專利名稱：多糖結合物形式的含有氨基糖的水溶性抗生素的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及水溶性的、可口服或腸胃外給予的含氨基糖的抗生素制劑及其高產率低成本制備方法，其中所述制劑為與多糖形成的結合物形式，所述多糖是以淀粉或淀粉衍生物、特別是羥乙基淀粉和羥乙基淀粉為基礎的。特別優(yōu)選的多糖是羥乙基淀粉。兩性霉素B、柔毛霉素和阿霉素被特別認為是含有氨基糖的抗生素，因為它們都在氨基酸部分的C3位置含有氨基基團。
含有氨基糖的抗生素，兩性霉素B、柔毛霉素和阿霉素，在治療上被廣泛應用，而且常常是首選藥物，但在某些情況中有嚴重的副反應。兩性霉素B主要是腸胃外給予，而柔毛霉素和阿霉素則必須靜脈給予。
兩性霉素B是從結節(jié)鏈霉菌(Streptomyces nodosus)中分離的一種多烯抗生素。它在化學上為大環(huán)內酯(macrolide)，在其38元內酯環(huán)內有7個均為反式構型的共軛雙鍵，而該內酯環(huán)又通過O-糖苷鍵與氨基糖D-海藻糖胺鍵接。兩性霉素B是兼性的，在分子內具有親脂區(qū)和親水區(qū)，這使得它能夠與存在于真菌細胞質膜內的甾醇形成復合物，從而導致細胞通透性受損。由于細菌細胞膜不含甾醇，所以兩性霉素B的抗生素作用選擇性地針對真菌。
兩性霉素B
由于兩性霉素B具有廣譜的作用，該作用包括實際上所有致人疾病的真菌，所以它是用于全身性治療人的真菌感染的首選藥物。特別是在免疫系統(tǒng)受損的患者如HIV或癌癥患者中，相關侵入性真菌感染的治療近年來急劇增加。
另一方面，使用兩性霉素B伴隨有負作用，且這種負作用有時相對嚴重。在全身性真菌病和器官真菌病中，通常以0.5-0.7mg/kg體重的日劑量靜脈給予兩性霉素B。然而，由于不同患者對兩性霉素B的耐受性不同，所以必須對劑量進行個體調整或改變。此外，免疫系統(tǒng)受損的患者一般要求的劑量高于常量，例如1mg/kg體重的日劑量，這一劑量在重型疾癥中(如果耐受性好)可以提高到1.5mg/kg。在這一點上腸胃外給藥的持繼時間可以從數(shù)周延長至數(shù)月。
在腸胃外治療的過程中，通常會發(fā)生典型的輸液反應，例如發(fā)熱、嘔吐和顫抖的發(fā)作，對這些反應通常只是做對癥治療，不必中斷輸液治療。但更為嚴重的是常常發(fā)生的肝功能障礙，特別是腎功能障礙。因此，例如，在治療開始時，腎小球濾過率總是下降40％左右。所治療的多數(shù)患者在整個治療過程中都維持這種低腎小球濾過率。因此血清中的肌酸酐和血液中的脲升高。偶爾甚至可在治療期過后觀察到不可逆損傷。治療二至三周后，還常出現(xiàn)貧血，這會使血細胞比容水平降至25-30％。但血細胞計數(shù)的變化一般在治療結束后完全可以逆轉。
由于兩性霉素B具有毒性和副作用，因此應當只在有生命危險的情況下給藥。另一方面，在由免疫系統(tǒng)失調(如艾滋病或器官移植后)引起的真菌病中，它又經常是唯一有效的藥物。
盡管兩性霉素在分子內有親水域，但在整體上仍呈現(xiàn)出顯著的疏水性質，因此在生理pH下幾乎不溶于水，即便在有機溶劑中也只是微溶。因此，現(xiàn)有的市售制劑是結構較為復雜的藥物形式，被一些額外的缺點所阻礙。用適宜的增溶劑如脫氧膽酸鈉能提高水溶性。因此，例如，由BRISTOL-MYERS SQUIBB生產的用于輸注的原初制劑(在德國可以以商品名“Amphotericin B”得到)是以干物質形式存在的，其必須在水中重構而呈兩性霉素B和脫氧膽酸鈉在水中的膠束分散體形式。為獲得立即可用的輸注溶液，可以僅用無電解質載體溶液如5％葡萄糖溶液將所獲得的原液稀釋至所需的終濃度。
