專利名稱：用作胃分泌抑制劑的三環(huán)類咪唑并吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三環(huán)類咪唑并吡啶化合物的對映體，這些對映體的制備方法及其在制藥工業(yè)中作為活性化合物用于制備藥物的應(yīng)用。
現(xiàn)有技術(shù)U.S.專利4,468,400描述了具有與咪唑并吡啶母體結(jié)構(gòu)稠合的不同環(huán)系的三環(huán)類咪唑并[1，2]吡啶化合物，所述化合物適用于治療消化性潰瘍病癥。國際專利申請WO 95/27714、WO 98/42707、WO 98/54188、WO 00/17200、WO 00/26217、WO 00/63211、WO 01/72756、WO01/72754、WO 01/72755、WO 01/72757、WO 02/34749、WO03/014120、WO 03/016310、WO 03/014123、WO 03/068774和WO03/091253公開了具有特定取代模式的三環(huán)類咪唑并吡啶化合物，據(jù)其中描述，所述化合物同樣適于治療胃腸道病癥。
發(fā)明的描述現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在例如WO 03/014123中作為外消旋混合物描述的化合物可以分離成它們的對映體，或者可以通過立體選擇性方法來制備對映體。還已經(jīng)出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，與式2所示其光學(xué)對映體相比，式1的對映體具有顯著的抑制胃酸分泌的活性。
雖然對映體純的三環(huán)類咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物是已知的，例如記載于國際專利申請WO 95/27714中，但是與式2化合物相比，式1化合物具有更高活性是預(yù)料不到的。迄今為止，對于取代基R1、R2、R3和Arom的任何組合，因為與式2所示其旋光對映體相比具有更顯著的抑制胃酸分泌的活性而優(yōu)選式1的對映體尚未描述過。
因此，本發(fā)明提供了式1化合物 其中R1是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基；R2是氫、1-4C-烷基、鹵素、2-4C-鏈烯基、2-4C-炔基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、1-4C-烷氧基羰基；R3是羥基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4-C-烷氧基羰基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代，Arom是被R4、R5、R6和R7取代的選自下列的單環(huán)或二環(huán)芳基苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺?；?，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6是氫、1-4C-烷基或鹵素，且R7是氫、1-4C-烷基或鹵素，其中芳基是苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有1、2或3個相同或不同的選自下列的取代基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基和氰基，以及這些化合物的鹽。
1-4C-烷基是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶嵗卸』?、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
3-7C-環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基是優(yōu)選的。
1-4C-烷氧基是指除了氧原子以外還包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團?？商峒暗膶嵗卸⊙趸?、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基，以及優(yōu)選乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基是指被1個上述1-4C-烷氧基取代的一個上述1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗屑籽趸谆?、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基(-CO-1-4C-烷氧基)是指其上連接了1個上述1-4C-烷氧基的羰基。可提及的實例有甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
對于本發(fā)明目的，鹵素是溴、氯和氟。
2-4C-鏈烯基是指具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基?？商峒暗膶嵗?-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-炔基是指具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈炔基?？商峒暗膶嵗?-丁炔基、3-丁炔基、2-丙炔基(炔丙基)以及優(yōu)選1-乙炔基、1-丙炔基和1-丁炔基。
羥基-1-4C-烷基是指被羥基取代的上述1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗辛u基甲基、2-羥基乙基和3-羥基丙基。
1-2C-烷基是指甲基或乙基。
羥基-1-2C-烷基是指被羥基取代的上述1-2C-烷基?？商峒暗膶嵗辛u基甲基和2-羥基乙基。
1-4C-烷氧基-1-2C-烷基是指被一個上述1-4C-烷氧基取代的一個上述1-2C-烷基?？商峒暗膶嵗屑籽趸谆?、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基是指被另一個1-4C-烷氧基取代的一個上述1-4C-烷氧基。可提及的實例有2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-2C-烷基是指被一個1-4C-烷氧基-1-2C-烷基取代的一個上述1-4C-烷氧基。其可提及的實例有2-(甲氧基)乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。
1-7C-烷基是指具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶嵗懈?、異庚基(5-甲基己基)、己基、異己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、新戊基-(3-甲基丁基)，新戊基-(2，2-二甲基丙基)，丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
羧基-1-4C-烷基是指例如羧基甲基(-CH2COOH)或羧基乙基(-CH2CH2COOH)。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基是指被一個上述1-4C-烷氧基羰基取代的一個上述1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗幸已趸驶谆?CH3CH2OC(O)CH2-)。
芳基-1-4C-烷基是指被芳基取代的1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗衅S基。
芳基-1-4C-烷氧基是指被芳基取代的1-4C-烷氧基。可提及的實例有芐氧基。
除了氮原子以外，一或二-1-4C-烷基氨基含有一個或兩個上述1-4C-烷基。優(yōu)選二-1-4C-烷基氨基和特別是二甲基氨基、二乙基氨基或二異丙基氨基。
1-4C-烷基羰基氨基是指其上連接著1-4C-烷基羰基的氨基?？商峒暗膶嵗斜；被?C3H7C(O)NH-)和乙?；被?乙酰氨基，CH3C(O)NH-)。
1-4C-烷氧基羰基氨基是指被上述1-4C-烷氧基羰基取代的氨基。可提及的實例有乙氧基羰基氨基和甲氧基羰基氨基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基是指被上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基取代的羰基?？商峒暗膶嵗?-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基是指被上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基取代的氨基?？商峒暗膶嵗?-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
可提及的基團Arom有例如下列取代基4-乙酰氧基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-芐氧基苯基、4-芐氧基苯基、3-芐氧基-4-甲氧基苯基、4-芐氧基-3-甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-丁氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二羥基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-5-羥基苯基、2，5-二甲基苯基、3-乙氧基-4-羥基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、2-羥基-5-硝基苯基、3-甲氧基-2-硝基苯基、3-硝基苯基、2，3，5-三氯苯基、2，4，6-三羥基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2-羥基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、4-甲氧基-1-萘基、1-甲基-2-吡咯基、2-吡咯基、3-甲基-2-吡咯基、3，4-二甲基-2-吡咯基、4-(2-甲氧基羰基乙基)-3-甲基-2-吡咯基、5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基、3，4-二溴-5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基、5-羧基-3-乙基-4-甲基-2-吡咯基、3，5-二甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯基、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基芐基)-2-吡咯基、1-(2-氟苯基)-2-吡咯基、1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基芐基)-2-吡咯基、1-(4-乙氧基羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、1-(4-氯芐基)-5-吡唑基、1，3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)-4-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-4-吡唑基、4-甲氧基羰基-1-(2，6-二氯苯基)-5-吡唑基、5-烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑基、3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基、4-溴-1-甲基-5-咪唑基、2-丁基咪唑基、1-苯基-1，2，3-三唑-4-基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、5-甲氧基-3-吲哚基、5-芐氧基-3-吲哚基、1-芐基-3-吲哚基、2-(4-氯苯基)-3-吲哚基、7-芐氧基-3-吲哚基、6-芐氧基-3-吲哚基、2-甲基-5-硝基-3-吲哚基、4，5，6，7-四氟-3-吲哚基、1-(3，5-二氟芐基)-3-吲哚基、1-甲基-2-(4-三氟苯氧基)-3-吲哚基、1-甲基-2-苯并咪唑基、5-硝基-2-呋喃基、5-羥基甲基-2-呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、4-乙氧基羰基-5-甲基-2-呋喃基、5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基、5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、5-二甲基氨基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-磺基-2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-硝基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、3-苯氧基-2-噻吩基、5-羧基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并噻吩基、2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基、2-噻唑基、2-氨基-4-氯-5-噻唑基、2，4-二氯-5-噻唑基、2-二乙基氨基-5-噻唑基、3-甲基-4-硝基-5-異唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-羥基-5-羥基甲基-2-甲基-4-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、4-(4-氯苯基)-3-吡啶基、2-氯-5-甲氧基-羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-(3-三氟甲基苯氧基)-3-吡啶基、2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、2-氯-6-甲氧基-3-喹啉基、8-羥基-2-喹啉基和4-異喹啉基。
式1化合物的合適的鹽(這取決于取代)特別是所有酸加成鹽?？商貏e提及的是藥理學(xué)上常用的無機和有機酸的可藥用鹽。適合的是與下列酸所形成的水溶性和水不溶性酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，其中將所述酸以等摩爾比例或不同的比例用于鹽的制備，這取決于所用酸是一元酸還是多元酸以及所需的鹽。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，將例如在工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明化合物中最初作為工業(yè)產(chǎn)品獲得的藥理學(xué)上不可接受的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)榭伤幱名}。
本領(lǐng)域技術(shù)人員都清楚，如果本發(fā)明化合物及其鹽例如以結(jié)晶形態(tài)分離得到，則其可以含有各種量的溶劑。本發(fā)明因此還包括式1化合物的各種溶劑合物，尤其是所有水合物，并且還包括式1化合物的鹽的所有溶劑合物，尤其是所有水合物。
特別是，本發(fā)明涉及基本上不含式2化合物和/或其鹽的本發(fā)明的式1化合物和/或其鹽。
在本發(fā)明上下文中，基本上不含是表示，式1化合物和/或其鹽含有小于10％重量的式2化合物和/或其鹽。優(yōu)選地，“基本上不含”是表示，式1化合物和/或其鹽含有小于5％重量的式2化合物和/或其鹽。在最優(yōu)選的實施方案中，“基本上不含”是表示，式1化合物和/或其鹽含有小于2％重量的式2化合物和/或其鹽。
可提及的化合物是定義如下的式1化合物，其中R1是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，R2是1-4C-烷基、鹵素、羥基-1-4C-烷基、2-4C-鏈烯基或3-7C-環(huán)烷基，R3是羥基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4-C-烷氧基羰基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代，Arom是被R4、R5、R6和R7取代的選自下列的單環(huán)或二環(huán)芳基苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺?；?，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6是氫、1-4C-烷基或鹵素，并且R7是氫、1-4C-烷基或鹵素，其中芳基是苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有1、2或3個相同或不同的選自下列的取代基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基和氰基，以及這些化合物的鹽。
也可提及的化合物是定義如下的式1化合物，其中R1是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，R2是1-4C-烷基、鹵素、羥基-1-4C-烷基、2-4C-鏈烯基或3-7C-環(huán)烷基，R3是基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代，Arom是被R4、R5、R6和R7取代的選自下列的單環(huán)或二環(huán)芳基苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺?；?，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6是氫、1-4C-烷基或鹵素，并且R7是氫、1-4C-烷基或鹵素，其中芳基是苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有1、2或3個相同或不同的選自下列的取代基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基和氰基，以及這些化合物的鹽。
可特別提及的是定義如下的式1化合物，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基、鹵素、羥基-1-4C-烷基或2-4C-鏈烯基，R3是羥基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-2C-烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基，R32是氫、1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代，Arom是被R4和R5取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基，以及這些化合物的鹽。
還可特別提及的是定義如下的式1化合物，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基、鹵素、羥基-1-4C-烷基或2-4C-鏈烯基，R3是基團-CO-NR31R32，其中
R31是氫或1-7C-烷基，R32是氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代，Arom是被R4和R5取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基，以及這些化合物的鹽。
定義如下的式1化合物是著重給出的，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基、鹵素、羥基-1-4C-烷基或2-4C-鏈烯基，R3是羥基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-2C-烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫或1-7C-烷基，R32是氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代，Arom是被R4和R5取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基，以及這些化合物的鹽。
定義如下的式1化合物也是著重給出的，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3是基團-CO-NR31R32，其中R31是氫或1-7C-烷基，
R32是氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代，Arom是被R4和R5取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基，以及這些化合物的鹽。
定義如下的式1化合物也是著重給出的，其中R1是1-4C-烷基，R2是鹵素、羥基-1-4C-烷基或2-4C-鏈烯基，R3是基團-CO-NR31R32，其中R31是氫或1-7C-烷基，R32是氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代，Arom是被R4和R5取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基，以及這些化合物的鹽。
定義如下的式1化合物是特別著重給出的，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基、鹵素或羥基-1-4C-烷基，R3是1-4C-烷氧基-1-2C-烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫或1-7C-烷基，R32是氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基，
Arom是被R4取代的苯基或噻吩基，其中R4是氫、1-4C-烷基或鹵素，以及這些化合物的鹽。
定義如下的式1化合物也是特別著重給出的，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3是基團-CO-NR31R32，其中R31是氫或1-7C-烷基，R32是氫或1-7C-烷基，Arom是苯基，以及這些化合物的鹽。
作為特別優(yōu)選的實例，下列示例性式1化合物可以根據(jù)下文中更詳細描繪的一般方法來合成
沒有作為實例提及的其它式1化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的類似方法制得。
本發(fā)明化合物可以通過以下方法由相應(yīng)的外消旋混合物制得按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，將所需的式1化合物與式2的旋光對映體分離開。分離可以例如通過在將式1的游離酸化合物與式2的游離酸化合物的外消旋混合物與合適的旋光純的酸進行反應(yīng)之后來把非對映鹽結(jié)晶或者通過使用手性柱的制備色譜法來實現(xiàn)。
對于此目的，式1化合物和式2化合物的外消旋混合物，優(yōu)選其中R2是1-4C-烷基的式1化合物和式2化合物的外消旋混合物可以按照例如在WO 03/014123中描述的方法或通過類似反應(yīng)步驟(反應(yīng)方案1)制得。式4的1-芳基-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-丙-1-酮這樣這樣制得用例如Eschenmoser′s鹽將式3的8-羥基咪唑并[1，2-a]吡啶進行氨基甲基化，然后與合適的烯胺化合物例如1-(1-芳基-乙烯基)-吡咯烷反應(yīng)。式4的酮轉(zhuǎn)化成式1化合物和式2化合物的外消旋混合物可以采用類似于WO 03/014123中描述的方法來完成(用例如硼氫化鈉將羰基官能團還原，然后例如在酸如磷酸存在下將所得式5的二醇環(huán)合)。攜帶例如6-酰氨基取代基的式1化合物和式2化合物的外消旋混合物可以通過方便的方法由式6的7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酯制得將酯官能團裂解，例如通過用氫氧化鈉進行皂化來把酯官能團裂解，獲得了相應(yīng)的式7的羧酸，然后將式7的羧酸用合適的偶聯(lián)試劑例如TBTU處理，之后加入偶聯(lián)成分例如胺。
反應(yīng)方案1 或者，式1化合物和式2化合物的外消旋混合物，優(yōu)選其中R2是氫、鹵素、1-4C-烷基、2-4C-鏈烯基、2-4C-炔基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或1-4C-烷氧基羰基的式1和式2化合物的外消旋混合物可以通過下面的反應(yīng)方案2、3和4制得。
反應(yīng)方案2 通過例如親電芳族取代，可以直接將式8化合物轉(zhuǎn)化成式1化合物和式2化合物的外消旋混合物。
或者，通過例如Vilsmeier甲?；?，可以首先將式8化合物轉(zhuǎn)化成式9化合物，然后進行本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的另外的衍生化反應(yīng)(例如將醛基還原，然后如果需要的話進行醚化，或者將醛基氧化，然后酯化)，以生成式1化合物和式2化合物的外消旋混合物。
獲得式1化合物和式2化合物的外消旋混合物的另一可能的方法是例如這樣進行的通過例如C-C鍵形成反應(yīng)如Heck偶聯(lián)反應(yīng)、Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)或Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，來轉(zhuǎn)化其中R2＝鹵素的式1化合物和式2化合物的外消旋混合物。如果需要的話，可以將這些偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)物進一步修飾，例如，通過將CC多鍵還原來進一步修飾。其中R2＝鹵素的式1化合物和式2化合物的外消旋混合物可以由式8化合物通過例如鹵代反應(yīng)，例如使用溴化試劑如N-溴琥珀酰亞胺的溴化反應(yīng)來制得。
式8化合物(R2＝H)-或式1化合物和式2化合物的外消旋混合物一般可例如根據(jù)反應(yīng)方案3中描繪的反應(yīng)順序來制得。
反應(yīng)方案3 式12化合物可以例如由式3化合物通過以下方法獲得進行O-烷基化，然后讓式11的O-烷基化產(chǎn)物進行熱誘導(dǎo)的Claisen-重排反應(yīng)。采用標(biāo)準(zhǔn)條件，使用合適的保護基Prot例如新戊?；蚨谆?(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基將式12化合物中的醇官能團保護，獲得式13化合物，可在下一個反應(yīng)步驟中，例如使用適于引入Arom殘基的合適的Grubbs催化劑進行例如交叉置換反應(yīng)?？蓪⑹?4反應(yīng)產(chǎn)物脫保護，并且可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如使用酸性條件進行環(huán)合，生成所需的式8化合物或式1化合物和式2化合物的外消旋混合物。
式10化合物可以按照類似于WO 03/014123中描述的方法，例如按照反應(yīng)方案4中描述的示例性方法制得。
反應(yīng)方案4 由式15化合物制備式16化合物是按照自身為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來進行，例如按照類似于國際專利申請WO03/014123中以示例方式描述的反應(yīng)來進行。將式16化合物氫化成式10化合物是按照自身為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，使用標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件，例如使用氫氣/Pd(0)來進行。
或者，式1化合物可以按照如在反應(yīng)方案5中一般描繪的反應(yīng)步驟通過立體選擇性方法而制得。式17化合物可以通過將式4化合物進行不對稱還原來制得。進行前手性酮的不對稱還原的多種方法是已知的(參見例如E.N.Jacobsen，A.Pfaltz，Y.Yamamoto，ComprehensiveAsymmetric Catalysis，Vol.l-lil，Springer，Berlin，1999)，包括內(nèi)催化氫化、催化轉(zhuǎn)移氫化、手性還原劑(例如手性硼烷)、在手性助劑或手性催化劑存在下的非手性還原劑、氫化硅烷化(非手性硅烷與手性催化劑聯(lián)合使用)和酶還原。使用Noyori型手性氫化催化劑(RuCl2[PP][NN])的不對稱催化氫化是用于合成式17的對映體純的二醇的優(yōu)選方法。在通式RuCl2[PP][NN]中，PP用作手性二膦配體的縮寫，并且NN用作手性二胺配體的縮寫。關(guān)于該方法的詳細描述以及氫化催化劑的具體實例可參見例如Angew.Chem.2001，113，40-75以及其中所引用的文獻。將式17衍生物轉(zhuǎn)化成式1的對映體純的7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶可通過在SN2條件下進行的方法來完成。對于此目的，可以將在Arom基團的α-位上的羥基轉(zhuǎn)化成合適的離去基團LG，例如通過用酰鹵或磺酰氯酯化來進行。為了制備式18a化合物，可以將酚羥基暫時保護。合適的保護基描述在例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts“有機合成中的保護基”第3版，J.Wiley&Sons，New York，1999中?；蛘?，可以使用例如上述試劑將式17化合物中的酚羥基轉(zhuǎn)化成合適的離去基團LG，生成式18b化合物。相關(guān)方法公開在國際專利申請WO 95/27714中。式1的對映體純的化合物可以例如通過將這些中間體18a或18b在偶極非質(zhì)子溶劑例如DMF或DMSO中的溶液加熱來制得。式18b化合物的環(huán)合可以例如在堿如氫化鈉存在下進行。更適宜地，式17二醇的環(huán)合可以在Mitsunobu條件下，例如使用偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦來完成。
