專利名稱：用于醫(yī)療器械的可生物吸收聚合物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
在本發(fā)明的實施方案中公開了 一種新的聚合物組合物，它包括一種基 質(zhì)材料以及一種聚合物或共聚物或三聚物添加劑，所述基質(zhì)材料包括一種 或多種可生物吸收的聚合物、共聚物或三聚物。具體而言，當(dāng)這種新的組 合物被用于制造植入物時，容許發(fā)生一種"軟，，降解機理，從而使得該組分 聚合物的降解對周圍組織的傷害較小。
背景技術(shù)：
發(fā)現(xiàn)使用金屬支撐管(stenting)中 一個長期的問題是位于血管中 的支架會形成瘢痕組織包被層，即所謂的再狹窄過程。此外，金屬或聚 合物非可吸收的支架會阻止血管管腔重塑和擴(kuò)張。已嘗試多種方法來避 免或愈合組織損傷以及降低免疫反應(yīng)的補體激活。而且，在植入物和/ 或其組分材料降解后需要降低炎癥應(yīng)答以及降低發(fā)生創(chuàng)傷的可能性。發(fā) 現(xiàn)想要的改善目標(biāo)為需要提高用于植入——特別是血管中植入——的 醫(yī)療器械的形狀和結(jié)構(gòu)的柔性。
多種市售可生物吸收聚合物中包括聚-a-酯(例如丙交酯(即L-丙 交酯和D，L-丙交酯))和乙交酯、聚酯醚(即聚二噁烷酮)以及聚碳酸 酯(即乙交酯或丙交酯-共-碳酸亞丙酯(Tri-methylene-carbonate ))以 及基于酪氨酸的聚碳酸酯。正在開發(fā)可市售的特別是用于不同的給藥模 式的許多其它的可生物吸收聚合物，所述聚合物包括聚乙二醇-共-丙交 酯、聚酐、聚原酸酯、聚酯-酰胺或氰基丙烯酸酯。
6本發(fā)明的發(fā)明人已認(rèn)識到需要開發(fā)一種相容性的共混聚合物用于
植入物，例如支架和血管合成植入物；所述共混聚合物在該醫(yī)療器械體 內(nèi)使用時可向基質(zhì)聚合物提供一種韌化機制。他們已假設(shè)韌化機制可通 過賦予基質(zhì)聚合物額外的分子自由體積以促進(jìn)充分的分子運動來使得 在生理條件下——尤其是當(dāng)將其它分子作用力(molecular strain )賦予 該植入物時——>發(fā)生重結(jié)晶而凈皮實施。他們已建立理論i人為，增加的分 子自由體積也可提高水吸收的速率從而增加塑化效果以及提高本體降 解動力學(xué)。
參引文獻(xiàn)
參引2003年8月19日授權(quán)的美國專利6, 607， 548B2(InionLtd)， 該文獻(xiàn)公開了多種使用 一種基于乳酸或乙醇酸的聚合物或共聚物與一 種或多種共聚物添加劑共混而制得的組合物是可生物相容的且可生物 再吸收的。據(jù)稱根據(jù)該548專利公開內(nèi)容制得的植入物為可冷彎曲(cold bendable)且無裂紋或破裂。還參引EP 0401844，其公開了 一種聚L-丙 交酯與聚L-DL-丙交酯的混合物。還參引美國專利5，317，064,其公開 了多種聚丙交酯立體復(fù)合組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了這樣一種新的聚合物組合物，該組合物可在體內(nèi)進(jìn)行 "軟，，降解從而使得降解時對周圍組織友好(例如更少的炎癥應(yīng)答以及使得 植入物降解時創(chuàng)傷的可能降低)。該聚合物組合物包括一種基質(zhì)材料以及 一種共聚物或三聚物添加劑；所述基質(zhì)材料如可生物吸收聚合物、共聚物 或三聚物，根據(jù)它們在體內(nèi)進(jìn)行水解和/或酶促降解和吸收的能力進(jìn)行選 擇。
所述新的聚合物組合物可包括一種共混聚合物，該共混物被優(yōu)化以 獲得提高的親水性從而減少補體激活并盡可能減小或避免調(diào)理作用(見 Dong and Feng, J of Biomedical Materials Research part A DOI 10.1002, 2006)。為了改善親水性，可配制所述新的聚合物組合物以提供增加的 分子自由體積，使得水的吸收以及水吸收的速率提高，從而增加塑化效 果以及提高本體降解動力學(xué)。附加的分子自由體積也可用于促進(jìn)充分的 分子運動來使得在生理條件下——尤其是當(dāng)將組合物上的作用力產(chǎn)生其它的分子作用力時——發(fā)生重結(jié)晶。
在一個實施方案中，提供了這樣一種包括一種生物可降解支架的聚 合物/共混聚合物植入物，該支架顯示出巻曲地固定在載體系統(tǒng)上的柔 性并在植入體內(nèi)后顯示出由于聚合物/共混聚合物結(jié)晶而引起的彈性支 撐力。該植入物可包括，例如具有可安裝于器官空間——例如血管系統(tǒng)， 包括心血管系統(tǒng)——中的結(jié)構(gòu)的管形可膨脹的支架。所述支架可具有平 衡了彈性、剛性和柔性的機械性能。
在一個實施方案中，聚合物組合物和/或制劑含有一種作為基質(zhì)的
諸如聚(L-丙交酯)和/或聚(D-丙交酯)的聚合物或者其共聚物。對 于共聚物組合物，該共聚物可以嵌段共聚物的形式或以"嵌段的"無規(guī) 共聚物的形式合成?？蛇x擇共聚物的丙交酯鏈長度以使其充分長足以結(jié) 晶。為了例如提高降解動力學(xué)而縮短的降解時間可通過使用較低分子量 組合物和/或更具親水性或可能進(jìn)行水解鏈斷裂的基質(zhì)聚合物來獲得。
任選地，所述實施方案組合物包括改性共聚物，其可被混合以連接 基質(zhì)聚合物；所述改性共聚物包括例如聚L(或D)-丙交酯-共-碳酸亞丙 酯或聚L(或D)-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯。在所述共聚物改性的共聚物實施 方案中，該組合物使得可產(chǎn)生這樣的晶體結(jié)構(gòu)，即該晶體結(jié)構(gòu)可提高醫(yī) 療器械的機械性能、提高加工條件以及提供交聯(lián)部分——例如作用力導(dǎo) 致的熱交聯(lián)——結(jié)晶的可能。改性的聚合物或共聚物也可用于提高降解 動力學(xué)，例如用一個s-己內(nèi)酯共聚物部分，其中己內(nèi)酯仍為無定形的， 而所得部分更易水解。
在另一個實施方案的組合物中，基質(zhì)共聚物包括L-丙交酯/D-丙交 酯，其中一個鏈部分足夠長并且空間上不受阻，從而與另一個丙交酯的 部分結(jié)晶。任選的與基質(zhì)共聚物共聚的單體包括尺寸較小的部分，例如 乙交酯、聚乙二醇(PEG)或單曱氧基封端的PEG(PEG-MME)。
在另一個實施方案中，可包括PEG共聚物，例如PEG部分約1。/。 的AB 二嵌段或ABA三嵌段，可在維持丙交酯的機械性能的情況下使 用(見Enderlie and Buchholz SFB May 2006 )。 PEG或PEG隱MME共 聚物的引入也可用于促進(jìn)藥物附著到聚合物上，例如與藥物洗脫醫(yī)療器 械連接。
本發(fā)明實施方案中的親水組合物想要容許適于一種"軟"或非常緩 慢的降解機理，從而使得降解進(jìn)行時對周圍組織友好(植入物降解時炎
8癥應(yīng)答更少以及使創(chuàng)傷的可能降低)。選擇一種用于基質(zhì)聚合物或添加劑 或兩者的具有提高的親水性能的聚合物或共聚物，從而使得該共混聚合 物可減少補體激活并盡可能減小或避免調(diào)理作用。
