專利名稱：含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及稠環(huán)系含有氧氮原子作為雜環(huán)原子的雜環(huán)化合物，具體說是含有氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物及其制備方法。
青蒿素是中藥青蒿(植物黃花蒿Artemisia annua L)的抗瘧有效成份，有治療抗藥性瘧疾和速效、低毒的特點。國內外科學家制備了大量青蒿素的衍生物，其中含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物有如下報導 (一)式中， A-J.Lin等制備過少數具有結構式(一)的青蒿素衍生物(J.Med.Chem.1990，33，2610)。
(二)式中XR=雜環(huán)基如堿基(腺嘌呤基，胸腺嘧啶基，胞嘧啶基，尿嘧啶基以及它們具有R2取代的基)和三氮唑 基以及它們具有CONH2或R2取代的基；
R2=羥基，烷氧基(C1-C4)，烷基(C1-C4)，羧基，酯基(COOCH3，COOC2H5)，乙酰胺基(NHCOCH3)硝基，鹵素(F，Cl，Br,I)和二氫青蒿素基等。
以上化合物可參見中國專利94113982.4。
為發(fā)掘一類含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物潛在的生物活性，本發(fā)明在中國專利94113982.4的基礎上作了進一步的研究工作，目的是提供這類衍生物及其制備方法。
本發(fā)明的含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物可用下列通式表示 式中Het為取代或未取代的三唑類，苯并三唑類、苯并咪唑類、吲哚類，取代基可以是羧基，酯基，?；?，烷氧基，低級烷烴基(C1-C3)，羥基，羥甲基等 以下結構式中Q代表
波紋線(～)代表C11或C12位的β取代或/和α取代直線(—)代表C11或C12位的β取代虛線(…)代表C11或C12位的α取代本發(fā)明的青蒿素衍生物的制備方法分下列數種1、 乙酰二氫青蒿素(Ⅳ)或三氟乙酰二氫青蒿素(Ⅴ)在有機溶劑中與氮雜環(huán)化合物反應，并在酸性催化劑(三氟化硼乙醚絡合物、三氟乙酸、對甲苯磺酸等)存在下反應中生成。
2、 按文獻方法(F.E1-Feraly等，J.Nat.Prod.53(1)66，1990)將青蒿素轉化為次甲基青蒿素(Ⅵ)，然后與氮雜環(huán)化合物發(fā)生加成反應。反應時，可加堿性物質(如碳酸鉀、三乙胺、氫化鈉等)，有時不加亦可反應。
3、 二氫青蒿素(Ⅶ)與含有羧基的氮雜環(huán)化合物在二環(huán)己基碳二亞胺存在下反應，生成酯類化合物 4、
二氫青蒿素(Ⅶ)與含有羥基的氮雜環(huán)化合物在酸性催化劑(三氟化硼乙醚絡合物，三氯化鐵、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸等)存在下，生成醚類化合物 β-溴代蒿乙醚(Ⅷ)與氮雜環(huán)化合物在堿性物質存在下(如碳酸鉀、三乙胺、吡啶等)反應生成。
2，3-環(huán)氧蒿丙醚(Ⅸ)與氮雜環(huán)化合物在有機溶劑中加熱反應生成醚類化合物 以上合成方法，除2之外，可參見中國專利ZL93112454.9和94113982.4中的詳細描述。
本發(fā)明含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物經初步藥理篩選，發(fā)現有抗原蟲、抗癌、免疫調節(jié)、抗炎、殺蟲等作用，其生物活性請參見表1本發(fā)明通過以下的實施例作進一步的闡述，但并不限制本發(fā)明的范圍實施例1制備 將二氫青蒿素(Ⅶ)10mmol加入200ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸酐20mmol于0-5℃反應，制成二氫青蒿素三氟乙酸酯(Ⅴ)，再加入1，2，4-三唑15mmol繼續(xù)反應，用薄層層析跟蹤，在反應完全后，將反應液倒入冰水中，分出有機層，用NaHCO3水液洗、水洗、干燥、濃縮，殘留物經硅膠柱層析分離純化得到三種產品，它們的物理常數和產率見表2序號1-3實施例2制備 將次甲基青蒿素(Ⅵ)10mmol和苯并咪唑1.5mmol溶于四氫呋喃15ml，再加入碳酸鉀2mmol后，加熱回流至反應完全、減壓蒸去四氫呋喃，用二氯甲烷溶解殘留物，再用水洗、干燥、濃縮、殘留物經硅膠柱層析分離純化，分到二個產品，它們的物理常數和產率見表2序號21和22。
實施例3制備 將二氫青蒿素(Ⅶ)1.4mmol與5-羧基苯并三氮唑2mmol溶于二氯甲烷30ml中，加入二環(huán)己基碳二亞胺3mmol和二甲胺基吡啶4mg在室溫下攪拌反應，薄層層析追蹤，反應結束后，過濾，濾液用水洗，干燥、濃縮、殘留物用硅膠柱層析純化，產品的物理常數與產率見表2序號18。