反應(yīng)方案5 式4化合物是已知的，例如描述在WO 03/014123中，或者他們可以按照類似于制備已知化合物的已知方法來制得(參見例如反應(yīng)方案1)。式4化合物的純度對于不對稱氫化成式17化合物的反應(yīng)條件和結(jié)果具有主要影響。與WO 03/014123相反，需要進一步的純化步驟，例如在合適的有機酸存在下的結(jié)晶步驟，如在實施例中以示例性方式所述。將式4化合物轉(zhuǎn)化成攜帶不同取代基R3的其它式4化合物的適宜方法如反應(yīng)方案6所示，并且可以通過下列實例舉例說明可將其中R33是例如1-4C-烷基的式19所示7-(3-芳基-3-氧代-丙基)-8-羥基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酯轉(zhuǎn)化成式20的縮醛，這可通過例如在酸存在下與2，2-二甲氧基丙烷反應(yīng)來實現(xiàn)所述轉(zhuǎn)化。將酯官能團裂解，例如通過用氫氧化鈉進行皂化來把酯官能團裂解，獲得了相應(yīng)的式21的羧酸，然后將式21的羧酸用合適的偶聯(lián)試劑例如TBTU處理，之后加入偶聯(lián)成分例如胺，生成式22的衍生物?；蛘?，可以使用例如氫化鋰鋁將式20的酯還原成相應(yīng)的伯醇，并且可以將羥基活化，例如通過使用例如亞硫酰氯或甲磺酰氯將羥基轉(zhuǎn)化成鹵化物或磺酸酯來進行活化。然后可以通過使用親核體例如醇化物的親核置換反應(yīng)來完成取代基R3的相互轉(zhuǎn)化。最后，通過例如在酸如鹽酸存在下將式22的縮醛裂解，來獲得式4的酮。
反應(yīng)方案6
反應(yīng)方案7中描繪了適于式1化合物的合成的另一種方法。通過把雙鍵氫化可以將式14化合物(參見反應(yīng)方案3)轉(zhuǎn)化成手性二醇。適于該轉(zhuǎn)化的手性試劑描述于例如Aldrichimica Acta 1987，20(1)，9-24中?？商峒暗囊粋€實例是異松蒎基硼烷?；蛘撸梢詫⒎鞘中栽噭┡c手性催化劑聯(lián)合使用。上面描述了將式17化合物轉(zhuǎn)化成式1化合物。
反應(yīng)方案7 同樣，式2的旋光對映體可以使用在上面描述并且在反應(yīng)方案5和7中舉例說明的方法以立體選擇性方式制得。對于此目的，必須分別使用手性催化劑/手性試劑的相應(yīng)的對映體來進行轉(zhuǎn)化。
如果需要的話，同樣以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式進行根據(jù)上述反應(yīng)方案1-7獲得的化合物的衍生化(例如將一個基團R3轉(zhuǎn)化成另一個基團R3或者將一個基團R2轉(zhuǎn)化成另一個基團R2)。例如，如果需要其中R2和/或R3＝-CO-1-4C-烷氧基或者其中R3＝-CO-NR31R32的化合物，可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式進行合適的衍生化(例如相應(yīng)的鹵代化合物的金屬催化的羰基化或者將酯轉(zhuǎn)化成酰胺)，例如，在式4、5、6、8或19化合物的階段或者更適宜地在更晚的時間點進行衍生化，例如將一種式1化合物轉(zhuǎn)化成另一種式1化合物。反應(yīng)方案1(將式6化合物轉(zhuǎn)化成式1化合物和式2化合物的外消旋混合物)和反應(yīng)方案6(將式19的酮轉(zhuǎn)化成式4的酮)中給出了具體實例。
本發(fā)明還涉及合成式1化合物的方法，所述方法包括將其中R1、R3和Arom具有最初給出的含義的式8化合物
轉(zhuǎn)化成式1化合物與式2所示其旋光對映體的外消旋混合物，其中R1、R2、R3和Arom具有最初給出的含義， 以及-將式1化合物與式2所示其旋光對映體分離開，和-如果需要的話，在式1化合物與式2所示其旋光對映體的外消旋混合物階段或者在將式1化合物與式2所示其旋光對映體分離開之后，對式1化合物進行進一步的衍生化。
本發(fā)明還涉及合成式1化合物的方法，所述方法包括將其中R1、R2和R3具有最初給出的含義的式13化合物轉(zhuǎn)化成其中R1、R2、R3和Arom具有最初給出的含義的式14化合物 并且將式14化合物進一步轉(zhuǎn)化成式1化合物與式2所示其旋光對映體的外消旋混合物
以及-將式1化合物與式2所示其旋光對映體分離開，和-如果需要的話，在式1化合物與式2所示其旋光對映體的外消旋混合物階段或者在將式1化合物與式2所示其旋光對映體分離開之后，對式1化合物進行進一步的衍生化。
本發(fā)明還涉及合成式1化合物的方法，所述方法包括-將式4化合物不對稱還原以生成式17化合物 其中R1、R2、R3和Arom具有最初給出的含義，-和將式17化合物轉(zhuǎn)化成式1化合物或其鹽。
本發(fā)明還涉及合成式1化合物的方法，所述方法包括-將式14化合物轉(zhuǎn)化成式17化合物
其中R1、R2、R3和Arom具有最初給出的含義，-和將式17化合物轉(zhuǎn)化成式1化合物或其鹽。
下列實施例是為了更詳細地舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。沒有專門描述其制備的其它式1化合物同樣可以使用常規(guī)加工技術(shù)，以類似方式或自身為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式制得?？s寫ee代表對映體過量，RT代表保留時間，S/C代表底物與催化劑的比例，v代表體積。對于NMR信號，使用下列縮寫s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、me(集中的多重峰)、b(寬的)。使用下列單位ml(毫升)、l(升)、nm(納米)、mm(毫米)、mg(毫克)、g(克)、mmol(毫摩爾)、N(當(dāng)量)、M(摩爾)、min(分鐘)、MHz(]兆赫)。
對于指定的化學(xué)物質(zhì)，還使用下列縮寫(S)-BINAP (S)-2，2′-二-(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(R)-BINAP (R)-2，2′-二-(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(S)-DAIPEN (2S)-(+)-1，1-二(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2-丁二胺(R)-DAIPEN (2R)-(-)-1，1-二(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2-丁二胺(S，S)-DPEN(1S，2S)-(-)-1，2-二苯基乙二胺(S)-(+)-MTPACI(S)-(+)-a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酰氯DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯DMSO 二甲亞砜THF四氫呋喃DMF二甲基甲酰胺TBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽式1、2和17化合物的光學(xué)純度是通過毛細電泳(CE)和/或高壓液相色譜(HPLC)測定的。每一個實施例在實驗部分中給出了通過HPLC分離對映體的實驗條件。通過CE的分離是用一種下列實驗設(shè)置進行的裝置Agilent CE-3D毛細管方法A64.5cm×50μm，氣泡室(Agilent)方法B64.5cm×75μm，氣泡室(Agilent)緩沖液兩種方法50mM磷酸鈉，pH 2.5(Agilent)手性選擇器兩種方法40mM七(2，3，6-三-O-甲基)-β-環(huán)糊精(Cyclolab)電壓兩種方法30kV溫度兩種方法10℃實驗部分在括號中給出了用于相應(yīng)的分析的方法的數(shù)目。
還通過HPLC測定作為不對稱催化氫化反應(yīng)的底物的式4前手性酮的純度。采用下列實驗操作柱150×4.6mm XTerra RP 185μm；流動相；0.01M KH2PO4(pH2.0)/乙腈/水90∶10∶0(v/v/v)
至15∶80∶5(v/v/v)[30分鐘]；流速1.0ml/分鐘；30℃。對于每個實施例，標(biāo)題化合物的保留時間(在237-245nm檢測)在實驗部分中給出。
用于制備和分析目的的所有HPLC柱都是商購獲得的·CHIRALPAKAD，CHIRALPAKAD-H，CHIRALPAKAS-V，CHIRALPAKAS-H，CHIRAL-PAK50801，CHIRALCELOJ，CHIRALCELOD-HDAICEL Chemical Industries Ltd，Tokyo orChiral Technologies-Europe SARL，Ilkirch，F(xiàn)rance·Lichrochart240ChiraDexMerck KgaA，Darmstadt，Germany·XTerra RP 18Waters Corporate，Milord，Massachusetts，USA。
如果熔點是在化合物結(jié)晶之后測定的，已經(jīng)用于純化的溶劑/溶劑混合物在括號中給出。如果給出的NMR(核磁共振)化學(xué)位移沒有積分，則觀察到了化合物的相應(yīng)質(zhì)子的信號與溶劑、水或雜質(zhì)的信號的重疊。
I.式1化合物通過分離7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶的外消旋混合物夾獲得的式1化合物1.(9S)-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(R，R)-酒石酸鹽通過加熱將外消旋的2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(合成描述在WO 03/014123中，840mg，2.40mmol)和L-(+)-酒石酸(358mg，2.39mmol)溶解在異丙醇(5ml)和水(5ml)中。讓該混合物在室溫結(jié)晶2天。分離出所形成的沉淀(700mg)，通過手性HPLC分析測定對映體過量(參見下面，21％ee)。將該固體從異丙醇和水的混合物[1∶1(v/v)，14mL]中重結(jié)晶，獲得了三批晶體第一批30mg，73％ee；第二批120mg，67％ee；第一批收率和ee沒有測定。將前兩批晶體合并，從異丙醇/水[1∶1(v/v)，3mL]中重結(jié)晶。測定分離的鹽(60mg)具有88％的ee值。將該樣本再次從異丙醇/水[1∶1(v/v)，2mL]中重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物的純樣本(4mg，0.3％的收率，95％ee)。將上述第三批結(jié)晶物質(zhì)加到母液中，通過結(jié)晶分離出另外23mg本標(biāo)題化合物(91％ee)。將該樣本從異丙醇/水[1∶1(v/v)，0.4mL]中重結(jié)晶獲得了具有96％ee的本標(biāo)題化合物(10mg，0.8％的收率)。
通過采用下列條件的HPLC分析來測定對映體過量柱ChiralcelOJ；洗脫劑庚烷/乙醇/二乙胺＝90∶10∶0.2(v/v/v)；流速1.0ml/分鐘；溫度40℃。(9R)-對映體表現(xiàn)出15.5分鐘的保留時間；(9R)-對映體(本標(biāo)題化合物)在18.4分鐘之后被洗脫下來。
1H-NMR(dmso-d6，400MHz)d＝2.12(mc，1H)，2.25(s，bs，4H)，2.34(s，3H)，2.49(bs)，2.75(mc，1H)，2.86，3.00(2s，6H)，4.24(s，2H)，5.26(d，1H)，7.40(mc，5H)，7.80(s，1H).
2.(9S)-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺外消旋的2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(合成描述在WO 03/014123中，3.00g，8.6mmol)的拆分通過使用250×110mm CHIRALPAKAD 20μm柱的制備色譜法來完成。流動相由乙醇、甲醇和二乙胺的混合物[50∶50∶0.1(v/v/v)]組成。在室溫以500ml/分鐘的流速進行分離。在300nm的波長檢測產(chǎn)物。第二個被洗脫下來的產(chǎn)物經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9S)-對映體)(1.38g，46％的收率，98.7％ee)。
熔點254℃用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAKAD與250×4.6mm CHIRALPAKAD-H的組合；流動相乙醇、甲醇、二乙胺[50∶50∶0.1(v/v/v)]；流速1ml/分鐘；室溫。本標(biāo)題化合物(在240nm檢測)在9.0分鐘后洗脫下來。
旋光性[a]D20＝-53°(c＝0.63，二氯甲烷)。
1H-NMR(200MHz，dmso-d6)δ＝2.14(mc，2H)，2.26，2.35(2s，6H)，2.42(mc)，2.75(mc，1H)，2.87，3.01(2s，6H)，5.27(dd，1H)，7.43(mc，5H)，7.79(s，1H).
3.(9S)-3-羥基甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺外消旋的3-羥基甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xii，194mg，0.53mmol)的拆分通過使用250×20mm CHIRALPAKAD 10μm柱的制備色譜法來完成。流動相由正庚烷和乙醇的混合物[9∶1(v/v)]組成。在室溫以20ml/分鐘的流速進行分離。在330nm的波長檢測產(chǎn)物。第二個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9S)-對映體)(90mg，46％的收率，98.5-98.9％ee)。
熔點178-181℃用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置柱250×4.6mmCHIRALPAKAD 10μm；流動相正庚烷/乙醇[9∶1(v/v)]；流速2ml/分鐘；30℃。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在13.70分鐘后洗脫下來(98.9％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝17.6分鐘/98.5％ee(A)。
旋光性[a]D20＝-65°(c＝56，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)d＝2.13mc，1H)，2.25，2.30(mc，s，4H)，2.44(mc)，2.80，2.88(mc，s，4H)，3.01(s，3H)，4.72(bs，2H)，5.06(bs，1H)，5.29dd，1H)，7.42mc，5H)，7.89(s，1H).
4.(9S)-3-溴-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺外消旋的3-溴-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]-吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xiii，186mg，0.45mmol)的拆分通過使用250×20mm CHIRALPAKAD 10μm柱的制備色譜法來完成。流動相由乙醇和甲醇的混合物[1∶1(v/v)]組成。在室溫以20ml/分鐘的流速進行分離。在330nm的波長檢測產(chǎn)物。第二個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9S)-對映體)(90mg，48％的收率，99.1-99.6％ee)。
熔點161-163℃用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAKAD 10μm；流動相乙醇/甲醇[1∶1(v/v)]；流速1ml/分鐘；30℃。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在6.24分鐘后洗脫下來(99.1％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝17.7分鐘/99.6％ee(A)。
旋光性[a]D20＝-54°(c＝0.51，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)d＝2.16(mc，1H)，2.25，2.31(mc，s，4H)，2.50(mc)，2.80，2.87(mc，s，4H)，3.02(s，3H)，5.31(dd，1H)，7.43(mc，5H)，7.82(mc，1H).
元素分析C20H20BrN3O2(414.31)的實測值C 57.98，H 4.87，N 10.14，Br 19.29；實測值C 57.21，H 4.92，N 9.90，Br 18.49。
5.(9S)-3-乙基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺外消旋的3-乙基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xv，188mg，0.52mmol)的拆分通過使用250×50mm CHIRALPAK50801 20μm柱的制備色譜法來完成。流動相由乙醇組成。在室溫以120ml/分鐘的流速進行分離。在250nm的波長檢測產(chǎn)物。第一個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9S)-對映體)(90mg，48％的收率，98.6-99.3％ee)。
熔點211-213℃用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAK5080120μm；流動相乙醇；流速1ml/分鐘；30℃。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在9.06分鐘后洗脫下來(99.3％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝18.0分鐘/98.6％ee(A)。
旋光性[a]D20＝-82°(c＝0.54，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)d＝1.10(t，3H)，2.14，2.26(mc，s，5H)，2.40(mc)，2.77，2.87，2.88(mc，q，s，6H)，3.01(s，3H)，526(dd，1H)，7.42(mc，5H)，7.88(s，1H).
元素分析C22H25N3O2·H2O(363.46+18)的計算值C 69.27，H 7.13，N 11.01；實測值C 69.95，H 6.76，N 10.69。
6.(9S)-(2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-吡咯烷-1-基甲酮外消旋的(2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-吡咯烷-1-基甲酮(實施例xxv，198mg，0.53mmol)的的拆分通過使用250×50mm CHIRALPAK5080120μm柱的制備色譜法來完成。流動相由乙醇組成。在室溫以120ml/分鐘的流速進行分離。在250nm的波長檢測產(chǎn)物。第一個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9S)-對映體)(90mg，45％的收率，98.1-98.8％ee)。
熔點269-271℃用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAK5080120μm；流動相乙醇；流速1ml/分鐘；30℃。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在11.93分鐘后洗脫下(98.1％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝18.8分鐘/98.8％ee(A)。
旋光性[a]D20＝-60°(c＝0.55，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝1.85(mc，4H)，2.14，2.25，2.35(mc，2s，8H)，2.56(mc)，2.81(mc，1H)，3.24(mc)，3.48(t，2H)，5.26(dd，1H)，7.42(mc，5H)，7.84(s，1H).
元素分析C23H25N3O2·H2O(375.47+18)的計算值C 70.21，H 6.92，N 10.68；實測值C 71.10，H 6.55，N 10.51。
7.(9S)-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺外消旋的2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺(實施例xxvi，196mg，0.58mmol)的拆分通過使用250×110mm CHIRALPAKASV 20μm柱的制備色譜法來完成。流動相由乙腈與二甲胺的混合物[100∶0.1(v/v)]組成。在室溫以520ml/分鐘的流速進行分離。在300nm的波長檢測產(chǎn)物。第一個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9S)-對映體)(85mg，43％的收率，98.7-100％ee)。
熔點253℃
用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAKASH；流動相乙腈/二甲胺[100∶0.1(v/v)]；流速0.7ml/分鐘；25℃。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在5.34分鐘之后洗脫下來(98.7％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝18.5分鐘/100.0％ee(A)。
旋光性[a]D20＝-56°(c＝0.53，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.00(mc，s)，2.26(mc，s，4H)，2.37(s，3H)，2.78(mc，d，4H)，3.00(mc，1H)，5.24(dd，1H)，7.41(mc，5H)，7.92(s，1H)，8.32(q，1H).
8.(9S)-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸酰胺外消旋的2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸酰胺(實施例xxvii，189mg，0.59mmol)的拆分通過使用250×110mm CHIRALPAKAD 20μm柱的制備色譜法來完成。流動相由正庚烷和乙醇的混合物[1∶1(v/v)]組成。在室溫以520ml/分鐘的流速進行分離。在300nm的波長檢測產(chǎn)物。第二個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9S)-對映體)(85mg，45％的收率，98.2-98.6％ee)。
熔點349-350℃用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAKAD 10μm；流動相正庚烷/乙醇[7∶3(v/v)]；流速1.0ml/分鐘；25℃。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在6.38分鐘后洗脫下來(98.2％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝18.8分鐘/98.6％ee(A)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.09(mc，1H)，2.26(mc，s，4H)，2.38(s，3H)，2.97(mc，2H)，5.24(dd，1H)，7.41(bs，mc，6H)，7.85(bs，1H)，7.98(s，1H).
9.(9S)-2，3-二甲基-9-(2-甲基苯基)-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺外消旋的2，3-二甲基-9-(2-甲基苯基)-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxix，208mg，0.57mmol)的拆分通過使用250×20mm CHIRALPAKAD-H 5μm柱的制備色譜法來完成。流動相由正庚烷和乙醇的混合物[85∶15(v/v)]組成。在室溫以20ml/分鐘的流速進行分離。在300nm的波長檢測產(chǎn)物。第二個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9S)-對映體)(100mg泡沫狀固體，48％的收率，＞99.5％ee)。
用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAKAD 10μm；流動相正庚烷/乙醇[85∶15(v/v)]；流速1.0ml/分鐘；25℃。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在15.96分鐘后洗脫下來(＞99.5％ee)。
旋光性[a]D20＝-49°(c＝0.45，氯仿)。
1H-NMR(dmso-ds，200MHz)δ＝2.05(mc，1H )，2.25(mc，s，4H)，2.35，2.39(2s，6H)，2.56(mc)，2.86，2.91(mc，s，4H)，3.02(s，3H)，5.37(dd，1H)，7.28(mc，3H)，7.47(mc，1H)，7.79(s，1H).
10.(9S)-9-(2-氟苯基)-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺外消旋的9-(2-氟苯基)-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxxi，247mg，0.67mmol)的拆分通過使用250×20mm CHIRALPAKAD-H 5μm柱的制備色譜法來完成。流動相由正庚烷和乙醇的混合物[85∶15(v/v)]組成。在室溫以20ml/分鐘的流速進行分離。在300nm的波長檢測產(chǎn)物。第二個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9S)-對映體)(116mg，47％的收率，＞99.5％ee)。
熔點210℃用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAKAD 10μm；流動相正庚烷/乙醇[85∶15(v/v)]；流速1.5ml/分鐘；25℃。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在11.22分鐘后洗脫下來(＞99.5％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝14.5分鐘/99.8％ee(B)。
旋光性[a]D20＝-84°(c＝0.47，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.24，225(mc，s，5H)，2.35(s，3H)，2.54(mc)，2.84，2.90(mc，s，4H)，3.02(s，3H)，5.48(dd，1H)，7.29(mc，2H)，7.44(mc，1H)，7.58(mc，1H)，7.81(s，1H).
11.(9S)-9-(4-氟苯基)-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺外消旋的9-(4-氟苯基)-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxxiii，210mg，0.57mmol)的拆分通過使用250×20mm CHIRALPAKAD-H 5μm柱的制備色譜法來完成。流動相由正庚烷和乙醇的混合物[85∶15(v/v)]組成。在室溫以20ml/分鐘的流速進行分離。在300nm的波長檢測產(chǎn)物。第二個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9S)-對映體)(105mg，50％的收率，＞99.5％ee)。
熔點255℃用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAKAD 10μm；流動相正庚烷/乙醇[85∶15(v/v)]；流速1.5ml/分鐘；35℃。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在18.79分鐘后洗脫下來(＞99.5％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝14.8分鐘/99.8％ee(B)。
旋光性[a]D20＝-72°(c＝0.47，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.16，2.25(mc，s，5H)，2.35(s，3H)，2.48(mc)，2.79，2.88(mc，s，4H)，3.01(s，3H)，5.27(dd，1H)，7.26(mc，2H)，7.54(mc，2H)，7.79(s，1H).
