專利名稱：制備泊沙康唑中間體的制作方法
制備泊沙康唑中間體本發(fā)明涉及手性化合物的制備，尤其是作為中間體可用于制備抗真菌劑，優(yōu)選泊沙康唑的手性化合物的制備。
背景技術(shù)：
泊沙康唑(CAS登記號171228-49-2 ；CAS名稱2，5-脫水-1，3，4-三去氧-2-C-(2, 4- 二氟苯基)-4-[[4-[4-[l-[(lS, 2S)_1_ 乙基-2-羥基丙基]_1，5- 二氫-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-I-哌嗪基]苯氧基]甲基]-I-(1H-1，2，4-三唑-I-基)-D-蘇-戊糖醇)為由以下結(jié)構(gòu)表示的三唑抗真菌藥
權(quán)利要求
1.一種制備式(IX)手性化合物或其鹽的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中包含親核殘基RaRbReSi-CH2的親核化合物為格氏試劑，優(yōu)選格氏化合物RaRbReSi-CH2MgX,其中X選自Cl、Br和I，更優(yōu)選格氏化合物RaRbReSi-CH2MgCl。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的方法，其中Ra、Rb和R。獨立地選自具有1-6個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子，更優(yōu)選I或2個碳原子的烷基殘基，其中Ra、Rb和R。尤其為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中在(I.I)中使用的溶劑為醚，優(yōu)選甲基叔丁基醚(MTBE)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中(I.I)中反應(yīng)在-50° C至+20° C，優(yōu)選-30° C至+10° C，更優(yōu)選-15° C至+5° C的溫度下進行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中(I.2)中處理在-20° C至+70° C的溫度下進行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中(1.2)中使用的試劑為酸，優(yōu)選無機酸，更優(yōu)選硫酸，其中若使用硫酸，則(1.2)中處理優(yōu)選在40-50° C的溫度下進行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其進一步包括如下步驟 (2)使式(II)化合物與丙二酸酯R1OOC-Ch2-COOR2反應(yīng)以獲得式(III)化合物O^s^OR,
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中在式(IX)化合物中，80-95%，優(yōu)選85-95%的分子以式(VII)順式異構(gòu)體存在
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中在⑵中，R1和R2均為乙基。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10中任一項的方法，其中在(2)之后且在(3)之前，式(III)化合物通過在合適溶劑，優(yōu)選環(huán)己烷中萃取而分離。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11中任一項的方法，其中在(3)中，LiBH4用作還原劑，其相對于化合物(III)優(yōu)選以至多2摩爾當量的量使用。
13.根據(jù)權(quán)利要求8-12中任一項的方法，其中(3)中還原在合適溶劑中進行，所述溶劑優(yōu)選包含水，優(yōu)選選自水、醇及水和至少一種醇的混合物，更優(yōu)選選自水、甲醇、乙醇、異丙醇以及水和至少一種這些醇的混合物，更優(yōu)選選自水、乙醇、異丙醇以及水和至少一種這些醇的混合物，更優(yōu)選選自水、異丙醇以及水和異丙醇的混合物，最優(yōu)選溶劑為水和異丙醇的混合物，其中溶劑優(yōu)選包含1-20體積％，更優(yōu)選5-15體積％的水。
14.根據(jù)權(quán)利要求8-13中任一項的方法，其中在(4)中，酰化在合適酶，優(yōu)選NovoSP435酶存在下在合適溶劑，優(yōu)選乙腈或甲苯，更優(yōu)選甲苯中進行。
15.根據(jù)權(quán)利要求8-14中任一項的方法，其中在(4)之后且在(5)之前，使式(V)化合物至少部分結(jié)晶。
16.根據(jù)權(quán)利要求8-15中任一項的方法，其中在(6.2)中，溶劑為極性的水不溶混性溶齊U，優(yōu)選酯如乙酸乙酯或乙酸異丙酯，醚如四氫呋喃或甲基四氫呋喃，酮如甲基異丁基酮，鹵代溶劑如二氯甲烷，甲苯或這些溶劑中兩種或更多種的混合物，更優(yōu)選酯或醚，更優(yōu)選醚，甚至更優(yōu)選甲基四氫呋喃。
17.根據(jù)權(quán)利要求8-16中任一項的方法，其進一步包括如下步驟 (7)在(6. 2)之后，至少部分結(jié)晶式(IX)化合物，尤其是式(VII)化合物和式(VIII)化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中式(IX)化合物，尤其是式(VII)化合物和式(VIII)化合物任選通過加入合適反溶劑而從溶劑中結(jié)晶，其中溶劑優(yōu)選為在(6.2)中使用的溶劑或溶劑混合物，并且其中反溶劑優(yōu)選為飽和或不飽和烴如環(huán)己烷、己烷或庚烷或其兩種或更多種的混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的方法，其中獲得至少部分結(jié)晶的式(IX)手性化合物
20.根據(jù)權(quán)利要求8-16或17-19中任一項的方法，其進一步包括如下步驟 (8)通過用無機或有機布朗斯臺德酸在合適溶劑中處理而使式(IX)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽，并且優(yōu)選至少部分結(jié)晶相應(yīng)的鹽。
21.結(jié)晶的式(IX)手性化合物或其鹽
22.根據(jù)權(quán)利要求21的結(jié)晶手性化合物，其中Y1和Y2為F，其具有至少包含如下反射的X-射線衍射圖
23.根據(jù)權(quán)利要求21的結(jié)晶手性化合物的HCl鹽，其中Y1和Y2為F，其中85-95%的所述鹽分子以式(VII)順式異構(gòu)體的鹽存在，并且15-5%的所述鹽分子以式(VIII)反式異構(gòu)體的鹽存在，其具有至少包含如下反射的X-射線衍射圖
24.優(yōu)選至少部分結(jié)晶的手性化合物或其鹽，其可通過或通過根據(jù)權(quán)利要求8-20中任一項，優(yōu)選權(quán)利要求20的方法獲得，因為權(quán)利要求20從屬于權(quán)利要求8-16中任一項。
25.根據(jù)權(quán)利要求21或22的式(IX)化合物或其鹽，或根據(jù)權(quán)利要求23的鹽，或根據(jù)權(quán)利要求24的化合物或其鹽在制備抗真菌劑，優(yōu)選下式中的用途
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(IX)手性化合物或其鹽的方法，其中Y1和Y2獨立地為F或Cl，優(yōu)選F，結(jié)晶的式(IX)化合物本身及其在制備抗真菌劑中的用途。
文檔編號C07D405/06GK102892762SQ201180024632
公開日2013年1月23日 申請日期2011年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月19日
發(fā)明者D·德蘇扎, S·V·喬西, S·布塔, A·C·派斯, D·N·查萬, S·D·麥特卡爾 申請人:桑多斯股份公司