專利名稱：苯甲酰胺衍生物和它們作為apob－100分泌抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制脫輔基蛋白質(zhì)B-100(apoB-100)的肝生成的新化合物和用它們的制備的方法、包含它們的藥用組合物和它們的醫(yī)學(xué)用途。
ApoB-100為低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)的主要蛋白成分。高LDL-C血漿水平為動脈硬化和冠狀動脈疾病的主要風險因素。ApoB-100血漿水平與LDL-C血漿水平相關(guān)并且也構(gòu)成在它們當中的心血管風險因素。經(jīng)肝細胞專一生成ApoB-100且減少ApoB-100的肝生成應(yīng)誘導(dǎo)LDL-C血漿水平的降低。
在WO 96/40640中已描述具有ApoB-100抑制性質(zhì)的化合物，其通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明提供式(I)化合物或它們的生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物 其中A表示N或CH；X選自以下基團(i)-C1-6亞烷基-，其任選含有一個或兩個雙鍵且任選由一個或多個羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6?；駽1-6酰氧基取代，(ii)氧代、磺酰基、硫代，
(iii)-C1-6亞烷基羰基-、-C1-6亞烷基磺?；?、-C1-6亞烷基硫代-，(iv)-C2-6亞烷基氧基-、-C2-6亞烷基硫代-、-C2-6亞烷基(N-H或N-C1-6烷基)氨基-，(v)-C1-6亞烷基羧基-、-C1-6亞烷基硫代酰氨基-、-C1-6亞烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基(carboxamido)-，和(vi)-C2-6亞烷基氧基羰基-、-C2-6亞烷基硫代羰基-、-C2-6亞烷基(N-H或N-C1-6烷基)氨基羰基-；Z表示直接的鍵或-C1-6亞烷基-，其任選含有一個雙鍵并任選用一個或多個羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6?；駽1-6酰氧基取代；R1選自(i)氫、C1-3全氟烷基，(ii)C6-10芳基、C3-8環(huán)烷基及其稠合的苯并衍生物，C7-10多環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C7-10多環(huán)烯基，(iii)選自單環(huán)基團和稠合的多環(huán)基團的雜環(huán)基，其中所述基團含有總數(shù)5-14個環(huán)原子，其中所述基團含有總數(shù)1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，并且其中所述基團的各自的環(huán)可獨立地為飽和的、部分不飽和的或芳族的，和(iv)其中任何一個X為C1-6亞烷基和Z為直接的鍵，或Z為C1- 6亞烷基，R1還可代表鹵素、氰基、硝基或C1-6?；?，其中，當R1含有一個或多個環(huán)時，所述環(huán)可各自獨立具有0-4個獨立選自以下的取代基(i)鹵素、羥基、氰基、硝基、甲酰基、C1-6烷基磺?；被?ii)C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-3全氟烷基，(iii)C1-6烷氧基、亞甲二氧基、C1-3全氟烷氧基、C1-6烷硫基，(iv)氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基，(v)苯基、苯氧基、苯硫基、鹵代苯硫基、芐基、芐氧基，(vi)羥基羰基、C1-6烷氧基羰基，(vii)氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基氨基羰基，(viii)C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰氧基C1-6烷基、C1-6酰基氨基，和(ix)由單環(huán)基團組成的芳族雜環(huán)基，其中所述基團含有5-6個環(huán)原子，其中所述基團含有總數(shù)1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，且其中所述雜環(huán)基的每一個任選由一個或多個獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3全氟烷基和C1-3全氟烷氧基的基團取代；Y表示直接的鍵或氧鍵，-C1-6亞烷基-、-氧基C1-6亞烷基-或由單環(huán)基團組成的雜環(huán)基，其中所述基團含有5個環(huán)原子，并且其中所述基團含有總數(shù)1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子且其中所述環(huán)可獨立為飽和的、部分不飽和的或芳族的；R2表示苯基、C3-8環(huán)烷基，或含有單環(huán)基團的雜環(huán)基，其中所述基團含有總數(shù)5-6個環(huán)原子，其中所述基團含有總數(shù)1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中所述環(huán)可獨立為飽和的、部分不飽和的或芳族的，并且其中每個R2任選由一個或多個獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C1-3全氟烷基、C1-3全氟烷氧基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、C1-4烷基氨基磺酰基的基團取代；R3表示氫或一個或多個獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3全氟烷基或C1-3全氟烷氧基的基團。
通式(I)化合物的適宜的生理學(xué)上可接受的鹽包括與藥學(xué)上可接受的有機酸和無機酸例如枸櫞酸、鹽酸、氫溴酸或硫酸形成的酸加成鹽。特別優(yōu)選的鹽為枸櫞酸鹽或鹽酸鹽。
溶劑合物可為例如水合物。
在下文中，本發(fā)明的化合物包括式(I)化合物，其生理學(xué)上可接受的鹽以及生理學(xué)上可接受的溶劑合物。
就通式(I)而言，烷基、亞烷基和烷氧基包括直鏈和支鏈的飽和烴基團兩者。烷基的實例包括甲基和乙基，亞烷基的實例包括亞甲基和亞乙基，而烷氧基的實例包括甲氧基和乙氧基。
就通式(I)而言，鹵素原子可為氟、氯、溴或碘原子。
就通式(I)而言，涉及雜環(huán)基時，除非另外定義，意指任何含有至少一個獨立選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子的單環(huán)或稠合的環(huán)系。因此，含有一個或多個碳環(huán)稠合的飽和的、部分不飽和的或芳族環(huán)(通常為苯并環(huán))的多環(huán)稠合環(huán)系在雜環(huán)基的定義范圍內(nèi)，只要所述系統(tǒng)也含有至少一個稠環(huán)，其包含至少一個上文提及的雜原子。作為取代基，這樣的雜環(huán)基可連接到或者碳環(huán)(例如苯并)的環(huán)或者雜環(huán)的分子的剩余部分。
就通式(I)而言，關(guān)于作為含有一個或多個環(huán)的R1意指任何連接到Z的單環(huán)或稠環(huán)部分。這些環(huán)可為碳環(huán)或雜環(huán)，飽和的或部分不飽和的，和芳族的或非芳族的。
至于多環(huán)系或基團意指在該系統(tǒng)中所有環(huán)為稠合的。
就通式(I)而言，芳基意指環(huán)或取代基為碳環(huán)且包括苯基和萘基。
就通式(I)而言，?；高B接于羰基的脂肪族或環(huán)烴，取代基通過羰基來結(jié)合。
就通式(I)而言，亞甲二氧基指的是x，x＋1-亞甲二氧基，其中x和x＋1為表示在環(huán)上的取代方式的整數(shù)，例如，3，4-亞甲二氧基。
就通式(I)而言，C1-3全氟烷基或C1-3全氟烷氧基包括化合物如三氟甲基或三氟甲氧基。
適宜地，式(I)中的哌嗪或哌啶基團為間位或?qū)ξ蝗〈?，最適宜為對位取代的。A優(yōu)選表示N。
X適宜為任選含有一個雙鍵的-C1-6亞烷基-，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁-2-烯基、氧代、磺?；?、-C2-6亞烷基氧基-如亞乙基氧基或亞丙基氧基、-C1-6亞烷基羧基-如亞甲基羧基或-C1-6亞烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基-如亞甲基(N-H)甲酰胺基。
X同樣適宜為亞甲基、氧代或磺酰基。作為優(yōu)選的方面，X為亞甲基。
Z適宜為直接的鍵或C1-6亞烷基，例如，亞甲基或亞乙基。Z最適宜為直接的鍵。
R1適宜選自(i)氫、氰基、C1-3全氟烷基如三氟甲基，(ii)任選取代的苯基，其中任選取代通過一個或兩個獨立選自以下的基團進行C1-6烷基如甲基、氰基、鹵素如氟、C1-6烷氧基如甲氧基、C1-3全氟烷基如三氟甲基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基如甲氧基羰基、氨基羰基、亞甲二氧基、硝基、C1-6?；缫阴；?、苯基或任選取代的由單環(huán)基團或稠合多環(huán)基團組成的芳族雜環(huán)基，其中所述基團含有總數(shù)5個環(huán)原子，例如，噁二唑基，其中任選取代通過C1-4烷基如甲基或C1-3全氟烷基如三氟甲基進行，或者(iii)由單環(huán)基團和稠合多環(huán)基團組成的任選取代的芳族雜環(huán)基，其中所述基團含有總數(shù)5-10個環(huán)原子，例如，吲哚基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基或吡嗪基，其中任選取代通過C1-4烷基如甲基或鹵素如氟進行。
其中R1為取代的苯基，取代適宜發(fā)生在3-位。
當R1為任選取代的芳族雜環(huán)基時，R1優(yōu)選為任選取代的吡咯基，其中任選取代通過甲基進行。取代方式最優(yōu)選為2-吡咯基。
R1更適宜選自以下的基團(i)氫，(ii)取代的苯基，其中取代通過氰基或甲基取代的噁二唑基進行，或者(iii)吡咯基X-Z適宜為亞甲基或氧代且R1適宜為苯基或雜環(huán)基，例如，吡咯基、呋喃基、C-連接的咪唑基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、三唑基、吲哚基、吡啶基、N-Me-咪唑基或吡嗪基，其中每個R1由獨立選自以下的一個或多個基團任選取代C1-6烷基如甲基、氰基、鹵素如氟、C1-6烷氧基如甲氧基、三氟甲基、羥基羰基和C1-4烷氧基羰基如甲氧基羰基。
R1優(yōu)選為3-氰基取代的苯基。
作為最優(yōu)選的取代方式，X-Z-R1適宜為由氰基或甲基-噁二唑基取代的氨基羰基甲基、吡咯基甲基或苯基甲基。
Y適宜為直接的鍵、2，5-取代的噁唑基或-(CH2)n-O-，其中n為整數(shù)0-3。Y更適宜為直接的鍵或氧鍵。Y優(yōu)選為直接的鍵。
R2適宜為環(huán)己基、5-6元芳族雜環(huán)基如吡咯基或吡啶基、或苯基，其任選由一個或兩個獨立選自以下的基團任選取代鹵素如氟或氯、C1-4烷基如甲基、乙基或異丙基、C1-4烷氧基如甲氧基或三氟甲基，其中取代適宜為在苯環(huán)上的2-、3-、或4-位中的一或兩個位置。R2優(yōu)選為由三氟甲基取代的苯基，最優(yōu)選在4-位被取代。R2同樣優(yōu)選為由異丙基取代的苯基，最優(yōu)選在4-位被取代。
Y優(yōu)選為直接的鍵且R2為由三氟甲基或異丙基取代的苯基，最優(yōu)選在4-位被取代。
R3適宜為氫、鹵素如氯、C1-4烷基如甲基、C1-3全氟烷基如三氟甲基或C1-4烷氧基如甲氧基。R3更適宜為氫、鹵素例如氯、C1-4烷基如甲基或C1-4烷氧基如甲氧基。R3優(yōu)選為氫、甲基、甲氧基或氯。R3同樣優(yōu)選為氫、甲氧基或氯。取代優(yōu)選發(fā)生在5或6位。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括那些其中式(I)中的每一個變量選自對每一個變量的優(yōu)選基團的化合物。甚至更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括那些式(I)中的每一個變量選自對每一個變量的更優(yōu)選或最優(yōu)選基團的化合物。