此外，該制劑僅顯示出很有限的治療指數(shù)，即有效劑量和有毒劑量之間的間隔很窄。此外，盡管兩性霉素B具有較為廣譜的作用，該制劑在某些臨床情況下仍然效果較差，因為活性物質不能到達真菌感染部位或到達真菌感染部位的濃度不夠，致使兩性霉素B在該部位不能呈現(xiàn)其特有的抗真菌作用或作用不足。
為克服此原初制劑的這些缺點，已研制出了一系列屬于脂類制劑的兩性霉素B制劑，例如類脂與兩性霉素B的脂類復合物、膽固醇硫酸酯與兩性霉素B的膠體分散體、以及包裹在脂質體中的兩性霉素B。所用這些藥物形式都具有較大的治療指數(shù)和較高的耐受性，特別是相對于常規(guī)兩性霉素B脫氧膽酸鹽制劑具有較低的腎毒性，因此這些藥物形式也可以以較高的劑量給藥，但是在高劑量下上述副作用仍不能完全避免。
然而，這些兩性霉素B脂類制劑的一個嚴重不足是生產成本很高，因此售價也很高。此外，這些復雜藥物形式仍必須費事地進行重構以得到其可直接給藥的形式。盡管兩性霉素B脂類制劑的治療范圍得到了改善，但由于有上述不足和其他不足，這些制劑在市場上并沒有被廣泛接受。
作為將兩性霉素B轉化為用于注射的水溶性形式的另一種方法，文獻中介紹了形成兩性霉素B-阿拉伯半乳聚糖結合物的方法(AntimicrobialAgents and Chemotherapy，Vol.43 No.8，1999，1975-1981)。阿拉伯半乳聚糖是得自落葉松屬植物的水溶性多糖，是由阿拉伯糖和半乳糖單元以1∶6的比例組成的。兩性霉素B和阿拉伯半乳聚糖的鍵合分4步進行。首先，對阿拉伯半乳聚糖進行高碘酸氧化使糖單元上的相鄰羥基由于開環(huán)而轉化為二醛。反應產物經陰離子交換柱純化后，使兩性霉素B的海藻糖胺上的氨基與醛基偶聯(lián)而形成亞胺(席夫堿)，最后，借助氫硼化鈉進行還原使該亞氨基轉化為氨基，未反應的醛基則轉化為羥基。該偶聯(lián)反應在pH11下進行。該pH值是在生成結合物的產率和結合物毒性之間的折衷。在pH10以下，兩性霉素B不溶于水，產率低。pH升至12以上時兩性霉素B的水溶性較高，允許高產率，但所得產物具毒性。如果去掉最后一步的氫硼化鈉還原則也會觀察到毒性。
抗生素柔毛霉素和阿霉素屬于蒽環(huán)類，其區(qū)別僅在于一個羥基基團。它們溶于水。阿霉素是從真菌波賽鏈霉菌青灰變種(Streptomyces peuceticusvar.caesius)的培養(yǎng)物獲得的，而柔毛霉素則是從真菌波賽鏈霉菌(Streptomyces peuceticus)或淡藍淺紅鏈霉菌(Streptomycescoeruleorubidus)的培養(yǎng)物獲得的。
柔毛霉素R＝H阿霉素 R＝OH由于其四環(huán)基團，柔毛霉素和阿霉素能夠抑制DNA和RNA合成，形成高度穩(wěn)定的DNA嵌入復合物，該復合物具有較長時間的抗性。此外，柔毛霉素和阿霉素在細胞內代謝中借助細胞色素P-450還原酶和NADPH形成半醌基團，這些半醌基團本身又觸發(fā)進一步的自由基反應(超氧化物陰離子和羥基)。這些抗生素因此而具有顯著的細胞抑制作用，使其能夠在癌癥治療中作為細胞抑制劑使用。
由于這些抗生素口服后吸收不好，必須(嚴格地)以多次10-15分鐘的短時間靜脈輸注方式給藥。這些抗生素在體內迅速分布，最高濃度見于心臟、肺、脾和腎。
這些抗生素在體內的迅速分布以及由于代謝而形成的活潑自由基似乎是其顯著的毒副作用的原因之一，結果是尤其使心臟受到損害。