12.(9S)-2，3-二甲基-9-噻吩-2-基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺本標(biāo)題化合物可以通過按照類似于上述實施例的方法拆分外消旋的2，3-二甲基-9-噻吩-2-基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxxv)來獲得。
熔點237-238℃(丙酮/乙醚)通過CE測定光學(xué)純度RT[(9R)-對映體]＝15.7分鐘/8.0面積-％；RT[(9S)-對映體]＝16.1分鐘/92.0面積-％；84.0％ee(A)。
旋光性[a]D20＝-18°(c＝0.61，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)d＝2.25，2.26，2.34(s，mc，s，8H)，2.53(mc)，2.73，2.87(mc，s，4H)，3.01(s，3H)，5.56(dd，1H)，7.08(dd，1H)，7.23(bd，1H)，7.57(dd，1H)，7.79(s，1H).
13.(9S)-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶本標(biāo)題化合物可以通過按照類似于上述實施例的方法拆分外消旋的6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶來獲得。相應(yīng)的外消旋體可這樣制得用硼氫化鈉將3-(8-羥基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-1-苯基-丙-1-酮(實施例li)還原，然后使用一種下述方法將7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酚環(huán)合。
熔點146-148℃(乙醚)用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAKAD-H 5μm；流動相異丙醇/正己烷＝1∶9(v/v)，含有0.1％二乙胺；流速1ml/分鐘；35℃，在237nm檢測。(9R)-對映體(0.7面積-％)在12.9分鐘后洗脫下來，本標(biāo)題化合物在19.3分鐘后洗脫下來(99.3面積-％)。光學(xué)純度98.6％ee。
旋光性[a]D20＝-98°(c＝0.61，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)d＝2.15，2.25，2.35(mc，2s，8H)，2.83(mc，2H)，3.30(s)，4.42(s，2H)，5.20(dd，1H)，7.43(mc，5H)，7.76(s，1H).
通過不對稱合成獲得式1化合物14.(9S)-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將(3R)-8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例liii，9.10g，24.8mmol，85.9％ee)懸浮在無水THF(330ml)中。加入三苯基膦(19.50g，74.3mmol)和滴加DIAD(15.20g，75.1mmol)后，獲得了深綠色溶液，將其在室溫攪拌80分鐘。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且把殘余物(50g綠色油狀物)通過快速色譜法純化[250g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯/甲醇＝20∶1(v/v)]。獲得了無色固體(6.5g)，將其懸浮在乙醚(30ml)中。通過過濾來分離沉淀，用乙醚(20ml)洗滌，并真空干燥，獲得了5.0g本標(biāo)題化合物(58％的收率，光學(xué)純度85.2-85.4％ee)。
熔點258-260℃(乙醚)用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAKAD-H 5μm；流動相乙醇/甲醇＝1∶1(v/v)，含有0.1％二乙胺；流速1ml/分鐘；35℃，在243nm檢測。(9R)-對映體(7.3面積-％)在4.0分鐘后洗脫下來，本標(biāo)題化合物在4.4分鐘后洗脫下來(92.7面積-％)。光學(xué)純度85.4％ee。
通過CE測定光學(xué)純度RT[(9S)-對映體]＝19.5分鐘/92.6面積-％；RT[(9R)-對映體]＝20.3分鐘/7.4面積-％；85.2％ee(A)。
本標(biāo)題化合物的光學(xué)純度可通過在L-(+)酒石酸存在下結(jié)晶來得到提高將(9S)-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.88g，2.5mmol，85％ee)和L-(+)-酒石酸(0.37g，2.5mmol)溶解在異丙醇(5ml)和水(5ml)的熱的混合物中。形成了固體結(jié)晶(950mg)，通過過濾取出該結(jié)晶，通過HPLC分析(91.5％ee)，從異丙醇(8ml)和水(8ml)的混合物中重結(jié)晶。獲得了約500mg本標(biāo)題化合物與L-(+)-酒石酸形成的鹽，光學(xué)純度為96％ee，再次將其溶解在異丙醇(4ml)和水(4ml)的混合物中。形成了本標(biāo)題化合物與L-(+)-酒石酸的鹽，通過過濾分離出來(約150mg，12％的收率)。通過HPLC測定光學(xué)純度(＞99％ee)。
在另一個實驗中，將本標(biāo)題化合物(0.50g，1.4mmol，85％ee)從乙醇(4ml)和水(15ml)的混合物中在L-(+)-酒石酸(0.21g，1.5mmol)存在下結(jié)晶。獲得了約200mg本標(biāo)題化合物與L-(+)-酒石酸的鹽(29％的收率)，光學(xué)純度為96％ee。
對映體過量是通過采用下列條件的HPLC分析測定的柱Chiralcel OJ；洗脫劑庚烷/乙醇/二乙胺＝90∶10∶0.2(v/v/v)；流速1.0ml/分鐘；溫度40℃。(9R)-對映體表現(xiàn)出15.5分鐘的保留時間，(9S)-對映體(標(biāo)題化合物)在18.4分鐘后洗脫下來。
1H-NMR(dmso-d8，400MHz)d＝2.12(mc，1H)，2.25(s，bs，4H)，2.34(s，3H)，2.49(bs)，2.75(mc，1H)，2.86，3.00(2s，6H)，4.24(s，2H)，5.26(d，1H)，7.40(mc，5H)，7.80(s，1H).
15.(9S)-(2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-吡咯烷-1-基甲酮在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將(3R)-[8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-吡咯烷-1-基甲酮(實施例liv，750mg，1.90mmol，87.4％ee)溶解在無水THF(20ml)中。加入三苯基膦(1.50g，5.7mmol)，將該懸浮液在室溫攪拌10分鐘。滴加DIAD(1.20g，5.9mmol)后，獲得了黃色溶液，將其在室溫室溫攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且把殘余物(5g)通過快速色譜法純化[80g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯)。獲得了無色固體(410mg)，將其懸浮在乙醚(5ml)中。通過過濾來分離沉淀，用乙醚洗滌(3ml)，并真空干燥，獲得了360mg本標(biāo)題化合物(50％的收率，光學(xué)純度87.1-87.5％ee)。
熔點268-270℃(乙醚)用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAKOD-H 5μm；流動相正己烷/異丙醇＝9∶1(v/v)，流速1ml/分鐘；35℃，在220和240nm檢測。(9R)-對映體(6.3/6.3面積-％)在35.5分鐘后洗脫下來，本標(biāo)題化合物在43.1分鐘后洗脫下來(93.6/93.7面積-％)。光學(xué)純度87.4-87.5％ee。
通過CE測定光學(xué)純度RT[(9S)-對映體]＝19.7分鐘/93.6面積-％；RT[(9R)-對映體]＝20.4分鐘/6.4面積-％；87.2％ee(A)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)d＝1.85(mc，4H)，2.13(mc，1H)，2.25(s，mc，4H)，2.35(s，3H)，2.50(mc)，2.81(mc，1H)，3.26(mc，2H)，3.48(t，2H)，5.25(dd，1H)，7.42(mc，5H)，7.84(s，1H).
16.(9S)-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將(3R)-8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺(實施例Iv，900mg，2.55mmol，92.0％ee)懸浮在無水THF(55ml)中。
加入三苯基膦(2.00g，7.6mmol)和滴加DIAD(1.55g，7.6mmol)之后，獲得了棕色溶液，將其在室溫攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且把殘余物(6g)通過快速色譜法純化[150g硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝100∶1(v/v)]。獲得了無色固體，將其懸浮在乙醚中。通過過濾來分離沉淀，并真空干燥，獲得了120mg本標(biāo)題化合物(14％的收率，光學(xué)純度94.2％ee)。
熔點261-263℃(乙醚)用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAKAD-H 5μm；流動相乙醇/甲醇＝1∶1(v/v)，具有0.1％二乙胺；流速0.8ml/分鐘；35℃，在245nm檢測。(9R)-對映體(2.9面積-％)在4.1分鐘后洗脫下來，本標(biāo)題化合物在4.4分鐘后洗脫下來(97.1面積-％)。光學(xué)純度94.2％ee。
通過CE測定光學(xué)純度RT[(9S)-對映體]＝18.6分鐘/97.1面積-％；RT[(9R)-對映體]＝19.9分鐘/2.9面積-％；94.2％ee(A)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)d＝2.07(mc，1H)，2.26(s，mc，4H)，2.37(s，3H)，2.74，2.77(mc，d，4H)，3.00(mc，1H)，5.24(dd，1H)，7.42(mc，5H)，7.91(s，1H)，8.32(bq，1H).
I.式2化合物通過分離7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶的外消旋混合物夾獲得的式2化合物A.(9R)-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(S，S)-酒石酸鹽通過加熱將外消旋的2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(合成描述在WO 03/014123中，840mg，2.40mmol)和L-(+)-酒石酸(358mg，2.39mmol)溶解在異丙醇(5ml)和水(5ml)中。讓該混合物在室溫結(jié)晶2天。除去沉淀后，將母液濃縮，用1N NaOH(40ml)處理，用乙酸乙酯/甲醇的混合物[95∶5(v/v)，3×150ml]萃取。將合并的有機相用鹽水(75ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。由此分離出含有過量(9R)-對映體的2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺的樣本(250mg，31％ee)，將其溶解在異丙醇(4ml)和水(4ml)中。加入D-(-)-酒石酸(107mg，0.71mmol)，讓該混合物結(jié)晶。分離出沉淀(75mg，79％ee)，從異丙醇/水[1∶1(v/v)，2ml]中重結(jié)晶。獲得了14mg(1.1％)本標(biāo)題化合物(對映體過量＞90％)。
通過采用下列條件的HPLC分析來測定對映體過量柱ChiralcelOJ；洗脫劑庚烷/乙醇/二乙胺＝90∶10∶0.2(v/v/v)；流速1.0ml/分鐘；溫度40℃。(9R)-對映體(本標(biāo)題化合物)表現(xiàn)出15.5分鐘的保留時間；(9R)-對映體(實施例1)在19.1分鐘之后被洗脫下來。
1H-NMR(dmso-d6，400MHz)d ＝2.12(mc，1H)，2.25(s，bs，4H)，2.34(s，3H)，2.49(bs)，2.75(mc，1H)，2.86，3.00(2s，6H)，4.23(s，2H)，5.26(d，1H)，7.41(mc，5H)，7.80(s，1H).
B.(9R)-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8s9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺如實施例2所述進行外消旋的2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(合成描述在WO03/014123中，3.00g，8.6mmol)的拆分。第一個被洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9R)-對映體)(1.40g，47％的收率，98.2％ee)。
熔點254℃用于通過HPLC測定光學(xué)純度的分析方法描述在實施例2中。本標(biāo)題化合物(在240nm檢測)在8.0分鐘后洗脫下來(98.2％ee)。
旋光性[a]D20＝53°(c＝0.61，二氯甲烷)。
1H-NMR(200MHz，dmso-d6)δ＝2.14(mc，2H)，2.26，2.35(2s，6H)，2.42(mc)，2.75(mc，1H)，2.87，3.01(2s，6H)，5.27(dd，1H)，7.43(mc，5H)，7.79(s，1H).
C.(9R)-3-羥基甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，Scl-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺如實施例3所述進行外消旋的3-羥基甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xii，194mg，0.53mmol)的拆分。第一個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9R)-對映體)(90mg，46％的收率，99.6-100％ee)。
熔點178-181℃用于通過HPLC測定光學(xué)純度的分析方法描述在實施例3中。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在9.50分鐘后洗脫下來(99.6％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝18.0分鐘/100％ee(A)。
旋光性[a]D20＝62°(c＝0.53，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)d＝2.13(mc，1H)，2.25，2.30(mc，s，4H)，2.44(mc)，2.80，2.88(mc，s，4H)，3.01(s，3H)，4.72(bs，2H)，5.06(bs，1H)，5.29(dd，1H)，7.42mc，5H)，7.89(s，1H).
D.(9R)-3-溴-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺如實施例4所述進行外消旋的3-溴-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xiii，186mg，0.45mmol)的拆分。第一個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9R)-對映體)(90mg，48％的收率，99.7-99.8％ee)。
熔點162-164℃用于通過HPLC測定光學(xué)純度的分析方法描述在實施例4中。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在4.76分鐘后洗脫下來(99.8％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝18.0分鐘/99.7％ee(A)。
旋光性[a]D20＝64°(c＝0.45，氯仿，在測定旋光性之前將樣本經(jīng)由硅膠墊過濾)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)d＝2.16(mc，1H)，2.25，2.31(mc，s，4H)，2.50(mc)，2.80，2.87(mc，s，4H)，3.02(s，3H)，5.31(dd，1H)，7.43(mc，5H)，7.82(mc，1H).
元素分析C20H20BrN3O2(414.31)的計算值C 57.98，H 4.87，N 10.14，Br 19.29；實測值C 57.09，H 4.91，N 9.85，Br 18.78。
E.(9R)-3-乙基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺如實施例5所述進行外消旋的3-乙基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xv，188mg，0.52mmol)的拆分。第二個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9R)-對映體)(90mg，48％的收率，99.4-100％ee)。
熔點212-214℃用于通過HPLC測定光學(xué)純度的分析方法描述在實施例5中。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在13.99分鐘后洗脫下來(99.4％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝18.7分鐘/100.0％ee(A)。
旋光性[a]D20＝58°(c＝0.52，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)d＝1.10(t，3H)，2.14，2.26(mc，s，5H)，2.40(mc)，2.77，2.87，2.88(mc，q，s，6H)，3.01(s，3H)，5.26(dd，1H)，7.42(mc，5H)，7.88(s，1H).
元素分析C22H25N3O2·H2O(363.46+18)的計算值C 69.27，H 7.13，N 11.01；實測值C 69.52，H 6.74，N 10.45。
F.(9R)-(2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-吡咯烷-1-基甲酮如實施例6所述進行外消旋的(2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-吡咯烷-1-基甲酮(實施例xxv，198mg，0.53mmol)的拆分。第二個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9e-對映體)(90mg，45％的收率，98.6-98.9％ee)。
熔點246℃用于通過HPLC測定光學(xué)純度的分析方法描述在實施例6中。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在18.26分鐘后洗脫下來(98.9％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝18.8分鐘/98.6％ee(A)。
旋光性[a]D20＝45°(c＝0.55，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝1.85(mc，4H)，2.14，2.25，2.35(mc，2s，8H)，2.56(mc)，2.81(mc，1H)，3.24(mc)，3.48(t，2H)，5.26(dd，1H)，7.42(mc，5H)，7.84(s，1H).
元素分析C23H25N3O2·H2O(375.47+18)的計算值C 70.21，H 6.92，N 10.68；實測值C 70.77，H 6.58，N 10.31。
G.(9R)-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺如實施例7所述進行外消旋的2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺(實施例xxvi，196mg，0.58mmol)的拆分。第二個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((91)-對映體)(85mg，43％的收率，96.5-97.0％ee)。
熔點250-253℃用于通過HPLC測定光學(xué)純度的分析方法描述在實施例7中。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在6.11分鐘后洗脫下來(96.5％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝19.4分鐘/97.0％ee(A)。
旋光性[a]D20＝56(c＝0.53，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.09(mc，s)，2.26(mc，s，4H)，2.37(s，3H)，2.78(mc，d，4H)，3.00(mc，1H)，5.24(dd，1H)，7.41(mc，5H)，7.92(s，1H)，8.32(q，1H).
H.(9R)-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸酰胺如實施例8所述進行外消旋的2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸酰胺(實施例xxvii，189mg，0.59mmol)的拆分。第一個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9R)-對映體)(85mg，45％的收率，98.5-100.0％ee)。
熔點349-350℃用于通過HPLC測定光學(xué)純度的分析方法描述在實施例8中。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在4.90分鐘后洗脫下來(98.5％ee)。通過CE測定光學(xué)純度RT＝18.8分鐘/100.0％ee(A)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.09(mc，1H)，2.26(mc，s，4H)，2.38(s，3H)，2.97(mc，2H)，5.24(dd，1H)，7.41(bs，mc，6H)，7.85(bs，1H)，7.98(s，1H).
I.(9R)-2，3-二甲基-9-(2-甲基苯基)-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺如實施例9所述進行外消旋的2，3-二甲基-9-(2-甲基苯基)-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxix，208mg，0.57mmol)的拆分。第一個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((gR)-對映體)(100mg泡沫狀固體，48％的收率，＞99.5％ee)。
用于通過HPLC測定光學(xué)純度的分析方法的設(shè)置描述在實施例9中。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在10.84分鐘后洗脫下來(＞99.5％ee)。
旋光性[a]D20＝39°(c＝0.42，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.05(mc，1H)，2.25(mc，s，4H)，2.35，2.39(2s，6H)，2.56(mc)，2.86，2.91(mc，s，4H)，3.02(s，3H)，5.37(dd，1H)，7.28(mc，3H)，7.47(mc，1H)，7.79(s，1H).
J.(9R)-9-(2-氟苯基)-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺如實施例10所述進行外消旋的9-(2-氟苯基)-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxxi，247mg，0.67mmol)的拆分。第一個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9R)-對映體)(117mg，47％的收率，＞99.5％ee)。
熔點210℃用于通過HPLC測定光學(xué)純度的分析方法的設(shè)置描述在實施例10中。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在8.41分鐘后洗脫下來(＞99.5％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝15.1分鐘/99.8％ee(B)。
旋光性[a]D20＝75°(c＝0.47，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2，24，2.25(mc，s，5H)，2.35(s，8H)，2.54(mc)，2.84，2.90(mc，s，4H)，3.02(s，3H)，5.48(dd，1H)，7.29(mc，2H)，7.44(mc，1H)，7.58(mc，1H)，7.81(s，1H).
K.(9R)-9-(4-氟苯基)-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺如實施例11所述進行外消旋的9-(4-氟苯基)-2.3-二甲基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxxiii，210mg，0.57mmol)的拆分。第一個洗脫下來的對映體經(jīng)鑒定是本標(biāo)題化合物((9R)-對映體)(105mg，50％的收率，＞99.5％ee)。
熔點255℃用于通過HPLC測定光學(xué)純度的分析方法的設(shè)置描述在實施例11中。本標(biāo)題化合物(在220nm檢測)在10.59分鐘后洗脫下來(＞99.5％ee)。
通過CE測定光學(xué)純度RT＝15.1分鐘/98.2％ee(B)。
旋光性[a]D20＝60(c＝0.39，氯仿)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.16，2.25(mc，s，5H)，2.35(s，3H)，2.48(mc)，2.79，2.88(mc，s，4H)，3.01(s，3H)，5.27(dd，1H)，7.26(mc，2H)，7.54(mc，2H)，7.79(s，1H).
通過不對稱合成獲得式2化合物L(fēng).(9R)-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將(3S)-8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例lii，4.00g，10.9mmol，95.4％ee)溶解在無水二氯甲烷(80ml)中，加入三苯基膦(4.30g，16.4mmol)。用3分鐘加入DIAD(3.40g，16.8mmol)，這時獲得了黃綠色溶液。加入完成后立即將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，通過通過快速色譜法純化殘余物[100g硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝100∶1，然后是20∶1(v/v)]。獲得了固體(4g)，將其懸浮在丙酮(20ml)中，通過過濾來分離沉淀，用丙酮(5ml)和乙醚(10ml)洗滌，并真空干燥，獲得了1.6g本標(biāo)題化合物(42％的收率，光學(xué)純度95.6-95.8％ee)。
熔點257-259℃(丙酮)用于光學(xué)純度的HPLC測定的分析方法的設(shè)置如下柱250×4.6mm CHIRALPAKAD-H 5μm；流動相乙醇/甲醇＝1∶1(v/v)，含有0.1％二乙胺；流速1ml/分鐘；35℃，在243nm檢測。本標(biāo)題化合物(97.8面積-％)在3.9分鐘后洗脫下來，(9S)對映體在4.4分鐘后洗脫下來(2.2面積-％)。光學(xué)純度95.6％ee。
通過CE測定光學(xué)純度RT[(9S)-對映體]＝18.3分鐘/2.1面積-％；RT[(9R)-對映體]＝18.6分鐘/97.9面積-％；95.8％ee(A)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)d＝2.14(mc，1H)，2.26(s，mc，4H)，2.35(s，3H)，2.47(mc)，2.78，2.87(mc，s，4H)，3.01(s，3H)，5.26(dd，1H)，7.42(mc，5H)，7.79(s，1H).