由式(Ia)表示式(I)化合物的適宜的亞組 其中A為CH或N；X適宜為任選含有一個雙鍵的C1-6亞烷基、氧代、磺酰基、-C2-6亞烷基氧基-、-C1-6亞烷基羧基-或-C1-6亞烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基；Z表示直接的鍵或C1-6亞烷基；R1表示以下基團之一(i)氫、C1-3全氟烷基，(ii)任選取代的苯基，其中任選取代通過一個或兩個獨立選自以下的基團進行C1-6烷基、氰基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-3全氟烷基氨基羰基、亞甲二氧基、硝基、C1-6?；⒈交?、或由單環(huán)基團和稠合的多環(huán)基團組成的任選取代的芳族雜環(huán)基，其中所述基團含有總共5個環(huán)原子，其中任選取代通過C1-4烷基或C1-3全氟烷基進行，(iii)由單環(huán)基團和稠合的多環(huán)基團組成的任選取代的芳族雜環(huán)基，其中所述基團含有總數(shù)5-10個環(huán)原子，其中任選取代通過C1-4烷基或C1-3全氟烷基進行；或者(iv)當X為C1-6亞烷基且Z為直接的鍵，或者Z為C1-6亞烷基時，R1還可表示氰基；Y表示直接的鍵或氧鍵、5-元芳族雜環(huán)基、-C1-6亞烷基-或-氧基C1-6亞烷基-；R2表示苯基、C3-8環(huán)烷基、或含有5-6個環(huán)原子和1-4個環(huán)雜原子的芳族雜環(huán)基，其中每一個環(huán)任選由一個或多個獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-3全氟烷基的基團取代；
R3表示氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或它們的生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物。
由式(Ib)表示式(I)化合物的另外的適宜的亞組 其中X為亞甲基、氧代或磺酰基，Z選自直接的鍵或NH，條件是如果X為亞甲基，那么Z為直接的鍵；R1選自以下各組的基團(i)氫(ii)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，(iii)C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基C6-10芳基C1-6烷基氨基，條件是Z不為NH，(iv)未取代的乙烯基、C6-10芳基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基，(v)C6-10芳氧基(vi)選自5-和6-元雜環(huán)基團的雜環(huán)基，其可為飽和的、部分飽和的或芳族的，及其稠合的苯并衍生物，其中所述基團可含有總數(shù)1-3個獨立選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，條件是如果X為CH2，那么R1選自組(iv)和(vi)其中，當R1含有一個或多個環(huán)時，所述環(huán)可各自獨立帶有0-3個獨立選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基、C1-6?；?、C1-3全氟烷氧基、C1-6酰氧基、羥基羰基和C1- 6烷氧基羰基的取代基；
Y表示鍵、噁唑基、-O-、-C1-6亞烷基-或-O-C1-6亞烷基-基團；R2表示苯基、C3-8環(huán)烷基、或含有5-6個環(huán)原子和1-4個環(huán)雜原子的雜環(huán)基，其中每一個環(huán)任選由一個或多個獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C1-3全氟烷基、C1-3全氟烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基的基團取代；R3表示氫或一個或兩個獨立選自鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的基團；或它們的生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物。
由式(Ic)化合物表示的本發(fā)明的另一適宜的亞組 其中X為亞甲基、氧代或磺酰基，R1表示苯基或5-6元芳族雜環(huán)基，所述基團任選由一個或兩個獨立選自C1-6烷基、氰基、鹵素、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基羰基和C1-6烷氧基羰基的基團取代；R2表示由一個或兩個獨立選自鹵素、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的基團取代的苯基；R3表示氫或一個或兩個獨立選自鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基團；或它們的生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物。
由式(Id)化合物表示的本發(fā)明的另一適宜的亞組 其中R1表示由一個或兩個獨立選自C1-6烷基、氰基、鹵素、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基羰基和C1-6烷氧基羰基的基團任選取代的苯基；R2表示由一個或兩個獨立選自鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基團取代的苯基；R3表示氫或一個或兩個獨立選自鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基團；或它們的生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物。
由式(Ie)化合物表示的本發(fā)明的另一適宜的亞組 其中R1選自下列基團(i)氨基羰基，(ii)由C1-6烷基、氰基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、亞甲二氧基、硝基、C1-6?；⒈交蛉芜x取代的5-元芳族雜環(huán)基任選取代的苯基，其中任選取代通過C1-4烷基或C1-3全氟烷基進行，或者(iii)由單環(huán)基團和稠合的多環(huán)基團組成的任選取代的芳族雜環(huán)基，其中所述基團含有總數(shù)5-10個環(huán)原子，其中任選取代通過C1-4烷基進行；R2表示由一個或兩個獨立選自鹵素、C1-3全氟烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基團任選取代的苯基；
R3表示氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或它們的生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物。
很清楚在此對式(I)化合物的參照同樣應(yīng)用于式(Ia)-(Ie)化合物。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括那些其中式(I)的每一個變量選自對每一個變量適宜的基團的化合物。甚至更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括那些其中式(I)的每一個變量選自對每一個變量優(yōu)選或更優(yōu)選的基團的化合物。
適宜的本發(fā)明化合物包括4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-{3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；5-氯-4’-異丙基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；6-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-氯-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4-氯-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(5-苯基-噁唑-2-基)-苯甲酰胺；4’-異丙基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-乙基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；3’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-氟-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；3’，4’-二甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；2’，4’-二甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-氟-芐氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(2-環(huán)己基-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(2-環(huán)己基-乙氧基)-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2-(3-苯基-丙氧基)-苯甲酰胺；N-4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-氟-芐氧基)-苯甲酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[3-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲?；谆?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲?；谆?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲?；谆?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(3-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(4，4，4-三氟-丁基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(3-氰基-4-氟-芐基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(3-硝基-芐基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{4-[4-(3-氨基甲?；?芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-甲氧甲酰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-吡嗪-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；5-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(3-乙酰基-芐基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{4-[4-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-{4-[3-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-芐基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；(4-{4-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酸；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-{[(聯(lián)苯基-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-甲基}-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；3-(4-{4-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲?；?-芐基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苯磺?；?-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[1-(3-氰基-芐基)-哌啶-4-基]-苯基]-酰胺；N-{4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-吡咯-1-基-苯甲酰胺；N-{4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-吡啶-2-基-苯甲酰胺；或它們的生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-{3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲?；谆?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲?；谆?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；5-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；或它們的生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物。