阿霉素和柔毛霉素都具有顯著的心臟毒性，特別是遲發(fā)型心臟毒性是一種劑量依賴性累積器官毒性，一般來說是不可逆的，而且常常危及生命。如果超過最大累積總劑量(在成人為550mg/m3體表面積)，則蒽環(huán)誘導的心肌病的發(fā)病率迅速提高?？倓┝可?50mg/m3體表面積以上時，就會有大約5％的危險出現(xiàn)嚴重心功能不全。如果達到了這個累積總劑量，則必須中斷治療。
因此，本發(fā)明的目的是獲得這種含氨基糖的抗生素藥物形式，該藥物形式具有降低的特定毒副作用，并確保了在體內的分布更均一且受到控制，因此可以使用更高的劑量，此外該藥物形式還易于使用。本發(fā)明的另一個目的是獲得以高產率生產這一藥物形式的低成本方法。
出人意料地發(fā)現(xiàn)，上述目的可以用淀粉或淀粉衍生物與這些抗生素的結合物來實現(xiàn)。本發(fā)明的藥物形式是通式(I)的多糖結合物形式的含有氨基糖的水溶性抗生素衍生物 其中B＝以1，4鍵連接的聚合物，選自羥乙基淀粉、羥丙基淀粉、可溶性直鏈淀粉、羥乙基化和/或羥丙基化形式的可溶性直鏈淀粉、可溶性支鏈淀粉、羥乙基化和/或羥丙基化形式的可溶性支鏈淀粉；R2是H、(CH2)2-OH、CH2-CH(CH3)OH或B；R3和R4彼此獨立地是H、(CH2)2-OH或CH2-CH(CH3)OH；條件是如果R2＝R3＝R4＝H，則B＝直鏈淀粉或支鏈淀粉；
如果R2、R3、R4＝(CH2)2-OH，則B＝羥乙基淀粉、羥乙基化支鏈淀粉或羥乙基化直鏈淀粉；如果R2、R3、R4＝CH2-CH(CH3)OH，則B＝羥丙基淀粉、羥丙基化支鏈淀粉或羥丙基化直鏈淀粉；A是 其中R1＝H或OH或 且Z是 或 條件是，如果 則
如果 則 其中R1＝H或OH；該結合物的多糖部分與抗生素的氨基糖的C3位氨基結合而形成肽鍵。
直鏈淀粉(非分支的，只有α-1，4-糖苷鍵)和/或支鏈淀粉(分支的，除α-1，4-糖苷鍵外還有α-1，6-糖苷鍵)，特別是羥烷基化淀粉，被認為是淀粉或淀粉衍生物。如果使用直鏈淀粉或支鏈淀粉，則使用市售的“可溶性”淀粉。后者也可以以羥乙基化和羥丙基化形式存在。
本發(fā)明優(yōu)選使用羥烷基化淀粉，即羥乙基淀粉和羥丙基淀粉，就此而言，平均分子量(重均分子量Mw)可以在2000至2×105道爾頓之間的范圍。但平均聚合度應至少為15，在一個優(yōu)選實施方案中延至3000左右(相當于平均分子量在5×105左右)。特別優(yōu)選的是使用羥乙基淀粉。
以下就作為特別優(yōu)選實施方案的羥乙基淀粉所作的陳述同樣適用于羥丙基淀粉。
在本發(fā)明的抗生素-HES(羥乙基淀粉)結合物中，HES的分子量應優(yōu)選在HES的腎閾以上，即70000道爾頓以上。特別優(yōu)選的是規(guī)格為130/、平均分子量為130000道爾頓的HES?？朔肿尤〈塎S優(yōu)選在0.1-0.8范圍。在一個優(yōu)選實施方案中，取代級在0.3-0.5范圍。優(yōu)選的C2/C6比例在2-12范圍，而在一個特別優(yōu)選的實施方案中是在5-11范圍內。就此而言，HES既可以以主要具有α-1，4-糖苷鍵的僅非支形式存在，也可以以既有α-1，4-糖苷鍵又有α-1，6-糖苷鍵的分支形式存在。
在本發(fā)明的結合物中，多糖是根據(jù)本發(fā)明方法與抗生素的氨基糖的氨基實現(xiàn)鍵接，方式是優(yōu)選用I2使多糖分子末端的游離還原性醛基氧化成醛糖酸基團，該基團本身又與末端糖單元上的游離羥基(優(yōu)選在末端糖單元的C4原子處)形成內酯環(huán)，而后該內酯環(huán)可以與抗生素的氨基糖上的氨基形成肽鍵。與阿拉伯半乳聚糖由于高碘酸氧化而生成的醛基與氨基糖上的氨基形成席夫堿不同，在HES還原端的氧化產物可以，與氨基糖(例如，對兩性霉素B而言，海藻糖胺)上的氨基，在有機溶劑(例如DMSO)，例如可溶解抗生素兩性霉素B的有機溶劑中以高產率進行本發(fā)明的偶聯(lián)反應。