III.原料和中間體通過交叉置換反應(yīng)合成外消旋的7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物i.2-氨基-3-芐氧基-5-溴-吡啶將2-氨基-3-芐氧基吡啶(85.0g，0.42mol)溶解在10％硫酸水溶液(1000ml)中。將該黃色溶液冷卻至0-4℃，用2小時滴加溴(80.5g，0.50mol)在乙酸(276g，4.6mol)中的溶液。獲得了紅色懸浮液，將其在0℃攪拌2.5小時，然后倒入冰水(500ml)與二氯甲烷(1000ml)的混合物內(nèi)。通過向該良好攪拌著的雙相混合物中加入25％氨水溶液(約600ml)來把pH值調(diào)節(jié)至8。分離各相將水相，用二氯甲烷(3×500ml)萃取水相。將合并的有機相用水洗滌(400ml)，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑并將殘余物通過快速色譜法純化[1kg硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯＝7∶3(v/v)]。由此分離到了96.0g本標(biāo)題化合物，為棕色固體(81％的收率)。
熔點109-110℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝4.73(bs，2H)，5.04(s，2H)，7.08(d，1H)，7.40(mc，5H)，7.73(d，1H).
ii.8-芐氧基-6-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶將2-氨基-3-芐氧基-5-溴-吡啶(96.0g，0.34mol)和氯丙酮(50ml，58.0g，0.63mol)在無水THF(300ml)內(nèi)的良好攪拌著的溶液加熱至60℃。3.5天后，通過過濾分離出在反應(yīng)期間所形成的沉淀，用THF(30ml)洗滌，并真空干燥。將母液再用氯丙酮(50ml，58.0g，0.63mol)處理，將該反應(yīng)混合物在60℃再攪拌8天。又形成了沉淀，再次通過過濾分離出沉淀，用THF(30ml)洗滌，并真空干燥。將這兩批產(chǎn)物(55+48g)合并，從熱的異丙醇(800ml)中結(jié)晶。將所獲得的無色晶體(55g)溶解在水和二氯甲烷的雙相混合物內(nèi)。通過加入6N氫氧化鈉水溶液來中和該混合物。分離各相并用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將所得固體通過快速色譜法純化[1.7kg硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯＝8∶2(v/v)]。將結(jié)晶步驟的母液濃縮，如上所述純化殘余物(48g)?？偣卜蛛x到了63.7g(59％的收率)粘性黃色固體，H-NMR分析表明其是純的本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.43(s，3H)，5.28(s，2H)，6.52(d，1H)，7.37(mc，6H)，7.79(d，1H).
iii.8-芐氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將8-芐氧基-6-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(146.0g，0.46mol)在無水THF(3l)中的溶液轉(zhuǎn)移到高壓釜中。加入乙酸鈀(11.5g，0.05mol)、三苯基膦(71.0g，0.27mol)、三乙胺(132ml，0.94mol)和2M二甲胺在THF中的溶液(1.2l，2.4mol)后用一氧化碳給高壓釜加壓(6巴)，并加熱至120℃。18小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻，過濾，并真空濃縮。把殘余物溶解在二氯甲烷(700ml)和水(300ml)中。分離各相，用二氯甲烷萃取水相(100ml)。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。獲得了粘性棕色殘余物(219g)，將其通過快速色譜法純化(4.4kg硅膠，洗脫劑乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)。分離到了本標(biāo)題化合物，為米黃色固體(110g，77％的收率)，通過1H-NMR光譜表明其是純的。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.47(s，3H)，2.95(bs，6H)，5.35(s，2H)，6.43(d，1H)，7.40(mc，6H)，7.88(d，1H).
iv.8-羥基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將8-芐氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(58.0g，0.19mol)在甲醇(500ml)中的溶液用氫化催化劑(10％披鈀炭，7g)處理，施加1巴的氫氣壓。將該懸浮液在室溫攪拌18小時后，通過過濾除去催化劑，將濾液真空濃縮。分離出了本標(biāo)題化合物(40.1g，98％的收率)，為米黃色固體。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.44(s，3H)，3.10(bs，6H)，6.74(d，1H)，7.31(s，1H)，7.89(d，1H)，8.96(bs，1H).
v.8-烯丙氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將醇8-羥基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(4.74g，21.6mmol)溶解在無水DMF(50ml)中，加入碳酸鉀(2.98g，21.6mmol)和烯丙基溴(3.14g，25.9mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌18.5小時。減壓除去溶劑并且把殘余物溶解在飽和氯化銨溶液(100ml)和氯仿(150ml)中。分離各相并且用氯仿(2×150ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將所得深棕色液體(8.5g)通過快速色譜法純化[250g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝4∶1(v/v)]。以70％的收率分離出本標(biāo)題化合物(5.05g)，為黃色油狀物。在1H-NMR光譜可看見存在微量雜質(zhì)(約5mol-％)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.46(s，3H)，3.09(s，6H)，4.79(dt，2H)，5.33(dd，1H)，5.45(dd，1H)，6.15(ddt，1H)，6.48(d，1H)，7.33(s，1H)，7.87(d，1H).
vi.7-烯丙基-8-羥基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將僅含有8-烯丙氧基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(3.93g，15.2mmol)的燒瓶置于已經(jīng)預(yù)先加熱至160℃的油浴中。在160℃保持50分鐘后，該反應(yīng)混合物固化，形成了深棕色固體。將該粗產(chǎn)物冷卻至室溫，用丙酮與乙醚的混合物[1∶1(v/v)，20ml]處理。沉淀出無色固體，通過過濾分離出，用乙醚洗滌(10ml)，并真空干燥。由此分離到了2.10g純的本標(biāo)題化合物。將母液減壓濃縮，并通過快速色譜法純化(70g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝9∶1然后是4∶1(v/v)]，又獲得了0.48g本標(biāo)題化合物(2.58g，總收率為66％)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.43(s，3H)，2.88(s，3H)，3.11(s，3H)，3.55(bd，2H)，5.00，5.07(2dd，2H)，5.98(mc，1H)，7.22(s，1H)，7.53(s，1H)，9.57(bs，1H).
vii.新戊酸(7-烯丙基-6-二甲基氨基甲?；?2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)酯向醇7-烯丙基-8-羥基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(1.00g，3.9mmol)在丙酮(30ml)內(nèi)的懸浮液中加入碳酸鉀(0.53g，3.9mmol)和新戊酰氯(0.93g，7.7mmol)。將該黃色懸浮液在室溫攪拌3小時。加入飽和氯化銨溶液(20ml)和水(10ml)后，將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3×50ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物(1.46g無水固體)通過快速色譜法純化(30g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯)。以72％的收率獲得了本標(biāo)題化合物(0.96g無水固體)。
熔點178-180℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.48(s，9H)，2.41(s，3H)，2.89(s，3H)，3.08(s，3H)，3.35(d，2H)，5.04(mc，2H)，5.78(mc，1H)，7.28(s，1H)，7.82(s，1H).
viii.(E)-新戊酸[6-二甲基氨基甲?；?2-甲基-7-(3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]酯將烯烴新戊酸(7-烯丙基-6-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)酯(9.30g，27.1mmol)溶解在已經(jīng)用氬氣脫氣的二氯甲烷(140ml)中。加入反式均二苯代乙烯(19.53g，108.4mmol)和第二代Grubbs催化劑(CAS 246047-72-3，920mg，1.08mmol，4.mol-％)，獲得了紅色溶液。將該反應(yīng)混合物加熱至40℃，在該溫度下攪拌18小時。將通過把該綠色溶液濃縮而獲得的粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化[1.2kg硅膠，洗脫劑石油醚(以除去過量的反式均二苯代乙烯)，然后是乙酸乙酯]。分離出了淺綠色固體(6.6g)，其由本標(biāo)題化合物(90mol-％，53％的收率)和未轉(zhuǎn)化的新戊酸(7-烯丙基-6-二甲基氨基甲?；?2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)酯(10mol-％，比例是通過1H-NMR分析測定的)組成。
來自與未轉(zhuǎn)化原料的9∶1混合物的本標(biāo)題化合物的1H-NMR數(shù)據(jù)(CDCl3，200MHz)δ＝1.49(s，9H)，2.42(s，3H)，2.79(s，3H)，3.01(s，3H)，3.53(d，2H)，6.12(dt，1H)，δ.43(d，1H)，7.24(mc，6H)，7.81(s，1H).
原料的NMR信號報告在上面。
ix.2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將含有(E)-新戊酸[6-二甲基氨基甲?；?2-甲基-7-(3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]酯(6.05g，14.4mmol)和新戊酸(7-烯丙基-6-二甲基氨基甲?；?2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)酯(0.55g，1.6mmol)的上述交叉置換反應(yīng)的產(chǎn)物(6.6g)用200ml正磷酸(85％)處理。將所得綠色溶液在80℃加熱50分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(200ml)稀釋，在0℃用6N氫氧化鈉溶液中和。分離各相，并用二氯甲烷(2×200ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化[210g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝9∶1(v/v)]。獲得了無色固體(4.4g，91％的收率)，1H-NMR分析表明其為純的本標(biāo)題化合物。
熔點189℃
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.26(mc，2H)，2.41(s，3H)，2.58，2.77(2mc，2H)，2.94(s，3H)，3.12(s，3H)，5.31(dd，1H)，7.40(mc，6H)，7.67(s，1H).
x.通過一鍋法合成2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺本標(biāo)題化合物也可以通過一鍋法獲得在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將新戊酸(7-烯丙基-6-二甲基氨基甲?；?2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)酯(4.80g，14.0mmol)溶解在已經(jīng)用氬氣脫氣的二氯甲烷(100ml)中。加入反式均二苯代乙烯(10.10g，56.0mmol)和第二代Grubbs催化劑(CAS 246047-72-3，475mg，0.56mmol，4mol-％)之后，將該溶液加熱至40℃。將該反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌18小時，然后減壓濃縮。獲得了綠色溶液，將其用100ml正磷酸(85％)處理。將該懸浮液加熱至80℃。1小時后，獲得了澄清溶液，將其冷卻至室溫，倒入冰水(50ml)和二氯甲烷(50ml)的混合物內(nèi)。通過加入6N氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)節(jié)至8。分離各相并用二氯甲烷(2×20ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物16g綠色固體通過快速色譜法純化[320g硅膠，洗脫劑石油醚(以除去過量的反式均二苯代乙烯)，然后是乙酸乙酯l甲醇＝100∶2(v/v)]。分離到了本標(biāo)題化合物(3.0g，64％的收率)，為綠色泡沫狀固體。通過1H-NMR光譜表明其是純的。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.26(mc，2H)，2.41(s，3H)，2.58，2.77(2mc，2H)，2.94(s，3H)，3.12(s，3H)，5.31(dd，1H)，7.40(mc，6H)，7.67(s，1H).
xi.3-甲?；?2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將含有無水DMF(10ml)的燒瓶冷卻至0℃，加入三氯氧化磷(1.14g，7.4mmol)。移去冷卻浴，將該溶液在室溫攪拌1小時。將該紅色反應(yīng)混合物用2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(1.00g，3.0mmol)在無水DMF(10ml)中的溶液處理，并且加熱至60℃。3小時后，將該反應(yīng)混合物倒在冰水(50ml)上，通過加入2N氫氧化鈉溶液來中和，然后用二氯甲烷(3×40ml)除去。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物(1.0g，92％的收率)，為棕色固體，通過1H-NMR光譜表明其幾乎是純的。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.31(mc，2H)，2.72(s，mc，4H)，2.80，2.95(mc，s，4H)，3.15(s，3H)，5.34(dd，1H)，7.39(mc，5H)，9.09(s，1H)，9.99(s，1H).
xii.3-羥基甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將3-甲?；?2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(1.00g，2.8mmol)在無水乙醇(30ml)中的懸浮液用硼氫化鈉(52mg，1.37mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌40分鐘。獲得了澄清溶液，將其倒入水(20ml)和二氯甲烷(50ml)上。分離各相，將水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取。
將合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。獲得了淺黃色泡沫狀固體，將其從丙酮(5ml)中結(jié)晶。通過過濾分離出無色沉淀，并真空干燥，獲得了420mg純的本標(biāo)題化合物(42％的收率)。將母液濃縮，并將殘余物通過快速色譜法純化[硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝10∶1(v/v)]。又獲得了160mg本標(biāo)題化合物(16％的收率，黃色固體，1H-NMR光譜表明其是純的)。
熔點186℃(丙酮)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.30，2.37(mc，s，5H)，2.68(mc，2H)，2.90，3.10(2s，6H)，4.85(s，2H)，5.30(dd，1H)，7.38(mc，5H)，7.81(s，1H).
xiii.3-溴-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例ix/x，2.00g，6.0mmol)溶解在氯仿(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。將該溶液冷卻至-78℃，加入N-溴琥珀酰亞胺(1.06g，6.0mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌在-78℃攪拌45分鐘。移去冷卻浴，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)。分離各相，將水相用二氯甲烷(10ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。分離出淺綠色泡沫狀固體(2.7g)，將其通過快速色譜法純化[80g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚＝6∶4(v/v)]。分離出本標(biāo)題化合物，為米黃色固體(1.75g，71％的收率)，1H-NMR光譜表明其是純的。此外，還分離到了0.5g本標(biāo)題化合物(96重量-％)和琥珀酰亞胺(4重量-％)的混合物(19％的收率)。
熔點167-168℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.28(mc，2H)，2.45(s，3H)，2.69(mc，2H)，2.93，3.14(2s，6H)，5.32(dd，1H)，7.38(mc，5H)，7.65(s，1H).
xiv.2-甲基-9-苯基-3-乙烯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將3-溴-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(1.60g，3.9mmol)溶解在無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(50ml)中。將該溶液用三丁基(乙烯基)錫烷(1.48g，4.7mmol)和氯化二(三苯基膦基)鈀(270mg，0.38mmol)處理，并且在100℃(預(yù)加熱的油浴)的溫度下攪拌。2小時后，再加入一部分三丁基(乙烯基)錫烷(0.70g，2.2mmol)和氯化二(三苯基膦基)鈀(140mg，0.20mmol)。將該反應(yīng)在100℃繼續(xù)1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在硅膠(3g)存在下濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化[120g硅膠，洗脫劑石油醚，然后是石油醚/乙酸乙酯＝1∶1(v/v)，之后是石油醚/乙酸乙酯＝2∶8(v/v)]。為了實現(xiàn)進一步的純化，在色譜純化之后將所獲得的本標(biāo)題化合物(1.3g)溶解在乙酸乙酯(20ml)和水(15ml)中。通過加入2N鹽酸把pH值調(diào)節(jié)至1.5。分離各相，用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。棄去有機相，向水相中加入二氯甲烷(20ml)。通過加入2N氫氧化鈉溶液把pH值調(diào)節(jié)至8。分離各相，用二氯甲烷(2×10ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將殘余物1.0g黃色固體真空干燥，經(jīng)測定其是純的本標(biāo)題化合物(72％的收率)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.30(mc，2H)，2.54，2.63(s，mc，4H)，2.79(mc，1H)，2.92，3.13(2s，6H)，5.34(dd，1H)，5.42(d，1H)，5.56(d，1H)，6.78(dd，1H)，7.38(mc，5H)，7.75(s，1H).
xv.3-乙基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將2-甲基-9-苯基-3-乙烯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(0.280g，0.77mmol)溶解在無水甲醇(20ml)中。加入Lindlar催化劑(Pd/CaCO3/Pb，Aldrich 20，573-7，56mg，20重量-％)，施加1巴的氫氣壓力。將該反應(yīng)混合物攪拌在室溫攪拌2小時，再加入28mg(10重量-％)催化劑。氫化繼續(xù)2小時。
通過過濾除去催化劑，將濾液濃縮，把剩余的黃色固體真空干燥。以89％的收率分離到了本標(biāo)題化合物(250mg)。
熔點230℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.20(t，3H)，2.26(mc，2H)，2.41(s，3H)，2.57(mc，1H)，2.73，2.84，2.92(mc，q，s，6H)，3.13(s，3H)，5.32(dd，1H)，7.38(mc，6H).
元素分析C2H25N3O2(363.46)的計算值C 72.70，H 6.93，N 11.56；實測值C 71.71，H 6.86，N 11.21。
xvi.2，3-二甲基-9-(2-甲基苯基)-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將7-烯丙基-2，3-二甲基-8-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxi，1.50g，3.6mmol)溶解在已經(jīng)用氬氣脫氣的二氯甲烷(50ml)中。加入鄰甲基苯乙烯(2.13g，18.0mmol)和第二代Grubbs催化劑(CAS 246047-72-3，122mg，0.14mmol，4mol-％)之后，將該溶液加熱至40℃。將該反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌4天，然后減壓濃縮。將該殘余物在80ml正磷酸(85％)中的懸浮液于80℃(預(yù)加熱的油浴)攪拌。1.5小時后，獲得了澄清的溶液，將該溶液倒入冰水(100ml)上。通過加入6N氫氧化鈉溶液把pH值調(diào)節(jié)至8。周二氯甲烷(3×80ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將固體殘余物(3.7g)通過快速色譜法純化[120g硅膠，洗脫劑石油醚(以除去2，2’-二甲基均二苯代乙烯)，然后是乙酸乙酯/三乙胺＝100∶1(v/v)]。除去溶劑后，獲得了兩個樣本(A)純的本標(biāo)題化合物(280mg泡沫狀固體，21％的收率)；(B)本標(biāo)題化合物與2，3，8-三甲基-7，8-二氫-呋喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(通過脫保護的原料的環(huán)合而形成的，240mg泡沫狀固體)的混合物。將該混合物通過制備HPLC進一步純化，又獲得了111mg純的標(biāo)題化合物(總產(chǎn)率29％)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.18(mc，2H)，2.36，2.37，2.40(3s，9H)，2.78，2.99(mc，s，5H)，3.15(s，3H)，5.42(dd，1H)，7.20(mc，3H)，7.43(s，1H)，7.56(mc，1H).
xvii.9-(2-氟苯基)-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將7-烯丙基-2，3-二甲基-8-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxi，2.00g，4.8mmol)溶解在已經(jīng)用氬氣脫氣的二氯甲烷(50ml)中。再加入2-氟-苯乙烯(2.94g，24.1mmol)和第二代Grubbs催化劑(CAS 246047-72-3，162mg，0.19mmol，4mol-％)，將該溶液加熱至40℃。將該反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌17小時，然后減壓濃縮。將該殘余物在25ml正磷酸(85％)中的懸浮液于100℃(預(yù)加熱的油浴)攪拌。2小時后，獲得了澄清的溶液，將該溶液倒入冰水(70ml)和二氯甲烷(100ml)上。通過加入6N氫氧化鈉溶液把pH值調(diào)節(jié)至8。分離各相并用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮。將黑色固體殘余物(5.6g)通過快速色譜法純化[225g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/三乙胺＝100∶1(v/v)]。除去溶劑后，獲得了純的本標(biāo)題化合物(1.0g無色固體，56％的收率)。
熔點202℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.27(mc，2H)，2.36，2.41(2s，6H)，2.61(mc，1H)，2.82(mc，1H)，2.95，3.14(2s，6H)，5.60(dd，1H)，7.09(mc，2H)，7.27(mc)，7.44(s，1H)，7.60(dt，1H).
xviii.9-(4-氟苯基)-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將7-烯丙基-2，3-二甲基-8-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxi，1.50g，3.6mmol)溶解在已經(jīng)用氬氣脫氣的二氯甲烷(50ml)中。加入對氟-苯乙烯(2.20g，18.0mmol)和第二代Grubbs催化劑(CAS 246047-72-3，122mg，0.14mmol，4mol-％)后，將該溶液加熱至40℃。將該反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌5天，然后減壓濃縮。將該殘余物在80ml正磷酸(85％)中的懸浮液于80℃(預(yù)加熱的油浴)攪拌。2小時后，將該反應(yīng)混合物倒入冰水(100ml)上。通過加入6N氫氧化鈉溶液把pH值調(diào)節(jié)至8。用二氯甲烷(3×100ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過快速色譜法純化殘余物[100g硅膠，洗脫劑石油醚(以除去4，4’-二氟均二苯代乙烯)，然后是乙酸乙酯，之后是乙酸乙酯/甲醇＝10∶1(v/v)]。除去溶劑后，分離到了純的本標(biāo)題化合物，為淺綠色固體(280mg，21％的收率)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.24(mc，2H)，2.36，2.41(2s，6H)，2.68(mc，2H)，2.93，3.13(2s，6H)，5.27(dd，1H)，7.04(t，2H)，7.43(mc，3H).