如在此使用的那樣，術(shù)語“生理學(xué)上功能衍生物”指的是本發(fā)明化合物的任何生理學(xué)上可接受的衍生物例如酯，其給予哺乳動物例如人后，能夠提供(直接地或間接地)這樣的化合物或它們的活性代謝物。無須過多的實驗，這樣的衍生物對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并參照Burger’s藥物化學(xué)和藥物開發(fā)，第5版，第1卷原理和實踐中的學(xué)說，其通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明化合物為肝臟產(chǎn)生的apoB-100的抑制劑并因此用于治療由升高的apoB-100循環(huán)水平所導(dǎo)致的疾病。
使用原代人肝細胞作為模型系統(tǒng)，測定本發(fā)明化合物抑制體外由人肝細胞產(chǎn)生apoB-100的能力。通過比較對apoB-100、脫輔基蛋白質(zhì)A-1和纖維蛋白原產(chǎn)生的作用，確立本發(fā)明化合物的特異性。優(yōu)選特異性為至少100。
通過將本發(fā)明化合物急性口服給予DBA/2小鼠和Wistar大鼠并測量作為對照組值的百分比的apoB-100血漿水平，來測定化合物的體內(nèi)分布。經(jīng)重復(fù)口服給予(一天一次)，并測量總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、甘油三酯、apoB-100和apoA-1血漿水平作為對照組值的百分比，在Wistar大鼠中進一步評價活性化合物。
本發(fā)明化合物為有效的和特異性肝生成apoB-100抑制劑，其還呈現(xiàn)良好的口服生物利用度和作用持續(xù)時間。
本發(fā)明化合物用于治療動脈硬化、胰腺炎、非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)和冠心病。
本發(fā)明化合物也用于降低血清脂質(zhì)水平、膽固醇和/或甘油三酯，因而具有治療血脂過多、高脂血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥。
本發(fā)明因此提供用于治療的式(I)化合物或它們的生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物，尤其是人用藥物。
作為本發(fā)明另一方面，也提供式(I)化合物或它們的生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物在制備用于治療由升高的apoB-100循環(huán)水平導(dǎo)致的疾病的藥物中的用途。
在兩者中的一個或另一方面，提供用于治療哺乳動物包括人的方法，尤其是治療由升高的apoB-100循環(huán)水平導(dǎo)致的疾病，方法包括給予有效量的式(I)化合物或它們的生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物。
人們應(yīng)意識到，關(guān)于治療打算包括預(yù)防以及改善已確立的癥狀。式(I)化合物可作為原料化學(xué)品給藥，但活性成分優(yōu)選作為藥用制劑存在。
相應(yīng)地，本發(fā)明也提供藥用組合物，它包含至少一種式(I)化合物或它們的生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物并且加以配制以用于經(jīng)任何便利的途徑給藥。這樣的組合物優(yōu)選以適用于藥物的形式給藥，尤其是人用藥物，且能夠以便利的方式使用一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑便利地配制。
因此式(I)化合物可配制用于口服、頰、非腸道、經(jīng)皮、局部(包括眼和鼻)、貯庫劑(depot)或直腸給藥或者以適宜于通過吸入或吹入(經(jīng)口或鼻)的給藥的形式給藥。
對口服給藥，藥用組合物可采用例如使用以下藥學(xué)上可接受的賦形劑經(jīng)常規(guī)方式制備的片劑或膠囊劑的形式，所述賦形劑包括粘合劑(例如預(yù)凝膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥基丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或硅)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。通過本領(lǐng)域熟知的方法，可將片劑包衣。用于口服的液體制劑可采用例如溶液劑、糖漿劑或混懸液的形式，或者它們可作成在臨用前用水或其它適宜的媒介物構(gòu)成的干燥產(chǎn)物。可使用常規(guī)手段，通過用藥學(xué)上可接受的添加劑例如懸浮劑(如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水媒介物(如杏仁油、油酯、乙醇或分級分餾植物油)和防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，制備這樣的液體制劑。如適當，制劑也可包含緩沖鹽、矯味劑、著色劑和甜味劑。
可適當?shù)嘏渲朴糜诳诜o藥的制劑以給出控制釋放的活性化合物。
對頰給藥，組合物可采用以常規(guī)方法配制的片劑或錠劑的形式。
對經(jīng)皮給藥，本發(fā)明化合物可配制為霜劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑或作為透皮貼劑。例如可用水性或油性基質(zhì)并加入適宜的增稠劑、膠凝劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑和/或著色劑來配制這樣的組合物。
可配制本發(fā)明組合物以用于通過大劑量注射或持續(xù)輸注的非腸道給藥。通過加入防腐劑，用于注射的制劑可以單位劑型例如安瓿或以多劑量容器的形式存在。組合物可采用這樣的形式例如以油狀或含水溶媒的形式存在的混懸液、溶液劑或乳劑，且可包含配方劑例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢栽谂R用前用適宜的溶媒例如滅菌無熱原水配成的粉末形式存在。
可將本發(fā)明化合物配制為軟膏劑、霜劑、凝膠劑、洗劑、陰道栓劑、氣溶膠或滴劑(例如眼、耳或鼻滴劑)的形式以用于局部給藥。例如可用水或油基質(zhì)并加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑，配制軟膏劑和霜劑。使用滅菌成分，用滅菌方法可制備用于對眼睛給藥的軟膏劑。
用含水或油性基質(zhì)可配制洗劑且通常還包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑?？梢杂眠€包含一種或多種分散劑、穩(wěn)定劑、溶解劑或懸浮劑的含水或不含水基質(zhì)配制滴劑。它們還包含防腐劑。
本發(fā)明化合物也可配制為直腸組合物，例如栓劑或潴留灌腸劑，例如可包含常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它的甘油酯。
本發(fā)明化合物也可配制為貯庫制劑。這樣的長效制劑可經(jīng)植入(例如皮下或膜內(nèi))或經(jīng)肌內(nèi)注射給藥。因此，例如可用適宜的聚合物或疏水性材料(例如作為在可接受的油中的乳劑存在)或離子交換樹脂、或作為微溶性衍生物如作為微溶性鹽來配制本發(fā)明化合物。
對鼻內(nèi)給藥而言，本發(fā)明化合物可配制為用于給藥的溶液劑，該溶液劑借助適宜計量的或單位劑量裝置或者作為使用適宜的傳遞裝置與適宜的載體混合的粉末狀混合物來制備。
組合物可包含0.1％以上的例如0.1-99％的活性物質(zhì)，這依給藥方法而定。本發(fā)明化合物的推薦劑量為每天0.25mg/kg至大約125mg/kg體重，例如每天20mg/kg至100mg/kg。應(yīng)該意識到依患者的年齡和狀況，對劑量進行常規(guī)的變化可能是必要的，準確的劑量將最終按照主治醫(yī)生或獸醫(yī)的意見而定。劑量還取決于藥途徑和選擇的具體化合物而定。
如果要求，式(I)化合物可與一種或多種治療藥物一起給藥并且以常規(guī)方法配制為經(jīng)任何便利的途徑給予的藥。本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將易于意識到適當?shù)膭┝?。例如，?I)化合物可與HMG CoA還原酶抑制劑聯(lián)合給藥。
經(jīng)在下文概述的通法可制備式(I)化合物或它們的生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物。在以下描述中，基團X、Y、Z、R1、R2和R3如先前對式(I)化合物那樣定義，除非另外特別說明。
按照通法(A)，通過式(II)化合物與式R1-Z-X-L化合物在標準置換條件下反應(yīng)，可制備式(I)化合物 其中L表示適宜的鹵化物離去基團例如氯，或者其中X為氧代基團，L可另外表示羥基，反應(yīng)可在標準酸和胺偶合條件下進行。
在用于酸和胺偶合的標準偶合條件下，通過式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)隨后在適宜的條件下例如酸性除去Boc基團的條件下脫除保護基團，可制備式(II)化合物。其中L如上定義且P為適宜的胺保護基團例如叔丁氧基羰基(Boc)。 通過式(V)化合物的兩步反應(yīng)，可制備其中A表示N的式(IV)化合物， 該方法包括使用標準方法學(xué)引入保護基團P，隨后在例如氫化條件下還原硝基。
在適當?shù)娜軇┤缂妆街?，使用適宜的偶合劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀、2，2’-雙(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘(binap)和叔丁醇鈉，隨后通過除去保護基團且在氫化條件下還原雙鍵，經(jīng)與其中P’為適宜的保護基團(其在氫化條件下不穩(wěn)定)的式H2N-P’化合物反應(yīng)，可從式(VI)化合物制備其中A表示CH的式(IV)化合物。 按照第二種方法(B)，在標準偶合條件下，通過使式(III)化合物與其中L如上定義的式(VII)化合物反應(yīng)，可制備式(I)化合物。 通過式(V)化合物與其中L如上定義的式R1-Z-X-L的化合物反應(yīng)，隨后通過在氫化條件下或在還原性氯化錫條件下還原硝基，可制備式(VII)化合物。
按照第三種方法(C)，通過式(VIII)化合物與其中L如上定義的式R2-C1-4亞烷基-L化合物反應(yīng)，可制備其中Y為-O-C1-4亞烷基-的式(I)化合物。 按照在方法B中概述的方法，可制備式(VIII)化合物。
按照第四種通法(D)，在標準還原性胺化條件下，例如使用在溶劑如二氯乙烷中的三乙酰氧基硼氫化鈉，通過使式(II)化合物與其中X’表示失去末端亞甲基的X的式(IX)化合物反應(yīng)，可制備其中至少部分X表示連接于哌啶或哌嗪基的亞烷基的式(I)化合物。 按照第五種方法(E)，使用本領(lǐng)域熟知的標準技術(shù)，從不同的式(I)化合物可制備式(I)化合物。例如，從其中相應(yīng)位置包含羧酸基團的式(I)化合物可制備其中R1包含含有酰胺基團的基團的式(I)化合物，其相應(yīng)位置包含羧酸基團的式(I)化合物依次可從其中相應(yīng)位置包含羧酸酯基團的式(I)化合物來制備。可使用本領(lǐng)域熟知的方法，以促使酯轉(zhuǎn)化為酸并然后轉(zhuǎn)化為酰胺。
