(2H，m)，1.92-1.81(1H，m)，1.60-1.40(2H，m)，1.40-1.30(2H，m)，0.84(3H，t).實施例99[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3-氟苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用3-(3-氟苯基)-2-丙烯酸制備小標題化合物。MS(APCI)(M+H+)，364(100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3-氟苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)378(M+H+，100％)c)(1R-反式)-2-(3-氟苯基)-環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。NMR δH(CDCl3)1.36-1.43(1H，m)，1.65-1.71(1H，m)，1.88-1.94(1H，m)，2.56-2.63(1H，m)，6.79(1H，d，J＝9.9Hz)，6.88-6.94(2H，m)，7.21-7.29(1H，m).d)(1R-反式)-2-(3-氟苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。NMR δH(d6-DMSO)1.12-1.28(2H，m)，2.12-2.18(1H，m)，2.69-2.74(1H，m)，3.95(2H，s)，6.92-7.02(3H，m)，7.27-7.34(1H，m)e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(d)產物和實施例24步驟(d)產物制備標題化合物。MS(APCI)461(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.37(1H，d，J＝4.2Hz)，7.36-7.28(1H，m)，7.06-6.96(3H，m)，5.10-4.91(4H，m)，4.69-4.63(1H，m)，3.97-3.91(1H，m)，3.79(1H，s)，3.25-3.19(1H，m)，2.99-2.78(2H，m)，2.65-2.55(1H，m)，2.18-2.11(1H，m)，1.96-1.87(1H，m)，1.61-1.35(4H，m)，0.81(3H，t，J＝7.2Hz).實施例100[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[[3-[2-[3-(2，3-二羥基-4-羥甲基環(huán)戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-乙酰胺用實施例87步驟(b)產物，按實施例1步驟(a)的方法，隨后用實施例1步驟(b)的方法制備。MS(APCI)528(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.86(1H，s)，9.32(1H，d)，7.41-7.36(2H，m)，7.22-7.16(1H，m)，6.87-6.85(1H，m)，5.01-4.95(2H，m)，4.71-4.45(2H，m)，4.43-4.39(1H，m)，3.88-3.85(1H，m)，3.51-3.45(2H，m)，3.21-3.18(1H，m)，2.97-2.83(2H，m)，2.27-2.05(3H，m)，2.05(3H，t)，1.89-1.79(1H，m)，15.5-1.50(3H，m)，1.48-1.26(1H，m)，0.83(3H，t).實施例101[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[(2-(3，5-二氯苯基)環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例83步驟(d)產物制備。MS(APCI)565(M+H+，100％)
b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。經純化(HPLC，SymmetryC18柱，0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈，在30分鐘內用50％MeCN作恒溶劑成分洗脫)得到標題化合物(98mg)。NMR δH(d6-DMSO)9.39(1H，d)，7.40(1H，s)，7.31(2H，d)7.23(1H，s)，5.04-4.97(2H，m)，4.74-4.70(2H，m)，4.39(1H，m)，3.89-3.85(1H，m)，3.51-3.45(2H，m)，3.19-3.10(1H，m)，2.93-2.80(2H，m)，2.30-2.20(1H，m)，2.10-2.06(2H，m)，1.89-1.79(1H.m)，1.67-1.49(1H，m)，1.58(1H，m)，0.84(3H，t).實施例102變化為7-位[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-(2-羥乙基)-5-[5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸實施例6步驟(b)產物(1.40g)和氨的1，4-二噁烷(0.5M，60ml)溶液于50℃攪拌3小時。將反應混合物蒸發(fā)至干，殘余物與水一起研磨，經過濾分離出小標題化合物(1.20g)。MS(APCI)395(M+H+，100％)b)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-乙酸，甲基酯向冰冷卻的步驟(a)產物(0.50g)和N-甲基嗎啉(0.26ml)在四氫呋喃(10ml)的溶液中加入氯甲酸異丁酯(0.33ml)。溶液于室溫攪拌60分鐘，然后將其加到重氮甲烷(1.0g)的乙醚(100ml)溶液中。將溶液攪拌60分鐘，然后濃縮。粗制的重氮甲酮(0.50g)加到甲醇(20ml)中，于60℃分次加入氧化銀(I)(250mg)?；旌衔锛訜?小時，用氯仿(100ml)稀釋，然后與0.88氨水(50ml)和水(50ml)一起劇烈搖動20分鐘。將混合物萃取到氯仿中，萃取液用水洗滌，然后干燥和濃縮。經純化(SiO2，乙醚∶異己烷2∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(0.50g)。MS(APCI)423(M+H+，100％)c)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-溴-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-乙醇向冰冷卻的步驟(b)產物(0.20g)的甲苯(10ml)溶液中加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，5ml)，溶液在該溫度下攪拌30分鐘，然后加入水(2ml)。將產物萃取到乙醚中，溶液經硅藻土墊過濾，干燥并濃縮(175mg)。所得的泡沫狀物(175mg)加到三溴甲烷(5ml)/亞硝酸異戊酯(1ml)中，然后于85℃加熱40分鐘。將溶液濃縮，經純化(SiO2，乙醚∶異己烷2∶1作為洗脫劑)得到小標題化合物(0.15g)。MS(APCI)400(M+H+H+-57，100％)。
d)變化為7-位[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-(2-羥乙基)-5-[5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟c)產物(2.5×10-6mol)置于1，4-二噁烷(90μl)中和N，N-二異丙基乙基胺(1.0×10-5mol)置于1，4-二噁烷(100μl)中，并將它們加到以下列出的各個胺鹽(5.0×10-6mol)中。反應混合物于60℃加熱4小時，然后加入鄰苯二甲酸鹽緩沖液(pH 4,400μl)，并用乙酸乙酯(4×200μl)萃取。將萃取液濃縮，殘余物加到80％乙酸(150μl)中，然后于80℃加熱30分鐘。反應混合物經濃縮，然后與乙醇(2×200μl)共沸蒸餾，得到標題化合物。
