專利名稱：：制備6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)-[3.1.0]-己烷化合物和其對(duì)映體鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備外消旋6，6-二曱基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷-2-羧酸曱酯(游離堿)的方法、和提供高對(duì)映體過量的相應(yīng)鹽(lR，2S,5S)-6，6-二曱基-3-氮雜雙環(huán)-[3丄0]己烷-2-羧酸曱酯二-對(duì)曱苯酰-D-酒石酸("D-DTTA，，鹽)和(lR,2S,5S)-6,6-二曱基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷-2-羧酸曱酯二苯甲?；?D-酒石酸("D-DBTA")鹽的方法。本發(fā)明也涉及由外消旋6,6-二曱基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷-2-羧酸甲酯溶液沉淀出相應(yīng)的具有高對(duì)映體專一性的(lS,2R,5R)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷-2-羧酸甲酯二-對(duì)曱苯酰-L-酒石酸鹽("L-DTTA"鹽)和(1S,2R，5R)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷-2-羧酸甲酯L-酒石酸("L-DBTA"鹽)的方法，在溶液中剩余高對(duì)映體過量的相應(yīng)的(1R，2S,5S)-6,6-二曱基-3-氮雜雙環(huán)-[3.1.0]己烷-2-羧酸曱酯游離堿。進(jìn)一步的，本發(fā)明涉及了制備中間體II、IIB、III、IV、IVB、V、VI和VII的方法。通過這些方法獲得的化合物，可以用作具有例如醫(yī)用價(jià)值的化合物的合成中間體。
背景技術(shù)：
：本申請(qǐng)的該部分或任何部分中的任何出版物的認(rèn)定，并不是承認(rèn)這種出版物是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。6，6-二曱基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸的酯可以在具有應(yīng)用性(例如用作藥物)的化合物的合成中用作中間體。例如，(1R,2S,5S)-6，6-二曱基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己烷-2-羧酸曱酯鹽酸鹽公開在美國(guó)出版物No.2003-0216325Al中，本文將其引入作為參考。該化合物是用于制備具有下列結(jié)構(gòu)式Z的丙型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制劑的關(guān)鍵中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式Z的化合物可有效用于治療丙型肝炎和相關(guān)病癥。具體地說，式Z的化合物是HCVNS3/NS4a絲氨酸蛋白酶的抑制劑。在本領(lǐng)域，制備具有下式的6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸的酯的各種方法是已知的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R是例如烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基。例如，美國(guó)公開出版物No.2003-0216325Al公開了由相應(yīng)的醇2、通過進(jìn)行Jones氧化、而后用曱醇化HCl去除保護(hù)來制備化合物1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>該方法改進(jìn)了R.Zhang和J.S.Madalengoitia在J.Org.Chem.,64，330-31頁(yè)(1999)中公開的一種方法。美國(guó)公開出版物No.US2005/0020689Al(本文引入其作為參考)公開了制備3-(氨基)-3-環(huán)丁基曱基-2-羥基-丙酰胺或其鹽的方法，其是合成化合物Z的中間體。該出版物也請(qǐng)求保護(hù)了一些在合成中制備的中間體。美國(guó)公開出版物No.US2005/0059800(本文引入其作為參考)，提出了制備式Z化合物的替代方法，該方法包括使用曱基6,6-二曱基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸作為起始原料。美國(guó)公開出版物No.US2005/0059684Al(本文引入其作為參考)，用反應(yīng)路線1所概括的方法制備了6，6-二曱基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷-2-羧酸的酯。反應(yīng)^各線1步驟i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>EP0010799(799公開出版物)公開了由相應(yīng)的亞胺、通過腈中間體來制備下式酸化合物的方法，其中W是氫或烷基，112至117是例如烷基。r《乂r'k/^Z，相應(yīng)地，使亞胺與氰化試劑反應(yīng)，形成相應(yīng)的腈，隨后將腈水解，形成酸衍生物。通過下式的二環(huán)吡咯烷化合物的直接氧化、或通過雙環(huán)-p比咯烷的相應(yīng)囟代吡咯烷書亍生物的脫氫卣化來制備亞胺衍生物。乂、nhRh文獻(xiàn)表明，形成腈的氰化步驟通常僅僅導(dǎo)致形成反式幾何異構(gòu)10H乂1、NHN、101112備選步驟8_}'CO，R3或其鹽75體，并且該立體化學(xué)在水解步驟中保留。美國(guó)專利US4,691,022公開了由相應(yīng)的腈制備下式的酸或酯衍生物的方法，其中R是氫或烷基，W和RS例如可以形成雙環(huán)系統(tǒng)，該方法包括在銀鹽的存在下，用氧化劑將吡咯烷衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的V-吡咯烷衍生物，隨后該吡咯烷衍生物與HCN反應(yīng)，形成腈，優(yōu)選在無機(jī)酸的存在下將金屬氰化物加入到反應(yīng)混合物中來產(chǎn)生HCN。將得到的腈進(jìn)行溶劑解(solvolysis)來制備產(chǎn)物。該專利沒有公開以高對(duì)映體過量方式制備這些化合物的特定異構(gòu)體的方法。這些先前的方法當(dāng)中，都沒有提供高對(duì)映體純度的二環(huán)吡咯烷化合物的一種特定對(duì)映體。相應(yīng)地，還需要提供中間體的方法，這種中間體在可用于治療或預(yù)防或改善丙型肝炎的一或多種癥狀的化合物的合成中是有用的。進(jìn)一步的，還需要提供對(duì)映體中間體的方法，不需要用困難的對(duì)映體分離技術(shù)例如手性色譜，就可以提供具有所需要對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的這種對(duì)映體中間體。鑒于丙型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制劑的重要性，制備這種拮抗劑的新的方法總是使人感興趣的。發(fā)明概述本發(fā)明滿足了這些及其它需要，在一方面，本發(fā)明提供了由式I和Ia化合物的混合物來選擇性制備(1R,2S,5S)-I二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸鹽(D-DTTA鹽)或(1S,2R，5R)-I二-對(duì)曱苯酰-L-酒石酸鹽(L-DTTA鹽)的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，該方法通過用上述酸來拆分外消旋混合物，提供了至少90%對(duì)映體過量的所選擇的鹽。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了由式I和Ia化合物的混合物來制備(1R，2S，5S)-I二苯甲?；?D-酒石酸鹽(D-DBTA鹽)或(lS，2R，5R)-I二苯甲?；?L-酒石酸鹽(L-DBTA鹽)的方法(I)(la)其中R是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基取代的芳烷基，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，該方法通過用上述酸來拆分外消旋混合物，提供了至少85%對(duì)映體過量的所選擇的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式IA和IaA的酸式鹽化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R表示烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基取代的芳烷基，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，優(yōu)選其中R是C,-Cs烷基，更優(yōu)選，R是甲基；"Xd"選自D-DTTA和D-DBTA，"X1"選自L畫DTTA和L畫DBTA。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了制備式IIB的中間體的方法和式IIB的中間體NH"012<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Ri是芳烷基，取代的芳烷基或烯基(alkenyl)，優(yōu)選R1選自芐基和烯丙基。本發(fā)明的另一個(gè)方面是制備式IVB的中間體的方法并且提供了式IVB的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中X是陰離子，優(yōu)選，Cl、Br、I、N03或HS04。