通過首先使硼酸與適宜的由式(X)化合物和式(XI)化合物表示的離去基團偶合，其中R2’表示苯基或芳族雜環(huán)基，PG表示保護的羧酸且A和D表示硼酸或適宜的離去基團如三氟乙酸鹽或溴化物，隨后通過在標準條件下脫除保護基團例如堿性下除去酯基團，可制備其中Y為直接的鍵，R2為苯基或芳族雜環(huán)基且L為羥基的式(III)化合物，當L表示鹵化物離去基團時，能夠用適宜的試劑例如亞硫酰氯處理羧酸產(chǎn)物，得到相應(yīng)的氯離去基團。 當R1為由芳族雜環(huán)基取代的苯基時，通過本領(lǐng)域任何熟知的方法，可引入芳族雜環(huán)基。例如，當取代基為甲基取代的噁二唑時，這可通過在升高的溫度下用適宜的試劑例如二甲基乙酰胺縮二甲醇處理適宜的苯甲酰胺衍生物，隨后經(jīng)中間體化合物與羥胺環(huán)合來形成。
以上描述的多種通法可用于在逐步形成所需化合物的任何步驟上引入要求的基團，并且應(yīng)該認識到在這樣的多步驟方法中這些通法能夠以不同的方式組合。當然應(yīng)該選擇在多步驟方法中的反應(yīng)順序以使所用的反應(yīng)條件不影響在要求的最終產(chǎn)物的分子中的基團。
式R1-Z-X-L、(III)、(V)和(VI)、(IX)、(X)和(XI)的化合物為已知或可通過本領(lǐng)域熟知的標準方法和/或在此描述的方法制備。
使用常規(guī)方法，從式(I)化合物的其它的鹽包括其它的生理學(xué)上可接受的鹽，也可制備生理學(xué)上可接受的鹽。
通過從適宜的溶劑中結(jié)晶或蒸發(fā)適宜的溶劑以得到相應(yīng)的溶劑合物，可易于分離與溶劑分子締合(association)的式(I)化合物。
當需要通式(I)化合物的特殊對映體時，例如使用常規(guī)方法，經(jīng)拆分相應(yīng)的式(I)化合物的對映體混合物可相應(yīng)地得到它。
因此，在一個實施例中，適宜的旋光性酸可用于與通式(I)化合物的對映體混合物形成鹽。例如通過分級結(jié)晶成非對映異構(gòu)體鹽，可分離生成的異構(gòu)體鹽的混合物，通過轉(zhuǎn)化為要求的游離堿，從這些非對映異構(gòu)體鹽，可分離所要求的通式(I)化合物的對映體。
或者，使用任何在此描述的通法，可從適宜的旋光性中間體合成通式(I)化合物的對映體。
通過以下中間體和實施例，進一步闡明本發(fā)明。所有溫度以攝氏度表示?？s寫MS-LCMS質(zhì)譜，HOBt-1-羥基苯并三唑，AcOEt-乙酸乙酯，EDCl-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，BINAP-2，2’-雙(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘，THF-四氫呋喃，MeOH-甲醇，EtOH-乙醇，Et3N-三乙胺中間體15-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯向攪拌著的4-甲氧基-2-(三氟-甲磺酰氧基)苯甲酸甲酯(6.28g)在甲苯(100mL)中的溶液中加入LiCl(2.54g)和Pd(PPh3)4(1.15g)。在室溫下幾分鐘后，加入2M的Na2CO3溶液(26mL)，隨后加入4-三氟甲基苯基硼酸(4.17g)在EtOH(30mL)中的溶液。在回流下，將生成的混合物攪拌6小時。把混合物冷卻至室溫并分離這些相。然后經(jīng)Na2SO4干燥有機層，過濾并減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速層析法純化殘余物，用己烷/AcOEt(90/10)洗脫，得到為白色結(jié)晶的標題化合物(5.7g)。m.p.93-94℃。
類似地制備中間體2為油狀物的4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(10g)，GCMSm/z 268(M+)來自4-甲基-2-(三氟-甲磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(11.9g)和4-異丙基苯基硼酸(7.2g)。中間體3為淡黃色油的5-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(4.2g)，GCMSm/z 294(M+)得自4-甲基-2-(三氟-甲磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(4.7g)和4-三氟甲基苯基硼酸(3.3g)。中間體4為油狀物的6-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(6.8g)，GCMSm/z 310(M+)得自3-甲氧基-2-(三氟-甲磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(8.6g)和4-三氟甲基苯基硼酸(5g)。中間體5為油狀物的4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(10g)，GCMSm/z 284(M+)得自3-甲氧基-2-(三氟-甲磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(12.2g)和4-異丙基苯基硼酸(7g)。中間體6為無色油的4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(15.3g)，GCMSm/z 268(M+)得自3-甲基-2-(三氟-甲磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(15.7g)和4-異丙基苯基硼酸(10g)。中間體7為無色油的6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(13.7g)，GCMSm/z 294(M+)得自3-甲基-2-(三氟-甲磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(15.7g)和4-三氟甲基苯基硼酸(10g)。中間體82-(4’-異丙基-5-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑向鎂(0.69g)在含有微量碘的Et2O(5mL)中的懸浮液中滴加1-溴-4-異丙基-苯(5.97g)在Et2O(50mL)中的溶液。加入后，在回流下，將混合物加熱1小時。然后把生成的格利雅溶液小心加入到2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑(3.52g)在THF(60mL)中的溶液中并在室溫下把混合物攪拌16小時。然后將反應(yīng)混合物傾入到飽和NH4Cl水溶液中并用Et2O提取混合物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速層析法純化殘余物，用CH2Cl2/AcOEt(85/15)洗脫，得到為淺黃色油的標題化合物(3.5g)。MSm/z 324(M＋1)類似地制備中間體9為黃色油的2-(5-氯-4’-異丙基-聯(lián)苯-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑(7.5g)，MSm/z 326(M－1)得自2-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑(10.2g)和1-溴-4-異丙基-苯(17.3g)。中間體105’-氯-2’-甲基-4-三氟甲基-聯(lián)苯向2-溴-4-氯-甲苯(20.5g)在甲苯(100mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(1g)并在N2下，于室溫下把混合物攪拌0.25小時。然后加入2M的Na2CO3溶液(100mL)，隨后滴加在MeOH(100mL)中的4-三氟甲基苯基硼酸(19g)。在回流下，將生成的混合物加熱48小時。然后把混合物冷卻至室溫并分離這些相。然后經(jīng)Na2SO4干燥有機層，過濾并減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速層析法純化殘余物，用石油醚/AcOEt(90/10)洗脫，得到為無色液體的標題化合物(25.3g)。GCMSm/z 270(M+)。中間體115-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸將5-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(5.6g)懸浮于EtOH(80mL)中并加入NaOH(2.9g)在水(40mL)中的溶液。在回流下，將混合物攪拌2小時并減壓下蒸發(fā)EtOH。然后用濃HCl酸化水層并過濾所形成的生成的固體，用水洗滌并干燥，得到為白色結(jié)晶的標題化合物(5.1g)。m.p.232-234℃。
類似地制備中間體12為白色結(jié)晶的4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(9g)，m.p.109-111℃得自4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(10g)。中間體13為白色結(jié)晶的5-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(3.7g)，m.p.176-178℃得自5-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(4.2g)。中間體14為白色結(jié)晶的6-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2.5g)，m.p.207-209℃得自6-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(6.8g)。中間體15為白色結(jié)晶的4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸(8.4g)，m.p.132-134℃得自4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(10g)。中間體16為白色結(jié)晶的4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(10g)，m.p.145-146℃得自4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(15.3g)。中間體17為白色結(jié)晶的6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(8.5g)，m.p.206-208℃得自6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(10g)。中間體184’-異丙基-5-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸在回流下，將2-(4’-異丙基-5-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑(3.4g)在4.5NHCl(200mL)中的溶液攪拌48小時。然后把混合物冷卻至室溫并用Et2O提取。之后用鹽水洗滌有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓下蒸發(fā)，得到為灰白色固體的標題化合物(2.5g)。m.p.188-190℃。