應用下列胺(按以前實驗所述方法制備)(1S-反式)-N-3-[(2-氨基環(huán)丙基)苯基]-甲磺酰胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-苯氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(2-苯氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-苯氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-溴苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-[(1，1′-聯(lián)苯)-2-基]環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-[(1，1′-聯(lián)苯)-3-基]環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3，5-二氯苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1S-反式)-N-4-[(2-氨基環(huán)丙基)苯基]-乙酰胺，[R(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-氯-4-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-氯-3-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-氟-3-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-硝基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-N，N-二甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3，5-二氟苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-氯苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-氯苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(2-甲氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3，5-二甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-氟苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-氟苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(2-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)得到下列產物
a)[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-[2，3-二羥基-4-(2-羥乙基)-環(huán)戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-甲磺酰胺MS(APCI)564(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)563(M+H+，100％)c)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)563(M+H+，100％)d)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)551，549(M+H+，100％)e)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-聯(lián)苯)-2-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)547(M+H+，100％)f)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-聯(lián)苯)-3-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)547(M+H+，100％)g)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)539，541，543 (M+H+，100％)
h)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)539，541，543(M+H+，100％)i)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)537，535(M+H+，100％)j)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)531(M+H+，100％)k)[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-[2，3-二羥基-4-(2-羥乙基)環(huán)戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-乙酰胺MS(APCI)528(M+H+，100％)l)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)521，519(M+H+，100％)m)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)521，519(M+H+，100％)n)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氟-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)519(M+H+，100％)
o)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(3-硝基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)516(M+H+，100％)p)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2二醇MS(APCI)515(M+H+，100％)q)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2二醇MS(APCI)515(M+H+，100％)r)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-N，N-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)514(M+H+，100％)s)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)507(M+H+，100％)t)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)507(M+H+，100％)u)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙基[氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)507，505(M+H+，100％)
v)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)507，505(M+H+，100％)w)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(2-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)501(M+H+，100％)x)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)501(M+H+，100％)y)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)501(M+H+，100％)z)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)499(M+H+，100％)aa)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)489(M+H+，100％)bb)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)489(M+H+，100％)cc)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(2-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)485(M+H+，100％)dd)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(3 甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)485(M+H+，100％)ee)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)485(M+H+，100％)ff)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-(環(huán)丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇MS(APCI)461(M+H+，100％)實施例103[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-2-[6-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲氧基]乙酸，乙基酯在3小時內用重氮乙酸乙酯(0.21ml)的二氯甲烷(10ml)溶液處理[3aR-[3aα，4α，6α(1S*，2R*)，6aα]]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇(0.7g)和乙酸銠(0.39g)的二氯甲烷(20ml)溶液。