本發(fā)明的另一個(gè)方面是由式I和Ia化合物的混合物以高產(chǎn)率提供式I的D-DTTA和D-DBTA鹽、和提供式Ia的L-DTTA和L-DBTA鹽，和由該混合物以高對(duì)映體過量方式提供一種立體異構(gòu)體的方法。發(fā)明詳述非另有陳述"烷基"是指脂肪烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的，并且在鏈中包括大約1至大約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中包括大約1至大約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中包括大約l至大約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如曱基、乙基或丙基與直鏈烷基鏈相連接。"低級(jí)烷基"是指在鏈中有大約1至大約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的。術(shù)語(yǔ)"取代的烷基"是指烷基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基可以相同或不同，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自囟素，烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基，羥基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(環(huán)烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基的非限制性例子包括曱基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，庚基，壬基，癸基，氟曱基，三氟甲基和環(huán)丙基甲基。"烯基，，是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂肪烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的，并且在鏈中包括大約2至大約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的烯基在鏈中具有大約2至大約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選鏈中具有大約2至大約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如曱基、乙基或丙基與直鏈烯基鏈相連接。"低級(jí)烯基"是指鏈中有大約2至大約6個(gè)碳原子，其可以是直鏈或支鏈的。術(shù)語(yǔ)"取代的烯基"是指烯基可以被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素，烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基和烷氧基。合適烯基的非限制性例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，3-曱基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。"炔基"是指含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂肪烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的，并且在鏈中包括大約2至大約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基在鏈中具有大約2至大約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選鏈中具有大約2至大約4個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基與直鏈炔基鏈相連接。"低級(jí)炔基，，是指鏈中有大約2至大約6個(gè)碳原子，其可以是直鏈或支鏈的。合適炔基的非限制性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基，3-曱基丁炔基，正戊炔基和癸炔基。術(shù)語(yǔ)"取代的炔基"是指炔基可以被一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基。"芳基"是指包括大約6至大約14個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系，優(yōu)選大約6至大約10個(gè)碳原子。芳基可以任選被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系取代基"取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定義。合適芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。"雜芳基"是指包括大約5至大約14個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系，優(yōu)選大約5至大約10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是單獨(dú)或組合形式的非碳元素，例如氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基包括大約5至大約6個(gè)環(huán)原子。"雜芳基"可以任選被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系取代基"取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定義。在雜芳基根名前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別以環(huán)原子形式存在。雜芳基的氮原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。合適雜芳基的非限制性例子包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，異嗜唑基，異噻唑基，嚅唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2,4-p塞二峻基，吡嗪基，噠。秦基，喹喔啉基，酞溱基，咪唑并[l,2-a]吡啶基，咪唑并[2，l-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，p塞吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡咬基，咪唑并吡啶基，異喹啉基，苯并氮雜吲哚基，1,2，4-三嗪基，苯并噻唑基等等。"芳烷基"是指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如先前所描述。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基。合適芳烷基的非限制性例子包括千基、2-苯乙基和萘基曱基。與母體部分的鍵是通過烷基連接的。"烷基芳基"是指烷基-芳基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如先前所描述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級(jí)烷基。合適烷基芳基的非限制性例子包括鄰曱苯基、對(duì)曱苯基和二曱苯基。與母體部分的鍵是通過芳基連接的。"環(huán)烷基"是指包括大約3至大約10個(gè)碳原子的非芳族單或多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選大約5至大約10個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包括大約5至大約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系取代基"取代，取代基可以相同或不同，并且如上所述。合適單環(huán)環(huán)烷基的非限制性例子包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等等。合適多環(huán)環(huán)烷基的非限制性例子包括l-十氫化萘，降茨烷基(norbornyl),金剛烷基等等。"卣代"是指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。優(yōu)選的是氟、氯或溴，且更優(yōu)選氟和氯。"卣素"是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的是氟、氯或溴，且更優(yōu)選氟和氯。"環(huán)系取代基"是指與芳族或非芳族環(huán)系連接的取代基，其例如替代環(huán)系上的可用氫。環(huán)系取代基可以相同或不同，每個(gè)獨(dú)立地選自芳基，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯基，雜芳烷基，烷基雜芳基，雜芳烯基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳?；?，卣代，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；蓟酋；?，雜芳基磺?；?，烷基亞磺酰基，芳基亞磺?；s芳基亞磺?；榱蚧?，芳硫基，雜芳硫基，芳烷基疏基，雜芳烷基硫基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基，Y,Y2N-，Y,Y2N-烷基-，Y,Y2NC(0)-和Y,Y2NS02-,其中Y,和Y2可以相同或不同，并且獨(dú)立地選自氫，烷基，芳基和芳烷基。"