該偶聯(lián)反應被證實具有極強的選擇性，并以高產率生成抗生素-淀粉結合物，與高碘酸氧化反應不同，該結合物的抗生素與多糖的摩爾比為1∶1。
所得的結合物還被證實出人意料地沒有毒性，因此還可以口服給藥。此多糖載體，特別是HES與抗生素的偶聯(lián)，即便在本身就不溶于水的兩性霉素B的情況下，也生成整體上具有足夠水溶性的結合物。這意味著還可以用含電解質的溶劑或混合物(例如等滲鹽溶液與葡萄糖溶液的混合物)將結合物溶解或將其稀釋至所需的可用于給藥的終濃度。此外，由于所得的結合物不再具有毒性，故可以給予更高的劑量，例如兩性霉素B結合物的日劑量最高可達15mg兩性霉素B級分。
由于羥乙基淀粉作為血漿增容劑總是可以以高劑量靜脈給予，所以就HES與兩性霉素B的偶聯(lián)而言，未反應的HES部分在生理上是安全的，所以無需專門從反應產物中分離，這在合成上有相當大的經濟利益。就兩性霉素B而言，也無須進行最終的水化以降低所形成的結合物的毒性。此外，出人意料地發(fā)現(xiàn)，未結合的羥乙基淀粉本身甚至會對兩性霉素B產生增溶作用，結果是過量的HES能夠對此抗真菌活性物質產生額外的穩(wěn)定作用。
本發(fā)明抗生素-HES結合物的另一個優(yōu)點在于多糖部分可以被血清α-淀粉酶降解。這種降解作用在有關HES用作血漿增容劑的藥代動力學的相關文獻中有詳細的介紹。此外，多糖部分和抗生素之間的肽鍵在體內原則上可以受到酶攻擊。
白色念珠菌(Candida albicans)被稱為可能真菌感染病原譜中的指示微生物。對該真菌的研究表明，本發(fā)明的兩性霉素B結合物具有與脂類制劑相若的活性。在綿羊紅細胞溶血試驗中，能夠證明兩性霉素B-HES結合物的體外毒性顯著低于市售的兩性霉素B脫氧膽酸鹽制劑。
本發(fā)明抗生素-HES結合物的決定性優(yōu)點可以從以下事實看出對所用HES的分子量、取代級、取代形式和分支程度進行適當?shù)倪x擇，就可以實質上地改變所得結合物的藥代動力學性質，使其適應特定患者的需要。
在以下實施例中更詳細地闡明了優(yōu)選抗生素-HES結合物的生產方法和溶血作用。
實施例1HES 130kD的氧化將10g HES(130kD)置于反應容器中，并使其在盡可能少量的水中溶解。在該溶液中加入2ml 0.1N碘溶液和約3ml 0.1N NaOH溶液，同時加以攪拌(磁力攪拌器)。將該混合物攪拌至其顏色表明I2已消失。反復加入碘溶液和/或NaOH溶液若干次，直至總共加入10ml 0.1N碘溶液和20ml 0.1N NaOH溶液。然后將所得溶液加載通過H+離子交換柱(AmberliteIR120)，然后在排阻限為4-6kD的透析管中相對于蒸餾水進行透析20小時。將透析產物凍干，用SOMOGYI方法測定氧化程度。
氧化程度的測定為測定所生成的氧化HES(ox-HES)，采用SOMOGYI方法(Meth.Carbohydrate Chem.，I，384-386，1962)。該方法的基礎是通過將Cu2+還原為Cu+測定游離醛基。借助由碘化物和碘酸鹽形成的碘將Cu+再氧化為Cu2+。然后利用硫代硫酸鹽滴定過量的碘。
實施例2兩性霉素B-HES結合物的合成在反應容器中，在室溫和氮氣氛下，將650mg(1.5×10-5摩爾)干燥的ox-HES(130kD，氧化程度約為100％)和2.8mg(3.0×10-6摩爾)兩性霉素B溶解于約4ml無水DMSO中，同時加以攪拌。在70℃下使混合物避光反應24小時。加入10倍體積的H2O后，通過在4℃下以水避光透析48小時對反應產物進行處理，其間更換水四次。然后對產物進干，得到微黃色粉末。