反應混合物于室溫攪拌60小時，濃縮，并純化(SiO2，異己烷∶乙酸乙酯3∶1為洗脫劑)。所得的中間體加入THF(10ml)中，加入(1R-反式)-2-苯基-環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(0.2g)和N，N-二異丙基乙基胺(0.2ml)，溶液攪拌18小時然后濃縮。經純化(SiO2，乙醚∶異己烷2∶1為洗脫劑)得到小標題化合物(0.23g)。MS(APCI)583(M+H+)，545(100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)丙烷-1，2-二醇按實施例10的方法，用步驟a)產物制備。經純化(HPLC，SymmetryC18柱，0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈，在30分鐘內用30％MeCN作恒溶劑成分洗脫)得到標題化合物(115mg)。NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.00-4.98(2H，m)4.78(1H，d).4.46-4.44(1H，m)，4.29(1H，s)，3.89-3.86(1H，m)，3.51-3.48(2H，m)，3.18-3.17(3H，m)，2.96-2.84(2H，m)，2.27-2.26(1H，m)，2.21-2.13(1H，m)，2.13-2.11(1H，m)，1.88-1.86(1H，m)，1.50-1.48(3H，m)，1.32-1.31(1H，m)，1.09(6H，s)，0.81(3H，t)實施例104[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)3-(3-氯-4-甲基苯基)-2-丙烯酸按實施例64步驟(a)的方法，用(3-氯-4-甲基)苯甲醛(按S.O.Nwaukwa等，Tetrahedron Lett.，1982，23，3131的方法制備)制備小標題化合物。MS(APCI)191(M-H+，100％)b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3-氯-4-甲基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(f)的方法，用步驟(a)產物制備小標題化合物。MS(APCI)394/392(M-H+)392(100％)c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)環(huán)丙基]羰基]-六氫-8，8-二甲基-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑-2，2-二氧化物按實施例19步驟(g)的方法，用步驟(b)產物制備小標題化合物。m.p.154-156℃d)(1R-反式)-2-(3-氯-4-甲基苯基)環(huán)丙烷羧酸按實施例19步驟(h)的方法，用步驟(c)產物制備小標題化合物。MS(APCI)209(M-H+，100％)e)(1R-反式)-2-(3-氯-4-甲基苯基)環(huán)丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)按實施例20步驟(b)的方法，用步驟(d)產物制備小標題化合物。MS(APCI)182(M+H+，100％)f)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用步驟(e)產物制備小標題化合物。MS(APCI)547，545(M+H+)，545(100％)g)[1R-[1α，2a，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例57步驟(b)的方法，用步驟(f)產物制備標題化合物。MS(APCI)507，505(M+H+)，505(100％).NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.29-7.21(2H，m)，7.08-7.01(1H，m)，5.04-4.95(2H，m)，4.74-4.71(2H，m)，4.46-4.39(1H，m)，3.90-3.86(1H，m)，3.55-3.43(2H，m)，3.17-3.09(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.29(3H，s)，2.26-2.20(1H，m)，2.12-2.05(2H，m)，1.89-1.79(1H，m)，1.57-1.45(3H，m)，1.39-1.32(1H，m)，0.84(3H，t).實施例105[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-4-[2-[[3-(2，3，4-三羥基環(huán)戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯磺酰胺a)(1S-反式)-4-(2-氨基環(huán)丙基)苯磺酰胺，鹽酸鹽按US 3,487,154所述方法，從(1R-反式)-苯基環(huán)丙胺制備標題化合物。m.p.211-2℃NMR δH(d6-DMSO)8.71(3H，s)，7.72(2H，d)，7.35(2H，d)，7.33(2H，s)，2.94-2.82(1H，m)，2.47-2.42(1H，m)，1.55-1.47(1H，m)，1.28(1H，q).
b)[3aS-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-4-[2-[[3-(2，2-二甲基-6-羥基-四氫-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯4-基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯磺酰胺按實施例24步驟(f)的方法，用步驟(a)產物和實施例24步驟(d)產物制備。MS(APCI)562(M+H+，100％)c)[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-4-[2-[[3-(2，3，4-三羥基環(huán)戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯磺酰胺按實施例1步驟(b)的方法，用步驟(b)產物制備。m.p.200-1℃.MS(APCI)522(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.40(1H，d)，7.78(2H，d)，7.52(2H，d)，5.76(2H，s)，5.18-4.88(4H，m)，4.71-4.60(1H，m)，3.98-3.87(1H，m)，3.81-3.75(1H，m)，3.29-3.22(1H，m)，2.97-2.79(2H，m)，2.65-2.51(1H，m)，2.25-2.18(1H，m)，1.96-1.85(1H，m)，1.75-1.40(3H，m)，0.81(3H，t)實施例106[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(丁硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇
a)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙基磺?；?-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例4步驟(a)的方法，用實施例1步驟(b)產物制備。MS(APCI)489(M+H+，100％)b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(丁硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例4步驟(b)的方法，用步驟(a)產物和丁硫醇制備。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.33-7.15(5H，m)，5.01-4.96(2H，m)，4.73-4.69(2H，m)，4.45-4.42(1H，m)，3.87(1H，q)，3.49-3.44(2H，m)，3.22-3.19(1H，m)，3.00-2.85(2H，m)，2.30-2.20(1H，m)，2.17-2.08(2H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.53-1.44(3H，m)，1.33-1.20(3H，m)，0.81(3H，t).實施例107[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[5-(戊硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例4步驟(b)的方法，用實施例107步驟(a)產物和戊硫醇制備。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.31-7.16(5H，m)，5.03-4.97(2H，m)，4.72-4.70(2H，m)，4.45-4.40(1H，m)，3.88-3.86(1H，m)，3.49-3.45(2H，m)，3.21-3.19(1H，m)，3.00-2.94(1H，m)，2.89-2.82(1H，m)，2.33-2.22(1H，m)，2.14-2.09(2H，m)，1.87-1.79(1H，m)，1.53-1.31(5H，m)，1.21-1.19(3H，m)，0.81(3H，t).實施例108[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙-2-炔硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇
a)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[5-(巰基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇實施例107步驟(a)產物(0.4g)的DMSO(10ml)溶液用氫硫化鈉水合物(0.4g)處理，混合物于室溫攪拌2小時?；旌衔锏谷牒宜?2ml)的鹽水(150ml)中，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合并的有機萃取液干燥并濃縮，得到小標題化合物(0.3g)。MS(APCI)415(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙-2-炔硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟(a)產物(168mg)的DMF(5ml)溶液用N，N-二異丙基乙基胺(58mg)處理，隨后用炔丙基溴(58mg)處理。混合物于60℃加熱1小時，然后倒入鹽水(100ml)中，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機層用鹽水(3×100ml)進一步洗滌，干燥并濃縮，殘余物經純化(SiO2，氯仿∶甲醇95∶5為洗脫劑)得到標題化合物(40mg)。MS(APCI)453(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.44(1H，d)，7.31-7.16(5H，m)，5.00-4.95(2H，m)，4.71-4.70(2H，m)，4.44(1H，q)，3.94-3.71(3H，m)，3.54-3.44(2H，m)，3.23-3.18(1H，m)，3.05-3.01(1H，m)，2.30-2.27(1H，m)，2.20-2.09(2H，m)，1.93-1.85(1H，m)，1.52-1.47(1H，m)，1.37-1.30(1H，m).實施例109[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-四氫-2，2-二甲基-6-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇按實施例1步驟(a)的方法，用實施例94步驟(e)產物制備。MS(APCI)525(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例57步驟(b)的方法，用步驟(a)產物制備。MS(APCI)485(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.29(1H，d)，6.85-6.73(3H，m)，5.06-4.94(2H，m)，4.75-4.68(2H，m)，4.48-4.39(1H，m)，3.91-3.85(1H，m)，3.56-3.41(2H，m)，3.19-3.11(1H，m)，3.05-2.82(2H，m)，2.32-2.16(7H，m)，2.13-2.00(2H，m)，1.92-1.78(1H，m)，1.61-1.41(3H，m)，1.37-1.22(1H，m)，0.90-0.80(3H，t).實施例110[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，1S*)，6aα]]-6-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙基磺?；?-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-乙醇向冰冷卻的實施例11步驟a)產物(2.00g)的甲苯(30ml)溶液中加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，20ml)，溶液于該溫度下攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯(2ml)。溶液用水洗滌并濃縮。殘余物(1.8g)加到乙醇中并冷卻至4℃，隨后加入3-氯過苯甲酸(50-55％，2.5g)，并在室溫下將反應液攪拌18小時。溶液用焦亞硫酸鈉水溶液(3×10ml)洗滌，然后干燥并濃縮。經純化(SiO2，乙醚∶異己烷，80∶20為洗脫劑)得到小標題化合物(1.8g)。MS(APCI)543(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例4步驟b)的方法，用步驟a)產物和市場上買得到的甲硫醇鈉制備，然后用實施例1步驟(b)的方法脫去保護。經純化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈，在30分鐘內用30％MeCN作恒溶劑成分洗脫)得到標題化合物(110mg)。NMR δH(d6-DMSO)7.31-7.15(5H，m)，5.01-4.99(1H，m)4.40-4.35(1H，m)，3.76-3.72(1H，m)，3.47-3.40(2H，m)，3.18-3.13(1H，m)，2.37-2.30(4H，m)，2.16-2.10(1H，m)，2.05-2.00(1H，m)，1.75-1.65(2H，m)，1.56-1.49(2H，m)，1.35-1.32(1H，m).實施例111[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(丁硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例4步驟(b)的方法，用實施例110步驟(a)產物和丁硫醇制備，然后用實施例1步驟(b)的方法脫去保護。經純化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸銨水溶液∶乙腈，在30分鐘內用45％MeCN作恒溶劑成分洗脫)得到標題化合物(210mg)。NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.01-4.94(2H，m)4 77(1H，d)，4.49-4.39(1H，m)，3.80-3.75(1H，m)，3.50-3.48(2H，m)，3.19-3.10(1H，m)，3.00-2.85(2H，m)，2.38-2.29(1H，m)，2.18-2.13(1H，m)，2.05-2.00(1H，m)，1.79-1.64(2H，m)，1.51-1.38(4H，m)，1.35-1.21(3H，t).實施例112[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[(2-羥基)乙氧基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)2-[[(1S-順式)-4-疊氮基-2-環(huán)戊烯-1-基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯于0℃向氫化鈉(1.1g 60％油混懸劑)的四氫呋喃(60ml)混懸液中滴加(1S-順式)-4-疊氮基-2-環(huán)戊烯-1-醇(3.4g)(按D.R.Deardorff等，J.Org.Chem.，1989，54，2759所述方法制備)的四氫呋喃(60ml)溶液。加完后，將混合物溫至室溫，并于0℃滴加到溴乙酸叔丁酯(10.1ml)的四氫呋喃(60ml)溶液中。加入水(200ml)，產物萃取到乙酸乙酯(200ml)中，然后干燥并濃縮。經純化(SiO2，乙酸乙酯∶異己烷，10∶90作為洗脫劑)得到小標題化合物(3.6g)。NMR δH(d6-DMSO)6.21-6.18(1H，m)，6.02-5.99(1H，m)，4.49-4.44(1H，m)，4.33-4.22(1H，m)，4.03(2H，s)，2.72-2.64(1H，m)，1.63-1.55(1H，m)，1.43(9H，s).