通過交叉置換反應(yīng)來合成用于不對稱氫化的中間體xix.8-烯丙氧基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將醇8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(合成描述在WO 03/014123，50.0g，0.22mol)溶解在無水DMF(1L)中。加入碳酸鉀(29.7g，0.22mol)和烯丙基溴(31.2g，0.26mol)，并且將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌18.5小時。減壓除去溶劑，把殘余物溶解在飽和氯化銨溶液(250ml)和氯仿(500ml)中。分離各相并且用氯仿萃取水相(2×)。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物通過快速色譜法純化[800g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝9∶1(v/v)]。以67％的收率分離到了本標(biāo)題化合物(40.0g)，為黃色固體。在1H-NMR光譜可以看見存在微量雜質(zhì)(約14mol-％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.39，2.46(2s，6H)，3.10(s，6H)，4.80(dt，2H)，5.33(dd，1H)，5.47(dd，1H)，6.14(ddt，1H)，6.53(d，1H)，7.69(d，1H).
xx.7-烯丙基-2，3-二甲基-8-羥基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將僅含有8-烯丙氧基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(40.0g，0.15mol)的燒瓶置于已經(jīng)預(yù)先加熱至160℃的油浴中。在160℃保持50分鐘之后，該反應(yīng)混合物固化，形成了深棕色固體。將粗產(chǎn)物冷卻至室溫，用丙酮與乙醚的混合物[1∶1(v/v)，200ml]處理，沉淀出了米黃色固體。20分鐘后，通過過濾分離出沉淀，用乙醚洗滌，并真空干燥。由此分離到了28.0g純的標(biāo)題化合物。將母液減壓濃縮并且把殘余物(10g棕色固體)通過快速色譜法純化(300g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝9∶1(v/v)]，由獲得了2.2g本標(biāo)題化合物(30.2g，總收率為76％)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.35，2.44(2s，6H)，2.87，3.13(2s，3H)，3.55(d，2H)，5.02，5.07(2dd，2H)，5.97(mc，1H)，7.36(s，1H)，10.76(bs，1H).
xxi.7-烯丙基-2，3-二甲基-8-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將7-烯丙基-2，3-二甲基-8-羥基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(3.60g，13.2mmol)在無水DMF(50ml)中的懸浮液用咪唑(1.52g，22.3mmol)和氯(二甲基)己基甲硅烷(4.40ml，4.00g，22.4mmol，緩慢加入)處理。獲得了棕色溶液，在室溫攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物倒入冰(20g)、飽和氯化銨溶液(30ml)和二氯甲烷(50ml)的混合物上。將該雙相混合物攪拌幾分鐘，分離各相，用二氯甲烷(2×15ml)萃取水相。將合并的有機相用水(20ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過快速色譜法純化殘余物7.5g黃棕色油狀物[150g硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯8∶2(v/v)]分離出無色固體(5.10g)，通過1H-NMR光譜證實了其為純的本標(biāo)題化合物(93％的收率)。
熔點93-95℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.41(s，6H)，0.96(d，6H)，1.02(s，6H)，1.83(七重峰，1H)，2.31，2.36(2s，6H)，2.84，3.08(2s，6H)，3.50(mc，2H)，4.96(mc，2H)，5.84(mc，1H)，7.36(s，1H).
xxii.(E)-2，3-二甲基-8-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-7-(3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將7-烯丙基-2，3-二甲基-8-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(5.00g，12.0mmol)溶解在已經(jīng)用氬氣脫氣的無水二氯甲烷(200ml)中。加入反式均二苯代乙烯(8.70g，48.3mmol)和第二代Grubbs催化劑(CAS 246047-72-3，0.40g，0.5mmol，3.9mol-％)，將所獲得的紅色溶液加熱回流19小時。將該深棕色反應(yīng)混合物濃縮至體積為89ml，加載到填充了200g硅膠的柱上。使用石油醚與乙酸乙酯的混合物[7∶3(v/v)]洗脫本標(biāo)題化合物。除去溶劑，將油狀殘余物真空干燥。獲得了淡紅色泡沫狀物(3.70g)，經(jīng)分析其是本標(biāo)題化合物(93重量-％，58％的收率)和二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷醇(7重量-％)的混合物。從柱中還回收到了400mg(8％的收率)原料。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.44(s，6H)，0.97(d，6H)，1.03(s，6H)，1.88(七重峰，1H)，2.31，2.37(2s，6H)，2.75，3.03(2s，6H)，3.69(bs，2H)，6.20(dt，1H)，6.37(d，J＝15.8Hz，1H)，7.22(mc，5H)，7.34(s，1H)，二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷醇δ＝0.13(s，6H)，0.87(s，6H)，0.90(d，6H)，1.64(mc).
xxiii.(E)-8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺在填充氬氣的燒瓶中，將(E)-2，3-二甲基-8-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-7-(3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(1.10g，2.2mmol)溶解在無水THF(20ml)中。
緩慢地加入1M氟化四丁基銨在THF中的溶液(3.30ml，3.3mmol)后，獲得了深綠色溶液，將其在室溫攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入冰(10g)、飽和氯化銨溶液(15ml)和二氯甲烷(30ml)的混合物上。將該雙相混合物攪拌幾分鐘，分離各相，用二氯甲烷(3×10ml)萃取水相。將合并的有機相用水(20ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將該油狀殘余物(1.5g)通過快速色譜法純化[15g硅膠，洗脫劑二氯甲烷，然后是二氯甲烷/甲醇＝20∶1(v/v)]。獲得了綠色固體(900mg)，將其懸浮在乙醚(10ml)中，通過過濾來分離，用乙醚(10ml)洗滌，并真空干燥。以81％的收率分離到了純的標(biāo)題化合物(630mg淺灰色固體)。
熔點183-185℃(乙醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.32，2.35(2s，6H)，2.76，2.96(2s，6H)，3.48(d，2H)，5.26(bs)，6.23，6.34(mc，d，2H)，7.27(mc，5H)，7.69(s，1H)，元素分析C21H23N3O2(349.43)的計算值C 72.18，H 6.63，N 12.03；實測值C71.54，H 6.53，N 11.77。
通過將7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯皂化來合成外消旋的7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶xxiv.2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸將2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯(合成描述在WO 03/014123，16.7g，48mmol)在甲醇(170ml)和水(35ml)中的懸浮液用氫氧化鉀(4.5g，80mmol)處理，并加熱至50℃。反應(yīng)2小時后，真空除去甲醇。加入水(400ml)和二氯甲烷(300ml)，通過加入6N鹽酸將pH值調(diào)節(jié)至4.8(本標(biāo)題化合物的等電點)，繼續(xù)攪拌30分鐘。形成了沉淀，加入二氯甲烷(100ml)和甲醇(100ml)后沉淀緩慢地溶解。分離各相，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，濃縮至體積為50ml。加入乙醚(100ml)后，形成了無色沉淀。繼續(xù)在0℃攪拌30分鐘。通過過濾分離出沉淀，并真空干燥，獲得了9.1g純的本標(biāo)題化合物(58％的收率)。將水相用氯化鈉飽和，用氯仿(1×400ml，2×100ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。經(jīng)1H-NMR證實，殘余物(2.0g，13％的收率)純的本標(biāo)題化合物。
熔點18-320℃(乙醚)1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.09(mc，1H)，2.28(s，mc，4H)，2.40(s，3H)，3.10(mc，2H)，5.25(dd，1H)，7.43(mc，5H)，8.32(s，1H)，沒有看到可交換的質(zhì)子。
元素分析計算值C19H18N2O3·(H2O)0.5(322.37+9.0)的計算值C 68.87，H 5.78，N 8.45；實測值C68.95，H 5.49，N 8.40。
xxv.(2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-吡咯烷-1-基甲酮將2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(1.00g，3.1mmol)在二氯甲烷(50ml)中的懸浮液用TBTU(1.08g，3.4mmol)處理。在室溫保持45分鐘的反應(yīng)時間后，加入吡咯烷(219mg，253μl，3.08mmol)。獲得了澄清的溶液，將其在室溫攪拌2.5小時。將該反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，分離各相，并用二氯甲烷(2×20ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將殘余物(1.8g)用熱的丙酮(10ml)處理。讓該懸浮液冷卻至室溫，并攪拌1小時。通過過濾來分離沉淀(730mg)，進一步通過快速色譜法純化[硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝90∶3(v/v)]。將相應(yīng)的級份蒸發(fā)，獲得了殘余物，用乙醚(15ml)洗滌，通過過濾來分離。以45％的收率獲得了本標(biāo)題化合物(524mg)。
熔點274℃(乙醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.97(mc，4H)，2.26，2.36，2.41(mc，2s，8H)，2.62(mc，1H)，2.84(mc，1H)，3.24(mc，2H)，3.65(t，2H)，5.31(dd，1H)，7.38(mc，6H).
元素分析計算值C23H25N3O2(375.47)的C 73.58，H 6.71，N 11.19；實測值C 73.43，H 6.74，N 11.19。
xxvi.2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺將2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(實施例xxiv，1.50g，4.6mmol)和TBTU(1.40g，4.4mmol)懸浮在二氯甲烷(50ml)中。在室溫保持1小時的反應(yīng)時間后，加入甲基胺(8.0M在乙醇中的溶液，2ml，16mmol)。在30分鐘內(nèi)獲得了澄清溶液，將其在室溫攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物倒入水(20ml)上，分離各相，用二氯甲烷(10ml)萃取水相。將合并的有機相用水洗滌(10ml)，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將殘余物(1.1g)通過快速色譜法純化[硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝15∶1(v/v)]。將相應(yīng)的級份蒸發(fā)后，獲得了無色固體，將其真空干燥。以58％的收率獲得了本標(biāo)題化合物(0.90g)。
熔點234℃
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.09(mc，s)，2.26(mc，s，4H)，2.37(s，3H)，2.78(mc，d，4H)，3.00(mc，1H)，5.24(dd，1H)，7.41(mc，5H)，7.92(s，1H)，8.32(q，1H).
xxvii.2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸酰胺將2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(實施例xxiv，500mg，1.54mmol)在二氯甲烷(20ml)中的懸浮液用TBTU(504mg，1.57mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在40℃加熱1小時，然后讓其冷卻至室溫。向該懸浮液中通入30分鐘的氨氣。將該反應(yīng)混合物倒入水(20ml)上，加入二氯甲烷(30ml)，通過加入2N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至6。為了幫助分離各相，加入10ml甲醇。分離各相，并用二氯甲烷萃取水相(2×10ml)。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。分離到了本標(biāo)題化合物(310mg，64％的收率)，為無色固體，1H-NMR光譜證實其是純的。
熔點303-305℃1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.09(mc，1H)，2.26(mc，s，4H)，2.38(s，3H)，2.97(mc，2H)，5.24(dd，1H)，7.41(bs，mc，6H)，7.85(bs，1H)，7.98(s，1H).
通過酮還原和酸催化的環(huán)合/Mitsunobu環(huán)合來合成外消旋的7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶xxviii.8-羥基-7-[3-羥基-3-(2-甲基苯基)-丙基]-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將8-羥基-2，3-二甲基-7-[3-(2-甲基苯基)-3-氧代-丙基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxxvii，2.00g，5.3mmol)溶解在無水乙醇(20ml)中，以少量多次的方式加入硼氫化鈉(240mg，6.34mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，用另一部分硼氫化鈉(120mg，3.17mmol)處理。繼續(xù)攪拌30分鐘，將該反應(yīng)混合物倒入冰(50g)、飽和氯化銨溶液(50ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物上。將該雙相混合物攪拌20分鐘。分離各相，用二氯甲烷(2×10ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。分離到了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(3.2g)，為黃色泡沫狀物，其直接用作實施例xxix的原料。
1H-NMR(CDCl3+微量MeOD，200MHz)δ＝2.00(bmc，2H)，2.16(s，3H)，2.35(s，3H)，2.55(s，3H)，2.91，3.05，3.12(s，bmc，s，8H)，4.81(dd，1H)，7.07(mc，4H)，7.51(d，1H).
xxix.2，3-二甲基-9-(2-甲基苯基)-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將正磷酸(85重量-％，15ml)加熱至80℃，滴加8-羥基-7-[3-羥基-3-(2-甲基苯基)-丙基]-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(3.2g，得自實施例xxviii的粗產(chǎn)物)。25分鐘的反應(yīng)時間之后，將該熱溶液倒入冰水(100ml)和二氯甲烷(100ml)上。通過加入6N氫氧化鈉溶液來將該雙相混合物的pH值調(diào)節(jié)至6.5。分離各相，用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化[硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝9∶1(v/v)]分離到了888mg本標(biāo)題化合物(兩步的收率為46％)。
熔點198℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.18(mc，2H)，2.36，2.37，2.40(3s，9H)，2.78，2.99(mc，s，5H)，3.15(s，3H)，5.42(dd，1H)，7.20(mc，3H)，7.43(s，1H)，7.56(mc，1H).
xxx.7-[3-(2-氟苯基)-3-羥基-丙基]-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將7-[3-(2-氟苯基)-3-氧代-丙基]-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxxviii，2.00g，5.2mmol)懸浮在無水乙醇(70ml)中，以少量多次的方式加入硼氫化鈉(200mg，5.3mmol)。將該反應(yīng)混合物—黃色溶液在室溫攪拌30分鐘，然后倒入飽和氯化銨溶液(50ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物上。分離各相，用二氯甲烷(30ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物真空干燥(2.1g無色固體)，其直接用作實施例xxxi的原料。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.90(mc，2H)，2.35，2.56(2s，6H)，2.80，2.95(bs，s，4H)，3.14(s，3H)，3.35(mc，1H)，4.90(dd，1H)，6.88(mc，1H)，7.09，7.14(mc，s，3H)，7.59(mc，1H).
xxxi.9-(2-氟苯基)-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將7-[3-(2-氟苯基)-3-羥基-丙基]-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(2.1g，得自實施例xxx的粗產(chǎn)物)溶解在正磷酸(85重量-％，20ml)中。將該懸浮液在80℃(預(yù)加熱的油浴)加熱。30分鐘后，獲得了澄清溶液。1小時的反應(yīng)時間后，將該熱溶液倒入冰水(100ml)和二氯甲烷(100ml)上。通過加入6N氫氧化鈉溶液來將該雙相混合物的pH值調(diào)節(jié)至8。分離各相，并用二氯甲烷(2×40ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。獲得了淺黃色泡沫狀固體，將其真空干燥。以94％的收率獲得了本標(biāo)題化合物(1.94g)。
熔點203℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.23，2.36，2.41(mc，2s，8H)，2.61(mc，1H)，2.83，2.95(mc，s，4H)，3.14(s，3H)，5.60(dd，1H)，7.09(mc，2H)，7.27(mc)，7.44(s，1H)，7.60(dt，1H).
xxxii.7-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將7-[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxxix，2.24g，5.8mmol)溶解在無水乙醇(70ml)中，以少量多次的方式加入硼氫化鈉(220mg，5.8mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌45分鐘，然后倒入飽和氯化銨溶液(50ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物上。分離各相，用二氯甲烷(50ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物真空干燥(2.4g無色固體)，其直接用作實施例xxxiii的原料。
1H-NMR(CDCl3+微量MeOD，200MHz)δ＝1.97(bmc，2H)，2.35(s，3H)，2.56(s，3H)，2.92，3.14，3.20(2s，bmc，8H)，4.55(dd，1H)，6.92(t，2H)，7.17(s，1H)，7.29(mc，2H).
xxxiii.9-(4-氟苯基)-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺7-[3-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基]-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(2.4g，得自實施例xxxii的粗產(chǎn)物)溶解在正磷酸(85重量-％，20ml)。將該懸浮液在80℃(預(yù)加熱的油浴)加熱。30分鐘后，獲得了澄清溶液。1小時的反應(yīng)時間后，將該熱溶液倒入冰水(100ml)和二氯甲烷(100ml)上。
通過加入6N氫氧化鈉溶液來將該雙相混合物的pH值調(diào)節(jié)至8。分離各相，并用二氯甲烷(2×40ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。獲得了無色固體，將其真空干燥。以85％的收率獲得了本標(biāo)題化合物(1.94g)。
熔點260℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.24(mc，2H)，2.36，2.41(2s，6H)，2.68(mc，2H)，2.93，3.13(2s，6H)，5.27(dd，1H)，7.04(t，2H)，7.43(mc，3H).
xxxiv.8-羥基-7-(3-羥基-3-噻吩-2-基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺將8-羥基-2，3-二甲基-7-[3-氧代-3-噻吩-2-基-丙基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xl，2.00g，5.4mmol)懸浮在無水乙醇(70ml)中，以少量多次的方式加入硼氫化鈉(250mg，6.6mmol)。獲得了棕色溶液，將該溶液在室溫攪拌2小時，然后倒入飽和氯化銨溶液(50ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物上。分離各相，并用二氯甲烷(30ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物真空干燥(2.0g米黃色固體)，將其直接用作實施例xxxv的原料。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.09(bs，2H)，2.31(s，3H)，2.48(bs，4H)，2.91，3.14(2s，6H)，3.33(bs，1H)，4.80(t，1H)，6.70(bs)，6.89(mc，2H)，7.11(mc，2H).
xxxv.2，3-二甲基-9-噻吩-2-基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，8-羥基-7-(3-羥基-3-噻吩-2-基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(2.0g，得自實施例xxxiv的粗產(chǎn)物)懸浮在無水THF(25ml)中。加入三苯基膦(2.80g，10.7mmol)和滴加DIAD(1.63g，8.1mmol)之后，獲得了棕色溶液，將其在室溫攪拌15分鐘。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并且把殘余物(8g棕色油狀物)通過快速色譜法純化[260g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇＝100∶1和100∶2(v/v)]。
獲得了無色固體(661mg純的標(biāo)題化合物，35％的收率)。
熔點2411H-NMR(dmso-d6，200MHz)d＝2.25，2.26，2.34(s，mc，s，8H)，2.53(mc)，2.73，2.87(mc，s，4H)，3.01(s，3H)，5.56(dd，1H)，7.08(dd，1H)，7.23(bd，1H)，7.57(dd，1H)，7.79(s，1H).