用另3批反應物重復該偶聯(lián)方法，所得到的偶聯(lián)反應的可重復產率大于90％。結果示于表1。(該表的最后一欄所示的產量是按偶聯(lián)產物加未反應的HES來計算的。)
表1
所得的兩性霉素B-HES結合物通過其紫外光譜(0.5g/5ml蒸餾水)進行表征，在300-400nm范圍顯示出兩性霉素B的聚合或膠束相互作用的典型條帶。與幾乎不溶于水的游離兩性霉素B不同，所得的兩性霉素B-HES結合物的水溶解度大于0.1g/5ml水。
借助LALLS-GPC(小角度激光散射與凝膠滲透色譜聯(lián)用)，測得以下GPC特性重均分子量Mw102,700數(shù)均分子量 36,050峰部分(10％)24,050基線(base級分)(90％)13,800這些特性與所用的HES的特性基本相符。
實施例3兩性霉素B-HES結合物的溶血比較試驗本發(fā)明的兩性霉素B-HES制劑的溶血作用通過與市售兩性霉素B-脫氧膽酸鹽制劑(由BRISTOL-MEYERS SQUIBB生產的“AmphotericinB”，批號為A068)的比較來測定，后者的活性物質預期在8μg/ml以上的濃度下具有溶血作用(R.Falk等，Antimicrobial Agents andChemotherapy，1999，1975-1981)。
本發(fā)明制劑的原液將11.61g兩性霉素B-HES(按重量百分比計算相當于50mg兩性霉素B)溶解于50ml 5％葡萄糖溶液(批號為9233A4，由Braun Melsungen公司生產)中。所制得的原液的活性物質含量為每毫升1mg兩性霉素B。按表2所示，由該原液制備三個稀釋液，并研究其溶血作用。
市售參比制劑(兩性霉素B-脫氧膽酸鹽制劑)將一瓶50mg制劑用10ml注射用水(A.a.injectabilia)(批號為0514A63，由Braun Melsungen公司生產)溶解，并用5％葡萄糖溶液稀釋至0.12mg/ml兩性霉素B。
紅細胞懸浮液的制備將新鮮采集的人血用大約5倍體積的無菌0.9％NaCl溶液(批號為9055A64，由Braun Melsungen公司生產)稀釋，并在2000相對離心加速度下離心5分鐘。然后吸出上清液，沉淀的紅細胞用相同方法再處理兩次。
如此洗滌過的紅細胞在Neubauer計數(shù)室中進行計數(shù)，必要時再用無菌0.9％NaCl溶液稀釋至每毫升約5×108紅細胞的終濃度。按照DIN標準，該懸浮液可在室溫下使用不超過6小時。
溶血對比試驗將5ml待測溶液與1ml上述紅細胞懸浮液混合，轉移至潔凈離心管中，并在37±1℃水浴中溫育20分鐘。然后在2000相對離心加速度下離心5分鐘。
測定上清液的消光。將5ml 0.9％NaCl溶液和5％葡萄糖溶液與1ml紅細胞懸浮液混合后，也在37±1℃溫育20分鐘，然后如上進行離心，將其用作陰性對照。
為測試溶血作用，在光度計中用10mm厚的比色池在576nm波長下相對于陰性對照測定各上清液的消光。由于溶液的染色各不相同，還為比較不含紅細胞懸浮液的溶液的目的測定了消光。
各批測試的結果概括于表2。
表2
*)紅色上清液中的溶液**)由于離心后粘度增加，紅細胞仍是完整的，在上清液中可用顯微鏡檢測到。
如表2所示，在上述試驗條件下，在測試批次中所測試的市售兩性霉素B-脫氧膽酸鹽制劑在僅僅0.1mg/ml的濃度下就顯示出很強的溶血作用。該上清液在576nm處的消光為2.271，呈很強的紅色。
