本發(fā)明涉及一類新的噁唑烷酮-氟喹諾酮衍生物及其藥物組合物在預(yù)防或治療感染(例如細(xì)菌感染)中的應(yīng)用。本發(fā)明中的化合物是有效的抗微生物劑，能夠有效抵抗多種人和動(dòng)物病原體，所述病原體包括革蘭氏陽性細(xì)菌(gram-positivebacteria)、革蘭氏陰性細(xì)菌(gram-negativebacteria)、厭氧微生物及耐酸微生物。

背景技術(shù)：

隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)現(xiàn)有抗生素的敏感度減少甚至消失，產(chǎn)生耐藥菌。目前公認(rèn)對(duì)人類危害最大的耐藥菌有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)和耐萬古霉素腸球菌(vre)。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，這些細(xì)菌的耐藥性使得目前使用的抗生素失去作用，嚴(yán)重威脅病人的生命安全，成為高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療問題。

除耐藥菌的問題外，抗生素的濫用還會(huì)導(dǎo)致腸道菌群的失衡，導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉(aad)的發(fā)生，尤其是假膜性腸炎(pmc)嚴(yán)重危及生命。目前，抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率在國外達(dá)到1.8-6.9％，而國內(nèi)更高，達(dá)到6.7-9.3％，正日益成為嚴(yán)重的醫(yī)療問題。

艱難梭菌(clostridiumdifficile)是抗生素相關(guān)性腹瀉中最為重要的感染性病原，有其引起的腹瀉統(tǒng)稱為艱難梭菌相關(guān)腹瀉(cdad)，約占抗生素相關(guān)腹瀉的20-30％，更占致命的假膜性腸炎的90％。

本發(fā)明所公開化合物不僅對(duì)普通致病菌表現(xiàn)出很高的抑制活性，同時(shí)對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌等具有耐藥性的超級(jí)細(xì)菌具有出乎意外的抑制活性，更重要的是該類化合物對(duì)艱難梭菌也具有很高的抑制作用，從而對(duì)于cdad患者，尤其是院內(nèi)并發(fā)感染mrsa或vre的患者具有重要的意義，提供了一種非常有效的治療手段。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明是關(guān)于如式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的光學(xué)消旋體、立體異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、水合物、前藥或配方：

式i中：

n：0，1，2，3；

c是被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者噠嗪基，其中取代基團(tuán)選自f、cl、br、c1-8烷基；

x是o，s，so，so2，nr3，-ch(r4)ch2-，-ch(r4)-；

y是nr5，-ch2-，-ch(r6)ch2-，-ch(r6)-；

r1是h或nh2；

r3是h，c1-8烷基；

r4是h，f，cl，br，or7，sr7，nr7r8，c1-8烷基；

r5是h，c1-8烷基；

r6是h，f，cl，br，or9，sr9，nr9r10，c1-8烷基；

r7是h，c1-8烷基；

r8是h，c1-8烷基；

r9是h，c1-8烷基；

r10是h，c1-8烷基；

式ii中：

n：0，1，2，3；

a是o，s，so，so2，nr3，-ch(r4)ch2-，-ch(r4)-；

b是o，s，so，so2，nr5，-ch(r6)ch2-，-ch(r6)-；

c是被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者噠嗪基，其中取代基團(tuán)選自f、cl、br、c1-8烷基；

z是n，cr11；

r2是h或nh2；

r3是h，c1-8烷基；

r4是h，f，cl，br，or7，sr7，nr7r8，c1-8烷基；

r5是h，c1-8烷基；

r6是h，f，cl，br，or9，sr9，nr9r10，c1-8烷基；

r7是h，c1-8烷基；

r8是h，c1-8烷基；

r9是h，c1-8烷基；

r10是h，c1-8烷基；

r11是h，c1-8烷基。

式i化合物可含有一或多個(gè)立體對(duì)稱中心或不對(duì)稱中心，例如一或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。式i化合物因此可以立體異構(gòu)體混合物的形式存在，或優(yōu)選以純立體異構(gòu)體的形式存在。立體異構(gòu)體混合物可以本領(lǐng)域內(nèi)熟悉的已知方式來分離。

這里所說的碳?xì)洳糠种刑荚拥臄?shù)量由一個(gè)含碳原子最小個(gè)數(shù)及最大個(gè)數(shù)的前綴來命名的，例如：前綴為ca-b的烷基表示含a到b個(gè)碳原子的烷基。如c1-8表示含有1-8個(gè)碳原子的烷基。

術(shù)語“烷基”無論單獨(dú)使用或組合使用，是指含1至10個(gè)碳原子且優(yōu)選1至8個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基。烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及異己基。本文定義的任何烷基均可被一或多個(gè)取代基，例如f、cl、br、i、nh2、oh、sh或no2取代。

本發(fā)明所述的“藥學(xué)上可接受的”是指某載體、運(yùn)載物、稀釋劑、輔料，和(或)所形成的鹽通常在化學(xué)上或物理上與構(gòu)成某藥物劑型的其他成分相兼容，并在生理上相兼容。

“鹽”和“可藥用的鹽”是指式i或ii所示的化合物或其立體異構(gòu)體，或其前藥的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。這些鹽可以是在化合物的最后分離和純化中直接得到的，或者是通過使用合適的有機(jī)或無機(jī)酸或堿分別與i或ii所示的化合物或其立體異構(gòu)體，或其前藥反應(yīng)，然后分離獲得鹽。常用的鹽包括如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、硬紙酸鹽、月硅酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽以及其他類似鹽。這些鹽可能也包括與堿金屬或堿土金屬反應(yīng)形成的鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或銨鹽，或有機(jī)堿鹽例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、甲葡胺、三-(2-羥基乙基)胺、膽堿氫氧化物、哌啶、嗎啉、賴氨酸或精氨酸的鹽。其他例子詳見本專利的參考文獻(xiàn)berge，etal.，j.pharm.sci.，66，1-19(1977)。