b)2-[[[(1S-順式)-4-[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-2-環(huán)戊烯-1-基]氧]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯向步驟(a)產物(3.5g)在四氫呋喃(250ml)、水(25ml)的溶液中加入三苯基膦(4.3g)，反應混合物于室溫攪拌3天。蒸去溶劑，并通過蒸餾用甲苯除去痕量水分。在1小時內將所得的胺(3.0g)在四氫呋喃(100ml)中的溶液滴加到4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(按WO 9703084所述方法制備)(3.7g)的溶液中。反應混合物攪拌1小時，蒸發(fā)溶劑，產物溶于乙酸乙酯(500ml)中，然后用水(200ml)洗滌。分出有機相，干燥并蒸發(fā)。經純化(SiO2，乙酸乙酯∶異己烷5∶95為洗脫劑)得到小標題化合物(2.5g)。MS(APCI)445/447(M+H)，445(100％)。
c)2-[[[(1S-順式)-4-[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-2-環(huán)戊烯-1-基]氧]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯按實施例12步驟(b)的方法，用步驟b)產物制備。MS(APCI)415/417(M+H)，415(100％)。
d)2-[(1S-順式)-4-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-環(huán)戊烯-1-基]氧]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯按實施例6步驟b)的方法，用步驟c)產物制備。MS(APCI)426/428(M+H)，426(100％)。
e)2-[(1S-順式)-4-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-環(huán)戊烯-1-基]氧]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯按實施例1步驟a)的方法，用步驟d)產物和‘880’氨溶液制備。MS(APCI)407(M+H+，100％)。
f)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]氧]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯按實施例15步驟c)的方法，用步驟e)產物制備。MS(APCI)481(M+H+，100％)。
g)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-[7-溴-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]氧]乙醇向冰冷卻的步驟f)產物(0.30g)在甲苯(9ml)的溶液中加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液)(4ml)。溶液于該溫度下攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯(2ml)和水(5ml)。反應混合物通過硅藻土墊過濾，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。產物再溶于三溴甲烷(5ml)中，加入亞硝基異戊酯(2ml)。反應混合物于80℃加熱30分鐘，冷卻并蒸發(fā)溶劑。經純化(SiO2，乙酸乙酯∶異己烷3∶7作為洗脫劑)得到小標題化合物(0.11g)。MS(APCI)474/476(M+H)，474(100％)。
h)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[(2-羥基)乙氧基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟b)的方法，用步驟g)產物制備標題化合物。NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，s)，7.33(1H，d)，7.22(1H，d)，5.15(2H，m)，4.95(1H，q)，4.61(1H，m)，4.57-4.54(1H，m)，3.96-3.91(1H，m)，3.77-3.74(1H，m)，3.56-3.44(4H，m)，3.15-3.19(1H，m)，2.96-2.79(2H，m)，2.67-2.59(1H，m)，2.15-2.10(1H，m)，2.06-1.99(1H，m)，1.58-1.53(1H，m)，1.51-1.44(2H，m)，1.39-1.32(1H，m)，0.80(3H，t).MS(APCI)521/523(M+H)，521(100％).實施例113[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-四氫-2，2-二甲基6-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇用[3aR-[3aα，4α，6α，6aα]-6-[[5-氨基-6-氯-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-4-嘧啶基]氨基]-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲醇(按WO 9703084所述方法制備)，按實施例6步驟(b)的方法，隨后用實施例1步驟(a)的方法制備小標題化合物。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-3H1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇按實施例1步驟(b)的方法，用步驟a)產物制備標題化合物。MS(APCI)511(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.43(1H，d)，7.32-7.27(2H，m)，7.21-7.16(3H，m)，5.01-4.95(2H，m)，4.72-4.70(2H，m)，4.44-4.41(1H，m)，3.88-3.84(1H，m)，3.50-3.44(2H，m)，3.25-3.11(3H，m)，2.75-2.70(1H，m)，2.28-2.19(2H，m)，2.15-2.05(1H，m)，1.85-1.78(1H，m)，1.49-1.46(1H，m)，1.36-1.10(2H，m).實施例114[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-4甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇按實施例24步驟(f)的方法，用實施例24步驟(d)產物和實施例104步驟(e)產物制備。MS(APCI)493/491(M+H+)，491(100％)NMR δH(d6-DMSO)9.85(1H，d)，7.28(2H，d).7.26(1H，d)，7.06(1H，dd)，5.11(1H，d)，5.02(1H，d)，4.96(1H，q)，4.92(1H，d)，4.69-4.62(1H，m)，3.96-3.89(1H，m)，3.82-3.75(1H，m)，3.19-2.79(3H，m)，2.64-2.52(1H，m)，2.29(3H，s)，2.25-2.05(1H，m)，1.95-1.86(1H，m)，1.73-1.31(4H，m)，0.80(3H，t).藥理學資料按以下步驟制備用于測定本發(fā)明化合物對于洗過的人血小板中P2T-受體激動劑/拮抗劑活性的制品。