環(huán)烯基"是指包括大約3至大約10個(gè)碳原子、包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳族單或多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選大約5至大約10個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)包括大約5至大約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基可以任選被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系取代基，，取代，取代基可以相同或不同，并且如上所述。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性例子包括環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，等等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性例子是降冰片烯基(norbomylenyl)。"雜環(huán)烯基"是指包括大約3至大約10個(gè)環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，優(yōu)選大約5至大約10個(gè)環(huán)原子，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子是單獨(dú)或組合形式的非碳元素，例如氮、氧或硫原子，并且其包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。在環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)包括大約5至大約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)烯基根名前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別以環(huán)原子形式存在。雜環(huán)烯基可以任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中"環(huán)系取代基"如上所述。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基的非限制性例子包括1,2,3,4-四氫吡啶，1，2-二氫吡啶基，1,4-二氫吡啶基，1,2,3,6-四氫吡啶，1,4,5,6-四氫嘧啶，2-吡咯啉基，3』比咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，等等。合適的氧雜雜環(huán)烯基的非限制性例子包括3,4-二氫-2H-吡喃，二氫呋喃基，氟代二氫呋喃基，等等。合適的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基的非限制性例子是7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基。合適的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基的非限制性例子包括二氫噻吩基，二氫硫代吡喃基，等等。"雜環(huán)基"是指包括大約3至大約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系，優(yōu)選大約5至大約10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是單獨(dú)或組合形式的非碳元素，例如氮、氧或疏。在環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包括大約5至大約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)基根名前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別以環(huán)原子形式存在。雜環(huán)基可以任選被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系取代基"取代，取代基可以相同或不同，并且如本文所定義。雜環(huán)基的氮或石克原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧哌嗪基，嗎啉基，硫嗎啉基，噻唑烷基，1,3-二氧戊環(huán)基，1,4-二"惡烷基，四氬呋喃基，四氫噻吩基，四氫硫吡喃基，等等。"芳烯基"是指其中芳基和烯基如先前所描述的芳基-烯基-基團(tuán)。優(yōu)選的芳烯基包含低級(jí)烯基。合適芳烯基的非限制性例子包括2-苯基乙烯基和2-萘基乙烯基。與母體部分的鍵是通過烯基連接的。"雜芳烷基"是指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如先前所描述。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級(jí)烷基。合適芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基，2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。與母體部分的鍵是通過烷基連接的。"雜芳烯基"是指雜芳基-烯基-基團(tuán)，其中雜芳基和烯基如先前所描述。優(yōu)選的雜芳烯基包含低級(jí)烯基。合適的雜芳烯基的非限制性例子包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。與母體部分的鍵是通過烯基連接的。"羥烷基"是指其中烷基如先前所定義的HO-烷基-基團(tuán)。優(yōu)選的羥烷基包含低級(jí)烷基。合適的羥烷基的非限制性例子包括羥曱基和2-羥乙基。"?；?是指其中羧基的-OH被一些例如上面所定義的其它取代基取代的有機(jī)酸基團(tuán)。合適的非限制性例子包括H-C(O)-，烷基-C(O)隱，烯基-C(O)-，炔基-C(O)-,環(huán)烷基-C(O)-,環(huán)烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(O)-基團(tuán)，其中各種基團(tuán)如先前所描述。與母體部分的鍵是通過羰基連接的。優(yōu)選的酰基包含低級(jí)烷基。合適酰基的非限制性例子包括甲?；?，乙?；；?，2-曱基丙?；□；铜h(huán)己酰。"芳?；?是指其中芳基如先前所描述的芳基-C(O)-基團(tuán)。與母體部分的鍵是通過羰基連接的。合適的基團(tuán)的非限制性例子包括苯曱?；?_和2-萘酰。"烷氧基"是指其中烷基如先前所描述的烷基-O-基團(tuán)。合適的烷氧基的非限制性例子包括曱氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和庚氧基。與母體部分的鍵是通過醚氧連接的。"芳氧基"是指其中芳基如先前所描述的芳基-O-基團(tuán)。合適芳氧基的非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。與母體部分的鍵是通過醚氧連接的。"芳烷氧基"是指其中芳烷基如先前所描述的芳烷基-o-基團(tuán)。合適的芳烷氧基的非限制性例子包括千氧基和1-或2-萘甲氧基。與母體部分的鍵是通過醚氧連接的。"烷基氨基"是指-NH2或-NH3+基團(tuán)，其中氮上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被如上所述烷基取代。"芳氨基"是指其中氮上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被如上所述芳基取代的-NH2或-NH/基團(tuán)。"烷硫基"是指其中烷基如先前所描述的烷基-S-基團(tuán)。合適烷硫基的非限制性例子包括曱硫基，乙硫基，異-丙硫基和庚基硫基。與母體部分的鍵是通過硫連接的。"芳硫基"是指其中芳基如先前所描述的芳基-S-基團(tuán)。合適芳硫基的非限制性例子包括苯硫基和萘硫基。與母體部分的鍵是通過硫連接的。"芳烷基硫基"是指其中芳烷基如先前所描述的芳烷基-S-基團(tuán)。合適芳烷基硫基的非限制性例子是苯曱疏基。與母體部分的鍵是通過硫連接的。"烷氧羰基"是指烷基-O-CO-基團(tuán)。合適烷氧羰基的非限制性例子包括曱氧羰基和乙氧羰基。與母體部分的鍵是通過羰基連接的。"芳氧羰基"是指芳基-O-C(O)-基團(tuán)。合適芳氧羰基的非限制性例子包括笨氧羰基和萘氧羰基。與母體部分的鍵是通過羰基連接的。"芳烷氧基羰基"是指芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。合適芳烷氧基羰基的非限制性例子是爺氧羰基。與母體部分的鍵是通過羰基連接的。"烷基磺?；?是指烷基-S(02)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級(jí)烷基的那些基團(tuán)。與母體部分的鍵是通過磺?；B接的。"烷基亞磺?；?是指烷基-S(O)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級(jí)烷基的那些基團(tuán)。與母體部分的鍵是通過亞磺?；B接的。"芳基磺酰基"是指芳基-S(02)-基團(tuán)。與母體部分的鍵是通過磺酰基連接的。"芳基亞磺?；?是指芳基-S(O)-基團(tuán)。與母體部分的鍵是通過亞磺?；B接的。術(shù)語(yǔ)"任選(被)取代的"是指任選被特定基團(tuán)、原子團(tuán)或部分取代。對(duì)映體過量("e.e.")是一個(gè)百分?jǐn)?shù)，其表示所制備的一種對(duì)映體(例如R-對(duì)映體)超過其它對(duì)映體(例如S-對(duì)映體)的程度，計(jì)算如下所制備的每種對(duì)映體的量的差除以所制備的每種對(duì)映體的量的和。