專利名稱：多支鏈聚氧化亞烷基化合物及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在用于修飾生物相關(guān)物質(zhì)的應(yīng)用中的多支鏈聚氧化亞烷基化合物，以及獲得多支鏈聚氧化亞烷基化合物的生產(chǎn)中間體的方法。
背景技術(shù)：
近年來，隨著遺傳工程的進展，對于使用生物相關(guān)物質(zhì)例如細胞間信號傳導(dǎo)物質(zhì)如激素和細胞因子、抗體以及酶的藥物的開發(fā)和研究活躍地進行。當這些生物相關(guān)物質(zhì)注入活生物體內(nèi)時，由于腎臟中腎小球的過濾和肝臟、脾臟等中巨噬細胞的攝取，這些物質(zhì)通常從體內(nèi)被清除，因此它們在血液中具有短的半衰期，因而難以獲得足夠的藥理效果。為了解決這些問題，嘗試通過將生物相關(guān)物質(zhì)包含在脂質(zhì)體或聚合物膠束中，或者增加它們的分子量，或者通過使用兩親性聚合物例如糖鏈或聚乙二醇或白蛋白進行化學修飾以形成水化層，來改善其在活生物體內(nèi)的行為。在使用聚氧化亞烷基化合物進行的修飾中，也獲得了降低毒性和抗原性以及增強難溶性藥物的溶解性的效果，但是聚氧化亞烷基化合物的過度修飾破壞了生物相關(guān)物質(zhì)的活性位點并降低其功能，因此嘗試了通過增加聚氧化亞烷基化合物的分子量來增強效果。然而，因為分子量的增加導(dǎo)致聚氧化亞烷基化合物黏度的增加，其引起在例如溶液制劑如注射制劑中難以對其操作的問題，因此提出了開發(fā)具有支鏈結(jié)構(gòu)、其中黏度得到改進的聚氧化亞烷基化合物。專利文獻1描述了分支成兩條鏈的聚氧化亞烷基化合物。在這種化合物中，兩條聚氧化亞烷基鏈與甘油一起形成醚鍵，其幾乎不能分解成一條鏈。此外，作為具有多支鏈結(jié)構(gòu)的聚氧化亞烷基化合物，專利文獻2和3描述了具有四分支結(jié)構(gòu)、含有三甘油作為基礎(chǔ)骨架的聚氧化亞烷基化合物。然而，由于它使用三甘油基單烯丙基醚作為起始原料，在烯丙基醚部分經(jīng)歷官能團轉(zhuǎn)變的情況下，轉(zhuǎn)化僅限于具有硫原子的化合物。此外，在堿催化劑下使用亞烷基氧化物進行聚合反應(yīng)時，存在著烯丙基醚重排成丙烯基醚，然后在中和步驟中轉(zhuǎn)變成羥基而導(dǎo)致純度降低的顧慮。專利文獻4描述了具有四分支結(jié)構(gòu)、含有1，2-丙三醇作為基礎(chǔ)骨架的聚氧化亞烷基化合物。這是具有二分支加四分支結(jié)構(gòu)的聚氧化亞烷基化合物，其中具有二分支結(jié)構(gòu)的聚氧化亞烷基的末端進一步分支成二分支鏈。然而，由于化合物在分子中具有二分支結(jié)構(gòu)， 因此當將其轉(zhuǎn)移到水性溶液中時，據(jù)認為化合物與只具有四分支鏈的聚氧化亞烷基化合物相比顯示出較高黏度。此外，在合成中由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，也存在著形成各種雜質(zhì)的問題。如上所述，還沒有獲得具有四條或以上鏈的多支鏈基團鏈結(jié)構(gòu)、能夠有效地在用于修飾生物相關(guān)物質(zhì)的應(yīng)用中并易于工業(yè)化生產(chǎn)的聚氧化亞烷基化合物，因此十分期望出現(xiàn)這樣的多支鏈聚氧化亞烷基化合物。
背景技術(shù)：
參考文獻專利文獻[專利文獻 1] JP-A-2004-197077[專利文獻 2]JP-A_2000-1542
[專利文獻 3] JP-A-2000-44674[專利文獻 4] JP-A-2008-24823