類似地制備中間體19為白色結(jié)晶的5-氯-4’-異丙基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2.2g)，m.p.145-147℃得自2-(5-氯-4’-異丙基-聯(lián)苯-2-基)-4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑(7.5g)。中間體205-氯-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸向5’-氯-2’-甲基-4-三氟甲基-聯(lián)苯(27g)在叔丁醇(100mL)和H2O(200mL)的混合物中的溶液中分批加入KMnO4(46.9g)。在加入結(jié)束時，在回流下，將混合物加熱16小時，冷卻至室溫并經(jīng)硅藻土過濾。然后用濃HCl酸化濾液并用AcOEt提取水層。用鹽水洗滌合并的有機提取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓下蒸發(fā)，得到為白色結(jié)晶的標題化合物(24g)。m.p.174-176℃。中間體211-(3-氰基-芐基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪在室溫下，向攪拌著的1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(35.9g)和碳酸鉀(71.6g)在丙酮(500mL)中的溶液中滴加3-氰基-芐基溴(34g)并在回流下加熱混合物。4小時后，經(jīng)過濾除去鹽，用丙酮洗滌并把濾液蒸發(fā)至干。用CH2Cl2處理殘余物并用水洗滌溶液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。從AcOEt/二異丙基醚中使油狀殘余物結(jié)晶，得到為橙色結(jié)晶的標題化合物(52g)。m.p.120-122℃。中間體224-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基胺在室溫下，向攪拌著的1-(3-氰基-芐基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(52g)在EtOH(1.2L)和THF(300mL)中的溶液中分批加入SnCl2.2H2O(145.6g)并在55℃下把混合物加熱16小時。蒸發(fā)溶劑后，用水處理殘余物，在pH14下用NaOH堿化并用CH2Cl2提取。然后用水洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。從二異丙基醚中使殘余物結(jié)晶，得到為淺黃色結(jié)晶的標題化合物(40.5g)。m.p.99-101℃。中間體23N-[4-[3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-羥基-苯甲酰胺在室溫下，向攪拌著的4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(2.24g)、2-羥基-苯甲酸(1.08g)、HOBt(1.35g)和Et3N(1g)在CH2Cl2(70mL)中的溶液中加入EDCI(1.9g)并在室溫下將混合物攪拌4小時。然后用水、飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機溶液并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)濾液后，經(jīng)快速層析法純化殘余物，用CH2Cl2/MeOH(98/2)洗脫，得到為黃色固體的標題化合物(1.85g)。m.p.79-81℃。
類似地制備中間體24為淺黃色結(jié)晶的N-[4-[3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-羥基-3-甲氧基-苯甲酰胺(3.4g)，m.p.160-162℃得自4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(4.39g)和2-羥基-3-甲氧基-苯甲酸(2.56g)。中間體254-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(15.5g)在CH2Cl2(250mL)中的溶液中加入Et3N(8.3g)。將溶液冷卻至0℃并分批加入二碳酸二叔丁酯(17.1g)。在室溫下16小時后，用水、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌溶液。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓下蒸發(fā)且從MeOH中使生成的固體重結(jié)晶，得到為淺黃色結(jié)晶的標題化合物(21.5g)。m.p.149-151℃。中間體264-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向1-碘代-3-硝基-苯(9g)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13.5g)和叔丁醇鈉(9.7g)在二噁烷(150mL)中的溶液中加入三重(二亞芐基丙酮)二鈀(2g)和三-鄰-甲苯基膦(2.2g)并在回流下把混合物加熱24小時。然后將溶液冷卻至室溫，用Et2O處理并用鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥有機層，過濾并減壓下蒸發(fā)。粗品殘余物從二異丙基醚中重結(jié)晶，得到為黃色固體的標題化合物(6g)。m.p.126-128℃。中間體274-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在室溫下，將4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(21.4g)在含有Pd/C 10％(0.5g)的EtOH(250mL)中的溶液氫化。16小時后，經(jīng)過濾除去催化劑并減壓下蒸發(fā)濾液。然后從環(huán)己烷中將油狀殘余物結(jié)晶，得到為桃紅色結(jié)晶的標題化合物(17.8g)。m.p.95-96℃。
類似地制備中間體28為油的4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5g)，MSm/z 278(M＋1)得自4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6g)。中間體294-{4-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯方法A向攪拌著的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.38g)、4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(1.33g)、HOBt(0.81g)和Et3N(0.6g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入EDCI(1.15g)并在室溫下將混合物攪拌6小時。然后用水、飽和NaHCO3溶液洗滌有機溶液并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)濾液后，經(jīng)快速層析法純化殘余物，用CH2Cl2/AcOEt(90/10)洗脫并從EtOH中使生成的油狀化合物結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的標題化合物(2.3g)。m.p.214-215℃。方法B向攪拌著的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.1g)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入Et3N(3.33g)并在0℃下冷卻混合物。向該溶液中滴加在CH2Cl2(80mL)中的4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-碳酰氯(8.53g)并在室溫下將混合物攪拌1小時。然后用水、飽和NaHCO3溶液和鹽水連續(xù)洗滌有機溶液，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)從二異丙基醚中研磨油狀殘余物，得到為白色結(jié)晶的標題化合物(13.6g)。m.p.213-215℃。中間體304-{4-[(4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向攪拌著的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.15g)、4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(3.81g)、HOBt(2.36g)和Et3N(1.97g)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入EDCI(3.72g)并在室溫下將混合物攪拌16小時。然后用水、飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機溶液并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)濾液后，從二異丙基醚中將殘余物結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的標題化合物(4g)。m.p.173-175℃。
類似地制備中間體31為白色結(jié)晶的4-{4-[(4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.9g)，m.p.155-157℃得自4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸(1.94g)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g)。中間體32為白色結(jié)晶的4-{4-[(6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g)，m.p.163-165℃得自6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2g)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g)。中間體33為白色結(jié)晶的4-{4-[(4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8g)，m.p.140-142℃得自4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(1.83g)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g)。中間體34為白色結(jié)晶的4-{4-[2-(4-氟-芐氧基)-苯甲?；被鵠-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.7g)，m.p.170-171℃
得自4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.15g)和2-(4-氟-芐氧基)-苯甲酸(3.69g)。中間體35為白色固體的4-{3-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.3g)，m.p.160℃得自4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5g)和4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(2.5g)。中間體364’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺向4-{4-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11.7g)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入三氟乙酸(25mL)并在室溫下將溶液攪拌2小時。然后減壓下蒸發(fā)混合物并用水處理殘余物。將生成的沉淀過濾并用水洗滌。然后把生成的固體懸浮于水中，用飽和Na2CO3溶液堿化，并用CH2Cl2提取。然后用水洗滌有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到為白色結(jié)晶的標題化合物(9g)。m.p.119-124℃。中間體374’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺向4-{4-[(4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4g)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(15mL)并在室溫下將溶液攪拌16小時。然后減壓下蒸發(fā)混合物并用水處理殘余物且用1N NaOH水溶液堿化。用CH2Cl2提取生成的沉淀并用水洗滌有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到為白色結(jié)晶的標題化合物(3g)。m.p.131-133℃。