將人靜脈血(100ml)等分在3支各含有3.2％檸檬酸三鈉(4ml)作抗凝血劑的試管內。將各試管以240G離心15分鐘，獲得富含血小板的血漿(PRP)，向該血漿中加入300ng/ml前列環(huán)素，以便在洗滌過程中使血小板穩(wěn)定。通過以125G離心10分鐘，隨后再以640G離心15分鐘，獲得了無紅細胞的PRP。棄去上清液，將血小板小球再懸浮于經改進的無鈣Tyrode液(10ml)(CFT)中，其組成成分為NaCl 137mM，NaHCO311.9mM，NaH2PO40.4mM，KCl 2.7mM，MgCl21.1mM，葡萄糖5.6mM，以95％O2/5％CO2充氣，并保持在37℃。又加入300ng/ml PGI2之后，將合并的混懸液以640G再次離心15分鐘。棄去上清液，將血小板開始再懸浮于10ml CFT中，并進一步加入CFT，校準至最后的血小板計數為2×105/ml。將該最后的混懸液吸入排除了空氣的60ml注射器中，在3℃保存。為了能夠從PGI2的抑制作用下恢復其正常功能，應在最后一次重新混懸剛2小時，就將血小板用于凝聚研究。
在所有的研究中，將3ml等分量血小板混懸液加入含有CaCl2溶液的試管中(50mM的溶液60μl，最后濃度為1mM)。再加入人血纖維蛋白原(Sigma，F(xiàn) 4883)和8-磺基苯基茶堿(8-SPT，用于阻斷化合物的任何P1-激動劑活性)，分別得到0.2mg/ml(在生理鹽水中的10mg/ml可凝結的蛋白質溶液60μl)和300nM(在6％葡萄糖中的15mM溶液10μl)的最終濃度。按150μl的體積適當地將血小板或緩沖液加入96孔培養(yǎng)板的各個孔中。對來自各個獻血者的血小板一式三份，進行所有的測定。
按如下方法進行激動劑/拮抗劑效果測定。
應用培養(yǎng)板讀出器在660nm測定的吸收度的改變，測定96孔培養(yǎng)板中的凝聚反應。Bio-Tec Ceres 900C或者Dynatech MRX均可用作這種培養(yǎng)板讀出器。
先在660nm測定培養(yǎng)板中每個孔的吸收度，以便確定基線讀數。再按10μl的體積對每個孔加入生理鹽水或適當的試驗化合物溶液，形成0，0.01，0.1，1，10或100mM的最后濃度。然后在設定10的有軌搖床上振搖培養(yǎng)板5分鐘，并在660nm測定吸收度。在這點的凝聚作用指示試驗化合物的激動劑活性。然后對每個孔加入生理鹽水或ADP(30mM；450mM的10μl)，將該培養(yǎng)板再振搖5分鐘，然后在660nm再次測定吸收度。
以對于對照ADP反應的％抑制作用來表示拮抗效果，得到IC50。舉例化合物的pIC50值均大于5.0。
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上適用的鹽或其溶劑化物，
其中R1為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基或苯基，每一基團可以由1個或多個選自鹵素、OR8、NR9R10、SR11或C1-6烷基(本身可由1個或多個鹵原子任選取代)的取代基任意地取代；R2為由1個或多個選自鹵素、OR8、NR9R10、SR11、C3-8環(huán)烷基、芳基(可由1個或多個烷基和/或鹵原子任選取代)、或C1-6烷基的取代基任意取代的C1-8烷基；或者R2為由1個或多個選自鹵素、OR8、NR9R10、SR11、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8環(huán)烷基，后2個基團可以由1個或多個選自鹵素、NO2、C(O)R8、OR8、SR11、NR12R13、含有1或2個氧原子的稠合的五-或六-元飽和環(huán)、苯基或C1-6烷基的取代基任意地取代后2個基團可由OR8、NR9R10或1個或多個鹵原子任選取代；R3和R4中之一為羥基，另一個為氫、羥基或NR9R10；R為基團(CR5R6)mOR7，這里m為零或1，R5和R6獨立地為氫、C1-6烷基或苯基，后2個基團可以由鹵素任選取代，R7為氫、C1-6烷基或(CR5R6)nR14，這里R5和R6定義同上，n為1～3，R14為COOH、OR15、NR16R17或CONR16R17；或者R為C1-4烷基或C2-4鏈烯基，每一個可以由1個或多個選自＝S、＝O、＝NR20或OR21的基團取代，并且可由1個或多個選自鹵素、C1-4烷基、苯基、SR21、NO2或NR22R23的基團任意取代(這里R21、R22和R23獨立地為氫、C1-4烷基或苯基；R20為OR24或NR25R26，并且R24為氫、C1-4烷基或苯基，R25和R26獨立地為氫、C1-4烷基、芳基、C1-6?；?、芳基磺?；蚍蓟驶?；R8為氫、由鹵素任意取代的C1-6烷基，或者R8為由1個或多個選自鹵素、NO2、C(O)R6、OR6、SR9、NR10R11的取代基任意取代的苯基；R9、R10和R11獨立地為氫或C1-6烷基；R12和R13獨立地為氫、C1-6烷基、?；?、由鹵素任選取代的烷基磺?；蛴蒀1-4烷基任選取代的苯基磺?；籖15、R16和R17獨立地為氫或C1-6烷基。
2.具有以下立體化學結構的式(I)化合物
3.權利要求1或2所述化合物，其中R1為C1-4烷基或苯基，其由三氟甲基取代。
4.權利要求1～3中任何一項所述化合物，其中R2為丁基或環(huán)丙基，其由苯基任選取代，該苯基本身可以由1個或多個鹵素、C3-8烷基、苯氧基或苯基任選取代。
5.權利要求1～4中任何一項所述的化合物，其中R3和R4兩者均為羥基。
6.權利要求1～5中任何一項所述的化合物，其中R5和R6兩者均為氫。
7.權利要求1～6中任何一項所述的化合物，其中R為OH、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2CH2OH、CH2OCH2C(CH3)2OH和OCH2C(CH3)2OH。
8.權利要求1所述化合物，它們是[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[(1α，2α，3β，5β)]-5-[7-[(環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-3-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-(1α，2α，3β，5β)]-5-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-(1α，2α，3β，5β)]-5-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，2-[[[1R-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]甲氧基]乙酸，1-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2-羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]乙酮，1-[[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酮，1-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]-乙酮，1-[[1S-[1α，2β，3β，4α]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-乙酮，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，2-[[[1S-[1α，3β，4α(1S*，2R*)]]-3-羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]氧]乙酸，2-[[[1S-[1α，2β，4α(1S*，2R*)]]-2-羥基-4-[7-[(2--苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]氧]乙酸，2-[[[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]氧]乙酸，2-[[[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基]氧]乙酰胺，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[[5-(甲硫基)-7-[2-(苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[[5-(甲基乙基)硫]-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，