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了以對(duì)映體過量方式、由外消旋混合物制備式I化合物的D-DTTA或D-DBTA鹽的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了以對(duì)映體過量方式、由外消旋混合物制備式Ia化合物的L-DTTA或L-DBTA鹽的方法。本發(fā)明的方法描述在下面反應(yīng)路線I中反應(yīng)路線I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式Sl式Sla其中R是烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基取代的芳烷基，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。烷基的非限制性例子是(d-C,2)烷基，(C,-C8)烷基和(C廣C3)烷基。R1是芳烷基,取代的芳烷基或烯基(例如烯丙基)；D-酸選自二-對(duì)曱苯酰-D-酒石酸(D-DTTA)和二苯曱酰基-D-酒石酸(D-DBTA);D-鹽是與所選D-酸對(duì)應(yīng)的陰離子鹽，即，二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸鹽或二苯甲?；?D-酒石酸鹽；L-酸選自二-對(duì)曱苯酰-L-酒石酸(L-DTTA)和二苯甲?；?L-酒石酸(L-DBTA);L-鹽是與所選L-酸對(duì)應(yīng)的陰離子鹽，即，二-對(duì)曱苯酰-L-酒石酸鹽或二苯甲?；?L-酒石酸鹽。在其中(1S,2R，5R)對(duì)映體不是所需要的對(duì)映體的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，通過從含有L-酸的溶液中沉淀出不合乎需要的(1S，2R,5R)對(duì)映體來進(jìn)行步驟6(例如沉淀式SIa的化合物)，由此，隨后將包含更合乎需要的(1R,2S，5S)對(duì)映體(例如式SI的化合物)的濾液進(jìn)行后處理，以對(duì)映體過量增加的方式獲得更合乎需要的對(duì)映體。在這些實(shí)施方案中，濾液的后處理可以任選包括通過用所選擇的D-酸來處理濾液，從濾液中第二次沉淀所需要的(1R,2S,5S)對(duì)映體，如下面步驟6詳細(xì)所述，或只蒸發(fā)出溶劑，提供固體。下面詳細(xì)討論反應(yīng)路線I所表示方法的每個(gè)步驟。步驟1-酰亞胺形成前體酰亞胺是按照下列兩個(gè)方法之一、由蒈酮(caronic)酸(IIa)起始原料形成的方法A:—步形成酰亞胺，和方法B:使用不同的反應(yīng)物，兩步形成酰亞胺。制備薪酮酸酐的方法在本領(lǐng)域是已知的，并且該化合物可以例如用US公開出版物No.2005/0059648Al中公開的合成法來制備，在該出版物的實(shí)施例1中詳述了按照公開方法、由菊甲酸乙酯(ethylchrysanthemumate)制備該酸酐的方法。示于反應(yīng)路線II中的另一個(gè)方法，可以用來提供起始原料，可將起始原料分離或原位使用，形成式III的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>如反應(yīng)路線II所示，將外消旋3,3-二甲基-環(huán)丙烷-l,2-二羧酸(IIa)溶解/懸浮在甲苯中，在硫酸的存在下用乙酸肝處理，優(yōu)先形成順式-蒈酮酸酐(式II)?？梢詫㈨樖?蒈酮酸肝分離使用?；蛘撸瑢⒌玫降陌樖?蒈酮酸酐的反應(yīng)混合物用氫氧化銨處理，形成開環(huán)中間體，并且在單釜反應(yīng)中原位加熱形成式iii的酰亞胺。方法A:可以將蒈酮酸酐(式ii)在合適的溶劑中催化轉(zhuǎn)變?yōu)槭絠ii的化合物，得到式iii的酰亞胺。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選使用選自水、四氫呋喃、曱醇、異丙醇、曱基異丁基酮、二曱苯和曱酰胺的溶劑。進(jìn)行該轉(zhuǎn)化的合適催化劑包括例如4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二曱基吡啶。在氮源的存在下使用催化劑。合適的氮源試劑包括但不局限于NH3、NH4OH、H2NC(0)NH2、H2NC(0)H、NH402CH和NH402CCH3。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選在大約IO'C至大約200°C的溫度下進(jìn)4于反應(yīng)。方法B(兩步)由瞽酮酸酐(式ii)提供式ni化合物的第二個(gè)方法是兩步工序，得到式in的酰亞胺。步驟Bi:式iib的中間體烷基酰亞胺是由蒈酮酸酐、通過在溶劑的存在下與選自芳烷基、取代的芳烷基或烯基胺的試劑反應(yīng)制備的。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選使用選自芳基CH2NH2和烯丙基NH2的胺。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選使用選自下列的溶劑叔丁基曱醚(TBME)，四氬呋喃，甲醇，曱苯，二曱苯和其兩種或多種的混合物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選在大約0。C至大約20(TC的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。步驟Bii:可通過使用金屬介導(dǎo)的氫解反應(yīng)條件氫化中間體，將式iib的中間體烷基酰亞胺轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔飅ii。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選在氬氣的存在下使用包含鈀/碳(Pd/C)的催化劑。合適反應(yīng)條件的一個(gè)例子可以在下面參考文獻(xiàn)中得到r.C.Bernotasandr.v.Cube,辦/7f/ze"cComw冊(cè)/ca"cw,1990,20,1209。步驟2:原、轉(zhuǎn)變?yōu)檫量┩榄h(huán)，得到式iv的二環(huán)化合物。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選使用選自氫化鋰鋁("LiAlH4")、二氫化二(2-曱氧基乙氧基)鋁鈉("Red-A^，，)和硼烷的試劑來進(jìn)行這種還原。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選使用選自下列的溶劑進(jìn)行還原反應(yīng)四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，叔丁基甲醚，1，2-二曱氧基乙烷，曱苯和其兩種或多種的混合物。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選通過蒸出溶劑來分離產(chǎn)物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選在大約-20。C至大約80。C的溫度下進(jìn)行還原反應(yīng)。任選地，通過式IV的化合物與酸反應(yīng)，式IV的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鹽(式IVB的化合物)。合適的酸包括但不局限于無機(jī)酸，例如，HC1，HBr，HI，HN03或H2S04。在一些實(shí)施方案中，為了給這種處理提供無機(jī)酸溶液，優(yōu)選使用合適的有機(jī)溶劑，例如醇溶劑，例如甲醇和異丙醇。步驟3:將式IV的二環(huán)化合物中的吡咯烷環(huán)氧化，得到相應(yīng)的亞胺。由于引入到吡咯烷環(huán)中的許多鍵可以引入到環(huán)上兩個(gè)位置中的任何一個(gè)，所以該步驟可以得到式Va和Vb的異構(gòu)體化合物的混合物。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選如下進(jìn)行氧化用氧化試劑和催化數(shù)量的銀催化劑處理式IV的化合物，氧化試劑選自銨、堿金屬或堿土金屬過硫酸鹽(peroxodisulfate)，更優(yōu)選過硫酸鈉或過硫酸鉀，銀鹽催化劑例如硝酸銀優(yōu)選從大約0.01至大約0.10摩爾當(dāng)量。在這些實(shí)施方案中，優(yōu)選使用包含水的溶劑或水/溶劑混合物，例如水與選自乙腈的溶劑混合，和其混合物。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，氧化劑選自烴或醚化溶劑(例如己烷，正庚烷和叔丁基甲醚)中的二氧化錳(IV)。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選使用選自水/溶劑混合物中的脲過氧化氫和過氧化氫的過氧化物。在使用過氧化物的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，水/溶劑混合物的溶劑選自乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、叔丁基甲醚(丁BME)、己烷、四氫呋喃和2-甲基-四氬呋喃和其兩種或多種的混合物，利用0.001至0.10摩爾當(dāng)量的錳(III)鹽進(jìn)行催化，例如(lR,2R)-(-)-[l，2-環(huán)己烷二氨基-N,N，-二(3,5-二-叔丁基亞水楊基)]-錳(III)氯化物([R,R畫Salen]Mn川Cl)，(lS，2S)-(+)隱[l，2-環(huán)己烷二氨基-N，N，-二(3,5-二-叔丁基亞水楊基)]錳(III)氯化物，([S，S-Salen]Mn川Cl)，和銅鹽，例如醋酸銅，和任選四曱基乙二胺。