在一個實施方案的組合物中，選擇聚合物以提供外消旋物或立體復(fù) 合物晶體結(jié)構(gòu)。例如，共聚物可以一個足以形成外消旋晶體結(jié)構(gòu)的比例
含有D-丙交酯和L-丙交酯。由所述聚合物組合物制得的支架可通過在
吵j
定向和結(jié)晶來提高機械性能。更具體而言，所述實施方案中的管狀支架 可在被巻曲到一個載體/植入器械上后于成更陡角度的曲折支柱處進(jìn)行 外消旋物結(jié)晶，同時在別處仍然保持基本無定形的基質(zhì)。當(dāng)管形支架包 括箍結(jié)構(gòu)時，可制備所述聚合物以能夠在移植期間于正交展開延伸環(huán)或 箍結(jié)構(gòu)中結(jié)晶，對斷裂產(chǎn)生強的抗性。
在另一個實施方案中，促進(jìn)基質(zhì)聚合物(如聚L-丙交酯或聚D-丙 交酯)與分別具有相同的丙交酯部分的改性共聚物(如LPLA-TMC或 DPLA-TMC )之間的交聯(lián)部分結(jié)晶。
聚合物實施方案的組合物也可被改性以賦予醫(yī)療器械特定的功能。 因此，該聚合物可含有藥物形式或其它藥劑形式的填充劑，例如內(nèi)源酶 的小分子抑制劑、不透射線標(biāo)記物(粉末或其它合適的微粒)以及其它 因子。
本發(fā)明的組合物可包括藥劑如他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司 (sirolimus)、依維莫司(everolimus)、依前歹'J醇(prostacyclin)、依前歹'J醇 類似物、a-降鈣素基因相關(guān)多肽(a-CGRP)、 a-降釣素基因相關(guān)多肽類 似物或a-降鈣素基因相關(guān)多肽受體激動劑，哌唑溱(prazosin),單核細(xì) 胞趨化蛋白-1 (MCP-1)，免疫抑制藥如雷帕霉素(rapamycin )、抑制 平滑肌細(xì)胞遷移和/或增殖的藥物、抗凝血藥如凝血酶抑制劑、免疫調(diào) 節(jié)藥如血小板因子4和CXC趨化因子，CX3CR1受體家族抑制劑，抗 炎藥、甾族化合物如雙氬表雄甾酮(DHEA )、睪酮(testosterone )、雌 激素如17P-雌二醇(17p-estradiol )，他汀類藥物如辛伐他汀 (simvastatin)和氟伐他汀(fluvastatin ) ，PPAR國a國配體如非諾貝特 (fenofibrate )和其它降脂藥物，PPAR-S和PPAR-y激動劑如羅格列 酮(rosiglitazone ) ， PPAR國雙ay激動劑、LBM-642、核因子如NF國kP、 膠原合成抑制劑、血管擴(kuò)張藥如乙酰膽堿(acetylcholine),阿糖腺苷(adenosine )、 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine或serotonin )、 P物質(zhì)、 腎上腺髓質(zhì)素、促使內(nèi)皮細(xì)胞生長以及分化的生長因子如堿性成纖維細(xì) 胞生長因子(bFGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、內(nèi)皮細(xì)胞生長 因子(EGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)，蛋白酪氨酸激酶抑制劑 如米咮妥林(Midostaurin )和伊馬替尼(imatinib )或任何抗血管新生 抑制劑化合物，抑制成熟白細(xì)胞粘附的肽或抗體、抗生素/殺菌劑以及 其它物質(zhì)如速激肽、神經(jīng)激肽或唾液腺激肽(sialokinin )、速激肽NK 受體激動劑，PDGF受體抑制劑如MLN-518及其衍生物、丁酸及丁酸 衍生物葛根黃素(puerarin )、纖連蛋白、紅細(xì)胞生成素(erythropoietin )、 達(dá)貝泊汀(darbepotin )、絲氨酸蛋白酶-1 ( SERP-1)等。
本發(fā)明實施方案中包括由所述聚合物組合物制得的器械。所述器械 包括植入患者體內(nèi)的醫(yī)療器械，例如但不限于生物可降解的支架、支架 移植物、血管合成移植物、矯形外科裝置、神經(jīng)導(dǎo)管、頜面顱器械、導(dǎo) 管、血管分流器或瓣膜。所述器械可具有可生物吸收性能。所述植入器 械可包括用于將植入物植入體內(nèi)的結(jié)構(gòu)。例如，所述植入物可包括使得 該醫(yī)療器械的合適部件之間相互作用的卡扣結(jié)構(gòu)以使得該器械保持在 一種小尺寸的狀態(tài)，該狀態(tài)可幫助其植入，并且可幫助其與用于其植入 的載體裝置之間的相互作用(例如確保其在載體裝置上而無移動)。
本發(fā)明的實施方案也涉及制備生物可降解聚合物組合物的方法以 及由本文所公開的聚合物組合物制備醫(yī)療器械的方法。


圖示了 LPLA/LPLA/TMC非外消旋混合物與僅交聯(lián)部分外消 旋的 DPLA/LPA/TMC 和具有其它外消旋結(jié)構(gòu)的 DPLA/LPLA/LPLA-TMC的再結(jié)晶的模數(shù)變化；
;^^2B分別圖示了外消旋聚合物和無外消旋結(jié)構(gòu)的聚合物的 DSC曲線如圖所示，顯示出外消旋熔化物的+外消旋物曲線和-夕卜消旋 物曲線明顯不同。
溶3J-3G圖示了支架醫(yī)療器械的不透射線標(biāo)記儲存處的實施方案方 法如(a)-(d)中所示，不透射線材料可被擠入裝置(g)中所含的空穴中。 如截面圖(e)和(f)所示，所述空穴可為一個透孔。
窗^4一C圖示了具有不透射線標(biāo)記物的支架的不同支架式樣。如圖
10所示，不透射線標(biāo)記物可被置于支架式樣上的不同位置，同時仍可用不 透射線檢測方法進(jìn)^f于檢測。
溶5^和^55圖示了具有不透射線標(biāo)記物的支架材料的平面圖。如 /^5J和^5丑所示，不透射線標(biāo)記物可被排列成在成像時或使用其它檢 測方法時更容易識別的結(jié)構(gòu)。
溶6示出了具有實施方案中所述的不透射線標(biāo)記物式樣的實際支架 的總透視圖，所述不透射線標(biāo)記物式樣各自位于曲折支柱的連接點處。 溶7示出了 的被不透射線標(biāo)記的支架的一部分的近視圖。
溶8示出了配置于帶嚢導(dǎo)管上的本發(fā)明的支架實施方案的透視圖。
庫9圖示了包含環(huán)結(jié)構(gòu)的充分膨脹的可生物吸收支架，該環(huán)結(jié)構(gòu)表示 充分結(jié)晶的定位(holding)環(huán)或箍。
和^Mfi圖示了表明單Tg的DSC熱流曲線，并且10B示出 了表明雙Tg的DSC熱流曲線。
具體實施例方式
在本文的實施方案中，舉例說明了多種用于可生物吸收共混聚合物的 組合物、制備該組合物的方法以及由所述可生物吸收共混聚合物制得的醫(yī) 療器械。
現(xiàn)將以下命名法以及基于所存在的單體類型的聚合物命名法一起使用。
LPLA:聚(L-丙交酯)
LPLA-PEG:聚(聚-L-丙交酯-聚乙二醇)
DPLA:聚(D-丙交酯)
DPLA-TMC:聚(聚-D-丙交g旨-共-碳酸亞丙酯) DLPLA:聚(DL-丙交酯)，外消旋共聚物D-共-L-丙交酯 LDPLA:聚(L-共-D-丙交酯)
LDLPLA:聚(L-共-D-丙交酯)，根據(jù)單體引入的方法命名
PGA:聚(乙交酯)
PDO:聚(二噁烷酮)(商標(biāo)為PDS )
SR:"自增強"(一種加工方法)
TMC:碳酸亞丙酯
PCL:聚U-己內(nèi)酯)LPLA-TMC:聚(聚L-丙交酯-共-碳酸亞丙酯) LPLG:聚(L-丙交酯-共-乙交酯) POE:聚原酸酯