前手性酮的合成xxxvi.8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-氧代-3-苯基-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(A)在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將醇8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(合成描述在WO 03/014123中，50.0g，214mmol)在無水二氯甲烷(1.2L)中的懸浮液用碘化N，N-二甲基亞甲基亞銨(40.3g，218mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。在開始時，獲得了澄清溶液，10分鐘后觀察到形成了沉淀。然后減壓除去溶劑。
(B)向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中填充氬氣，把(7-二甲基氨基甲基-6-二甲基氨基甲酰基-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-碘化物)真空干燥，并且溶解在已經(jīng)預(yù)先加熱至50℃的無水DMF(1.1L)中。獲得了幾乎澄清的溶液，將其用碳酸鉀(30.4g，220mmol)和1-(1-苯基-乙烯基)-吡咯烷(CAS3433-56-5，82.5g，純度90重量-％，428mmol)處理。在預(yù)加熱的油浴中，將該棕色溶液于50℃攪拌30分鐘，然后倒入氯化銨(130g)、水(200ml)、冰(300g)和二氯甲烷(600ml)的攪拌著的混合物上。繼續(xù)攪拌幾分鐘，通過加入6N鹽酸將pH值調(diào)節(jié)至pH＝8。分離各相并用二氯甲烷(3×100ml)萃取水相。將合并的有機相用水(2×100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮(在60溫度下除去DMF)。獲得了深棕色油狀殘余物(80g)，將其真空干燥。
(C)將殘余物(本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物)通過經(jīng)由硅膠過濾來純化[500g，洗脫劑乙酸乙酯(除去通過過量烯胺的裂解而形成的苯乙酮)，然后是乙酸乙酯/甲醇＝8∶2(v/v)]。分離出紅棕色固體(60g本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，HPLC-純度88.08％)，將其真空干燥，溶解在甲醇(200ml)中，用富馬酸(25.5g，220mmol)處理。將該棕色懸浮液于40℃攪拌20分鐘，獲得了澄清溶液。將該溶液減壓濃縮直至形成粘稠的懸浮液。加入丙酮(120ml)，將該混合物再次濃縮直至形成粘稠懸浮液。將該漿液用丙酮(150ml)稀釋，在40℃(30分鐘)、室溫(19小時)和0℃(2小時)攪拌。通過過濾除去所形成的沉淀，用丙酮(20ml)和乙醚(50ml)洗滌，并真空干燥。獲得了無色固體(51g，49％的收率，熔點196-198℃)，通過1H-NMR光譜表明其是本標(biāo)題化合物與富馬酸以1∶1的摩爾比形成的鹽。
(D)將本標(biāo)題化合物與富馬酸形成的鹽(50g，104mmol)分批加到碳酸氫鈉(42g，500mmol)、水(400ml)和二氯甲烷(400ml)的混合物中。將該雙相混合物攪拌5分鐘。分離各相，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相。將有機相用水(2×100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。獲得了無色泡沫狀固體，經(jīng)鑒定其是本標(biāo)題化合物(37.7g，99％的收率，49％的總收率)。1H-NMR光譜表明該樣本是純的，并且表現(xiàn)出99.07％的HPLC純度(RT＝9.4分鐘)。將其真空干燥(五氧化磷，1天)。
熔點115-117℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.32，2.37(2s，6H)，2.95(s)，3.05(bs)，3.14(s，∑8H)，3.42(mc，2H)，7.29(s，1H)，7.47(mc，3H)，8.00(mc，2H).
xxxvii.8-羥基-2，3-二甲基-7-[3-(2-甲基苯基)-3-氧代-丙基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(A)在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將醇8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(15.0g，64mmol)在無水二氯甲烷(500ml)中的懸浮液用碘化N，N-二甲基亞甲基亞銨(11.9g，64mmol)處理。將該反應(yīng)混合物于室溫攪拌1.5小時。減壓除去溶劑，分離到了黃色固體。
(B)將在(A)中制得的7-二甲基氨基甲基-6-二甲基氨基甲酰基-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-碘化物的粗產(chǎn)物溶解在無水DMF(300ml)中。加入碳酸鉀(8.9g，64mmol)后，獲得了澄清溶液，將其用1-[1-(2-甲基苯基)-乙烯基]-吡咯烷(CAS 156004-72-7，36.5g，195mmol)處理。在預(yù)加熱的油浴中，將該棕色溶液用在50℃攪拌4小時，然后倒入冰水(400ml)和二氯甲烷(400ml)的混合物上。通過加入6N鹽酸將pH值調(diào)節(jié)至pH＝7。分離各相，并用二氯甲烷(2×200ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮(在60℃的溫度下除去DMF)。獲得了深棕色油狀殘余物(45g)。(C)將殘余物(本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物)通過經(jīng)由硅膠過濾來純化[600g，洗脫劑乙酸乙酯(除去通過過量烯胺的裂解而形成的鄰甲基苯乙酮)，然后乙酸乙酯/甲醇＝8∶2(v/v)]。分離出兩批本標(biāo)題化合物(8.65g棕色油狀物/19.81g棕色泡沫狀固體)，將其單獨純化。將物質(zhì)溶解在甲醇(100ml/200ml)中，在50℃攪拌直至獲得澄清溶液(約10分鐘)。加入富馬酸(4.76g，41.0mol/10.90g，94.0mmol)在甲醇(100ml/200ml)中的溶液，繼續(xù)攪拌10分鐘。將該溶液減壓濃縮，將丙酮(50ml/100ml)加到棕色結(jié)晶殘余物中，將該混合物在室溫攪拌19小時。通過過濾除去所形成的沉淀，用乙醚(20ml/50ml)洗滌，并真空干燥。獲得了米黃色固體(6.10g/19.87g，51+29％的收率)，通過1H-NMR光譜表明其是本標(biāo)題化合物與富馬酸以1∶2的摩爾比形成的鹽。
(D)將本標(biāo)題化合物與富馬酸形成的鹽(6.10，18.8mol/19.87g，32.5mmol)分批加到飽和碳酸氫鈉溶液(100ml/200ml)和二氯甲烷(100ml/200ml)的混合物中。分離各相，并用二氯甲烷(50ml/100ml)萃取水相。將有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。分離出泡沫狀固體，將其懸浮在乙醚(50ml/100ml)中。30分鐘/15分鐘后，通過過濾分離出沉淀，用乙醚(20ml/50ml)洗滌，并真空干燥。分離到了2批本標(biāo)題化合物2.63g無色固體[11％的收率，HPLC純度97.3％(RT＝10.7分鐘)]和10.4g無色固體[43％的收率，HPLC純度99.6％(RT＝10.7分鐘)]。
熔點179-180℃/182-183℃(乙醚)1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.32，2.35，2.41(3s，9H)，2.79，2.88(mc，s，5H)，3.01，3.08(s，mc，5H)，5.45(bs)，7.37(mc，3H)，7.71(mc，2H).
xxxviii.7-[3-(2-氟苯基)-3-氧代-丙基]-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺
(A)在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將醇8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(25.0g，107mmol)在無水二氯甲烷(1L)中的懸浮液用碘化N，N-二甲基亞甲基亞銨(19.8g，107mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1.5小時。在開始時，獲得了澄清溶液，30分鐘后觀察到形成了沉淀。然后減壓除去溶劑。
(B)向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中填充氬氣，把淺黃色固體(7-二甲基氨基甲基-6-二甲基氨基甲?；?8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-碘化物)溶解在已經(jīng)預(yù)先加熱至50℃的無水DMF(600ml)中。加入碳酸鉀(5.9g，107mmol)后，獲得了澄清溶液，將其用1-[1-(2-氟苯基)-乙烯基]-吡咯烷(CAS 237436-15-6，53.2g，278mmol，純度80mol-％)處理。在預(yù)加熱的油浴中，將該棕色溶液在50℃攪拌2小時，然后倒入冰水(600ml)和二氯甲烷(500ml)的混合物上。通過加入6N鹽酸將pH值調(diào)節(jié)至pH＝7。分離各相，并用二氯甲烷(2×300ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮(在60℃的溫度下除去DMF)。獲得了深棕色油狀殘余物(72g)。
(C)將殘余物(本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物)通過經(jīng)由硅膠過濾來純化[800g，洗脫劑乙酸乙酯(除去通過過量烯胺的裂解而形成的鄰氟苯乙酮)，然后乙酸乙酯/甲醇＝8∶2(v/v)]。分離到了棕色固體(39g本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物)，將其溶解在甲醇(800ml)中，用富馬酸(21.3g，183mmol)在甲醇(500ml)中的溶液處理。將該棕色溶液于50℃攪拌10分鐘。將溶劑蒸發(fā)，把丙酮(120ml)加到該棕色固體殘余物中，將該混合物在室溫攪拌19小時，在0℃攪拌2小時。通過過濾分離出沉淀，用乙醚(50ml)洗滌，并真空干燥。獲得了無色固體(45.9g，59％的收率)，通過1H-NMR光譜表明其是本標(biāo)題化合物與富馬酸以1∶3的摩爾比形成的鹽。
(D)將本標(biāo)題化合物與富馬酸形成的鹽(45.9g，63mmol)分批加到二氯甲烷(500ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(400ml)的攪拌著的混合物中。將該雙相混合物攪拌直至固體已經(jīng)完全溶解(約15分鐘)。分離各相，用二氯甲烷(100ml)萃取水相。將有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。分離出了綠色泡沫狀固體(23g)，將其懸浮在乙醚(200ml)中。將該懸浮液在室溫攪拌2小時后，通過過濾來分離出沉淀，并真空干燥。分離到了本標(biāo)題化合物，為米黃色固體(21.0g，51％的總收率)。1H-NMR光譜表明該樣本是純的，并且表現(xiàn)出98.12％的HPLC純度(RT＝9.4分鐘)。
熔點196℃1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.32，2.35(2s，6H)，2.89(bmc，s，5H)，2.99(s，3H)，3.18(bmc，2H)，5.48(bs)，7.33(mc，2H)，7.65，7.69(mc，s，2H)，7.81(dt，1H).
xxxix.7-[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(A)在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將醇8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(10.0g，43mmol)在無水二氯甲烷(500ml)中的懸浮液用N，N-二甲基亞甲基亞銨(7.9g，43mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1.5小時。在開始時，獲得了澄清溶液，30分鐘后觀察到形成了沉淀。然后減壓除去溶劑。
(B)向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中填充氬氣，把淺黃色固體(7-二甲基氨基甲基-6-二甲基氨基甲酰基-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-碘化物)溶解在已經(jīng)預(yù)先加熱至50℃的無水DMF(300ml)中。加入碳酸鉀(5.9g，43mmol)后，獲得了澄清溶液，將其用1-[1-(4-氟苯基)-乙烯基]-吡咯烷(CAS 237436-54-3，18.9g，99mmol)處理。在預(yù)加熱的油浴中，將該棕色溶液在50℃攪拌2小時，然后倒入冰水(300ml)和二氯甲烷(300ml)的混合物上。通過加入6N鹽酸將pH值調(diào)節(jié)至pH＝7。分離各相，并用二氯甲烷(2×200ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮(在60℃的溫度下除去DMF)。獲得了深棕色油狀殘余物(28.8g)。
(C)將殘余物(本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物)通過經(jīng)由硅膠過濾來純化[600g，洗脫劑乙酸乙酯(除去通過過量烯胺的裂解而形成的對氟苯乙酮)，然后乙酸乙酯/甲醇＝7∶3(v/v)]。分離出棕色固體(15.2g本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物)，將其溶解在甲醇(400ml)中，用富馬酸(8.3g，72mmol)處理。將該棕色懸浮液在50℃攪拌15分鐘，再加入甲醇(400ml)。繼續(xù)在50℃攪拌30分鐘，獲得了澄清溶液。將溶劑蒸發(fā)，將丙酮(80ml)加到該棕色固體殘余物中，將該混合物在室溫攪拌19小時，在0℃攪拌2小時。通過過濾分離出沉淀，用乙醚(30ml)洗滌，并真空干燥。獲得了無色固體(16.2g，52％的收率)，通過1H-NMR光譜表明其是本標(biāo)題化合物與富馬酸以1∶3的摩爾比形成的鹽。
(D)將本標(biāo)題化合物與富馬酸形成的鹽(16.2g，22mmol)用二氯甲烷(200ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)的混合物處理。將該雙相混合物攪拌直至固體已經(jīng)完全溶解(約15分鐘)。分離各相，用二氯甲烷(2×30ml)萃取水相。將有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。分離出了米黃色泡沫狀固體(8.4g)，將其懸浮在乙醚(100ml)中。將該懸浮液在室溫攪拌1小時后，通過過濾來分離出沉淀，并真空干燥。分離到了本標(biāo)題化合物，為米黃色固體(7.53g，46％的總收率)。1H-NMR光譜表明該樣本是純的，并且表現(xiàn)出97.83％的HPLC純度(RT＝9.9分鐘)。
熔點221℃1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.32，2.35(2s，6H)，2.85，2.88(mc，s，5H)，3.00(s，3H)，3.19(t，2H)，6.42(bs，1H)，7.34(t，2H)，7.70(s，1H)，8.05(q，2H).
xi.8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-氧代-3-噻吩-2-基-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(A)7-二甲基氨基甲基-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺可以如上所述通過將8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺與碘化N，N-二甲基亞甲基亞銨在二氯甲烷中反應(yīng)來制得，只是用飽和碳酸氫鈉溶液處理該反應(yīng)混合物，而不是蒸發(fā)至干。
(A)將7-二甲基氨基甲基-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺的粗產(chǎn)物(18.8g，65mmol)溶解在無水DMF(400ml)中。加入碳酸鉀(8.9g，64mmol)后，獲得了澄清溶液，將其用1-[1-噻吩-2-基-乙烯基]-吡咯烷(由2-乙酰基噻吩和吡咯烷通過四氯化鈦介導(dǎo)的縮合而制得，參見J.Org.Chem.1967，32，213-214，27.1g，151mmol)。在預(yù)加熱的油浴中，將該雙相混合物在50℃攪拌4小時，然后倒入冰水(500ml)和二氯甲烷(400ml)的混合物上。通過加入6N鹽酸將pH值調(diào)節(jié)至pH＝7。分離各相，并用二氯甲烷(3×200ml)萃取水相。將合并的有機相用水(200ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮(在60℃的溫度下除去DMF)。獲得了(30g)油狀殘余物。
(B)將殘余物(本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物)通過經(jīng)由硅膠過濾來純化[600g，洗脫劑乙酸乙酯(除去由于過量烯胺的裂解而形成的2-乙?；绶?，然后乙酸乙酯/甲醇＝8∶2(v/v)]。分離出了淺棕色固體(14.5g本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物)，將其溶解在熱甲醇(300ml)中。10分鐘后，加入富馬酸(8.2g，70mmol)在甲醇(200ml)中的溶液。繼續(xù)在50℃攪拌10分鐘，將溶劑蒸發(fā)。把固體殘余物懸浮在丙酮(100ml)中，將該混合物在室溫攪拌17小時。通過過濾分離出沉淀，用乙醚(30ml)洗滌，并真空干燥。獲得了無色固體(18.7g，53％的收率)，通過1H-NMR光譜表明其是本標(biāo)題化合物與富馬酸以1∶1.5的摩爾比形成的鹽。
(C)將本標(biāo)題化合物與富馬酸形成的鹽(18.7g，34mmol)分批加到二氯甲烷(250ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)的混合物中。將該雙相混合物攪拌直至固體已經(jīng)完全溶解。分離各相，并用二氯甲烷(50ml)萃取水相。將有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。分離出淺棕色固體(11g)，將其懸浮在乙醚(60ml)中。將該懸浮液在室溫攪拌2小時之后，通過過濾來分離沉淀，并真空干燥。分離到了本標(biāo)題化合物，為米黃色固體(10.7g，45％的總收率)。1H-NMR光譜表明該樣本是純的，并且表現(xiàn)出99.04％的HPLC純度(RT＝8.3分鐘)。熔點234℃(乙醚)1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.32，2.36(2s，6H)，2.81，2.89(mc，s，5H)，3.01(s，3H)，3.14(t，2H)，5.85(bs)，7.24(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.93(dd，1H)，8.00(dd，1H).
xli.8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-氧代-3-苯基-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯(A)在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將醇8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯(17.0g，73mmol)在無水二氯甲烷(550ml)中的懸浮液用N，N-二甲基亞甲基亞銨(13.5g，73mmol)處理。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌70分鐘。在開始時，獲得了澄清溶液，30分鐘后觀察到形成了沉淀。然后減壓除去溶劑。
(B)向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中填充氬氣，將無色固體(7-二甲基氨基甲基-6-乙氧基羰基-8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-碘化物)溶解在已經(jīng)預(yù)先加熱至50℃的無水DMF(350ml)中。逐漸加入碳酸鉀(10.0g，72mmol)和1-(1-苯基-乙烯基)-吡咯烷(CAS 3433-56-5，28.0g，純度90重量-％，145mmol)后，獲得了幾乎澄清的溶液。在預(yù)加熱的油浴中，將該棕色溶液在50℃攪拌90分鐘，然后倒入冰水(200ml)和二氯甲烷(300ml)的混合物上。通過加入6N鹽酸將pH值調(diào)節(jié)至pH＝7。分離各相，并用二氯甲烷(3×40ml)萃取水相。將合并的有機相用水(2×50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并且減壓濃縮(在70℃的溫度下除去DMF)。獲得了深棕色油狀殘余物(40g)。
(C)殘余物(本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物)通過經(jīng)由硅膠過濾來純化[400g，洗脫劑乙酸乙酯(除去通過過量烯胺的裂解而形成的苯乙酮)，然后乙酸乙酯/甲醇＝8∶2(v/v)]。分離出了棕色固體(31g本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，HPLC-純度74.05％)，將其真空干燥，溶解在甲醇(300ml)中，用富馬酸(16.0g，138mmol)處理。將該棕色懸浮液在40℃攪拌，逐漸獲得了澄清溶液，將其減壓濃縮至體積為20ml。加入丙酮(200ml)，將該混合物再次濃縮至體積為20ml。將該漿液用丙酮(120ml)稀釋，在室溫(19小時)和0℃(2小時)攪拌，通過過濾分離出沉淀，用丙酮(20ml)和乙醚(25ml)洗滌，并真空干燥。獲得了無色固體(20.0g，65％的收率，熔點192-194℃，HPLC-純度93.92％)，通過1H-NMR光譜表明其是本標(biāo)題化合物與富馬酸以2∶1的摩爾比形成的鹽。
(D)將本標(biāo)題化合物與富馬酸形成的鹽(19.5g，46mmol)分批加到水(200ml)、碳酸氫鈉(20.0g，238mmol)和二氯甲烷(250ml)的混合物中。將該雙相混合物攪拌5分鐘。分離各相，并用二氯甲烷(2×20ml)萃取水相。將有機相用水(2×30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。分離出無色固體，經(jīng)確定其是本標(biāo)題化合物(16.5g，98％的收率，64％的總收率)。樣本(HPLC純度94.26％)含有未轉(zhuǎn)化的原料，將其通過快速色譜法進一步純化[400g硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝100∶2(v/v)]。獲得了本標(biāo)題化合物(14.5g，55％的收率)，為幾乎無色的固體，其表現(xiàn)出98.33％的HPLC純度(RT＝14.1分鐘)。
熔點172-174℃。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝1.29(t，3H)，2.34，2.41(2s，6H)，3.23(s，4H)，4.29(q，2H)，6.30(bs，1H)，7.51(t，2H)，7.64(t，1H)，7.98(d，2H)，8.19(s，1H).
xiii.9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯將2，2-二甲氧基丙烷(8.6g，10.1ml，83mmol)加到8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-氧代-3-苯基-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯(2.00g，5.5mmol)在無水二氯甲烷(25ml)內(nèi)的溶液中。緩慢地加入甲磺酸(0.68g，0.46ml，7.1mmol)后，獲得了深棕色溶液，將其回流6小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，倒入飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)和二氯甲烷(20ml)的攪拌著的混合物中。將該雙相混合物攪拌幾分鐘，并分離各相。用二氯甲烷(2×15ml)萃取水相。將合并的有機相用水(20ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將棕色殘余物(3g)用乙醚(15ml)處理，將所得漿液攪拌15分鐘。通過過濾來分離沉淀，用乙醚洗滌(5ml)，并真空干燥。以88％的收率獲得了本標(biāo)題化合物(1.85g無色固體)。
熔點184-186℃1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝1.35(t，3H)，1.90(mc，1H)，2.34，2.37，2.43(s，mc，s，7H)，2.99，3.12(s，mc，5H)，4.33(q，2H)，7.49(mc，3H)，7.63(mc，2H)，8.36(s，1H).
xliii.9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸向9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯(1.80g，4.7mmol)在甲醇(40ml)內(nèi)的懸浮液中加入氫氧化鉀水溶液(0.56g，10.0mmol，在5ml水中的溶液)。將所得紅色懸浮液加熱至55℃。30分鐘后，獲得了澄清溶液，將其在55℃保持90分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻，并減壓濃縮。將濕的殘余物溶解在水(40ml)中，將2N鹽酸加到該攪拌著的溶液中直至pH值2。繼續(xù)在室溫攪拌1小時，通過過濾除去已經(jīng)形成的沉淀。將濾餅用水(直至濾液表現(xiàn)出中性pH值)和丙酮(5ml)洗滌，并且真空干燥。以97％的收率分離到了本標(biāo)題化合物(1.6g無水固體)。
熔點240-242℃1H-NMR(dmso-d6+微量MeOD，200MHz)δ＝1.99(mc，1H)，2.51(mc)，3.06(s，3H)，3.23(mc，2H)，7.52(mc，3H)，7.74(mc，2H)，8.68(s，1H).