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選使用氯化溶劑(例如二氯曱烷或1，2-二氯苯)中的亞碘酰苯(PhIO)。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選在堿金屬氰化物優(yōu)選氰化鉀的存在下使用過疏酸鉀與硝酸銀。在使用這種氧化方法的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選使用水作為反應(yīng)介質(zhì)，并將進(jìn)行氧化的吡咯烷底物懸浮在其中。在步驟3中使用過硫酸鉀/硝酸銀氧化的一些實(shí)施方案中，與底物存在的量相比較，優(yōu)選使用催化數(shù)量的硝酸銀，例如大約2mol。/。至大約10mol%，更優(yōu)選大約5至大約7.5mol%。在一些實(shí)施方案中，基于待氧化的吡咯烷底物的量，優(yōu)選，使用至少大約1.1當(dāng)量的過硫酸鉀以及大約2.3當(dāng)量至大約3.0當(dāng)量的氬氧化鈉，溶于大約IO體積至大約15體積水中。在使用過硫酸鹽/硝酸銀氧化方法的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，在反應(yīng)混合物中使用至少2當(dāng)量的堿金屬氰化物，優(yōu)選氰化鉀。在步驟3的使用過硫酸鹽氧化的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，在大約-5。C至大約+5。C、更優(yōu)選大約-5。C至大約0。C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。在步驟3使用過硫酸鉀氧化的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選如下后處理反應(yīng)用硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應(yīng)，將產(chǎn)物提取到曱基叔丁基醚(MTBE)中，濃縮提取物，通過向溶液中加入曱醇來用曱醇替代MTBE，并蒸出MTBE。在使用這種后處理的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，使用產(chǎn)物亞胺的曱醇化溶液，其是在本發(fā)明方法的后面步驟中直接通過后處理提供的。步驟4-亞胺的氰基官能化，和步驟5-氰基的水解在步驟4中，將包含式Va和Vb異構(gòu)體(本文也稱為式V的化合物)的二環(huán)化合物消旋體的亞胺環(huán)用氰基官能團(tuán)進(jìn)行官能化。氰基的加成發(fā)生在碳2上，優(yōu)先在亞胺環(huán)的背面進(jìn)攻，由此形成二環(huán)化合物的環(huán)丙基環(huán)的亞曱基凸出(project)。相應(yīng)地，氰基的加成優(yōu)先形成兩個(gè)對(duì)映體之一，參考反應(yīng)路線I，如括號(hào)中所示的消旋體VI形式。官能化是在氰化試劑的存在下進(jìn)行的，氰化試劑是例如氫氰酸氣體(HCN)或使用堿金屬、堿土金屬或過渡金屬氰化物優(yōu)選氰化鈉或氰化鉀和三曱基甲硅烷基氰化物("TMSCN")在無機(jī)酸的存在下原位產(chǎn)生的。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，在質(zhì)子極性溶劑(優(yōu)選曱醇或甲醇("MeOH")和叔丁基曱醚("TBME")的混合物)的存在下，將氰化試劑加入到式V化合物的懸浮液中。在使用這種方法的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選加入酸，使得溶劑呈酸性，酸選自無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸和碌u酸，和有枳j酸，例如醋酸和甲酸。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，反應(yīng)混合物在大約-1(rc至大約+i2o。c(優(yōu)選o。c)的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，基于所使用式V化合物的總量，使用大約1.0至大約1.5摩爾當(dāng)量的氰化試劑的量。在一些實(shí)施方案中，加入氰酸之后，不用分離產(chǎn)物，在氰化了的消旋體產(chǎn)物上進(jìn)行溶劑解，參考反應(yīng)路線I，步驟5，消旋體VI水解得到消旋體VII。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，在摩爾過量的無機(jī)酸例如HC1、HBr、HI和斬u酸的存在下，用ROH進(jìn)行水解，其中上面所定義的R優(yōu)選曱基，而后用摩爾過量的堿例如碳酸氫鈉或氨處理。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，在大約-30。C至大約25。C的溫度下進(jìn)行溶劑解反應(yīng)，更優(yōu)選在大約-10。C或更低的溫度下進(jìn)行水解。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，使用氰化鉀進(jìn)行氰化反應(yīng)，并且基于待氰化的亞胺的量，在大約1.1當(dāng)量至大約2當(dāng)量冰醋酸的存在下，將步驟3中制備的亞胺消旋體懸浮在大約7至大約IO體積曱醇中。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選在大約-10。C至大約0。C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。在使用KCN/醋酸方法進(jìn)行氰化反應(yīng)的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選如下進(jìn)行溶劑解步驟(參考反應(yīng)路線I，步驟5):所有底物已經(jīng)氰化之后，將曱醇化的反應(yīng)混合物冷卻至大約-20°C至大約-25。C的溫度，基于氰化底物存在的量，用大約3.2至大約7當(dāng)量HC1氣體處理冷卻的反應(yīng)混合物。在使用這種后處理的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，將所需數(shù)量的HC1氣體鼓入反應(yīng)混合物中，同時(shí)保持反應(yīng)混合物在大約-10。C或更低的溫度。在使用這種后處理的一些實(shí)施方案中，將所需數(shù)量的HC1鼓入反應(yīng)混合物中之后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，以結(jié)束曱醇醇解反應(yīng)，由此提供式VII的消旋體。在使用這種后處理的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，在高溫例如大約50。C至大約60。C下結(jié)束曱醇醇解。在使用這種后處理的一些實(shí)施方案中，甲醇醇解反應(yīng)結(jié)束之后，優(yōu)選，將反應(yīng)混合物濃縮為漿液，用大約4體積至大約8體積的MTBE和大約4體積的水稀釋漿液，冷卻混合物至大約-5i:至大約+5。C的溫度，并將溶于兩個(gè)額外體積水中的大約0.2當(dāng)量磷酸三鉀加入到冷卻混合物中。在使用這種后處理方法的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，用堿水溶液將pH值調(diào)節(jié)至大約pH9至大約pH9.5，同時(shí)保持混合物的溫度在大約(TC至大約+5。C。在使用這種后處理的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，分離出MTBE層，洗滌，濃縮至大約'/2至大約，1/3體積，加入曱醇之后，通過蒸出MTBE而用曱醇替代濃縮液中的MTBE。在使用這種后處理的一些實(shí)施方案中，將得到的包含式VII消旋體的曱醇溶液在步驟6中使用。步驟6-對(duì)映體鹽的形成參考反應(yīng)路線I的步驟6，所選擇對(duì)映體鹽的形成是如下實(shí)現(xiàn)的向式VII的消;旋體添加(a)D-DTTA(二-對(duì)曱苯酰-D-酒石酸)或D-DBTA(二苯曱?；?D-酒石酸)，以沉淀(1R,2S，5S)對(duì)映體；或(b)L-DTTA(二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸)或L-DBTA(二苯甲?；?L-酒石酸)，以沉淀(1S,2R,5R)對(duì)映體。這些手性酸中的每一個(gè)是可商業(yè)購(gòu)買的試劑。如上所述，D-DTTA與以式VII的消旋體形式存在的(1R,2S，5S)對(duì)映體反應(yīng)，L-DTTA與以式VII的消旋體形式存在的(1S,2R，5R)對(duì)映體反應(yīng)，沉淀出相應(yīng)的二-對(duì)曱苯酰-酒石酸鹽，至少大約90%對(duì)映體過量。同樣，D-DBTA與以式VI的消旋體形式存在的(1R,2S，5S)對(duì)映體反應(yīng)，L-DBTA與以式VII的消旋體形式存在的(1S,2R，5R)對(duì)映體反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的二苯甲?；?酒石酸鹽，至少大約85%對(duì)映體過量。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選，在該步驟中使用選自曱醇、TBME和其混合物的溶劑。當(dāng)使用混合溶劑時(shí)，優(yōu)選，TBME:MeOH的使用比例是大約2:1至大約4:1。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選在大約15。C和大約5CTC的溫度下進(jìn)行沉淀反應(yīng)。