在本發(fā)明的一個實施方案中，該組合物包括一種聚(L-丙交酯)或聚 (D-丙交酯)的基質(zhì)聚合物。有利的基質(zhì)聚合物組合物包括聚(L-丙交 酯)和聚(D-丙交酯)的共混物。其它有利的基質(zhì)聚合物組合物包括含 有單體摩爾配比為10-30%的D，L-丙交酯的聚(L-丙交酯-共-D，L-丙交酯) 或聚(D-丙交酯-共-D，L-丙交酯)，以及含有單體摩爾配比為10-20%的乙 交酯的聚(L-丙交酯-共-乙交酯)或聚(D-丙交酯-共-乙交酯)。
另 一個實施方案體現(xiàn)一種基質(zhì)聚合物，其特征為改性共聚物連接于基 質(zhì)聚合物的聚(L-丙交酯)部分和/或聚(D-丙交酯)部分上；所述改性 共聚物包括嵌段共聚物形式或嵌段無規(guī)共聚物形式的聚(L-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)或聚(D-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)和(L-丙交酯-共-s-己內(nèi) 酯)，或者聚(D-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯)，其中丙交酯鏈的長度足以進(jìn)行交 聯(lián)部分結(jié)晶。
在另一個實施方案中，該聚合物組合物使得在L和D部分之間形 成丙交酯外消旋物(立體復(fù)合物)晶體結(jié)構(gòu)，以進(jìn)一步提高可生物吸收 聚合物醫(yī)療器械的機械性能。該外消旋物(立體復(fù)合物)晶體結(jié)構(gòu)的形 成可由例如以下的物質(zhì)的配制得到
聚L-丙交酯與聚D-丙交酯與聚L-丙交酯-共-TMC;
聚D-丙交酯與聚L-丙交酯-共-TMC;
聚L-丙交酯與聚D-丙交酯-共-TMC;
聚L-丙交酯與聚D-丙交酯與聚D-丙交酯-共-TMC;
聚L-丙交酯-共-PEG與聚D-丙交酯-共-TMC;以及
聚D-丙交S旨-共-PEG與聚L-丙交酯-共-TMC。
該實施方案的聚丙交酯外消旋組合物可具有一個特別有利的特征，該 特征在于該組合物"可冷形成或彎曲"而不需加熱。本發(fā)明的可冷彎曲支 架不需要加熱就可變得足夠柔韌以巻曲于載體裝置上或容納在不規(guī)則形 狀的器官空間內(nèi)。冷彎曲環(huán)境溫度#:定義為不超過30。C的室溫。可冷彎 曲支架，例如在進(jìn)行移植時可提供足夠的柔性，從而使得膨脹的支架器械 可進(jìn)入器官空間如搏動的血管腔中。例如對于支架而言，需要利用這樣的 聚合物組合物，它在制造后提供大部分的無定形聚合物部分，該部分可結(jié)
12晶——特別是當(dāng)二級嵌套或末端定位的曲折支柱時，同時該支架在為植入 而進(jìn)行球嚢擴(kuò)張時由于被拉伸而拉緊。實施方案的所述可冷彎曲的聚合物 支架不易碎并且在植入體內(nèi)的具有表面輪廓的空間上之前不必預(yù)熱即可 處于柔韌的狀態(tài)?？衫鋸澢允沟眠@些共混物可在室溫下進(jìn)行巻曲且無裂
紋；并且此外，這些共混物可在生理條件下進(jìn)行巻曲且無裂紋。
可加工本發(fā)明實施方案的聚-丙交酯外消旋組合物和非外消旋組合物
以具有嵌段部分，從而使得甚至在將抗壓改性劑加入該共混組合物的情況 下交聯(lián)部分結(jié)晶。所述共混物使得通過獲得單Tg或雙Tg的(熔融玻璃 轉(zhuǎn)化溫度)來設(shè)計專用于器械的聚合物組合物或共混物成為可能。
相對于例如非外消旋PLDL-丙交酯共混物，聚-丙交酯外消旋組合物 可表現(xiàn)出再結(jié)晶能力的顯著改進(jìn)。不同聚丙交酯部分的有利外消旋物排列 可例如通過將聚-D-丙交酯與共聚物聚L-丙交酯-共-TMC共混來實現(xiàn)，所 述共聚物能形成不同聚丙交酯立體部分間的外消旋晶體，例如但不限于在 擴(kuò)張到所需安裝直徑的過程中進(jìn)行膨脹時。該作用力引起無有害裂紋的結(jié) 晶，導(dǎo)致了機械性能的提高，這也反映在模數(shù)數(shù)據(jù)相對于基質(zhì)材料的基數(shù) 發(fā)生正向變化。
具有共聚物的組合物的交聯(lián)部分結(jié)晶似乎限于單體摩爾配比范圍為 約90: 10至50: 50的共聚物。實際上，以50: 50的摩爾比，該聚合物 部分在空間上阻礙了結(jié)晶，而較大的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)更適合于交聯(lián)部分結(jié)晶?；?于實驗誘導(dǎo)的結(jié)晶，向具有多種丙交酯共聚物(如TMC或sCL)濃度的 不同共混物中加入為了與L-丙交酯組分外消旋排列的過量的聚(D-丙交 酯)，在外消旋組合物中該共聚物的有效濃度可等于或小于40%。因此， 通過交聯(lián)部分結(jié)晶所形成熱交聯(lián)可以減少伸長或蠕動，同時保持想要的韌 化結(jié)構(gòu)。有利地濃的外消旋組合物提高了拉伸試驗中的模數(shù)數(shù)據(jù)，從而避 免使用降低共混聚合物中拉伸強度的方法。
有利的外消旋組合物實施方案提供了一種就高殘留單體水平而言降 解作用最小的可生物吸收聚合物，使得污染物單體殘留分?jǐn)?shù)不超過約 0.5%或優(yōu)選不超過約0.3%。在實施方案中，本發(fā)明聚合物的單體污染物 的濃度低至約0.2%。
本文所述實施方案的聚合物組合物可包括一種以該組合物的重量計 約70 %至95%、或約70%至80%存在的基質(zhì)聚合物。例如，在一個實 施方案中，該聚合物制劑可包括約70重量％的聚L-丙交酯(約2.5至3 IV)與聚L-丙交酉旨-共-TMC(70/30摩爾/摩爾)(1.4至1.6IV)。在另一個實施方案中，該聚合物制劑可包括70重量％的三嵌段聚L-丙交酯-共國PEG(99/01摩爾/摩爾)(2.5至3 IV)與聚L-丙交酯-共-TMC(70/30摩爾/摩爾)(1.4至1.6IV)。此外，該聚合物組合物可包括一種占約70重量％的二嵌段聚L-丙交酯-共-PEG-MME(95/05摩爾/摩爾)(2.5至3 IV)與聚L-丙交酯-共-TMC(70/30摩爾/摩爾)(1.4至1.6IV)的制劑。其它實施方案提供了 一些其中在組合物中用s-己內(nèi)酯替代前述TMC的制劑。類似地，一個實施方案可提供其中可用PEG-MME替代PEG的制劑。
正如該領(lǐng)域所理解的，可定制本發(fā)明的聚合物組合物以適應(yīng)所選定的醫(yī)療器械的多種需求。所述需求包括機械強度、彈性、柔性、彈回性以及在生理和局部解剖條件下的降解速率。一種具體組合物的其它效果涉及代謝產(chǎn)物的溶解度、親水性和水吸收以及基質(zhì)附著或包含的藥物的任何釋放率。
聚合植入物的效用可通過測量質(zhì)量損失、分子量降低、機械性能的保持和/或組織反應(yīng)來評估。對于支架性能來說更關(guān)鍵的是水解穩(wěn)定性、熱轉(zhuǎn)化結(jié)晶度和取向。對支架性能造成不利影響的其它決定因素包括但非限于單體雜質(zhì)、環(huán)狀的和非環(huán)狀的低聚物、結(jié)構(gòu)缺陷和陳化。