xliv.(9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-吡咯烷-1-基甲酮在填充氬氣的燒瓶中，將9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(2.00g，5.7mmol)在無水二氯甲烷(35ml)中的懸浮液用TBTU(2.10g，6.5mmol)處理。
將該反應(yīng)混合物回流2小時，然后讓其冷卻至室溫。加入吡咯烷(0.43g，0.50ml，6.0mmol)后，獲得了黃色溶液，將其在室溫攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物倒入冰水(30ml)內(nèi)，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液來將該攪拌著的雙相混合物中和。分離各相，用二氯甲烷(2×10ml)萃取水相。將合并的有機相用水(20ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將殘余物(4g黃色油狀物)通過快速色譜法純化[90g硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝100∶2(v/v)]。分離到了泡沫狀固體(1.9g，83％的收率)，其是本標(biāo)題化合物(67mol-％)、苯并三唑-1-醇(22mol-％)和四甲基脲(11重量-％)的混合物[通過1H-NMR光譜測定的]。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝1.87，2.07(2mc，5H)，2.36，2.42(2s，6H)，2.55(mc)，2.69(四甲基脲)，2.86，3.02(mc，s，4H)，3.26(mc)，3.50(t，2H)，7.48(mc，3H[本標(biāo)題化合物]，2H[苯并三唑-1-醇])，7.64，7.72(2mc，2H[本標(biāo)題化合物]，1H[苯并三唑-1-醇])，7.98(d，1H[苯并三唑-1-醇])，8.11(s，1H)。
xlv.[8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-氧代-3-苯基-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-吡咯烷-1-基甲酮將(9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-吡咯烷-1-基甲酮(1.80g，得自實驗xliv的粗產(chǎn)物)在THF(25ml)中的溶液用1N鹽酸(10ml)處理，在50℃加熱5小時。讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入冰水(25ml)和二氯甲烷(30ml)的混合物中，通過加入2N氫氧化鈉溶液來中和。分離各相，將水相用二氯甲烷(2×15ml)萃取。將合并的有機相用水洗滌(20ml)，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將本標(biāo)題化合物(1.2g，HPLC純度98.42％)通過快速色譜法進一步純化[50g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝10∶1(v/v)]。分離到了無色固體，將其真空干燥，經(jīng)鑒定是純的本標(biāo)題化合物(1.03g，46％的總收率)，HPLC純度99.55％(RT＝10.9分鐘)。
熔點257-258℃1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝1.84(mc，4H)，2.32，2.36(2s，6H)，2.87(mc，2H)，3.24(mc，4H)，3.46(mc，2H)，6.85(bs，1H)，7.52(t，2H)，7.64(t，1H)，7.77(s，1H)，7.96(d，2H).
xivi.9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺在填充氬氣的燒瓶中，將9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(實施例xliii，2.00g，5.7mmol)在無水二氯甲烷(35ml)中的懸浮液用TBTU(2.10g，6.5mmol)處理。將該反應(yīng)混合物回流2小時，然后讓其冷卻至室溫。逐漸加入甲基胺(0.80ml 8M在乙醇中的溶液，6.4mmol)后，獲得了黃色溶液，將其在室溫攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物倒入冰水(30ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液來中和攪拌著的雙相混合物。繼續(xù)攪拌幾分鐘，分離各相，將水相用二氯甲烷(2×10ml)萃取。將合并的有機相用水洗滌(20ml)，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。把殘余物(5g固體)通過快速色譜法純化[100g硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝100∶2(v/v)]。分離到了無色泡沫狀固體(2.2g)，其是本標(biāo)題化合物(53mol-％)、苯并三唑-1-醇(39mol-％)和四甲基脲(8mol-％)的混合物[通過1H-NMR光譜測定的]。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝1.92(mc，1H)，2.39，2.45(2s，mc，7H)，2.69(四甲基脲)，2.80(d，mc，4H)，3.03，3.05(s，mc，4H)，7.48(mc，3H[本標(biāo)題化合物]，2H[苯并三唑-1-醇])，7.67，7.72(2mc，2H[本標(biāo)題化合物]，1H[苯并三唑-1-醇])，7.99(d，1H[苯并三唑-1-醇])，8.21(s，1H)，8.47(bq，1H)。
xlvii.8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-氧代-3-苯基-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺將9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺(2.10g，得自實施例xivi的粗產(chǎn)物)在THF(25ml)中的溶液用1N鹽酸(10ml)處理，在50℃加熱7小時。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時，然后通過加入飽和碳酸氫鈉溶液來中和。獲得了黃色懸浮液，將其在室溫攪拌1小時。通過過濾分離出沉淀，用水(20ml)洗滌，并真空干燥。以73％的總收率分離到了純的本標(biāo)題化合物(1.45g黃色固體)，HPLC純度99.57％(RT＝8.8分鐘)。
熔點284-286℃(水)1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.32，2.38(2s，6H)，2.76(d，3H)，2.98(mc，2H)，3.25(mc，2H)，5.95(bs，1H)，7.52(t，2H)，7.64(t，1H)，7.82(s，1H)，7.98(d，2H)，8.34(bq，1H).
xlviii.(9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-甲醇在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯(實施例xlii，3.80g，10.0mmol)懸浮在無水THF(70ml)中。在室溫用30分鐘以少量多次的方式加入氫化鋰鋁(1.0g，26mmol)。在室溫繼續(xù)攪拌30分鐘，將該反應(yīng)混合物緩慢地倒入飽和氯化銨溶液(30ml)和二氯甲烷(150ml)的混合物內(nèi)。分離各相，用二氯甲烷(4×15ml)萃取水相。將合并的有機相用水(2×20ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將殘余物2.9g黃色固體真空干燥，經(jīng)鑒定其是純的本標(biāo)題化合物(86％的收率)。
熔點257-258℃1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝1.91(mc，1H)，2.31，2.35，2.37(s，mc，s，7H)，2.70(mc，1H)，2.86(mc，1H)，2.98(s，3H)，4.53(s，2H)，5.19(bs，1H)，7.48(mc，3H)，7.63(mc，2H)，7.75(s，1H).
xlix.6-氯甲基-9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶將(9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-甲醇(2.20g，6.5mmol)在無水二氯甲烷(80ml)中的懸浮液冷卻至0℃，緩慢地加入亞硫酰氯(0.59ml，0.96g，8.1mmol)。獲得了黃色溶液，將其在0℃攪拌1小時，然后倒入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)上。將該水相混合物攪拌直至氣體釋放停止，并且分離各相。用二氯甲烷(2×10ml)萃取水相。將合并的有機相用飽和氯化銨溶液(20ml)和水(30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，將溶劑減壓蒸發(fā)。分離到了無色泡沫狀固體，將其真空干燥。本標(biāo)題化合物(2.3g，99％的收率)不用進一步純化直接用于下一步驟。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝1.93(mc，1H)，2.31，2.38，2.41(2s，mc，7H)，2.82(mc，1H)，2.99，3.02(s，mc，4H)，4.89(dd，2H)，7.47(mc，3H)，7.63(mc，2H)，8.10(s，1H).
l.9-甲氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶將6-氯甲基-9-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶(得自實施例xlix的粗產(chǎn)物，2.20g，6.2mmol)溶解在無水甲醇(20ml)中。加入甲醇鈉(溶液30重量-％在甲醇中的溶液，3.0ml，17mmol)后，獲得了黃色懸浮液，將其加熱至50℃。在90分鐘內(nèi)形成了黃色溶液，將其濃縮至體積為10ml，倒入飽和氯化銨溶液(15ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。通過加入2N鹽酸將其調(diào)節(jié)至pH值為7，并分離各相。用二氯甲烷(2×8ml)萃取水相。將合并的有機相用水(20ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。分離到了油狀殘余物，將其真空干燥。本標(biāo)題化合物(2.1g泡沫狀固體，98％的收率)不用進一步純化直接用于下一步驟。
1H-NMR(dmso-d6，400MHz)δ＝1.92(mc，1H)，2.30，2.37，2.37(2s，mc，7H)，2.70(mc，1H)，2.90(mc，1H)，2.98(s，3H)，3.33(s)，4.43(s，2H)，7.46(mc，3H)，7.62(mc，2H)，7.82(s，1H).
li.3-(8-羥基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-1-苯基-丙-1-酮將9-甲氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶(得自實施例l的粗產(chǎn)物，2.00g，5.7mmol)在THF(40ml)中的溶液用2N鹽酸(15ml)處理。將該黃色溶液在室溫攪拌19小時，在50℃加熱2小時，倒入水(50ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物上。通過加入2N氫氧化鈉溶液來調(diào)節(jié)至中性pH值，并分離各相。用二氯甲烷(2×15ml)萃取水相。將合并的有機相用水(30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。將固體殘余物(1.9g)懸浮在丙酮(2ml)中。30分鐘后，通過過濾分離出沉淀，用冷的丙酮(2ml)和乙醚(10ml)洗滌，并真空干燥。以63％的收率分離到了純的本標(biāo)題化合物(1.20g淺黃色固體)，HPLC純度98.20％(RT＝12.1分鐘)。
熔點167-168℃(丙酮/乙醚)1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝2.30，2.35(2s，6H)，2.97(t，2H)，3.25，3.28(mc，s，5H)，4.47(s，2H)，7.11(bs)，7.58(mc，3H)，7.71(s，1H)，7.98(mc，2H).
前手性酮的不對稱還原lii.(3S)-8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將酮8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-氧代-3-苯基-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxxvi，5.00g，13.7mmol)懸浮在已經(jīng)用氬氣脫氣的無水異丙醇(400ml)中。加入叔丁醇鉀(1.85g，15.1mmol)之后，獲得了黃色溶液，將其用氫化催化劑RuCl2[(R)-BINAP][(R)-DAIPEN](CAS 329735-86-6，催化劑購自Strem Chemicals)(125mg，0.11mmol，S/C＝125∶1)處理。將該紅黃色溶液在室溫攪拌20分鐘，在惰性條件下轉(zhuǎn)移到裝配有玻璃嵌體的1L高壓釜中。對該反應(yīng)混合物用氫氣加壓(40巴)，在室溫攪拌22小時。將該黃棕色溶液濃縮至體積為80ml。加入冰水(80ml)和二氯甲烷(130ml)，通過加入2N鹽酸將其調(diào)節(jié)至中性pH值。分離各相，用二氯甲烷(3×15ml)萃取水相。將合并的有機相用水(30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物綠色固體(8g)通過快速色譜法純化[80g硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20∶1(v/v)]。將純化的本標(biāo)題化合物在丙酮(30ml)中的懸浮液在室溫攪拌幾分鐘。通過過濾來分離沉淀，用丙酮(5ml)和乙醚(15ml)洗滌，真空干燥。獲得了無色固體(4.40g，87％的收率)，經(jīng)鑒定其是本標(biāo)題化合物(光學(xué)純度95.5％ee)。
熔點185-187℃(丙酮)。
通過CE測定光學(xué)純度RT[(3S)-對映體]＝18.5分鐘/97.7面積-％；RT[(3R)-對映體]＝19.0分鐘/2.3面積-％；95.5％ee(A)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝1.81(mc，2H)，2.30，2.33(2s，6H)，2.50(bmc)，2.78，2.91(2s，6H)，4.49(t，1H)，5.43(bs)，7.25(mc，5H)，7.59(s，1H).
Iiii.(3R)-8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將酮8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-氧代-3-苯基-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxxvi，10.00g，27.4mmol)懸浮在已經(jīng)用氬氣脫氣的無水異丙醇(400ml)中。加入叔丁醇鉀(3.70g，30.2mmol)后，繼續(xù)攪拌直至獲得黃色溶液(約30分鐘)。加入氫化催化劑RuCl2[(S)-BINAP][(S)-DAIPEN](CAS 212143-24-3，催化劑購自Strem Chemicals)(240mg，0.21mmol，S/C＝130∶1)。將所得紅黃色溶液在室溫攪拌15分鐘，在惰性條件下轉(zhuǎn)移到裝配有玻璃嵌體的1L高壓釜中。對該反應(yīng)混合物用氫氣加壓(40巴)，在室溫攪拌24小時。將該棕色溶液濃縮至體積為50ml。倒入飽和氯化銨溶液(120ml)和二氯甲烷(250ml)的冷混合物中。通過加入6N鹽酸將其調(diào)節(jié)至中性pH值。分離各相，用二氯甲烷(2×40ml)萃取水相。將合并的有機相用水(30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。獲得了淺綠色固體，將其真空干燥，經(jīng)鑒定其是本標(biāo)題化合物(9.30g，92％的收率，光學(xué)純度85.8％ee)。
熔點152-154℃通過CE測定光學(xué)純度RT[(3S)-對映體]＝20.2分鐘/7.1面積-％；RT[(3R)-對映體]＝20.5分鐘/92.9面積-％；85.8％ee(A)。
liv.(3R)-[8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-吡咯烷-1-基甲酮在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將酮[8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-氧代-3-苯基-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-吡咯烷-1-基甲酮(實施例xlv，1.00g，2.6mmol)懸浮在已經(jīng)用氬氣脫氣的無水異丙醇(120ml)中。加入叔丁醇鉀(0.34g，2.8mmol)后，獲得了黃色溶液，用氫化催化劑RuCl2[(S)-BINAP][(S)-DAIPEN](CAS 212143-24-3，催化劑購自Strem Chemicals)(130mg，0.12mmol，S/C＝20∶1)處理。將所得混合物在室溫攪拌幾分鐘直至催化劑已經(jīng)完全溶解，在惰性條件下轉(zhuǎn)移到裝配有玻璃嵌體的1L高壓釜中。對該反應(yīng)混合物用氫氣加壓(40巴)，在室溫攪拌22小時。將該綠色溶液濃縮至體積為30ml，倒入冰水(20ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物上。通過加入6N鹽酸將其調(diào)節(jié)至中性pH值。分離各相，用二氯甲烷(3×10ml)萃取水相。將合并的有機相用水(20ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將綠色殘余物(1.8g)通過快速色譜法純化[80g硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝100∶3(v/v)]。將該純化的本標(biāo)題化合物在乙醚(10ml)中的懸浮液于室溫攪拌幾分鐘。通過過濾來分離沉淀，用乙醚(5ml)洗滌，并真空干燥。獲得了淺綠色固體(780mg，78％的收率)，經(jīng)鑒定其是本標(biāo)題化合物(光學(xué)純度87.4％ee)。
熔點252-254℃(乙醚)通過CE測定光學(xué)純度RT[(3S)-對映體]＝20.2分鐘/6.3面積-％；RT[(3R)-對映體]＝20.4分鐘/93.7面積-％；87.4％ee(A)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝1.77(mc，6H)，2.30，2.33(2s，6H)，2.55(mc)，3.13，3.34(2t，4H)，4.49(t，1H)，5.93(bs)，7.25(mc，5H)，7.65(s，1H).
Iv.(3R)-8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺在填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中，將酮8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-氧代-3-苯基-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲基酰胺(實施例xlvii，1.30g，3.7mmol)懸浮在已經(jīng)用氬氣脫氣的無水異丙醇(120ml)中。加入叔丁醇鉀(0.50g，4.1mmol)后，獲得了稀薄的黃色懸浮液，在室溫攪拌30分鐘。再加入脫氣的異丙醇(30ml)，將該懸浮液輕微地溫?zé)帷＜尤胗脷浠呋瘎㏑uCl2[(S)-BINAP][(S)-DAIPEN](CAS212143-24-3，催化劑購自Strem Chemicals)(80mg，0.07mmol，S/C＝50∶1)。將所得混合物在室溫攪拌20分鐘直至催化劑已經(jīng)完全溶解，在惰性條件下轉(zhuǎn)移到裝配有玻璃嵌體的1L高壓釜中。對該反應(yīng)混合物用氫氣加壓(40巴)，在室溫攪拌22小時。將該綠色溶液濃縮至體積為20ml，倒入冰水(25ml)和二氯甲烷(50ml)的攪拌著的混合物中。通過加入6N鹽酸將其調(diào)節(jié)至中性pH值。分離各相，并用二氯甲烷(3×15ml)萃取水相。將合并的有機相(含有沉淀的本標(biāo)題化合物)減壓濃縮。為了除去水，將綠色殘余物在二氯甲烷(3×)存在下共蒸發(fā)。將本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(1.3g)通過從甲醇(75ml)中結(jié)晶來純化。將該懸浮液在室溫攪拌18小時。通過過濾來分離出沉淀，用丙酮(10ml)和乙醚(20ml)洗滌，并真空干燥。獲得了無色固體(1.05g，80％的收率)，經(jīng)鑒定其是本標(biāo)題化合物(光學(xué)純度92.0％ee)。
熔點250-252℃(甲醇)通過CE測定光學(xué)純度RT[(3S)-對映體]＝19.2分鐘/4.0面積-％；RT[(3R)-對映體]＝19.6分鐘/96.0面積-％；92.0％ee(A)。
前手性烯烴的不對稱氫化Ivi.(3R)-8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺向填充氬氣的火焰干燥的燒瓶中加入(R)-Alpine-boramineTM(CAS 67826-92-0，1.50g，3.6mmol)。加入無水THF(8ml)后，獲得了無色溶液，將其用三氟化硼乙醚合物(0.92ml，1.03g，7.3mmol)處理。將該溶液在室溫攪拌2小時。獲得了無色沉淀，通過過濾分離出沉淀，用冷的THF(6ml，氬氣氛)洗滌。合并濾液[含有(-)-單異松蒎基硼烷]。在室溫緩慢地加入(E)-8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例xxiii，0.42g，1.2mmol)在無水THF(15ml)中的懸浮液，獲得了黃色溶液。5小時的反應(yīng)時間之后，將該溶液倒入氫氧化鉀水溶液(230mg在1.6ml水中的溶液)、乙醇(4ml)和過氧化氫(30重量-％在水中的溶液，1.6ml)的冷混合物上。30分鐘后，將該反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液(20ml)和二氯甲烷(40ml)上。分離各相，用二氯甲烷(1×10ml)萃取水相。將合并的有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物(1.9g黃色油狀物)通過快速色譜法純化[40g硅膠，洗脫劑二氯甲烷(以除去異松蒎醇)，然后二氯甲烷/甲醇＝20∶1(v/v)]。將相應(yīng)的級份蒸發(fā)，獲得了固體(320mg)，將其用丙酮(1ml)洗滌，通過過濾來分離，并真空干燥。以50％的收率分離到了本標(biāo)題化合物(0.22g無色固體，光學(xué)純度27.8％ee)。
熔點178-180℃(丙酮)通過CE測定光學(xué)純度RT[(3S)-對映體]＝18.3分鐘/36.1面積-％；RT[(3R)-對映體]＝18.6分鐘/63.9面積-％；27.8％ee(A)。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝1.81(mc，2H)，2.30，2.33(2s，6H)，2.50(bmc)，2.78，2.91(2s，6H)，4.49(t，1H)，5.69(bs)，7.25(mc，5H)，7.59(s，1H).