類似地制備中間體38為白色結(jié)晶的4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(1.3g)，m.p.157-159℃得自4-{4-[(4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.9g)。中間體39為白色結(jié)晶的6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(0.9g)，m.p.155-157℃得自4-{4-[(6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g)。中間體40為白色結(jié)晶的4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(1.2g)，m.p.130℃得自4-{4-[(4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8g)。中間體41為白色結(jié)晶的2-(4-氟-芐氧基)-N-(4-哌嗪-1-基-苯基)-苯甲酰胺(3.6g)，m.p.143-146℃得自4-{4-[2-(4-氟-芐氧基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6g)。中間體42為白色結(jié)晶的4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(3-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(2.5g)，m.p.101-103℃得自4-{3-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.3g)。中間體434-(4-溴-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯向4-(4-溴-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶(2.39g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入Et3N(2g)。0℃下，冷卻該溶液并加入二碳酸二叔丁酯(2.29g)。在室溫下16小時后，用水、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌溶液。經(jīng)Na2SO4干燥有機相，過濾并減壓下蒸發(fā)且經(jīng)快速層析法純化殘余物，用CH2Cl2洗脫，得到為白色固體的標題化合物(2g)。m.p.68-70℃。中間體444-(4-芐基氨基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯向4-(4-溴-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.34g)、芐基胺(0.12g)和叔丁醇鈉(0.13g)在甲苯(8mL)中的溶液中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(2.2mg)和Binap(4.6mg)并在80℃下將混合物加熱16小時。然后把溶液冷卻至室溫，過濾并減壓下蒸發(fā)濾液。經(jīng)快速層析法純化殘余物，用石油醚/AcOEt(90/10)洗脫并從二異丙基醚中使油狀殘余物結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的標題化合物(0.27g)。m.p.120-121℃。中間體454-(4-氨基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫下，將4-(4-芐基氨基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.27g)在含有Pd/C10％(50mg)的EtOH(10mL)中的溶液氫化。1小時后，經(jīng)過濾除去催化劑并減壓下蒸發(fā)濾液，得到為淺桃紅色油的標題化合物(0.18g)。MSm/z 277(M＋1)。中間體464-{4-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫下，向攪拌著的4-(4-氨基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.18g)、4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(0.17g)、HOBt(0.1g)和Et3N(80mg)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入EDCI(0.15g)并在室溫下將混合物攪拌16小時。然后用水、飽和NaHCO3溶液洗滌有機溶液并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)濾液后，經(jīng)快速層析法純化殘余物，用石油醚/AcOEt(70/30)洗脫，得到為橙色油的標題化合物(0.25g)。MSm/z 523(M－1)。中間體47為三氟乙酸鹽的4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺向4-{4-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22g)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)并在室溫下將溶液攪拌1小時。減壓下蒸發(fā)混合物并用水處理殘余物。將生成的沉淀過濾，用水洗滌并干燥，得到為白色結(jié)晶的標題化合物(0.23g)。m.p.223-225℃。中間體483-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲酰胺向3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐腈(5.86g)在EtOH(140mL)和H2O(60mL)中的溶液中加入氫氧化鈉(6.46g)并在回流下把混合物加熱2小時。減壓下蒸發(fā)溶劑并用CH2Cl2提取水層。用水洗滌有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到為白色固體的標題化合物(4.5g)。m.p.92-94℃。中間體493-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲醛在回流下，將3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲酰胺(2.3g)和二甲基乙酰胺縮二甲醇(4g)的混合物加熱1小時并然后蒸發(fā)至干。把油狀殘余物溶于二噁烷(20mL)中并加入羥胺鹽酸鹽(1.18g)、乙酸(20mL)和2N氫氧化鈉水溶液(9mL)且在90℃下將混合物加熱2小時。蒸發(fā)后，將殘余物溶于甲苯(100mL)中并加入1N鹽酸溶液(50mL)且在回流下將混合物攪拌2小時。在室溫下冷卻后，將有機相傾析，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到為白色固體的標題化合物(2.3g)。m.p.114-116℃。中間體50[4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，向4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-苯基胺(32g)在含有Et3N(18.4mL)的CH2Cl2(500mL)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(28.8g)。在室溫下20小時后，用水、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌溶液。經(jīng)Na2SO4干燥有機相，過濾并減壓下蒸發(fā)，得到為固體的標題化合物(43.5g)。GCMSm/z 367(M+)。中間體51(4-哌嗪-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在室溫下，將[4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(43.5g)在含有Pd/C 10％(4g)的EtOH(1L)中的溶液氫化。72小時后，經(jīng)過濾除去催化劑并減壓下蒸發(fā)濾液。然后經(jīng)快速層析法純化油狀殘余物，用AcOEt/異丙基胺(90/10)洗脫并從AcOEt中把所得到的固體重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的標題化合物(17.5g)。m.p.155-157℃。中間體52(4-{4-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基]-哌嗪-1-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯向(4-哌嗪-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2g)在1，2-二氯乙烷(80mL)中的溶液中加入3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲醛(1.4g)和乙酸(0.67g)。在0℃下冷卻溶液并分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.15g)，在室溫下攪拌混合物16小時。然后用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌溶液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓下蒸發(fā)。經(jīng)快速層析法純化殘余物，用CH2Cl2/MeOH(98/2)洗脫，得到為白色固體的標題化合物(2.5g)。m.p.159-161℃。中間體534-{4-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基]-哌嗪-1-基}-苯基胺向攪拌著的(4-{4-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基]-哌嗪-1-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.5g)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(6mL)并在室溫下把混合物攪拌16小時。減壓下蒸發(fā)后，用水處理殘余物，用1N NaOH水溶液堿化并用CH2Cl2提取。然后用水洗滌有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。從MeOH/H2O中使油狀殘余物結(jié)晶，得到為固體的標題化合物(1.35g)。m.p.106-108℃。中間體543-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲醛向攪拌著的3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐腈(4g)在EtOH(130mL)中的溶液中加入羥胺鹽酸鹽(7.9g)和碳酸鉀(15.7g)并將混合物回流4小時。將熱的混合物過濾并用EtOH洗滌剩余的固體且減壓下蒸發(fā)濾液。把粗品偕胺肟(4.2g)溶于三氟乙酸(20mL)中并加入Et3N(2g)，在室溫下將混合物攪拌3小時。將溶液蒸發(fā)至干并把殘余物用CH2Cl2提取。用水洗滌有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。然后將殘余物溶于甲苯(100mL)中并加入1N鹽酸水溶液(30mL)，在回流下把混合物加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，傾析有機相并用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析法純化殘余物，用CH2Cl2洗脫，得到為淺黃色油的標題化合物(2g)。GCMSm/z 242(M+)。