由以上聚合物組合物形成的醫(yī)療器械可在擠出或成型后可為顯著無定形的。所述器械可進(jìn)行受控再結(jié)晶以引起結(jié)晶度的增量和機械強度增強。其它結(jié)晶可通過在器械膨脹時引入拉力而引起。所述增加的再結(jié)晶可于二次或最終制造(例如通過激光切割)之前在器械"空白處"上進(jìn)行或于所述二次制造之后使用。結(jié)晶化(以及由此產(chǎn)生的機械性能)也可通過在進(jìn)一步制造之前誘導(dǎo)作用力而被最大化，所述作用力的誘導(dǎo)通過例如"冷"拉伸聚合物管、中空纖維、板或薄膜或者單絲實現(xiàn)。已觀察到結(jié)晶度可為該醫(yī)療器械提供更大的剛性。因此，該支架的聚合物組合物和空間復(fù)合物既具無定形部分又有次晶部分。最初半結(jié)晶的聚合物部分可通過對給定器械進(jìn)行拉伸或擴(kuò)張的行為來處理。然而足量的無定性聚合物特征是該聚合物器械的柔性和彈性所需的。常規(guī)單體組分包括丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯、二噁烷酮和碳酸亞丙酯。
在一個實施方案中，由所述組合物制造的醫(yī)療器械為一種用于植入體內(nèi)的支架支柱結(jié)構(gòu)，例如支架。這些結(jié)構(gòu)將是可巻曲的以環(huán)繞拉緊并從而固定于載體裝置上。相反，相同的支架是可膨脹的而無應(yīng)力裂紋或斷裂。支架可生物降解的支架植入物的機械性能要求強度、彈性和柔性以在所想要的支架支柱逐漸可生物降解和吸收的整個過程中應(yīng)對周圍組織的波動脈沖壓縮，而在植入位點處不發(fā)生位錯和有害沖擊。因此，從某些標(biāo)準(zhǔn)來說必須使支架聚合物內(nèi)含物和結(jié)構(gòu)具有這些性能。該支架應(yīng)該能夠通過一個熱增強氣嚢或非熱氣嚢而膨脹的聚合物性能。該聚合實施方案提供當(dāng)通過例如氣球膨脹而在膨脹時的正交應(yīng)變作用下在支架支柱中定向和/或結(jié)晶的能力。因此，結(jié)晶效應(yīng)提供了改善的機械性能例如周向強度，如壓縮阻力、彈性反沖以及聚合物穩(wěn)定性中的周向強度。該支架也可被建造成使其在生物吸收期間相對均勻地暴露于局部組織或布滿并作用于聚合物結(jié)構(gòu)的循環(huán)性生物活性因子以及酶。
有利地，器官空間植入物(例如心血管支架)的聚合基質(zhì)的原位降解動力學(xué)速率，可足夠平緩以避免組織過載、炎性反應(yīng)或其它更多的不利后果。在一個實施方案中，該支架被制造成存在至少一個月。
如以下實施例所示，可將相當(dāng)程度的無定形和結(jié)晶特性設(shè)計入聚合物
中。由此，發(fā)現(xiàn)L-丙交酯聚合物產(chǎn)生半結(jié)晶形態(tài)學(xué)，而外消旋的聚(D，L-丙交酯)產(chǎn)生了無定形聚合物。聚(L-乙交酯)為半結(jié)晶。以下實施例示出了一種制備可生物吸收支架PLDL-丙交酯共混物的方法。
實施例1:
由聚(L-丙交酯)和聚(D-丙交酯)的外消旋混合物的組合物注射澆鑄一個試驗圓片，所述組合物中含有15重量％50: SO摩爾比的聚(L-丙交酯-共-TMC)的共聚物改性劑。壓射缸溫度在110。C與225。C之間，并且成型溫度為50下至82T,以澆鑄無定形圓片。注射壓力設(shè)定在1300與1450 psi之間，且循環(huán)時間為50秒。發(fā)現(xiàn)可在該聚合物中得到合適的結(jié)晶度。DSC分析證實了常規(guī)丙交酯晶體和外消旋晶體形態(tài)學(xué)的形成。
實施例2:
將該聚合物混合物共混擠入窄管中，并且可用激光在顯微鏡下切成支架形式，以制得一種與位于器械一端和/或中間部分處的箍狀環(huán)相連的曲折支柱的籠狀網(wǎng)篩器械。所得到的支架器械包括一個形成周緣篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)的一級曲折支柱，所述篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)包含第二曲折支柱式樣，所述式樣位于支架內(nèi)并位于該支架末端處或接近其末端處。可制造第二曲折支柱以在植入物完全膨脹時在垂直于管形器械縱向軸的方向上形成與第一曲折支柱相比
15具有更小正弦曲線或更直的箍或環(huán)狀形狀。具有較小或較短曲折箍或曲線的膨脹的第二曲折支柱在膨脹期間被進(jìn)一步拉伸。這些支柱由此可形成具有更大結(jié)晶度并因此具有更大剛性及彈性的箍，從而使得該植入物對蠕動變化或移位具有抗性。
實施例3:
聚合物組合物可由市售的顆粒材料和共聚物添加劑制備。根據(jù)想要的重量比將干的組分稱量放入一個容器中，將該容器進(jìn)行30分鐘或直到獲得均一混合物的合適旋轉(zhuǎn)，隨后在真空、6(TC下進(jìn)一步干燥8-12小時或過夜。如上所述，可將已充分混合的組分熔融共混并注射澆鑄入一對匹配盤中。使得聚合物板在偏振光源下表現(xiàn)出合適的彈性以及無定形形態(tài)學(xué)的外觀或極低的結(jié)晶度的組合物可于120-160。C的熔化溫度下用40-50巴的后壓力擠出，同時將其用28葉螺旋槳以40-80 rpm的轉(zhuǎn)速均質(zhì)化。在該方法的測定階段期間該材料的擠壓熔融共混和均質(zhì)化條件可包括60-100rpm的轉(zhuǎn)動速度。相對溫和的注射澆鑄法可使用120。C-15(TC的出口溫度、80-300 mm/s的速率、2500巴的最大注射壓、3至8秒1000-2300巴的充填壓力、進(jìn)入鑄模內(nèi)時保持室溫。從注射到由鑄模盤排出的總循環(huán)時間可為一分鐘或更短。
實施例4:
將聚(D-丙交酯)和聚(L-丙交酯-共-TMC)的干的聚合物外消旋混合物以70: 30的重量比共混并在185-225。C下用單熔融擠塑步驟進(jìn)行處理，成為管狀無定形可生物吸收外消旋的共混聚合物。由于過多暴露于熱和剪應(yīng)力下，本實施例的熔融擠塑方法使得聚合物的降解最小化。隨后的試驗表明了結(jié)晶的有效誘導(dǎo)以及外消旋晶體形態(tài)的形成。已發(fā)現(xiàn)所述外消旋的共聚雜化物可用來證實有效的交聯(lián)部分結(jié)晶。此外，外消旋材料可制造成具有象征多形態(tài)和或多晶結(jié)構(gòu)的多個轉(zhuǎn)化溫度。由此，已發(fā)現(xiàn)本實施例的聚合物支架十分柔韌而能巻曲于橡膠球形載體上，但對于組織內(nèi)的展開而言，聚合物部分的強度可隨著膨脹應(yīng)變成比例增加。
實施例5:
在干氮氣下將含有外消旋的過量聚(D-丙交酯)的干的聚(L-丙交酯)與30重量％的聚(L-丙交酯-共-TMC )共混，隨后進(jìn)行熔體混合并擠出，然后進(jìn)行快速空氣急冷。隨后的再結(jié)晶和測試證實了相對于實施例4的制劑而言顯著更多的外消旋物的形成以及模數(shù)的提高。響，這些因素影響適用于可移植結(jié)構(gòu)的可生
物吸收聚合物機械性能；所述因素例如單體選擇、引發(fā)劑選擇、聚合條件 以及添加劑或殘留物的存在。此外，決定植入物效果的聚合特性包括親水 性、結(jié)晶度、熔化和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、分子量、分子量分布、端基、序列 分布(即無規(guī)的和嵌段的)、殘留單體或添加劑的存在、以及轉(zhuǎn)化期間的 穩(wěn)定性。
在一個實施方案中，藥物組合物可通過例如接到聚合物活性位點或涂 覆的方式被加入到聚合物中。本發(fā)明聚合物的 一個實施方案將生物愈合因 子或其它藥物附著或加入到聚合物基質(zhì)或聚合物涂層中。