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題本發(fā)明的目的是提供在水性溶液中表現(xiàn)出低黏度并具有由醚鍵形成的四條鏈的多支鏈聚氧化亞烷基化合物及其生產(chǎn)方法。解決問題的手段作為為了解決上述問題而進行的深入研究的結(jié)果，本發(fā)明人找到了多支鏈聚氧化亞烷基化合物及其生產(chǎn)方法，并因此完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及[1] 一種由下式(1)所表示的多支鏈聚氧化亞烷基化合物
權(quán)利要求
1.一種由下式(1)表示的多支鏈聚氧化亞烷基化合物
2.如權(quán)利要求1所述的多支鏈聚氧化亞烷基化合物，其中在上式(1)中，R1相同或不同，并且是具有1至10個碳原子的烴基，OA1和OA2相同或不同，并且是具有2至3個碳原子的氧化亞烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的多支鏈聚氧化亞烷基化合物，其中在上式(1)中，R1是甲基并且OA1和OA2是氧化乙烯基。
4.如權(quán)利要求1所述的多支鏈聚氧化亞烷基化合物，其中在上式(1)中，m相同或不同，并且是50至1000。
5.如權(quán)利要求1所述的多支鏈聚氧化亞烷基化合物，其中在上式(1)中，m相同或不同，并且是100至800。
6.如權(quán)利要求1所述的多支鏈聚氧化亞烷基化合物，其中在上式(1)中η是O。
7.如權(quán)利要求1所述的多支鏈聚氧化亞烷基化合物，其中在上式(1)中η是1至1000。
8.如權(quán)利要求1所述的多支鏈聚氧化亞烷基化合物，其中在上式(1)中η是200至 1000。
9.如權(quán)利要求1所述的多支鏈聚氧化亞烷基化合物，其中在上式(1)中X是選自活化的酯、碳酸酯、醛、硫醇、可以被取代的馬來酰亞胺、二硫吡啶、砜、胺、羥基胺、酰胼、α -鹵代乙?；?、羧酸、三鍵和疊氮基的官能團。
10.如權(quán)利要求1所述的多支鏈聚氧化亞烷基化合物，其中在上式(1)中，X是選自下列的官能團
11. 一種由下式( 表示的多支鏈聚氧化亞烷基化合物
12.如權(quán)利要求1所述的多支鏈聚氧化亞烷基化合物的生產(chǎn)方法，所述方法包含下列步驟(A2)至(A4)步驟m 將下列式( 所表示的化合物
13.如權(quán)利要求12所述的多支鏈聚氧化亞烷基化合物的生產(chǎn)方法，其中作為由下式 (3)所表示的化合物
14.如權(quán)利要求13所述的多支鏈聚氧化亞烷基化合物的生產(chǎn)方法，其中作為由下式 (6)所表示的化合物
全文摘要
提供一種在水性溶液中表現(xiàn)出低黏度的多支鏈聚氧化亞烷基化合物。還提供一種生產(chǎn)該多支鏈聚氧化亞烷基化合物的方法。特別是公開了一種由下式(1)表示的多支鏈聚氧化亞烷基化合物。其中R1相同或不同，并且是具有1至24個碳原子的烴基，OA1和OA2相同或不同，并且是具有2至4個碳原子的氧化亞烷基，n和m相同或不同，并且是添加的氧化亞烷基的平均摩爾數(shù)，n表示0至1000，m相同或不同并表示10至1000，X表示能夠與氨基、巰基、醛基、羧基、三鍵或疊氮基反應(yīng)形成化學鍵的官能團，L1和L2相同或不同，并且是單鍵、亞烷基或其中插入了至少一個選自酯鍵、氨基甲酸酯鍵、酰胺鍵、醚鍵和氨基的鍵的亞烷基。
文檔編號C08G65/28GK102378775SQ20108001484
公開日2012年3月14日 申請日期2010年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日
發(fā)明者中本憲一郎, 伊藤智佳, 竹花剛 申請人:日油株式會社