相比之下，本發(fā)明的兩性霉素B-HES制劑在高達每毫升0.2mg兩性霉素B的濃度下仍觀察不到任何溶血作用。只是在0.4mg/ml的濃度下才能在測試批次的上清液中檢測到相對于陰性對照的輕微紅色染色，這也可從消化值上看出。因此，在測試批次中在這一兩性霉素B濃度下存在輕微的溶血作用。在0.83mg/ml的濃度下可以檢測到測試制劑所致的強溶血作用，此時上清液呈很強的紅色。此外，在上清液中用顯微鏡幾乎檢測不到完整紅細胞，這些細胞由于過程中的高粘度是不能沉降到沉淀物中的。
實施例4柔毛霉素-HES結合物的合成在與實施例2相同的工藝條件下，在反應容器中使650mg(1.5×10-5摩爾)干燥的ox-HES(130kD，氧化程度約為100％)和0.8mg(3.0×10-6摩爾)柔毛霉素反應，并如實施例2進行進一步處理。這里也獲得約72％的可重復產率。
實施例5阿霉素-HES結合物的合成在與實施例2相同的工藝條件下，在反應容器中使650mg(1.5×10-5摩爾)干燥的ox-HES(130kD，氧化程度約為100％)和0.8mg(3.0×10-6摩爾)阿霉素反應，并如實施例2進行進一步處理。所獲得的產率也約為70％。
權利要求
1.含有氨基糖的水溶性抗生素衍生物，其為通式(I)的多糖結合物形式 其中B＝以1，4鍵結合的聚合物，選自羥乙基淀粉、羥丙基淀粉、可溶性直鏈淀粉、羥乙基化和/或羥丙基化形式的可溶性直鏈淀粉、可溶性支鏈淀粉、以及羥乙基化和/或羥丙基化形式的可溶性支鏈淀粉； 或B，R3和R4彼此獨立地為H，(CH2)2-OH或 條件是如果R2＝R3＝R4＝H，則B＝直鏈淀粉或支鏈淀粉；如果R2、R3、R4＝(CH2)2-OH，則B＝羥乙基淀粉、羥乙基化支鏈淀粉或羥乙基化直鏈淀粉；如果R2、R3、 則B＝羥丙基淀粉、羥丙基化支鏈淀粉或羥丙基化直鏈淀粉；A為 其中R1＝H或OH或是 且Z是 或 條件是，如果 則 且如果 則 其中R1＝H或OH；該結合物的多糖部分與抗生素的氨基糖的C3位氨基結合而形成肽鍵。
2.權利要求1的抗生素衍生物，其特征在于抗生素與多糖部分的摩爾比為1∶1。
3.權利要求1或2的抗生素衍生物，其特征在于多糖部分由羥乙基淀粉組成。
4.權利要求1至3的抗生素衍生物，其特征在于羥乙基淀粉的平均分子量在2000至2×106道爾頓之間的范圍。
5.權利要求3或4的抗生素衍生物，其特征在于羥乙基淀粉的平均聚合度至少為15。
6.權利要求3至5的抗生素衍生物，其特征在于羥乙基淀粉的平均分子量大于70000道爾頓。
7.權利要求3至6的抗生素衍生物，其特征在于羥乙基淀粉的規(guī)格為130/，且取代級MS在0.1-0.8范圍內。
8.權利要求7的抗生素衍生物，其特征在于羥乙基淀粉的取代級MS在0.3-0.5范圍。
9.權利要求3至8中任一項的抗生素衍生物，其特征在于羥乙基淀粉的C2/C6取代比例在2-12范圍。
10.權利要求9的抗生素衍生物，其特征在于羥乙基淀粉的C2/C6取代比例在5-11范圍。
11.權利要求3至10中任一項的抗生素衍生物，其特征在于羥乙基淀粉是以α-1，4-糖苷鍵連接的非分支形式。
12.權利要求3至10中任一項的抗生素衍生物，其特征在于羥乙基淀粉是具有α-1，4-糖苷鍵和α-1，6-糖苷鍵的分支形式。
13.權利要求1至12中任一項的抗生素衍生物，其特征在于抗生素為兩性霉素B。
14.權利要求1至12中任一項的抗生素衍生物，其特征在于抗生素為柔毛霉素。
15.權利要求1至12中任一項的抗生素衍生物，其特征在于抗生素為阿霉素。
16.制備權利要求1至15中任一項的抗生素-多糖結合物的方法，其特征在于，在堿性水溶液中使多糖的還原端氧化，形成內酯環(huán)，所得產物與含有氨基糖的抗生素在有機溶劑中一起反應，形成抗生素-多糖結合物。