在另一實施方案中，該組合物可被制造，以使其在聚合物基質(zhì)中結(jié)構(gòu) 上包含或附著藥物。所述添加劑的目的可為，例如通過使用支架，提供心 血管系統(tǒng)或在與醫(yī)療器械聚合物接觸的血管位點處的治療。聚合物中藥物 的包含或附著類型可決定其由該器械釋放的速率。例如，在聚合物基質(zhì)中 可通過多種已知方法結(jié)合該藥物或其它添加劑，所述方法包括但不限于共 價鍵、非極性鍵以及酯或類似的生物可逆結(jié)合方式。
可植入裝置的可生物吸收聚合物支架的實施方案被認(rèn)為可用于藥物 遞送。因此如下所述，許多化合物都是可用于在植入處治療或緩解受傷組 織以及可進(jìn)一步例如在整個心血管系統(tǒng)或其它受傷器官中治療或緩解受 傷組織的藥劑。
可被加入到基質(zhì)和/或注入到醫(yī)療器械中的化合物或藥物組合物的實 例，包括但不限于他克莫司、西羅莫司、依維莫司、依前列醇、依前列 醇類似物、a-降鈣素基因相關(guān)多肽U-CGRP)、 a-降鉤素基因相關(guān)多肽 類似物或a-降鈣素基因相關(guān)多肽受體激動劑，哌唑溱，單核細(xì)胞趨化蛋 白-1 (MCP-1)，免疫抑制藥如雷帕霉素、抑制平滑肌細(xì)胞遷移和/或增 殖的藥物、抗凝血藥如凝血酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥如血小板因子4和 CXC趨化因子，CX3CR1受體家族抑制劑，抗炎藥、甾族化合物如雙 氫表雄甾酮(DHEA)、睪酮、雌激素如17p-雌二醇，他汀類藥物如辛伐 他汀和氟伐他汀，PPAR-a-配體如非諾貝特和其它降脂藥物，PPAR-S和 PPAR-y激動劑如羅格列酮，PPAR-雙ay激動劑、LBM-642 、核因子如 nf-kp、膠原合成抑制劑、血管擴(kuò)張藥如乙酰膽堿、阿糖腺苷、5-羥色 胺(5-hydroxytryptamine或serotonin )、 P物質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)素、促l吏 內(nèi)皮細(xì)胞生長以及分化的生長因子如堿性成纖維細(xì)胞生長因子
17(bFGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(EGF)、 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)，蛋白酪氨酸激酶抑制劑如米咮妥林
(Midostaurin )和伊馬替尼(imatinib )或任何抗血管新生抑制劑化合 物，抑制成熟白細(xì)胞粘附的肽或抗體、抗生素/殺菌劑以及其它物質(zhì)如 速激肽、神經(jīng)激肽或唾液腺激肽、速激肽NK受體激動劑，PDGF受體 抑制劑如MLN-518及其衍生物、丁酸及丁酸衍生物葛根黃素、纖連蛋 白、紅細(xì)胞生成素、達(dá)貝泊汀、絲氨酸蛋白酶-1 (SERP-1)等。上述化 合物和藥物可被單獨或者以其結(jié)合物和/或混合物的方式施用到器械的 支架上。此外，聚合物附著或包含的藥物物質(zhì)可以共價鍵或離子鍵的方 式結(jié)合到聚合部分上以及物理包埋于聚合物基質(zhì)中。只要合適，該藥物 可以酯型交聯(lián)物、微粒或膠束簇的形式存在。
在一個實施方案中，可生物吸收可植入醫(yī)療器械用含有一個或多個隔 離層的可生物降解和生物可吸收涂層覆蓋，其中聚合物基質(zhì)含有一種或多 種前述藥物物質(zhì)。在該實施方案中，隔離層可包括一種合適的可生物降解 材料，包括但不限于，合適的可生物降解聚合物，其包括聚酯如PLA、 PGA、 PLGA、 PPF、 PCL、 PCC、 TMC以及這些物質(zhì)的任何共聚物； 聚羧酸、包括馬來酐聚合物在內(nèi)的聚酐；聚原酸酯；聚氨基酸；聚環(huán)氧乙 烷；polyphosphacene;聚乳酸、聚羥基乙酸，以及它們的共聚物和混合 物如聚(L-乳酸)(PLLA )、聚(D，L-丙交酯)、聚(乳酸-共-羥基乙酸)、 50/50 (DL-丙交酯-共-乙交酯)；聚二噁烷酮；聚富馬酸亞丙酯；聚羧酚 酸肽(polydesip印tide );聚己內(nèi)酯以及其共聚物和混合物如聚(D，L-丙 交酯-共-己內(nèi)酯)和聚己內(nèi)酯共-丙烯酸丁酯；聚羥基丁酸酯戊酸酯
(polyhydroxybutyrate valerate )和混合物；聚碳酸酯如酪氨酸矛汴生的聚 碳酸酯和芳基化物(arylate)、聚亞氨基碳酸酯，以及聚二曱基三曱基-碳酸酯；氰基丙烯酸酯；磷酸鈞；聚葡糖胺多糖；大分子如多糖(包括透 明質(zhì)酸；纖維素以及羥丙基曱基纖維素；明膠；淀粉；葡聚糖；藻酸鹽及 它們的衍生物)、蛋白質(zhì)和多肽；以及前述任意物質(zhì)的混合物和共聚物。 可生物降解聚合物也可為 一種表面可蝕解聚合物，例如聚羥基丁酸酯及其 共聚物、聚己內(nèi)酯、聚酐(晶體和無定形兩種)、馬來酐共聚物以及磷酸 鋅鈣。器械上聚合物支架可具有的隔離層的數(shù)目取決于患者所需療法所要 求的治療需求量。例如，治療時間越長，在一段時間內(nèi)所需要的治療物質(zhì) 越多，隔離層越多，從而適時地提供醫(yī)藥物質(zhì)。在另 一個實施方案中，該聚合物組合物中的添加劑可以多組分醫(yī)藥組 合物的形式存在于基質(zhì)中，例如含有一種快速釋放藥劑以阻礙早期新內(nèi)膜
增生(neointimal hyperplasia ) /平滑肌細(xì)胞遷移和增殖的基質(zhì)，以及一種 用于釋放維持血管通暢的長效劑或積極的血管重塑劑的二次生物穩(wěn)定基 質(zhì)；所述積極的血管重塑劑例如內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)、 一氧化氮 供體以及衍生物如阿司匹林(aspirin )或其衍生物，生成一氧化氮的水凝 膠，PPAR激動劑例如PPAR-a配體，組織纖維蛋白溶酶原激活劑，他汀類 藥物如阿托4戈他汀(atorvastatin)、紅細(xì)胞生成素、達(dá)貝泊汀、絲氨酸 蛋白酶-1 (SERP-1)和普伐他汀(pravastatin)，甾族化合物，以及/或者 抗生素。
在另一個實施方案中，提供了 一種治療血管疾病如再狹窄和動脈粥樣 石更化的方法，所述方法包括向需要此類醫(yī)藥物質(zhì)的患者局部施用該物質(zhì)。 該方法包括將具有涂層的本發(fā)明醫(yī)療器械植入患者的血管或具有空腔的 器官中，所述涂層包括一種藥物組合物，該藥物組合物含一種用于抑制或 減緩平滑肌細(xì)胞遷移并從而抑制或減緩再狹窄的藥物或物質(zhì)，以及一種生 物相容的、可生物降解的、可生物蝕解的、無毒的聚合物或非聚合物基質(zhì)， 其中該藥物組合物包括一種用于延緩釋放該藥物的緩慢或控制釋放的制 劑。該醫(yī)療器械上的涂層也可包括一種配體，例如一種用于在該器械腔表 面上捕捉諸如內(nèi)皮細(xì)胞和/或祖細(xì)胞的細(xì)胞抗體，從而形成一種功能性內(nèi) 皮。