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，按照下列方法，將步驟6中沉淀的對(duì)映體鹽，例如式SI和SIa的鹽，例如式SI的DTTA鹽，轉(zhuǎn)變?yōu)镠C1鹽，隨后用于HCV蛋白酶抑制劑化合物的合成。在一些實(shí)施方案中，將分離的對(duì)映體鹽懸浮在異丙醇和MTBE的混合物中，優(yōu)選異丙醇MTBE的體積比是大約1:7至大約1:8。用大約1.18至大約1.20當(dāng)量的鹽酸/異丙醇溶液(基于使用的鹽量)(優(yōu)選具有5M或更低的濃度)處理這種懸浮液。在使用任選的HC1鹽轉(zhuǎn)化步驟的一些實(shí)施方案中，當(dāng)轉(zhuǎn)化進(jìn)行至結(jié)束時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物，以確保鹽酸鹽沉淀。當(dāng)沉淀結(jié)束時(shí)，過濾分離沉淀，并真空干燥。提供下列非限制性實(shí)施例，以進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明?？梢詫?shí)施對(duì)本公開的材料、方法和反應(yīng)條件的許多改進(jìn)、改變和變換，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。所有的這種改進(jìn)、改變和變換都準(zhǔn)備包括在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。實(shí)施例除非另有說明，所有的溶劑和試劑是商業(yè)制品，并原樣使用。除非另有說明，下列縮寫在實(shí)施例中具有下面敘述的含義mL-毫升g:克eq二當(dāng)量THF-四氫呔喃MeOH二曱醇TBME二甲基叔丁基醚AC乙腈Pl^苯基步驟1:6,6-方法A:二曱基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮(III)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>實(shí)施例Al向燒瓶中加入300克11(2.1摩爾，l叫)和300毫升水。同時(shí)攪拌，將混合物冷卻至0至10°C。將225毫升NH4OH溶液(14.8MNH3，在水中)(3.3摩爾，1.5叫)慢慢地加入到反應(yīng)混合物中，同時(shí)攪拌。在加入期間，保持反應(yīng)混合物溫度低于40°C。加入結(jié)束之后，將批料升溫至105至115。C，蒸餾收集水，同時(shí)避免蒸汽蒸餾出產(chǎn)物。一旦蒸餾結(jié)束，將反應(yīng)混合物逐漸地加熱至165至180。C之間，以結(jié)束環(huán)化。然后將反應(yīng)混合物冷卻至60至70。C之間的溫度，加入200毫升THF。將反應(yīng)混合物再加熱至135至140°C，蒸餾收集溶劑。將反應(yīng)混合物再冷卻至60至70。C之間的溫度，加入200毫升THF和500毫升正庚烷。用5小時(shí)將反應(yīng)混合物冷卻至0至10°C,而后攪拌0.5至1小時(shí)，使產(chǎn)物結(jié)晶。收集晶體，洗滌，干燥，得到化合物III白色晶體粉末(產(chǎn)率90-95%)。'HNMR(CDC13)57.55(bs，1H),2.31(d,J=1.12Hz，2H)，1.35(s，3H),1.24(s，3H).實(shí)施例A2向配備有溫度傳感器、蒸餾器和機(jī)械攪拌器的12升燒瓶中加入l500.0克蒈酮酸酐(式II，10.7摩爾)。向燒瓶中加入1500毫升水，而后逐滴加入NH4OH(273.4克，16.1摩爾)。在常壓下，蒸餾收集水2小時(shí)。然后將混合物加熱到155°C，額外攪拌22小時(shí)。通過'HNMR和HPLC分析表明，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化不完全。然后向混合物中額外加入NH4OH(50.4克，3.0摩爾)。將混合物加熱至155°C，保持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至120°C，向燒并瓦中逐滴加入7500毫升乙酸正丁酯(n-BuOAc)。加熱混合物，并在120。C-130。C的溫度下保持。在環(huán)境壓力下，蒸餾收集n-BuOAc(6000毫升)和水(200毫升)。然后將混合物冷卻至IO(TC,逐滴加入正庚烷(6000毫升)，保持內(nèi)部溫度在90和98。C之間。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫過夜。過濾白色懸浮液，用正庚烷(4500毫升)洗滌濾餅。將濕產(chǎn)物在真空烘箱中在4(TC干燥，得到式III的氮雜-二酮化合物(1413.3克，95%)類白色固體。實(shí)施例A3反應(yīng)i各線IIllaIIlib川由3,3二甲基-環(huán)丙烷-l,2-二羧酸(IIa)、經(jīng)由蒈酮酸酐II制備酰亞胺III是如下進(jìn)行的將50克順式/反式-3,3-二甲基-l，2-環(huán)丙烷二羧酸(1Ia)在甲苯(75毫升)中成漿、并加入乙酸酐(60毫升)。然后，加入濃硫酸(0.5毫升)，慢慢地蒸餾出曱苯。將反應(yīng)混合物加熱至大約190°C，同時(shí)蒸餾收集剩余的揮發(fā)性化合物。將反應(yīng)在5(TC以下冷卻，加入THF(50毫升)。冷卻至大約0。C后，慢慢地加入氫氧化銨(32毫升，大約14.8N)，同時(shí)保持溫度低于15°C。然后將混合物慢慢地加熱到110°C，同時(shí)蒸出THF。將反應(yīng)分階4殳進(jìn)一步加熱至180°C。冷卻并加入THF(15毫升)后，將反應(yīng)再加熱至140°C,同時(shí)蒸餾收集溶劑。將混合物冷卻，加入THF(15毫升)和正庚烷(30毫升)。蒸餾溶劑，而后冷卻，得到晶體酰亞胺HI(產(chǎn)率85%)。方法B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>向配備有溫度傳感器、冷凝器和機(jī)械攪拌器的三頸圓底燒瓶中加入25.0克式II的化合物(蒈酮酸酐)。向燒瓶中加入9.37毫升甲酰胺(10.61克，0.424當(dāng)量，以酸酐為基準(zhǔn))，而后加入2.43克4-N，N-二曱基氨基吡啶(DMAP，0.1當(dāng)量)。將容器用氮?dú)獯祾?，并將反?yīng)混合物加熱到145°C，同時(shí)攪拌，繼續(xù)加熱2.5小時(shí)。質(zhì)子NMR測(cè)定之后，表明酸酐完全耗盡，將溶液冷卻至90。C，向容器中裝入50毫升二甲笨(2體積)。然后將反應(yīng)混合物加熱到145°C，同時(shí)攪拌。繼續(xù)加熱2.5小時(shí)，同時(shí)操作Dean-Stark冷凝器，收集水/曱酰胺共沸物。從反應(yīng)混合物中除去過量的曱酰胺和所有的中間體轉(zhuǎn)化之后，將反應(yīng)混合物冷卻至80°C。然后向反應(yīng)燒瓶中加入18.75毫升庚烷(0.75體積)，并將反應(yīng)混合物溫度維持在80°C。結(jié)束加入庚烷之后，用2小時(shí)將反應(yīng)混合物冷卻至0。C,在0。C至5。C的溫度下保持30分鐘，同時(shí)攪拌。最后，將反應(yīng)混合物在該溫度范圍保持30分鐘，同時(shí)攪拌，在此期間，形成沉淀。過濾收集固體，用兩個(gè)50毫升等份的冷庚烷洗滌，在真空烘箱中、在50。C干燥24小時(shí)。方法C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>向燒瓶中加入51.32克11(0.37mol，1叫)和50毫升TBME。同時(shí)攪拌，將混合物冷卻至0和l(TC之間。用大約30分鐘逐滴加入40.0毫升千胺(39.24克，0.37摩爾，1叫)。加入結(jié)束之后，在60和70。C之間蒸餾除去TBME，并將混合物逐漸加熱到170和180。C之間的內(nèi)部溫度。將溶液在170和18(TC之間保持大約3至5小時(shí)，以結(jié)束環(huán)化。將得到的溶液冷卻至60和70。C之間，加入100毫升5%水/異丙醇溶液，并將混合物冷卻至室溫。進(jìn)一步冷卻至0和10。C之間后，過濾分離產(chǎn)物，用干凈的冷異丙醇沖洗，在真空烘箱中干燥，得到70.99克千基酰亞胺IIB(85%)。'HNMR(CDC13)57.39(m，2H);7.28(m，3H);4.53(s，2H);2.31(s,2H);1,20(s,3H);l.Ol(s,3H)。使用常規(guī)氫解條件(H2,Pd/C)，可將該產(chǎn)物去保護(hù)，得到III。步驟2:6，6-二甲基-3-氮雜-二環(huán)[3丄0]己烷(IV)的制備將LiAlH4(500毫升，2.4M，1.2摩爾，1.67叫)的THF溶液加入到配備N2入口的3頸燒瓶中。將燒瓶的內(nèi)含物升溫至40°C，同時(shí)用氮?dú)獯祾摺?00克111(0,72摩爾，1叫)和400毫升THF加入到第二個(gè)燒瓶中，攪拌，直到形成澄清溶液為止。然后，用大約0.5至1小時(shí)，將包含III的溶液(在第二個(gè)3頸燒瓶中)加入到包含LiAlH4的反應(yīng)混合物(在第一個(gè)3頸燒瓶中)中，同時(shí)使溫度增加至大約70。C(回流)。用100毫升THF沖洗第二個(gè)燒瓶，將其加入到反應(yīng)混合物中，以確保完全轉(zhuǎn)移III。一旦溶液加入完畢，將反應(yīng)混合物維持在回流溫度上，攪拌，直到反應(yīng)完成為止(大約3小時(shí))。向配備氮?dú)馊肟诘?頸燒瓶中加入674克酒石酸鉀鈉四水合物(2.39mol，3.32叫)和191克氬氧化鈉(4.78mol，6.64叫)、800毫升H20和300毫升TBME。將混合物在15和25。C之間攪拌大約1小時(shí)，或直到所有固體溶解為止。用大約10到20分鐘，將反應(yīng)混合物通過套管轉(zhuǎn)移到兩相驟冷混合物中。將反應(yīng)燒瓶用30毫升TBME沖洗，將其也通過套管轉(zhuǎn)移到驟冷燒瓶中。將兩相混合物額外攪拌15到30分鐘，在40。C下分層。用100毫升TBME提取水層兩次。將合并的有才幾層分級(jí)蒸餾，得到IV無色液體(64.5克，88%)。'