17.權利要求16的方法，其特征在于，用I2使多糖的還原端氧化。
18.權利要求16或17的方法，其特征在于，氧化后的多糖與抗生素的偶聯(lián)反應在有機溶劑中進行。
19.權利要求18的方法，其特征在于，用二甲亞砜作為有機溶劑。
20.權利要求16至19中任一項的方法，其特征在于，用淀粉或淀粉衍生物作為多糖。
21.權利要求20的方法，其特征在于使用羥乙基淀粉。
22.權利要求21的方法，其特征在于，所使用的羥乙基淀粉的平均分子量在2000至2×106道爾頓之間。
23.權利要求21或22的方法，其特征在于，所使用的羥乙基淀粉的平均聚合度至少為15。
24.權利要求21至23的方法，其特征在于，所使用的羥乙基淀粉的平均分子量大于70000道爾頓。
25.權利要求21至24的方法，其特征在于，所使用的羥乙基淀粉的規(guī)格為130/，取代級MS在0.1-0.8范圍內。
26.權利要求25的方法，其特征在于，所使用的羥乙基淀粉的取代級MS在0.3-0.5范圍。
27.權利要求21至26中任一項的方法，其特征在于，所使用的羥乙基淀粉的C2/C6取代比例在2-12范圍內。
28.權利要求27的方法，其特征在于，所使用的羥乙基淀粉的C2/C6取代比例在5-11范圍內。
29.權利要求21至28中任一項的方法，其特征在于，使用具有α-1，4-糖苷鍵的非分支羥乙基淀粉。
30.權利要求21至28中任一項的方法，其特征在于，使用具有α-1，4-糖苷鍵和α-1，6-糖苷鍵的分支羥乙基淀粉。
31.權利要求21至30中任一項的方法，其特征在于，使用羥丙基淀粉代替羥乙基淀粉。
32.權利要求16至31中任一項的方法，其特征在于所使用的抗生素為兩性霉素B。
33.權利要求16至32中任一項的方法，其特征在于所使用的抗生素為兩性霉素B。
34.權利要求16至32中任一項的方法，其特征在于，所使用的抗生素為柔毛霉素。
35.權利要求16至32中任一項的方法，其特征在于，所使用的抗生素為阿霉素。
36.淀粉衍生物在制備用于對真菌感染進行全身性治療的兩性霉素B結合物中的用途。
37.權利要求36的用途，其特征在于淀粉衍生物為羥乙基淀粉。
38.權利要求36的用途，其特征在于淀粉衍生物為羥丙基淀粉。
39.淀粉衍生物在制備用于癌癥治療的柔毛霉素結合物中的用途。
40.權利要求39的用途，其特征在于淀粉衍生物為羥乙基淀粉。
41.權利要求39的用途，其特征在于淀粉衍生物為羥丙基淀粉。
42.淀粉衍生物在制備用于癌癥治療的阿霉素結合物中的用途。
43.權利要求42的用途，其特征在于淀粉衍生物為羥乙基淀粉。
44.權利要求45的用途，其特征在于淀粉衍生物為羥丙基淀粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及含氨基糖的抗生素，兩性霉素B、柔毛霉素和阿霉素的新的藥物形式，在這些藥物形式中已知的副作用降低，因此它們可以以簡單的方式使用?？拐婢鷦﹥尚悦顾谺具有腎毒性。細胞抑制劑柔毛霉素和阿霉素都具有顯著的心臟毒性。這些新的藥物形式是抗生素－淀粉結合物，其中抗生素與多糖的還原端以肽鍵結合。按照本發(fā)明，實現(xiàn)所述鍵合的方法是在堿性水溶液中對淀粉衍生物的還原端進行I
文檔編號C08B35/00GK1596129SQ02812195
公開日2005年3月16日 申請日期2002年6月19日 優(yōu)先權日2001年6月21日
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