2-[[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊基]氧]-乙酰胺，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-硝基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[(1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[(1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1a，2b，3b，4a(1S*，2R*)]-4-[7-[[2-(3-氨基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-(1a，2a，3b，5b)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(3-羥基丙氧基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1a，2a，3b，5b(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙氧基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1a，2a，3b，5b(1S*，2R*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1a，2a，3b(1S*，2R*)，5b]]-5-[7-[[(2-(4-氯苯基)環(huán)丙基)]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(甲氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-[(1-甲基乙基)硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙-2-烯基硫)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[5-(4-甲基苯硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，(R*)，5β(1S*，2R*)]]-3-(1-羥基乙基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，(S*)，5β(1S*，2R*)]]-3-(1-羥基乙基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(乙硫基)-7-[[2-苯基環(huán)丙基]氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-聯(lián)苯)-4-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(環(huán)戊硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-[4-(三氟甲基)-苯硫基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(2-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-3-羥基-2-甲氧基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷甲醇，[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-2-羥基-3-甲氧基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷甲醇，[1S-[1α，2α，3β(E)，5β(1S*，2R*)]]-3-(3-羥基-丙-1-烯基)-5-[7-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(3-羥基丙基)-5-[7-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，1-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊基]-2-甲氧基乙酮，[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-(羥甲基)-5-[7-(反式)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-羥基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氟苯基)環(huán)丙基]氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3-硝基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β，5β(1R*，2S*)]]-3-[7-[[2-(3-氨基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-[(2-羥基-2，2-二甲基)乙氧基]-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-1，2-環(huán)戊烷二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(3-羥基丙氧基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-1，2-環(huán)戊烷二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-[[1，1′-聯(lián)苯]-3-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α，2，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[[1，1′-聯(lián)苯]-3-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，N-乙基-[[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羥基-4-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]環(huán)戊基]氧]-乙酰胺，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-N，N-二甲氨基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-羥甲基-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]-3-[(2-氨基)乙氧基]-5-[7-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-丙硫基-3H-[1，2，3]-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-(1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β)]-3-[7-[[2-(3，4-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(環(huán)丙氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-(2，3，4-三羥基環(huán)戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-甲烷磺酰胺，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-(2，3，4-三羥基環(huán)戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