可由本發(fā)明公開內(nèi)容的組合物制備的醫(yī)療器械可包括任何用于植入 的醫(yī)療器械，所述用于植入的醫(yī)療器械包括但不限于支架、植入物、支架 植入物、合成的血管植入物、分流器、導(dǎo)管等。本發(fā)明的醫(yī)療器械實施方 案可提供這樣一種藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)的特征在于用于有效治療組織或 器官結(jié)構(gòu)中移植位點上的藥物或藥物混合物的不同的逐步釋放速率。所述 器械也可在該組合物或由該組合物組成的結(jié)構(gòu)中包括提高該醫(yī)療器械原 位追蹤能力的不透射線物質(zhì)。所述不透射線物質(zhì)可包括可能干擾想要的愈 合過程的無毒材料。
本發(fā)明的醫(yī)療器械可在結(jié)構(gòu)上成形以提供改變的能力并使其適應(yīng)植 入?yún)^(qū)域，以進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的局部組織重建。該醫(yī)療器械可由固態(tài)轉(zhuǎn)化為"橡膠 態(tài)"，這樣可進(jìn)行較之于例如不銹鋼支架而言更容易的外科手術(shù)。此外， 該器械的橡膠狀態(tài)使得在將其從血管位置移出時血管壁遭受任何損傷的風(fēng)險較小。
在本文中所公開的實施方案中，該醫(yī)療器械包括一個支架，其具有被 展開入例如動脈或靜脈中、并能原位膨脹、且適應(yīng)血管腔，從而在損傷位 點處重建血管連續(xù)性的結(jié)構(gòu)。該支架形成的結(jié)構(gòu)使其具有多種不同的排 列，從而使得其在填充時可巻曲并在生理條件下一旦展開即可膨脹和具有 柔性。如共同未決的專利申請中所解釋說明的那樣，可預(yù)想具有不同構(gòu)造 的可生物降解的聚合物支架和/或支架壁的多種實施方案。例如，該支架 為管狀結(jié)構(gòu)，其包括可行地設(shè)計用于使得血液穿過其壁的支柱，從而使得 當(dāng)血液流動通過該區(qū)域時相鄰組織被浸沒或者與其接觸。具體的支架設(shè)計 取決于支架的半徑大小和縱向大小。
關(guān)于支架，該聚合物的組合物可設(shè)計為能提供一種剛性、彈性和柔性 的組合，從而使得該支架的原位作用引起有效的用于心血管體系的愈合和 藥物治療的管腔支撐。具體而言，關(guān)于支架，可調(diào)整并選擇該聚合物的組 合物，從而使其提供足以抵抗波動性血管壓縮力和血流速度的聚合物強 度。該結(jié)構(gòu)強度和彎曲強度可設(shè)計成在長達(dá)多日或幾個月的聚合材料原位 生物蝕解期間持續(xù)不變。該聚合物的殘余強度可在經(jīng)處理血管斷裂之前適 當(dāng)測定至少足夠的時間來監(jiān)測并維持愈合過程正常。用于支架的組合物可 被設(shè)計用于在血管位置中提供由最初剛性支撐的性質(zhì)到橡膠狀或"橡膠 態(tài)"稠度的緩慢轉(zhuǎn)變，所述稠度可維持臨床功能，如防止再狹窄。該聚合 物組合物可被進(jìn)一步選擇以提供接近以及遠(yuǎn)離涉及血管的區(qū)域的光滑聚 合表面，從而使組織刺激或損傷最小化并因此不會引起臨床上顯著的免疫 應(yīng)答。可選擇聚合物以使氣球驅(qū)動的膨脹發(fā)生。所述可膨脹的醫(yī)療器械可 包括熱氣球或非熱氣球，其中該醫(yī)療器械可具有一種在填充期間可巻曲并 且可在生理條件下膨脹的而無應(yīng)力裂紋的結(jié)構(gòu)。有利地，可選擇聚合物組 合物以在施用應(yīng)力時——例如在氣球膨脹期間——定向和/或結(jié)晶，從而 改善其機械性能。
通過仔細(xì)選擇醫(yī)療器械的聚合物組合物和結(jié)構(gòu)構(gòu)造，可使免疫原性和 炎癥應(yīng)答降至最低。例如，如果該器械成形為不具有突出的輪廓，則可排 除或至少使聚合抗原性和結(jié)構(gòu)抗原性最少，以減緩免疫應(yīng)答。類似地，通 過選擇合適比例的合適共聚物，組成醫(yī)療器械的聚合物的降解產(chǎn)品對于宿 主如血管壁而言，可更"友好"或者具有更小的刺激性或免疫原性。當(dāng)該 聚合物組合物被設(shè)計為可引發(fā)緩慢的降解動力學(xué)時，可避免移植位點處的
20組織過載或其它炎癥應(yīng)答。
本發(fā)明所進(jìn)一步公開的為一種制造本發(fā)明的可生物吸收醫(yī)療器械的
方法，所述方法包括將一種含有與改性共聚物相連的聚L-丙交酯或聚 D-丙交酯的基質(zhì)聚合物的可結(jié)晶的組合物共混，所述改性共聚物包括嵌 段共聚物或嵌段無規(guī)共聚物形式的聚L(或D)-丙交酯-共-碳酸亞丙酯或聚 L(或D)-丙交酉旨-共-s-己內(nèi)酯，其中丙交酯鏈長足夠長以便于發(fā)生交聯(lián)部 分結(jié)晶；將該聚合物組合物成型以使所述植入物結(jié)構(gòu)成形；并且切割該植 入物以形成所需式樣。
制備本申請醫(yī)療器械的另一種方法包括:制備一種生物可降解的聚合
物結(jié)構(gòu)；設(shè)計所述聚合物結(jié)構(gòu)以使其具有能夠植入患者體內(nèi)的形狀；將所 述結(jié)構(gòu)切割成能使該器械穿過開口并使該器械巻曲的式樣(如與本專利同
時提交的共同未決的專利申請11/781,225中所述)。利用了膨脹至結(jié)晶箍 形的第二曲折支柱的實施方案(如與本專利同時提交的共同未決的專利申
請11/781,225中所述)尤其適用于確保支架植入物在器官空間中安全，因 為晶體部分較緩慢地降解并被生物吸收，因此能有利地維持支架的位置和 完整性，從而避免支架過早瓦解以及危險的大量破碎。
正如本領(lǐng)域中所公知的，上述實施方案的聚合物支架可能缺乏通過目 前可獲得檢測設(shè)備如X-射線探測器進(jìn)行檢測的對比。因此，通過電子致 密或X射線折射標(biāo)記物對組織植入物提高對比檢測是有利的。所述標(biāo)記 物可見于生物可降解的斑點儲藏處，所述儲藏處用由已知折射X射線的 材料制備的不透射線組合物填充，從而在攝影圖像中變得可見(圖3-7)。 合適的材料包括但不限于10-卯％的可包埋于生物可降解部分中的不透射 線化合物或微粒，特別是沉積于多個位于預(yù)形成的聚合支架支柱元件中的 杯狀容器中的膏狀組合物形式。
不透射線化合物可選自不透X射線化合物或折射X射線化合物，例 如金屬顆?；螓}。合適的標(biāo)記物金屬可包括鐵、金、膠體銀、鋅、鎂，這 些金屬可以是純的形式或者是有機化合物的形式。其它的不透射線材料為 鉭、鎢、鉑/銥或鉑。不透射線標(biāo)記物可用一種或多種前述生物可降解聚 合物的結(jié)合劑構(gòu)成，所述聚合物如PLLA、 PDLA、 PLGA、 PEG等。為 了獲得標(biāo)記物材料的合適混合物， 一種溶劑體系包括以下物質(zhì)中的兩種或 多種丙酮、甲苯、曱苯、DMSO等。此外，標(biāo)記物儲藏處可用于選自 以下類別的抗炎藥例如PPAR激動劑、甾族化合物、mTOR抑制劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等。
在一個實施方案中，不透射線標(biāo)記物包括被包于PLA聚合物基質(zhì)中 的含鐵的化合物或鐵顆粒，以得到這樣一種膏狀物質(zhì)，其可被注射于或通 過其它方式沉積于聚合支柱元件中所含的合適的中空容器中。將所述杯狀 容器制成大小在支架支柱元件的寬度內(nèi)。重金屬和重稀土元素可用于多種 化合物如亞鐵鹽、有初4物質(zhì)、鉍鹽或鋇鹽等。其它可利用的實施方案可 包括天然的被包裹的鐵顆粒如可進(jìn)一步由交聯(lián)劑交聯(lián)的鐵蛋白。此外，鐵 蛋白凝膠可通過用低濃度(0.1-2%)的戊二醛交聯(lián)構(gòu)成。