IV.構(gòu)型分析式1和2化合物的構(gòu)型賦予是基于J.A.Dale和H.S.Mosher在J.Am.Chem.Soc.1973，95，512-519中描述的方法。下面的實施例更詳細地舉例說明了該方法，但不限于此。其它式1和2化合物的構(gòu)型同樣可以按照類似于反應(yīng)方案8所示的方法進行分析。
反應(yīng)方案8 眾所周知的是，Mitsunobu反應(yīng)的進行伴隨著構(gòu)型轉(zhuǎn)換(參見例如O.Mit-sunobu Synthesis 1981，1；D.L.Hughes Org.Prep.Proc.Int.1996，28，127)。具體來說，當(dāng)采用手性仲胺時，反應(yīng)物發(fā)生SN2置換反應(yīng)，同時發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)換(參見例如N.L.Dirlam，B.S.Moore，F(xiàn).J.Urban J.Org.Chem.1987，52，3587)。因此，(9S)-對映體(式1化合物，實施例2)是衍生自(3R)-8-羥基-7-[3-羥基-3-苯基-丙基]-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺。對于8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺的對映二醇的構(gòu)型賦予，將通過酮8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-氧代-3-苯基-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺的氫化[1.2當(dāng)量叔丁醇鉀，2mol-％RuCl2[(S)-BINAP][(S，S)-DPEN]，45巴氫氣壓，異丙醇，80℃，18小時，82％的收率]而獲得的富含對映體的樣本用叔丁基二甲基氯甲硅烷處理(反應(yīng)方案8)。通過所得甲硅烷基醚(3S)-和(3R)-8-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺，式24化合物(其中R1，R2＝CH3，R3＝(CH3)2N-C(O)，Arom＝苯基)，(7∶3的對映體(3R)∶(3S)比例)的HPLC分離證實了該催化氫化反應(yīng)的對映體選擇性。用(S)-(+)-MTPACI處理式24的反應(yīng)產(chǎn)物，獲得了式25的去?；溥虿⑦拎?R1，R2＝CH3，R3＝(CH3)2N-C(O)，Arom＝苯基)。將酚酯基裂解掉，以7∶3的比例獲得了式26的非對映Mosher酯(R1，R2＝CH3，R3＝(CH3)2N-C(O)，Arom＝苯基)，所述比例是根據(jù)式24的甲硅烷基醚對映體的結(jié)果而確定的。


圖1“屏蔽” Mosher及其合作者已經(jīng)表明，對于這類化合物，圖1中所示的構(gòu)象是高度優(yōu)先的。在式26化合物的(3R)-非對映體中，甲氧基官能團位于Arom基團的上面。芳族電子的屏蔽效應(yīng)可導(dǎo)致，與(3S)-非對映體相比，甲氧基的1H-NMR信號向高場移動。在非對映體混合物的1H-NMR光譜中，分別在3.43ppm(主要)/3.52ppm(次要)觀察到了甲氧基的信號。因此，在上面報道的條件下的催化氫化主要提供式23的(3R)-二醇。在Mitsunobu醚化之后，分離到了式1的(9S)-對映體的富含對映體的樣本。
構(gòu)型分析的實驗細節(jié)a.8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺；通過不對稱催化氫化制得的將酮8-羥基-2，3-二甲基-7-(3-氧代-3-苯基-丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(2.00g，5.5mmol)、叔丁醇鉀(0.74g，6.6mmol)和氫化催化劑RuCl2[(S)-BINAP][(S，S)-DPEN](CAS 329736-05-2，催化劑購自Strem Chemicals或者可以根據(jù)R.Noyori和T.Ohkuma在Angew.Chem.2001，113，40-75中描述的方法制得，110mg，0.11mmol，S/C＝60∶1)溶解在已經(jīng)用氬氣脫氣的無水異丙醇(150ml)中。將該均勻的棕色溶液轉(zhuǎn)移到300ml高壓釜中，用氫氣加壓(45巴)，并加熱至80℃。將該反應(yīng)混合物在80℃保持18小時，冷卻至室溫，并減壓濃縮。將殘余物溶解在水(50ml)中，通過加入2N鹽酸(2.4ml)將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.5。用二氯甲烷(3×100ml)萃取水相。再次調(diào)節(jié)pH值，把萃取再重復(fù)2次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物綠棕色固體通過快速色譜法純化[100g硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝15∶1(v/v)]。分離到了灰色固體(1.64g，82％的收率)，經(jīng)鑒定其是純的二醇8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺。在化合物的1H-NMR光譜中沒有看見任何微量化學(xué)雜質(zhì)。由于強的峰拖尾，通過手性HPLC來直接測定樣本的光學(xué)純度和對映體過量是不可能的。
1H-NMR(dmso-d6，200MHz)δ＝1.81(mc，2H)，2.30，2.33(2s，6H)，2.50(bmc，2.78，2.91(2s，6H)，4.49(t，1H)，7.25(mc，5H)，7.59(s，1H).
b.8-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺；通過酮的不對稱還原而獲得的對映體過量的測定為了進行分析，將二醇8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(200mg，0.54mmol，實施例a中描述的不對稱氫化產(chǎn)物)溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入三乙胺(110mg，151μl，1.09mmol)和叔丁基二甲基氯甲硅烷(179mg，1.19mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物加熱回流5.25小時，然后通過加入飽和氯化銨溶液(10ml)來中止反應(yīng)。分離各相，將水相用二氯甲烷萃取水相(2×10ml)。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。獲得了綠色油狀物(296mg)，將其通過快速色譜法純化(20g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯)。以73％的收率分離到了本標(biāo)題化合物(190mg)。在無色油狀物的1H-NMR光譜中沒有看見任何雜質(zhì)。使用下列條件來通過手性HPLC測定對映體過量柱2CHIRALPAKAD-H柱250×4.6mm，5μm；洗脫劑異丙醇/己烷＝17∶83(v/v)，流速1ml/分鐘；溫度；35℃。本標(biāo)題化合物的(3R)-對映體(68.35面積-％)和(3S)-對映體(31.65面積-％)分別以9.97分鐘/10.60分鐘的保留時間被洗脫下來。因此，不對稱催化氫化是以36.7％ee進行的。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.33，0.44(2s，6H)，1.02(s，9H)，2.00(mc，2H)，2.33，2.37(2s，6H)，2.65(mc，2H)，2.88，3.11(2s，6H)，4.58(dd，1H)，7.26mc，5H)，7.38(s，1H).
c.(2R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸[3-(6-二甲基氨基甲?；?8-羥基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-(1R，S)-1-苯基-丙基酯；8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺的對映體的構(gòu)型賦予(A)為了測定8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例a)的(3S)-和(3R)-對映體的絕對構(gòu)型，將(S)-(+)-MTPACI(95mg，0.38mmol)溶解在吡啶(810μl)和四氯化碳(810μl)中。加入甲硅烷基醚8-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-7-(3-羥基-3-苯基丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺(實施例b，100mg，0.21mmol，含有比例為7∶3的兩種對映體)的(3R)-和(3S)-對映體在二氯甲烷(500μl)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌6小時，然后用水(5ml)和氯仿(10ml)稀釋。分離各相，將水相用氯仿(2×10ml)萃取。將有機相用飽和氯化銨溶液(5ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物充分干燥，然后通過快速色譜法純化(10g硅膠，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚＝7∶3)。分離到了淺黃色油狀物(50mg，30％的收率)，經(jīng)鑒定其是式25的二酯的非對映體混合物，其中R1，R2＝CH3，R3＝(CH3)2N-C(O)，且Arom＝苯基。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.00-2.60(bs)，2.34，2.37(2s，∑10H)，2.73(s，3H)，2.87，2.97(2s，∑3H)，3.44，3.48(2s，∑3H)，3.79，3.85(2s，∑3H)，5.61(bt，1H)，7.30(mc，10H)，7.54(mc，3H)，7.63(s，1H)，8.06(mc，2H).
(B)將其中R1，R2＝CH3，R3＝(CH3)2N-C(O)，且Arom＝苯基的式25的二酯的非對映體混合物在氘代氯仿中的溶液于室溫靜置10天。減壓除去溶劑，將粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化[2×6g硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝15∶1(v/v)]以72％的收率分離到了其中R1，R2＝CH3，R3＝(CH3)2N-C(O)，且Arom＝苯基的式26的酯的非對映體混合物(22mg無色泡沫狀物)。在該化合物的1H-NMR光譜中，看見?；糠值募籽趸膬蓚€不同信號。與主要/次要對映體相對應(yīng)的信號的化學(xué)位移值是3.43/3.52ppm。
1H-NMR(dmso-d6，400MHz)δ＝2.05(bs，1H)，2.17(bs，1H)，2.29，2.32(2s，6H)，2.48(bs)，2.71，2.75(2s，∑3H)，2.82，2.84(2s，∑3H)，3.43，3.52(2s，Σ3H)，5.98(mc，1H)，7.41(mc，10H)，7.61，7.62(2s，∑1H).
基于Mosher等人(見上文)提出的用于構(gòu)型分析的方法，如上所述制得的二醇8-羥基-7-(3-羥基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺的主要對映體具有(3R)-構(gòu)型。
商業(yè)實用性式1化合物及其鹽具有有用的藥理學(xué)特性，這使其具有商業(yè)可利用性。特別是它們具有顯著的胃分泌抑制作用和優(yōu)異的對溫血動物，特別是人的胃腸保護功能。本發(fā)明化合物的獨特之處在于作用的高選擇性、有利的作用持續(xù)時間、尤其是良好的腸內(nèi)活性、無顯著副作用和廣泛的治療范圍。
“胃腸保護”在本文中是指預(yù)防和治療胃腸疾病，尤其是胃腸炎性疾病和損害(例如胃潰瘍，消化性潰瘍，包括消化性潰瘍性出血，十二指腸潰瘍，胃炎，胃酸過多或與藥物相關(guān)的功能性胃病)，這些疾病可由例如微生物(例如幽門螺桿菌)、細菌毒素、藥物(例如某些抗炎癥藥和抗風(fēng)濕藥，例如NSAID和COx-抑制劑)、化學(xué)物質(zhì)(例如乙醇)、胃酸或應(yīng)激情況引起。應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)通常的知識，“胃腸保護”包括胃食管反流疾病(GERD)，其癥狀包括但不限于胃灼熱和/或酸反胃。
在測定抑制潰瘍和抑制分泌特性的各種模型中，證實本發(fā)明化合物在其各種優(yōu)異特性方面都顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物。由于這些特性，式1化合物及其可藥用鹽非常適用于人和動物用藥，特別適合將它們用于治療和/或預(yù)防胃和/或腸的疾病時。
因此，本發(fā)明的另一方面是用于治療和/或預(yù)防上述疾病的本發(fā)明式1化合物。
本發(fā)明的另一個方面是用于治療和/或預(yù)防上述疾病的基本上不含式2化合物的本發(fā)明式1化合物。
本發(fā)明同樣包括基本上不含式2化合物的本發(fā)明式1化合物在制備用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個方面是用于治療和/或預(yù)防上述疾病的基本上不含式2化合物的本發(fā)明式1化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明式1化合物在治療和/或預(yù)防上述疾病中的應(yīng)用。
本發(fā)明還包括基本上不含式2化合物的本發(fā)明式1化合物在治療和/或預(yù)防上述疾病中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一方面為包含一種或多種式1化合物和/或其可藥用鹽的藥物。
本發(fā)明的另一方面為包含一種或多種式1化合物和/或其可藥用鹽的藥物，所述藥物基本上不含式2化合物。
這些藥物可通過本身已知的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法進行制備。作為藥物，本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物(＝活性化合物)可以其本身使用，或者與適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑或載體一起以片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、貼劑(例如作為TTS)、乳劑、懸浮液或溶液劑的形式使用，活性化合物含量最好為0.1-95％，可通過適當(dāng)選擇賦形劑和載體獲得正好適合于活性化合物和/或作用的所需啟動和/或作用的持續(xù)時間的藥用給藥劑型(例如持續(xù)釋放劑型或腸溶劑型)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員基于他/她的專業(yè)知識，對適用于所述藥用制劑的賦形劑或載體是眾所周知的。除溶劑外，還可以使用凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)、片劑輔助劑和其它活性化合物賦形劑，可以使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑、著色劑或者特別是滲透促進劑和復(fù)合劑(例如環(huán)糊精)。
所述活性化合物可以口服給藥、胃腸外給藥或者經(jīng)皮給藥。
通常，已經(jīng)證實在對人進行口服給藥時最好將所述活性化合物以下述劑量給予日劑量為約0.01-約20，優(yōu)選0.05-5，特別是0.1-1.5mg/kg體重，如果適當(dāng)，可以多次給藥，優(yōu)選分1-4次給藥，以達到所需效果。當(dāng)胃腸外治療時，可以使用類似劑量或者(特別是在靜脈內(nèi)給予所述活性化合物的情況下)通常使用低劑量。任何本領(lǐng)域技術(shù)人員都能夠容易地在他/她專業(yè)知識的基礎(chǔ)上確定各種情況下所需的所述活性化合物的最佳劑量和給藥方式。
如果將本發(fā)明化合物和/或其鹽用于治療上述疾病，則該藥用制劑還可包含其它藥物組的一種或多種藥理學(xué)活性成分。其實例有安定藥(例如苯并二氮雜類藥物，如地西泮)、解痙藥(例如比坦維林或卡米羅芬)、抗膽堿能藥(例如羥芐利明或phencarbamide)、局部麻醉藥(例如丁卡因或普魯卡因)以及如果適當(dāng)?shù)脑捗?、維生素或氨基酸。
在本說明書中重點強調(diào)的是本發(fā)明化合物與具有酸分泌抑制作用的藥物例如H2受體阻斷劑(例如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+ATPase抑制劑(例如奧美拉唑、泮托拉唑)的組合，或者為了在疊加或超疊加意義上增加主要效力和/或消除或減少副作用還與所謂的外周抗膽堿能藥(例如哌侖西平、替侖西平)以及與胃分泌素拮抗劑聯(lián)合用藥，或者為了控制幽門螺桿菌進一步與抗菌活性物質(zhì)(例如頭孢菌素類、四環(huán)素類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類或鉍鹽類)聯(lián)合用藥。合適的抗菌共用組分的實例有美洛西林、氨芐西林、阿莫西林、頭孢噻吩(cefalothin)、頭孢西丁、頭孢噻肟、亞胺培南、慶大霉素、阿米卡星、紅霉素、環(huán)丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其組合(例如克拉霉素+甲硝唑)。
由于其優(yōu)良的胃和腸保護作用，式1化合物適于與已知具有一些致潰瘍作用的藥物(例如一些抗炎劑和抗風(fēng)濕藥物例如NSAID)自由或固定地聯(lián)合使用。此外，式1化合物適于與能動性調(diào)節(jié)藥物自由或固定地聯(lián)合使用。
藥理學(xué)本發(fā)明的化合物的優(yōu)良的胃保護作用和胃酸分泌抑制作用可以在動物試驗?zāi)Ｐ偷难芯恐械玫阶C實。已提供在下述模型中研究的本發(fā)明式1化合物和式2所示其旋光對映體，其數(shù)字序號和字母序號對應(yīng)于這些化合物在實施例中的數(shù)字序號和字母序號。
測試對于灌流大鼠胃的抑制分泌作用在以下表A中，顯示了十二指腸內(nèi)給予本發(fā)明式1化合物和式2所示其旋光對映體對五肽胃泌素刺激的灌流大鼠胃的胃酸分泌的影響。
表A
方法在氣管切開術(shù)后，通過正中的上腹部切口打開已麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.烏拉坦)腹部并將一個PVC導(dǎo)管經(jīng)口固定在食管中而另外一個PVC導(dǎo)管通過幽門以便該管的末端剛好突出到胃腔中。從幽門導(dǎo)出的導(dǎo)管經(jīng)右腹壁的側(cè)開口引出體外。
在徹底沖洗(大約50-100ml)后，使溫?zé)?37℃)的生理NaCl溶液連續(xù)通過胃(0.5ml/分鐘，pH 6.8-6.9；Braun-Unita I)。在每種情況下測定以15分鐘的間隔收集的流出物中pH(pH計632，玻璃電極EA 147；Φ＝5mm，Metrohm)和通過用新制備的0.01N NaOH溶液滴定到pH 7(Dosimat 665Metrohm)測定分泌的HCl。
在手術(shù)結(jié)束后大約30分鐘(即在測定2個最初的流分后)，通過靜脈內(nèi)連續(xù)輸注1μg/kg(＝1.65ml/h)的五肽促胃泌素(左股靜脈)刺激胃分泌。在五肽促胃酸激素輸注開始后60分鐘，將待測物質(zhì)以2.5ml/kg液體體積十二指腸內(nèi)給予。通過紅外線照射和加熱墊(自動的，通過一個直腸的溫度傳感器的連續(xù)(無級)控制)將動物的體溫保持在在恒定的37.8-38℃。
權(quán)利要求
1.式1化合物及其鹽 其中R1是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基；R2是氫、1-4C-烷基、鹵素、2-4C-鏈烯基、2-4C-炔基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、1-4C-烷氧基羰基；R3是羥基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4-C-烷氧基羰基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代，Arom是被R4、R5、R6和R7取代的選自下列的單環(huán)或二環(huán)芳基苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺?；?，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6是氫、1-4C-烷基或鹵素，且R7是氫、1-4C-烷基或鹵素，其中芳基是苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有1、2或3個相同或不同的選自下列的取代基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基和氰基。
2.權(quán)利要求1的式1化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，R2是1-4C-烷基、鹵素、羥基-1-4C-烷基、2-4C-鏈烯基或3-7C-環(huán)烷基，R3是羥基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4-C-烷氧基羰基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代，Arom是被R4、R5、R6和R7取代的選自下列的單環(huán)或二環(huán)芳基苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺?；?，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6是氫、1-4C-烷基或鹵素，并且R7是氫、1-4C-烷基或鹵素，其中芳基是苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有1、2或3個相同或不同的選自下列的取代基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基和氰基。
3.權(quán)利要求1的式1化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基、鹵素、羥基-1-4C-烷基或2-4C-鏈烯基，R3是羥基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-2C-烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基，R32是氫、1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代，Arom是被R4和R5取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基。
4.權(quán)利要求1的式1化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基、鹵素、羥基-1-4C-烷基或2-4C-鏈烯基，R3是羥基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-2C-烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫或1-7C-烷基，R32是氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代，Arom是被R4和R5取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素或羥基。
5.權(quán)利要求1的式1化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基、鹵素或羥基-1-4C-烷基，R3是1-4C-烷氧基-1-2C-烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫或1-7C-烷基，R32是氫或1-7C-烷基，或者其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起是吡咯烷子基，Arom是被R4取代的苯基或噻吩基，其中R4是氫、1-4C-烷基或鹵素。
6.權(quán)利要求1的式1化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3是基團-CO-NR31R32，其中R31是氫或1-7C-烷基，R32是氫或1-7C-烷基，Arom是苯基。
7.化合物(9S)-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺及其鹽。
8.化合物(9S)-2，3-二甲基-9-(2-甲基苯基)-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺及其鹽。
9.化合物(9S)-9-(4-氟苯基)-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸二甲基酰胺及其鹽。
10.合成如權(quán)利要求1所述的式1化合物的方法，所述方法包括將式8化合物 其中R1、R3和Arom具有在權(quán)利要求1中給出的含義，轉(zhuǎn)化成如權(quán)利要求1所述的式1化合物與式2所示其旋光對映體的外消旋混合物，其中R1、R2、R3和Arom具有在權(quán)利要求1中給出的含義， 以及-將式1化合物與式2所示其旋光對映體分離開，和-如果需要的話，在式1化合物與式2所示其旋光對映體的外消旋混合物階段或者在將式1化合物與式2所示其旋光對映體分離開之后，對式1化合物進行進一步的衍生化。
11.合成如權(quán)利要求1所述的式1化合物的方法，所述方法包括-將式4化合物不對稱還原以生成式17化合物 其中R1、R2、R3和Arom具有在權(quán)利要求1中給出的含義，-和將式17化合物轉(zhuǎn)化成式1化合物或其鹽。
12.合成如權(quán)利要求1所述的式1化合物的方法，所述方法包括-將式14化合物轉(zhuǎn)化成式17化合物 其中R1、R2、R3和Arom具有在權(quán)利要求1中給出的含義，-和將式17化合物轉(zhuǎn)化成式1化合物或其鹽。
13.合成如權(quán)利要求1所述的式1化合物的方法，所述方法包括-將其中R1、R2和R3具有在權(quán)利要求1中給出的含義的式13化合物轉(zhuǎn)化成其中R1、R2、R3和Arom具有在權(quán)利要求1中給出的含義的式14化合物 -和將式14化合物進一步轉(zhuǎn)化成式1化合物與式2所示其旋光對映體的外消旋混合物 以及-將式1化合物與式2所示其旋光對映體分離開，和-如果需要的話，在式1化合物與式2所示其旋光對映體的外消旋混合物階段或者在將式1化合物與式2所示其旋光對映體分離開之后，對式1化合物進行進一步的衍生化。
14.包含權(quán)利要求1的化合物和/或其可藥用鹽與常規(guī)藥用輔助劑和/或賦形劑的藥物。
15.包含權(quán)利要求1的化合物和/或其可藥用鹽與常規(guī)藥用輔助劑和/或賦形劑的藥物，其中所述藥物基本上不含式2化合物 其中R1、R2、R3和Arom具有在權(quán)利要求1中給出的含義。
16.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽在預(yù)防和治療胃腸道病癥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(1)化合物，其中取代基和符號如說明書中所定義。所述化合物抑制胃酸分泌。
文檔編號C07D491/14GK1889955SQ200480036876
公開日2007年1月3日 申請日期2004年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月19日
發(fā)明者W·布爾, M·V·基薩, P·J·齊默曼, C·布雷姆, W·-A·西蒙, W·克羅默, S·波斯蒂烏斯, A·帕爾默 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司