-乙酰胺，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[(2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(反式)]]-4-[7-[[2-(苯基甲基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-二甲氨基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α[(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[[2-[3-[2，3-二羥基-4-(羥甲基)環(huán)戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-甲烷磺酰胺，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[[3-[2-[3-(2，3-二羥基-4-羥甲基環(huán)戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-乙酰胺，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)-環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-[2，3-二羥基-4-(2-羥乙基)-環(huán)戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-甲磺酰胺，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-溴苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-聯(lián)苯)-2-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-聯(lián)苯)-3-基]環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-[2，3-二羥基-4-(2-羥乙基)-環(huán)戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯基]-乙酰胺，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氟-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙基)-5-[7-[[2-(3-硝基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥乙基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-N，N-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙基)-5-[7-[[2-(2-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]-3-[7-[[2-(4-氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]-3-[7-[[2-(3-氟苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙基)-5-[7-[[2-(2-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙基)-5-[7-[[2-(3-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙基)-5-[7-[[2-(4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙基)-5-[7-(環(huán)丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基甲基)-5-[7-(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-4-[2-[[3-(2，3，4-三羥基環(huán)戊烷)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]環(huán)丙基]苯磺酰胺，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(丁硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羥甲基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[5-(戊硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-(丙-2-炔硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥甲基)-5-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羥基乙基)-5-[ 5-(甲硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(丁硫基)-7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯苯基)環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[(2-羥基)乙氧基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羥基甲基)-5-[7-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-5-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)環(huán)丙基]氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-環(huán)戊烷-1，2，3-三醇，或它們的藥學上適用的鹽或它們的溶劑化物。
9.藥用組合物，所述組合物含有權利要求1～8中任何一項所述化合物以及藥學上適用的稀釋劑、輔助劑或載體。
10.用于治療的權利要求1～8中任何一項所述的化合物。
11.用于治療或預防心肌梗塞、血栓形成的中風、短暫的局部缺血、外周血管疾病和心絞痛的權利要求1～8中任何一項所述的化合物。
12.用于治療或預防心絞痛的權利要求1～8中任何一項所述的化合物。
13.治療血小板凝聚疾病的方法，該方法包括給患有該病的患者施用治療上有效劑量的權利要求1～8中任何一項所述的化合物。
14.制備式(I)化合物的方法，該方法包括(a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應，
其中R、R1、R3和R4同式(I)中定義或是其受保護的衍生物，L為離去基團，R2NH2(III)其中R2同式(I)中定義或是其受保護的衍生物，(b)使式(IV)化合物與合適的試劑反應，以便引入取代基R，得到其中m為零的化合物，
其中R1和R2同式(I)中的定義或是其受保護衍生物，P1和P2為保護基或氫，(c)使式(V)化合物羥基化，
其中R1、R2和R7同式(I)中的定義或是其受保護的衍生物，并且在(a)、(b)或(c)之后以任一次序任選進行●將1個或多個官能團轉變?yōu)槠渌倌軋F●脫去任一保護基團●形成藥學上適用的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的三唑并[4,5－d]嘧啶類化合物(式(Ⅰ)),它們作為藥物的用途,含有它們的組合物以及它們的制備方法。
文檔編號C07D487/04GK1270590SQ9880911
公開日2000年10月18日 申請日期1998年7月15日 優(yōu)先權日1997年7月22日
發(fā)明者S·圭勒, A·因加爾, B·斯普林托佩, P·維利斯 申請人:英國阿斯特拉藥品有限公司