HNMR(CDCl3，400MHz):53.07(m，2H)，2.89(d,2H,J=11.6Hz),1.56(brs,1H)，1.25(m2H),l.OO(s，3H),0.98(s，3H).或者，將上面的化合物IV的TBME溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槠湎鄳?yīng)的鹽酸鹽。首先，蒸餾除去TBME。其次，取18.6克等份的包含化合物IV的濃縮液，并加入到配備有機(jī)械攪拌器、N2管線、通過24-40個(gè)隔片固定的玻璃管和接到3NNaOH鼓泡器的接頭的500毫升3頸燒瓶中。將溶液冷卻到-20。C，并在-20和-23。C之間保持，將氣態(tài)的HC1鼓入溶液，同時(shí)攪拌10分鐘。白色沉淀很快明顯出現(xiàn)。通過NMR檢測(cè)反應(yīng)，并且如果需要的話，額外鼓入氣態(tài)的HC1。在N2保護(hù)氣氛中，過濾沉淀，在N2氛圍中用冷卻的庚烷(-60。C,40毫升)洗滌，干燥之后，得到13.9克(70%)IV*HC1鹽。'HNMR(CDC13，400MHz):57.90(BS,1H),3.55(d,J=16.4，2H)，3.15(d，J=16.4，2H)，1.60(m,2H),1.10(s，3H),1.02(s，3H).<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在-5。C,向燒瓶中加入41.4克NaOH(1.04mol,2.3叫)和134克K2S208、750毫升水和IOO毫升乙腈。加入50克IV(0.45mol，1.0叫)，并將反應(yīng)混合物再次冷卻到-5。C。用1-2小時(shí)將20毫升AgN03水溶液(3.9克，0.0225mol，0.05叫)加入到反應(yīng)混合物中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在-5和0。C之間。將反應(yīng)混合物升溫至0至2°C,并使反應(yīng)進(jìn)行結(jié)束。當(dāng)結(jié)束時(shí)，將混合物升溫至室溫，并用360毫升TBME稀釋。分離各層，用TBME提取水層。將合并的有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾。通過分餾純化溶液，得到V無色油，其靜置時(shí)凝固，形成白色結(jié)晶固體V(65-75。/o產(chǎn)率)。'HNMR(CDC13)57.30(t,J=2.2Hz，1H),3.80(ddd，J=6.8，1.4,0.6Hz，1H)，3.49(dd,J=4.7,2.8Hz,1H),2.06(dd，J=6.0,1.7Hz，1H),1.61(dd,J=6.6,1.8Hz，1H),1.03(s,3H)，0.68(s,3H),步驟4和5:通過相應(yīng)的氰基-化合物(VI)制備6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2(RS)-羧酸曱酉旨(VIIA)實(shí)施例4a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>旋物外消旋混合物向燒瓶中加入47克亞胺V(0.43mol，1.0叫)、350毫升曱醇和30.9克KCN(0.47mol，1.1叫)。將混合物冷卻至-5。C，逐滴加入85.0毫升HCl(0.2克/毫升，在MeOH中)(0.46mol,1.1叫)，同時(shí)保持溫度在-5至-2。C之間。攪拌混合物，直到反應(yīng)完成為止。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-20至-30。C,并將64.5克氣態(tài)HC1(1.77mol,4.1叫)慢慢地鼓到反應(yīng)混合物中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度。加入完成之后，將反應(yīng)混合物慢慢地升溫至室溫。VI，'HNMR(CDC13)53.93(d，J=4.0Hz,1H)，3.30(dt，J=10.9，5.4Hz，1H),1.02(s，3H),2.99(dd，J=10.6，3.5Hz，1H)，1.83(s，1H)，1.56(d，J=7.1Hz，1H),1.48(dd,J-7.3,5,0Hz,1H),1.03(s,3H).然后將反應(yīng)混合物冷卻至-20至-30。C，并將29.0克氣態(tài)氨(1.81mol，4.2叫)慢慢地鼓到反應(yīng)混合物中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度，直到pH值是10為止。將反應(yīng)混合物升溫至-l(TC，過濾，用TBME洗滌濾餅。濃縮濾液，用水和TBMEl是取殘余物。分層之后，用MgS04干燥TBME溶液，過濾，減壓濃縮，得到58克VIIA(82。/。產(chǎn)率)。'HNMR(CDC13)S3.67(s，3H)，3.59(s,1H)，3J(dd,J=10.2，5.1Hz,1H),2.88(d，J-10.2Hz，1H)，1.98(s,IH)，1.41(d，J=7.1Hz，1H),1.25(dd，J=7.1，5.1Hz,1H),1.04(s,3H)，0.95(s,3H).實(shí)施例4b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>消旋體消旋體消旋體向燒瓶中加入329毫升甲醇、47克先前制備的式V的亞胺外消消合外混旋混合物和30.9克KCN(l.l當(dāng)量)。攪拌混合物，并冷卻至-10。C的溫度。在繼續(xù)攪拌下，在大約30分鐘期間內(nèi)向冷卻的混合物中加入28.4克冰醋酸(l.l當(dāng)量)，同時(shí)保持溫度。加入醋酸之后，攪拌混合物幾分鐘，同時(shí)保持溫度。當(dāng)所有亞胺已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榍杌雍衔?式VI的消旋體)時(shí)，將反應(yīng)混合物的溫度降低至大約-25。C，并將66克HC1氣體鼓入反應(yīng)混合物中。在噴入HC1氣體期間，保持反應(yīng)混合物的溫度低于-10。C。全部數(shù)量的HC1鼓入混合物中之后，將混合物升溫至室溫，額外攪拌16小時(shí)，以完成氰基化合物的水解，由此提供式VII的消旋體。水解完成之后，將反應(yīng)混合物濃縮至in毫升的體積。濃縮之后，加入376毫升MTBE和188毫升水。將混合物冷卻至-5。C，在攪拌條件下，加入包含18.3克K3P04的94毫升H20溶液，同時(shí)保持溫度。通過加入63.3毫升25%NaOH水溶液，將混合物的pH值調(diào)節(jié)至pH9.5。在該過程期間，保持反應(yīng)混合物的溫度在-5。C至0°C。分離反應(yīng)混合物的有機(jī)和水層。用235毫升MTBE提取水層。將MTBE提取物與有機(jī)層混合，用5等份的鹽水溶液洗滌合并的有機(jī)物。將得到的有機(jī)溶液在本發(fā)明方法的下一步中使用。通過GC分析等份溶液，表明以82。/。的產(chǎn)率提供式Vila的外消旋氮雜雙環(huán)-羧酸酯(以所使用的式V亞胺的量為基準(zhǔn))。步驟6:6,6-二曱基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷-(2S)-羧酸曱酯D-DTTA鹽(IB)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在室溫下，向燒瓶中加入4.2克D-DTTA(10mmol)和22毫升曱醇。攪拌反應(yīng)混合物，直到溶解為止。接下來，用10分鐘時(shí)間加入4.2克的3.7克(21.9mmol)VIIA(在41毫升TBME中)，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，或者直到鹽開始形成為止。然后將反應(yīng)混合物升溫至40-50°C，并在此溫度下保持l小時(shí)。然后用20分鐘時(shí)間將混合物冷卻至15-25。C之間的溫度，并攪拌1小時(shí)。過濾懸浮液，用TBME(15毫升)洗滌濾餅。在40-50。C溫度下千燥濾餅，得到4.86-5.0克IB的典型產(chǎn)率(40-42%)，具有95-97%e.e。)HNMR(400MHz,CDC13)S7'92(d，J=8.2Hz，4H),7.16(d，/=8.1Hz，4H)，7.05(bs，3H)，5.70(s,2H)，4.21(d,7=1.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.68(dd,/=12.4,6.2Hz，1H)，3.30-3.27(m,1H),2.36(s,6H),1.66-1.64(m,1H)，1.53-1.49(m,1H)，0.97(s，6H).任選的轉(zhuǎn)化步驟將6，6-二曱基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-(2S)-羧酸酯D-DTTA鹽(IB)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>向配備塔頂攪拌器、漏斗和滴液漏斗的3頸半夾套燒瓶中加入200.13克(360.2mmol)步驟6制備的DTTA鹽。在環(huán)境條件下，通過漏斗加入60毫升異丙醇(2.18當(dāng)量，以加入的鹽量為基準(zhǔn))和450毫升(10.49當(dāng)量)甲基叔丁基醚(MTBE)。除去漏斗，在漏斗位置處用溫度傳感器密封燒瓶。在環(huán)境條件下，伴隨著攪拌，用15分鐘時(shí)間將87毫升4.97M異丙醇/HC1(1.20當(dāng)量)通過滴液漏斗加入到反應(yīng)混合物中。完成加入HC1之后，繼續(xù)攪拌5分鐘，然后用2.5小時(shí)通過滴液漏斗加入額外的670毫升MTBE,同時(shí)在環(huán)境條件下繼續(xù)攪拌。加入額外的MTBE完畢后，在環(huán)境條件下繼續(xù)攪拌1.25小時(shí)。在此階段的末期，將反應(yīng)混合物冷卻至IO.(TC,保持靜態(tài)30分鐘。在布氏漏斗中收集得到的沉淀，用等份的下列溶劑(每個(gè)等份溶劑在洗滌濾液之前冷卻至4。