得自5-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(210mg)和4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(219mg)。C33H29F3N4O的分析計算值C，71.47；H，5.27；N，10.10；實測值C，71.89；H，5.72；N，10.18％。
得自5-氯-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(0.19g)和4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基胺(0.18g)。C32H26ClF3N4O(0.5H2O)的分析計算值C，65.81；H，4.66；N，9.59；實測值C，65.49；H，4.79；N，9.75％。
類似地制備
N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-三氟甲基-芐氧基)苯甲酰胺向攪拌著的N-[4-[3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-羥基-苯甲酰胺(0.309g)和K2CO3(0.135g)在丙酮(10mL)中的懸浮液中滴加4-三氟甲基芐基氯(0.14g)并在回流下加熱混合物。16小時后，把混合物在室溫下冷卻，經(jīng)過濾除去鹽，用丙酮洗滌并減壓下蒸發(fā)濾液。經(jīng)快速層析法純化殘余物，用CH2Cl2/AcOEt(85/15)洗脫并從EtOH中使所得的白色固體重結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶的標題化合物(0.31g)。m.p.190-191℃。C33H29F3N4O2的分析計算值C，69.46；H，5.12；N，9.82；實測值C，69.49；H，5.03；N，9.80％。
類似地制備
類似地制備
得自6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(220mg)和2-溴-乙酰胺(100mg)。C27H27F3N4O2(0.25H2O)的分析計算值C，64.73；H，5.53；N，11.18；實測值C，64.44；H，4.93；N，10.98％。
得自4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(2.12g)和氯代-乙腈(396mg)。C26H23F3N4O(0.25H2O)的分析計算值C，66.59；H，5.05；N，11.95；實測值C，66.51；H，4.89；N，11.81％。
類似地制備
類似地制備
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物 其中A表示N或CH；X選自以下基團(i)-C1-6亞烷基-，其任選含有一個或兩個雙鍵且任選由一個或多個羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6?；駽1-6酰氧基取代，(ii)氧代、磺?；⒘虼?，(iii)-C1-6亞烷基羰基-、-C1-6亞烷基磺?；?、-C1-6亞烷基硫代-，(iv)-C2-6亞烷基氧基-、-C2-6亞烷基硫代-、-C2-6亞烷基(N-H或N-C1-6烷基)氨基-，(v)-C1-6亞烷基羧基-、-C1-6亞烷基硫代酰氨基-、-C1-6亞烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基-，和(vi)-C2-6亞烷基氧基羰基-、-C2-6亞烷基硫代羰基-、-C2-6亞烷基(N-H或N-C1-6烷基)氨基羰基-；Z表示直接的鍵或-C1-6亞烷基-，其任選含有一個雙鍵并任選由一個或多個羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基或C1-6酰氧基取代；R1選自(i)氫、C1-3全氟烷基，(ii)C6-10芳基、C3-8環(huán)烷基及其稠合的苯并衍生物，C7-10多環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、C7-10多環(huán)烯基，(iii)選自單環(huán)基團和稠合的多環(huán)基團的雜環(huán)基，其中所述基團含有總數(shù)5-14個環(huán)原子，其中所述基團含有總數(shù)1-4個獨立選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，并且其中所述基團的各自的環(huán)可獨立為飽和的、部分不飽和的或芳族的，和(iv)其中任何一個X為C1-6亞烷基和Z為直接的鍵，或Z為C1-6亞烷基，R1還可代表鹵素、氰基、硝基或C1-6酰基，其中，當R1含有一個或多個環(huán)時，所述環(huán)可各自獨立具有0-4個獨立選自以下的取代基(i)鹵素、羥基、氰基、硝基、甲?；1-6烷基磺?；被?，(ii)C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-3全氟烷基，(iii)C1-6烷氧基、亞甲二氧基、C1-3全氟烷氧基、C1-6烷硫基，(iv)氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷氨基，(v)苯基、苯氧基、苯硫基、鹵代苯硫基、芐基、芐氧基，(vi)羥基羰基、C1-6烷氧基羰基，(vii)氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基氨基羰基，(viii)C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6酰氧基C1-6烷基、C1-6?；被?，和(ix)包括單環(huán)基團的芳族雜環(huán)基，其中所述基團含有5-6個環(huán)原子，其中所述基團含有總數(shù)1-4個獨立選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，且其中所述雜環(huán)基的每一個任選由一個或多個獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3全氟烷基和C1-3全氟烷氧基的基團取代；Y表示直接的鍵或氧鍵，-C1-6亞烷基-、-氧基C1-6亞烷基-或含有單環(huán)基團的環(huán)雜環(huán)基，其中所述基團含有5個環(huán)原子，并且其中所述基團含有總數(shù)1-4個獨立選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子且其中所述環(huán)可獨立為飽和的、部分不飽和的或芳族的；R2表示苯基、C3-8環(huán)烷基，或由單環(huán)基團組成的雜環(huán)基，其中所述基團含有總數(shù)5-6個環(huán)原子，其中所述基團含有總數(shù)1-4個獨立選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，其中所述環(huán)可獨立為飽和的、部分不飽和的或芳族的，并且其中每個R2任選由一個或多個獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C1-3全氟烷基、C1-3全氟烷氧基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、C1-4烷基氨基磺?；幕鶊F取代；R3表示氫或一個或多個獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3全氟烷基或C1-3全氟烷氧基的基團。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A表示N且哌嗪基團為對位取代的。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X為任選含有一個雙鍵的-C1-6亞烷基-、氧代、磺?；?、-C2-5亞烷基氧基-、-C1-4亞烷基羧基-或-C1-4亞烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X為亞甲基、氧代或磺酰基。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X為亞甲基。
6.權(quán)利要求1至5中任何一項的化合物，其中Z為直接的鍵或C1-6亞烷基。
7.權(quán)利要求1至6中任何一項的化合物，其中X為亞甲基且Z為直接的鍵。
8.權(quán)利要求1至7中任何一項的化合物，其中R1選自以下基團(i)氫、氰基、C1-3全氟烷基，(ii)任選取代的苯基，其中任選取代通過一個或兩個獨立選自以下的基團進行C1-6烷基、氰基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、亞甲二氧基、硝基、C1-6酰基、苯基或由單環(huán)基團和稠合多環(huán)基團組成的任選取代的芳族雜環(huán)基，其中所述基團含有總數(shù)5個環(huán)原子，其中任選取代通過C1-4烷基或C1-3全氟烷基進行，或者(iii)由單環(huán)基團和稠合多環(huán)基團組成的任選取代的芳族雜環(huán)基，其中所述基團含有總數(shù)5-10個環(huán)原子，其中任選取代通過C1-4烷基或C1-3全氟烷基進行。
9.權(quán)利要求1至9中任何一項的化合物，其中R1為任選取代的噁二唑基或吡咯基，其中任選取代通過甲基進行。
10.權(quán)利要求1至8中任何一項的化合物，其中R1選自以下基團(i)氫，(ii)取代的苯基，其中取代通過氰基或甲基取代的噁二唑基進行，或者(iii)吡咯基。
11.權(quán)利要求1至8中任何一項的化合物，其中X-Z為亞甲基或氧代且R1為苯基或雜環(huán)基，其中每個R1由獨立選自以下的一個或多個基團任選取代C1-6烷基、氰基、鹵素、C1-6烷氧基、三氟甲基、羥基羰基和C1-4烷氧基羰基。
12.權(quán)利要求1至8中任何一項的化合物，其中R1為3-氰基取代的苯基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中-X-Z-R1為由氰基或甲基-噁二唑取代的氨基羰基甲基、吡咯基甲基或苯基甲基。
14.權(quán)利要求1-13中任何一項的化合物，其中Y為直接的鍵、2，5-取代的噁唑基或-(CH2)n-O-，其中n為整數(shù)0-3。
15.權(quán)利要求1-14中任何一項的化合物，其中Y為直接的鍵。
16.權(quán)利要求1-15中任何一項的化合物，其中R2為由一個或兩個獨立選自以下的基團任選取代的環(huán)己基、5-6元芳族雜環(huán)基或苯基鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，其中取代適宜發(fā)生在苯環(huán)上的2-、3-或4-位中的一或兩個位置。
17.權(quán)利要求1-16中任何一項的化合物，其中Y為直接的鍵且R2為由三氟甲基或異丙基在4-位上取代的苯基。
18.權(quán)利要求1-17中任何一項的化合物，其中R3為氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
19.一種由式(Ia)表示的權(quán)利要求1的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物 其中A為CH或N；X適宜為任選含有一個雙鍵的C1-6亞烷基、氧代、磺?；?C2-6亞烷基氧基-、-C1-6亞烷基羧基-或-C1-6亞烷基(N-H或N-C1-6烷基)甲酰胺基；Z表示直接的鍵或C1-6亞烷基；R1表示以下基團之一(i)氫、C1-3全氟烷基，(ii)任選取代的苯基，其中任選取代通過一個或兩個獨立選自以下的基團進行C1-6烷基、氰基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-3全氟烷基氨基羰基、亞甲二氧基、硝基、C1-6?；?、苯基、或由單環(huán)基團和稠合的多環(huán)基團組成的任選取代的芳族雜環(huán)基，其中所述基團含有總數(shù)5個環(huán)原子，其中任選取代通過C1-4烷基或C1-3全氟烷基進行，(iii)由單環(huán)基團和稠合的多環(huán)基團組成的任選取代的芳族雜環(huán)基，其中所述基團含有總數(shù)5-10個環(huán)原子，其中任選取代通過C1-4烷基或C1-3全氟烷基進行；或者(iv)當任何一個X為C1-6亞烷基且Z為直接的鍵，或者Z為C1-6亞烷基時，R1還可表示氰基；Y表示直接的鍵或氧鍵、5-元芳族雜環(huán)基、-C1-6亞烷基-或-氧基C1-6亞烷基-；R2表示苯基、C3-8環(huán)烷基，或含有5-6個環(huán)原子和1-4個環(huán)雜原子的芳族雜環(huán)基，其中每一個環(huán)任選由一個或多個獨立選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-3全氟烷基的基團取代；R3表示氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