不透射線標(biāo)記物可以多種方式與聚合物聯(lián)合使用并結(jié)合。例如，標(biāo)記 物的流體或膏狀混合物可填充于注射器中并通過針尖緩慢注射入可生物 降解的支架支柱內(nèi)預(yù)先形成的空腔或杯狀孔中。流體混合物中所含的溶劑 可使標(biāo)記物材料結(jié)合到空腔壁上。含不透射線標(biāo)記物點的支架可在加熱/ 真空條件下干燥。在植入后，可生物降解的結(jié)合劑可降解為由身體吸收/ 排出的筒單分子。因此，不透射線材料將分散在首先移植處的附近區(qū)域中。
盡管參照具體實施方案已對本發(fā)明特別示出并描述，應(yīng)理解，以上所 公開的以及其它的特征和功能的變型、或者它們的替換物，可根據(jù)需要結(jié) 合到多種其它的不同系統(tǒng)或應(yīng)用中。同樣，本文中多種可由本領(lǐng)域普通技 術(shù)人員隨后作出的目前無法預(yù)料的或意料之外的替換物、變化、變型或改 進(jìn)也將意欲包含于所附權(quán)利要求中。
現(xiàn)描述剩下的附圖
圖示了 LPLA/LPLA/TMC非外消旋混合物與僅交聯(lián)部分外消 旋的 DPLA/LPA/TMC 和具有其它外消旋結(jié)構(gòu)的 DPLA7LPLA/LPLA-TMC的再結(jié)晶的模數(shù)變化；
^Z4和資2fi分別圖示了外消旋聚合物和無外消旋結(jié)構(gòu)的聚合物的 DSC曲線如圖所示，顯示出外消旋熔化物的+外消旋物和-夕卜消旋物的 曲線明顯不同。
恩^4-3G圖示了制造支架醫(yī)療器械的不透射線標(biāo)記儲存處的實施方 案方法如(a)-(d)中所示，不透射線材料可被擠入裝置(g)中所含的空 穴中。如截斷圖(e)和(f)所示，所述空穴可為一個透孔。
^^4一C圖示了具有不透射線標(biāo)記物的支架的不同支架式樣。如圖 所示，不透射線標(biāo)記物可被置于支架式樣上的不同位置，同時仍可用不 透射線檢測方法進(jìn)4于檢測。激5』和^55圖示了具有不透射線標(biāo)記物的支架材料的平面圖。如 ^5^4々^5丑所示，不透射線標(biāo)記物可被排列成在成像時或使用其它檢 測方法時可更容易識別的結(jié)構(gòu)。
溶6示出了具有實施方案中所述的不透射線標(biāo)記物式樣的實際支架 的總透視圖，所述不透射線標(biāo)記物式樣各自位于曲折支柱的連接點處。 ^ 7示出了 的被不透射線標(biāo)記的支架的一部分的近視圖。
激《示出了配置于帶囊導(dǎo)管上的本發(fā)明支架實施方案的透視圖。
圖示了包含環(huán)結(jié)構(gòu)的充分展開的可生物吸收支架，該環(huán)結(jié)構(gòu)表示 充分結(jié)晶的定位環(huán)或箍。
^7ft4 圖示了表明單Tg的DSC熱流曲線，并且10B示出
了表明雙Tg的DSC熱流曲線。
參照^Jft4,使用德州儀器(TA instrument)的Q10 DSC對聚合物 樣品進(jìn)行熱轉(zhuǎn)化溫度分析。樣品為(A)聚(L-共-DL-丙交酯)70:30共 聚物，(B)聚(L-丙交酯/聚L-丙交酯-共-c-己內(nèi)酯)以及(C)聚(L-丙交酯/聚L-丙交酯-共-TMC)。這些聚合物在Tg為30。C和5(TC處存在 寬轉(zhuǎn)化峰，這些峰僅存在于初始運行中。后來運行的轉(zhuǎn)化溫度和曲線在下 表中給出。
聚合物轉(zhuǎn)化溫度(C )
PLDL70/3066
LPLA/PCL雜化物64
LPLA/TMC61
參照^/0丑，其它聚合物樣品(LPLA/TMC雜化物)通過示出雙Tg 的DSC進(jìn)4亍分析。
權(quán)利要求
1. 一種可結(jié)晶的可生物吸收聚合物組合物，包括一種選自聚(L-丙交酯)部分和/或聚(D-丙交酯)部分以及/或者其嵌段共聚物或嵌段無規(guī)共聚物的基質(zhì)聚合物。
2. 權(quán)利要求1的可結(jié)晶的可生物吸收聚合物組合物，還包括一種連 有改性共聚物的基質(zhì)聚合物，該基質(zhì)聚合物包括聚(L-丙交酯)部分和/ 或聚(D-丙交酯)部分；所述改性共聚物包括嵌段共聚物形式或嵌段無 規(guī)共聚物形式的聚(L-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)或聚(D-丙交酯-共-碳酸 亞丙酯)和(L-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯)或聚(D-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯)，其 中丙交酯鏈長度足以使得進(jìn)行交聯(lián)部分結(jié)晶。
3. 權(quán)利要求1的可結(jié)晶的可生物吸收聚合物組合物，其中該聚合物 組合物熔體在聚L和聚D丙交酯部分之間形成丙交酯外消旋物立體復(fù) 合物晶體結(jié)構(gòu)。
4. 權(quán)利要求1的可結(jié)晶的可生物吸收聚合物組合物，其中該聚合物 組合物熔體通過以下部分形成丙交酯外消旋物立體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，所 述部分包括連有聚(L-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)或聚(L-丙交酯-共《-己內(nèi)酯) 的聚L-丙交酯與聚D-丙交酯；連有聚(L-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)或聚(L-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯) 的聚D-丙交酯；連有聚(D-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)或聚(L-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯) 的聚L-丙交酯；連有聚(D-丙交酉旨-共-碳酸亞丙酯)或聚(L-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯) 的聚L-丙交酯與聚D-丙交酯；連有(聚D-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)或聚(L-丙交酯-共《-己內(nèi)酯) 的聚L-丙交酯-共-PEG;以及連有聚(L-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)或聚(L-丙交酯-共《-己內(nèi)酯) 的聚D-丙交酯-共-PEG。
5. 權(quán)利要求1的可結(jié)晶的可生物吸收聚合物組合物，其中所述基質(zhì) 聚合物以重量計占該組合物的約70%至約85%、或約70%至約80%。
6. 權(quán)利要求1的可結(jié)晶的可生物吸收聚合物組合物，其中所述基質(zhì)聚合物的70重量％為聚L-丙交酯且30重量％為改性共聚物聚L-丙交酯-共-TMC。
7. 權(quán)利要求1的可結(jié)晶的可生物吸收聚合物組合物，其中所述改性 共聚物不高于該組合物的約40%。
8. 權(quán)利要求1的可結(jié)晶的可生物吸收聚合物組合物，其中該組合物 的殘留單體濃度小于0.5%或優(yōu)選小于0.3%。