實施例4制備 二氫青蒿素(Ⅶ)2mmol和1-羥甲基苯并三氮唑3mmol溶于二氯甲烷溶液，室溫攪拌，滴入三氟化硼乙醚絡合物3滴，繼續(xù)攪拌至反應結束，反應液用碳酸氫鈉水溶液洗，水洗、干燥、濃縮、殘余物用柱層析分離純化，第一流份為I(Het=1-苯并三氮唑基，α體)，產率40％，其物理常數見表2序號7。第二流份為醚類化合物Ⅲ(X=-O-CH2-，Het=1-苯并三氮唑基)產率11％，它的物理常數見表2序號17。
實施例5制備 β溴代蒿乙醚(Ⅷ)2mmol，苯并咪唑4mmol，碳酸鉀0.4g與乙腈20ml混合，攪拌加熱(60℃)至反應完全、過濾、濾液濃縮，殘留物用柱層析分離純化，產品的物理常數和產率見表2序號16。
實施例6制備 2，3-環(huán)氧蒿丙醚(Ⅸ)2mmol溶于15ml丙酮，攪拌加熱至50℃反應，反應結束后，后處理同上，產品為無定形固體，它的物理常數和產率見表2序號20。
表1 含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物的生物活性
表2含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物
權利要求
1.一類含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物，其特征在于這類青蒿素衍生物的通式如下 式中Het為取代或未取代的三唑類，苯并三唑類，苯并咪唑類，吲哚類取代基可以是羧基，酯基、?；?、烷氧基，低級烷烴基(C1～C3)，羥基，羥甲基
2.根據權利要求1所述的一類含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物的制備方法，其特征在于當此類衍生物為 型時，由乙酰二氫青蒿素或三氟乙酰二氫青蒿素與氮雜環(huán)化合物在酸性催化劑存在下反應生成。
3.根據權利要求1所述的含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物的制備方法，其特征在于當此類衍生物為 時，由次甲基青蒿素與氮雜環(huán)化合物在有/無堿性物質存在下加熱(30℃-溶劑沸點)反應生成。
4.根據權利要求1所述的含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物的制備方法，其特征在于當此類衍生物為 時，由二氫青蒿素與含有羧基的氮雜環(huán)化合物在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下反應生成。
5.根據權利要求1所述的含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物的制備方法，其特征在于當此類衍生物為 時，由二氫青蒿素與含有羥基的氮雜環(huán)化合物在酸性催化劑存在下反應生成。
6.根據權利要求1所述的含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物的制備方法，其特征在于當此類衍生物為 時，由β-溴代蒿乙醚與氮雜環(huán)化合物在堿性物質存在下反應生成。
7.根據權利要求1所述的含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物的制備方法，其特征在于當此類衍生物為 時，由2，3-環(huán)氧蒿丙醚與氮雜環(huán)化合物在有機溶劑中加熱(30℃-溶劑沸點)反應生成。
8.根據權利要求2所述的一類含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物的制備方法，其特征在于所用酸性催化劑是三氟化硼乙醚絡合物，三氟乙酸，對甲苯磺酸。
9.根據權利要求3所述的一類含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物的制備方法，其特征在于所述的堿性物質是碳酸鉀，三乙胺，氫化鈉。
10.根據權利要求5所述的一類含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物的制備方法，其特征在于所用的酸性催化劑是三氟化硼乙醚絡合物，三氯化鐵，三氟乙酸，對甲苯磺酸，鹽酸。
11.根據權利要求6所述的一類含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物的制備方法，其特征在于所用的堿性物質是碳酸鉀，三乙胺，吡啶。
全文摘要
一類含氮雜環(huán)基的青蒿素衍生物及其制備方法:它們可由乙酰二氫青蒿素(或三氟乙酰二氫青蒿素,次甲基青蒿素,二氫青蒿素,β－溴代蒿乙醚,2,3－環(huán)氧蒿丙醚)與氮雜環(huán)化合物(或含有羧基的氮雜環(huán)化合物,含有羥基的氮雜環(huán)化合物)反應生成。經初步藥理篩選,發(fā)現它們具有抗原蟲,抗癌,免疫調節(jié),抗炎,殺蟲等作用。
文檔編號C07D493/00GK1296009SQ9912401
公開日2001年5月23日 申請日期1999年11月12日 優(yōu)先權日1999年11月12日
發(fā)明者李英, 廖細斌 申請人:中國科學院上海藥物研究所