20.一種由式(Ie)化合物代表的權(quán)利要求1的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物 其中R1選自以下基團(i)氨基羰基，(ii)由C1-6烷基、氰基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-3全氟烷基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、亞甲二氧基、硝基、C1-6?；⒈交蛉芜x取代的5-元芳族雜環(huán)基任選取代的苯基，其中任選取代通過C1-4烷基或C1-3全氟烷基進行，或者(iii)由單環(huán)基團和稠合的多環(huán)基團組成的任選取代的芳族雜環(huán)基，其中所述基團含有總數(shù)5-10個環(huán)原子，其中任選取代通過C1-4烷基進行；R2表示由一個或兩個獨立選自鹵素、C1-3全氟烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基團任選取代的苯基；R3表示氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
21.選自以下的一種化合物4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-{3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；5-氯-4’-異丙基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；6-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-氯-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4-氯-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(5-苯基-噁唑-2-基)-苯甲酰胺；4’-異丙基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；5-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-乙基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；3’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-氟-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；3’，4’-二甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；2’，4’-二甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-氟-芐氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(2-環(huán)己基-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(2-環(huán)己基-乙氧基)-苯甲酰胺；N-[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-3-甲氧基-2-(3-苯基-丙氧基)-苯甲酰胺；N-4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-2-(4-氟-芐氧基)-苯甲酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[3-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲?；谆?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲?；谆?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲?；谆?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲?；谆?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(3-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(4，4，4-三氟-丁基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(3-氰基-4-氟-芐基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(3-硝基-芐基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{4-[4-(3-氨基甲?；?芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-甲氧甲?；?芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-吡嗪-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；5-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(3-乙?；?芐基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{4-[4-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸{4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺；4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-{4-[3-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-芐基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；(4-{4-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酸；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-{[(聯(lián)苯基-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-甲基}-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；3-(4-{4-[(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲?；?-芐基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-苯磺?；?-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[1-(3-氰基-芐基)-哌啶-4-基]-苯基]-酰胺；N-{4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-吡咯-1-基-苯甲酰胺；N-{4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-吡啶-2-基-苯甲酰胺；或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物。
22.選自下列的一種化合物4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；6-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-[4-(3-氰基-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基]-酰胺；4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-{3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基]-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲?；谆?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲?；谆?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-氨基甲?；谆?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-6-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸(4-(4-(3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-芐基)-哌嗪-1-基)-苯基)-酰胺；4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；4’-異丙基-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；5-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸[4-(4-(1H-吡咯-2-基甲基)-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺；或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物。
23.一種用于治療的權(quán)利要求1至22中任何一項的化合物。
24.一種治療哺乳動物包括人的因升高的apoB-100循環(huán)水平所致疾病的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1至22中任何一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
25.權(quán)利要求1至22中任何一項的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療因升高的apoB-100循環(huán)水平所致疾病的藥物中的用途。
26.一種藥用組合物，其包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體一起的權(quán)利要求1至22中任何一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
27.制備式(I)化合物的方法，其包括(A)使式(II)化合物與式R1-Z-X-L反應(yīng)， 其中L表示適宜的鹵化物離去基團或，其中X為氧代基團時，L還可表示羥基；或者(B)使式(III)化合物與其中L如上定義的式(VII)化合物反應(yīng)； 或者(C)其中Y為-O-C1-4亞烷基-時，通過式(VIII)化合物與其中L如上定義的式R2-C1-4亞烷基-L化合物反應(yīng)， 或者(D)其中至少部分X表示連接于哌啶或哌嗪基的亞烷基時，通過使式(II)化合物與其中X’表示失去末端亞甲基的X的式(IX)化合物反應(yīng)， 或者(E)使用標準反應(yīng)條件，使式(I)化合物反應(yīng)，得到不同的式(I)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療性的式(Ⅰ)的苯甲酰胺化合物,其中A表示N或CH;X選自以下基團:(ⅰ)－C
文檔編號C07D307/14GK1334808SQ99815925
公開日2002年2月6日 申請日期1999年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月3日
發(fā)明者A·C·M·多蘭 申請人:葛蘭素集團有限公司