C)洗滌依次用兩等份的150毫升MTBE,而后用一等份的120毫升MTBE。將得到的白色固體在真空烘箱(23，5mmHg)中、在室溫下干燥三天，同時(shí)將氮?dú)獯祾咄ㄟ^真空烘箱。干燥產(chǎn)物的重量表明未校正的產(chǎn)量為66.27克(以起始使用的鹽量為基準(zhǔn)產(chǎn)率為89.4%)。盡管本發(fā)明已經(jīng)用和在上面列出的具體實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，見的。所有的這種備選方案、改進(jìn)和改變都將落入本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.制備式IA的(1R，2S，5S)鹽或式IaA的(1S，2R，5R)鹽的方法:其中R表示烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基取代的芳烷基，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；“Xd”選自D-DTTA(二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸)和D-DBTA(二苯甲酰基-D-酒石酸)，“Xl”選自L-DTTA(二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸)和L-DBTA(二苯甲?；?L-酒石酸)，所述方法包括:(1)將式II的化合物轉(zhuǎn)化為式III的化合物(2)將式III的化合物還原，得到式IV的化合物(3)將式IV的化合物氧化，得到包含式Va和Vb的亞胺的外消旋混合物:(4)將式Va和Vb的亞胺的外消旋混合物氰化，形成式VI的反式化合物的外消旋混合物:(5)任選地，不用分離，對(duì)式VI的化合物外消旋混合物用ROH進(jìn)行溶劑解，形成式VII的化合物外消旋混合物，其中R如上面所定義:和(6)使式VII的化合物外消旋混合物與選自下列的酸反應(yīng):(i)與二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸和二苯甲?；?D-酒石酸反應(yīng)，形成式IA的鹽化合物:和(ii)與二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸和二苯甲?；?L-酒石酸鹽反應(yīng)，形成式IaA的鹽化合物:其中R、Xl和Xd如上所述。2.按照權(quán)利要求1的方法，其中R是烷基。3.按照權(quán)利要求1的方法，其中R是(CrQ)烷基。4.按照權(quán)利要求1的方法，其中R是芐基或苯基。5.按照權(quán)利要求1的方法，其中用一步將式II的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀II的化合物。6.按照權(quán)利要求1的方法，其中用包括兩步的方法將式II的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀II的化合物，其中首先將式II的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀IB的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R,是芳烷基、取代的芳烷基或烯基；然后，將式IIB的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀II的化合物。7.按照權(quán)利要求6的方法，其中R,是節(jié)基或烯丙基。8.按照權(quán)利要求1的方法，其中使式VII的化合物外消旋混合物與二-對(duì)曱苯酰-D-酒石酸反應(yīng)，沉淀出式IA化合物的(1R,2S,5S)-I二畫對(duì)曱苯酰-D-酒石酸鹽。9.按照權(quán)利要求8的方法，其中在沉淀中的對(duì)映體過量是90-98%SG。10.按照權(quán)利要求8的方法，其中在沉淀中的對(duì)映體過量是94-96%ee。11.按照權(quán)利要求1的方法，其中使式VII的消旋體與二-對(duì)曱苯酰-L-酒石酸反應(yīng)，沉淀出式IaA化合物的(1S,2R,5R)-I二-對(duì)曱苯酰-L-酒石酸鹽。12.按照權(quán)利要求11的方法，其中在沉淀中的對(duì)映體過量是90-98%ee。13.按照權(quán)利要求11的方法，其中在沉淀中的對(duì)映體過量是95-97%ee。14.權(quán)利要求8和11的任何一項(xiàng)的方法，其中"R"是甲基。15.權(quán)利要求11的方法，進(jìn)一步包括下列步驟，其中，從上清液中分離沉淀，使上清液與二-對(duì)曱苯酰-D-酒石酸反應(yīng)，沉淀出式IA化合物的(1R，2S,5S)-I二-對(duì)曱苯酰-D-酒石酸鹽。16.權(quán)利要求1的方法，其中轉(zhuǎn)化步驟1是使用DMAP和曱酰胺進(jìn)行的。17.權(quán)利要求1的方法，其中轉(zhuǎn)化步驟1是使用氬氧化銨和乙酸丁酯進(jìn)行的。18.按照權(quán)利要求1的方法，其中在還原步驟2中的還原劑選自氫化鋰鋁、硼氫化鋰、二氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉和硼烷。19.按照權(quán)利要求1的方法，其中在氧化步驟3中的氧化劑選自K2S208/AgN03;亞碘酰苯；二氧化錳(IV);和H202/[(R,R)-或(S,S)畫Salen]Mn'"Cl。20.按照權(quán)利要求1的方法，其中氧化步驟3進(jìn)一步包括產(chǎn)物式(V)化合物的分離用MTBE提取反應(yīng)混合物，向MTBE提取物中加入曱醇，蒸出MTBE,提供式(V)化合物的曱醇溶液。21.按照權(quán)利要求1的方法，其中在氰化步驟4中的氰化試劑選自(i)HCN;和(ii)在酸存在下的KCN、NaCN和三曱基曱硅烷基氰化物(TMSCN)。22.按照權(quán)利要求1的方法，其中溶劑解步驟5的溶劑是曱醇。23.按照權(quán)利要求l的方法，其中溶劑解步驟5進(jìn)一步包括酸，酸選自HC1、HBr、HI—H2S04。24.按照權(quán)利要求1的方法，其中使式VII的化合物外消旋混合物與二苯曱?；?D-酒石酸反應(yīng)，沉淀出式IA化合物的(1R，2S，5S)-I二苯甲?；?D-酒石酸鹽。25.按照權(quán)利要求24的方法，其中對(duì)映體過量是85%ee-95%ee。26.按照權(quán)利要求25的方法，其中對(duì)映體過量是85%ee-90%ee。27.按照權(quán)利要求1的方法，其中使式VII的消旋體與二苯曱?；狶-酒石酸反應(yīng)，沉淀出式IaA化合物的(lS，2R,5R)-I二苯曱?；?L-酒石酸鹽。28.按照權(quán)利要求27的方法，其中在沉淀中的對(duì)映體過量是85%ee-95%ee。29.按照權(quán)利要求28的方法，其中在沉淀中的對(duì)映體過量是85%ee-90%ee。30.權(quán)利要求24和27的任何一項(xiàng)的方法，其中"R"是曱基。31.權(quán)利要求30的方法，進(jìn)一步包括下列步驟，其中，從上清液中分離沉淀，使上清液與二-對(duì)曱苯酰-D-酒石酸反應(yīng)，沉淀出式IA化合物的(1R,2S，5S)-I二-對(duì)曱苯酰-D-酒石酸鹽。32.下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R,是芳烷基、取代的芳烷基或烯基。33.下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R表示烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基取代的芳烷基，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；和X是D畫DTTA，L畫DTTA,D-DBTA或L-DBTA。34.按照權(quán)利要求33的化合物，其中R是CrCs烷基。35.按照權(quán)利要求33的化合物，其中R是曱基。36.下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中X是C1、Br、I、N03或HSO^全文摘要本發(fā)明提供了制備外消旋6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯、其高對(duì)映體過量的相應(yīng)的鹽(2S，3R，4S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸(“D-DTTA”)鹽或(2R，3S，4R)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸鹽(“L-DTTA”)的方法。本發(fā)明也提供了以高對(duì)映體過量方式制備(2S，3R，4S)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯二苯甲?；?D-酒石酸(“D-DBTA”)鹽或(2R，3S，4R)-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯L-酒石酸(“L-DBTA”)鹽的方法。進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了制備中間體II、IIB、III、IV、IV的鹽、V、VI和VII的方法。文檔編號(hào)C07D209/54GK101384551SQ200680053332公開日2009年3月11日申請(qǐng)日期2006年12月20日優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日發(fā)明者D·J·-S·蔡,F·X·陳,G·S·王,G·吳,H·-C·李,J·A·萬(wàn)斯,J·M·埃克爾特,J·韋伯,N·C·埃里克森,P·C·尼爾焦,P·拉沙塔薩克宏,鄒難非申請(qǐng)人:先靈公司