9. 一種可生物吸收的支架聚合物，包括一種可結(jié)晶的組合物，該組 合物包括一種連有改性共聚物的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的基質(zhì)聚合 物；所述改性共聚物包括嵌段共聚物形式或嵌段無規(guī)共聚物形式的聚L(或D)-丙交酯-共-碳酸亞丙酯或聚L (或D)-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯，其 中丙交酯鏈長度足以進(jìn)行交聯(lián)部分結(jié)晶。
10. 權(quán)利要求9的可生物吸收的支架聚合物，其中所述基質(zhì)聚合物以 重量計占該組合物的約60%至約90%、或約70%至約80%。
11. 權(quán)利要求9的可生物吸收的支架聚合物，其中所述基質(zhì)聚合物的 70重量％為聚L-丙交酯且30重量％為改性共聚物聚L-丙交酯-共-TMC。
12. 權(quán)利要求9的可生物吸收的支架聚合物，其中所述改性共聚物不 高于該組合物的約40%。
13. 權(quán)利要求9的可生物吸收的支架聚合物，其中該組合物的殘留單 體濃度小于0.5%或優(yōu)選小于0.3%。
14. 權(quán)利要求9的可生物吸收的支架聚合物，其中該組合物被制備成 在結(jié)構(gòu)上可在聚合物基質(zhì)內(nèi)包含或結(jié)合藥物。
15. 權(quán)利要求9的可生物吸收支架聚合物，其中該藥物或其它添加劑 可通過共價鍵、非極性鍵以及酯或類似的生物可逆結(jié)合而被結(jié)合。
16. —種用于心血管的可膨脹的管狀支架的聚合物組合物，其中所述 支架包括一種連有改性共聚物的聚L-丙交酯或聚D-丙交酯的基質(zhì)聚合 物；所述改性共聚物包括嵌段共聚物形式或嵌段無規(guī)共聚物形式的聚L(或D)-丙交酯-共-碳酸亞丙酯或聚L (或D)-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯，其 中丙交酯鏈長度足以進(jìn)行交聯(lián)部分結(jié)晶。
17. 權(quán)利要求16的組合物，其中所述支架包括一種以重量計占該組 合物約60%至約90%、或約70%至約80%的基質(zhì)聚合物。
18. 權(quán)利要求16的組合物，其中所述支架包括一種具有70重量％ 聚L-丙交酯與30重量y。改性共聚物聚L-丙交酯-共-TMC的基質(zhì)聚合物。
19. 權(quán)利要求16的組合物，其中所述改性共聚物不高于該組合物的 約40%。
20. 權(quán)利要求16的組合物，其中該支架顯示出通過剛性和柔性特征 的結(jié)合而具有的結(jié)構(gòu)彈性，以使得該聚合物器械的合適部件之間具有卡 扣的相互作用。
21. 權(quán)利要求16的組合物，其中該組合物的殘留單體濃度小于0.5% 或優(yōu)選小于0.3%。
22. —種可生物吸收的聚合物植入物，包括一種在單一步驟中熔融共 混擠壓制備的聚合物組合物，該聚合物組合物包括一種可結(jié)晶的組合物， 該可結(jié)晶的組合物包括一種包括了聚(L-丙交酯)部分和/或聚(D-丙交 酯)部分以及/或者其共聚物的基質(zhì)聚合物。
23. 制備一種權(quán)利要求22的可生物吸收的聚合物植入物的方法，還 包括將一種包括一種可結(jié)晶組合物的聚合物組合物共混，所述可結(jié)晶組合 物包括一種連有改性共聚物的基質(zhì)聚合物，所述基質(zhì)聚合物包括聚(L-丙交酯)部分和/或聚(D-丙交酯)部分；所述改性共聚物包括嵌段共聚 物形式或嵌段無規(guī)共聚物形式的聚(L-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)和/或聚 (D-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)和/或聚(L-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯)和/或(D-丙交酯-共-￡-己內(nèi)酯)，其中丙交酯鏈長足夠長以便于發(fā)生交聯(lián)部分結(jié)晶；將所述聚合物組合物成型或擠出形成所述具有管狀結(jié)構(gòu)的植入物；以及切割所述植入物以形成所需式樣。
24. 權(quán)利要求22的方法，其中所述聚合物組合物通過剛性和柔性特 征的結(jié)合而影響結(jié)構(gòu)彈性，以使得該聚合物器械的合適部件之間具有卡 扣相互作用。
25. 權(quán)利要求22的方法，其中該聚合物組合物熔體在L-丙交酯和 D-丙交酯部分之間形成丙交酯外消旋物立體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。
26. 權(quán)利要求22的方法，其中該聚合物組合物在以下各部分之間形 成丙交酯外消旋物立體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，所述部分包括連有聚(L-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)或聚(L-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯) 的聚D-丙交酯和聚L-丙交酯；連有聚(L-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)或聚(L-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯)的聚D-丙交酯；連有聚(D-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)或聚(L-丙交酯-共《-己內(nèi)酯)的聚L-丙交酯；連有聚(D-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)或與聚(L-丙交酯-共《-己內(nèi)酯)的聚D-丙交酯和聚L-丙交酯；連有(聚D-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)或聚(L-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯)的聚L-丙交酯-共-PEG;以及連有聚(L-丙交酯-共-碳酸亞丙酯)或聚(L-丙交酯-共-s-己內(nèi)酯)的聚D-丙交酉旨-共-PEG。
27. 權(quán)利要求22的方法，其中所述改性共聚物不高于該組合物的約40%。
28. 權(quán)利要求22的方法，其中該組合物的殘留單體濃度小于0.5%或優(yōu)選小于0.3%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種生物可降解的生物相容性無毒聚合物組合物，它包括一種基質(zhì)材料以及一種共聚物或三聚物添加劑，所述基質(zhì)材料例如可結(jié)晶的聚合物、共聚物或三聚物。本發(fā)明還提供了由該組合物制備的醫(yī)療器械。
文檔編號C08G63/00GK101522754SQ200780034751
公開日2009年9月2日 申請日期2007年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月20日
發(fā)明者G·L·薩奇爾, R·J·科頓 申請人:奧巴斯尼茨醫(yī)學(xué)公司