式i或ii所示化合物的鹽可以通過將式i或ii所示化合物的溶液與所需酸或堿適當(dāng)進(jìn)行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉淀，可以通過過濾而收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收而得到。

式i或ii的化合物可以以非溶劑化形式或者諸如水，乙醇等的可藥用溶劑的溶劑化形式存在，且可預(yù)期的是本發(fā)明包括所有溶劑化和非溶劑化的形式。

“前藥”是指一種作為藥物前體的化合物，該化合物可在對(duì)主體給藥后在體內(nèi)通過一個(gè)化學(xué)或生理過程(例如，通過置于生理ph值或通過酶作用)釋放活性藥物。關(guān)于前藥的合成與使用的討論，參見t.higuchi和w.stella的文章：″prodrugsasnoveldeliverysystems，”vol.14oftheacssymposiumseries，andinbioreversiblecarriersindrugdesign，ed.edwardb.roche，americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress，1987。這兩篇文章的內(nèi)容均被引用并入本文中。“前藥”也可包括本發(fā)明化合物的代謝前體，該類前藥在對(duì)主體給藥時(shí)可能不具有活性，但可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。前藥也可以是天然存在或者化學(xué)合成的化合物。

本發(fā)明的一種實(shí)施方式包括一組式i或ii所示的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu)特征在于：

式i中：

n：1；

c是被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代的苯基或吡啶基，其中取代基團(tuán)選自f、cl、br、c1-8烷基；

x是o，s，so，so2，nr3，-ch(r4)ch2-，-ch(r4)-；

y是nr5，-ch(r6)ch2-，-ch(r6)-；

r1是h或nh2；

r3是h，c1-8烷基；

r4是h，f，cl，br，or7，sr7，nr7r8，c1-8烷基；

r5是h，c1-8烷基；

r6是h，f，cl，br，or9，sr9，nr9r10，c1-8烷基；

r7是h，c1-8烷基；

r8是h，c1-8烷基；

r9是h，c1-8烷基；

r10是h，c1-8烷基；

式ii中：

n：1；

a是o，s，so，so2，nr3，-ch(r4)ch2-，-ch(r4)-；

b是o，s，so，so2，nr5，-ch(r6)ch2-，-ch(r6)-；

c是被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代的苯基或吡啶基，其中取代基團(tuán)選自f、cl、br、c1-8烷基；

z是n，ch；

r2是h或nh2；

r3是h，c1-8烷基；

r4是h，f，cl，br，or7，sr7，nr7r8，c1-8烷基；

r5是h，c1-8烷基；

r6是h，f，cl，br，or9，sr9，nr9r10，c1-8烷基；

r7是h，c1-8烷基；

r8是h，c1-8烷基；

r9是h，c1-8烷基；

r10是h，c1-8烷基。

本發(fā)明的一種實(shí)施方式包括一組式i或ii所示的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu)特征在于：

式i中：

n：1；

c是被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的苯基；

x是o，s，nr3，-ch(r4)-；

y是nr5，-ch(r6)ch2-，-ch(r6)-；

r1是h或nh2；

r3是h，c1-8烷基；

r4是h，c1-8烷基；

r5是h，c1-8烷基；

r6是h，c1-8烷基；

式ii中：

n：1；

a是s，nr3，-ch(r4)ch2-，-ch(r4)-；

b是s，nr5，-ch(r6)ch2-，-ch(r6)-；

c是被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的苯基；

z是n，ch；

r2是h或nh2；

r3是h，c1-8烷基；

r4是h，c1-8烷基；

r5是h，c1-8烷基；

r6是h，c1-8烷基。

本發(fā)明的一種實(shí)施方式包括一組式i或ii所示的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu)特征在于：

式i中：

n：1；

c是被一個(gè)氟原子取代的苯基；

x是o，s，nh，-ch2-；

y是nch3，-ch(ch3)-；

r1是h或nh2；

式ii中：

n：1；

a是s：

b是-ch(ch3)-；

c是被一個(gè)氟原子取代的苯基；

z是ch；

r2是h或nh2。

本發(fā)明的一種實(shí)施方式包括一組式i或ii所示的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu)特征在于：

式i中：

n：1；

c是被一個(gè)氟原子取代的苯基；

x是o，s，nh，-ch2-；

y是nch3，-ch(ch3)-；

r1是h；

式ii中：

n：1；

a是s；

b是-ch(ch3)-；

c是被一個(gè)氟原子取代的苯基；

z是ch；

r2是h；

本發(fā)明的一種實(shí)施方式包括一組式i或ii所示的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu)特征在于：

9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，3，4]氧雜噠嗪[6，5，4-ij]喹啉-6-羧酸

8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，3，4]氧雜噠嗪[6，5，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(r)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(r)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(r)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噻啶[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-1，2，3，7-四氫吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸

(s)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-1，2，3，7-四氫吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸

9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-7-氧代-1，2，3，7-四氫吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸

8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-7-氧代-1，2，3，7-四氫吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸

(r)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-1，2，3，7-四氫吡啶[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(r)-10-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-10-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(r)-10-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-甲酸

5-氨基-6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-甲酸

3-氟-2-(4-((2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-8-甲基-5-氧代-5，8-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a][1，8]萘啶-6-羧酸

4-氨基-3-氟-2-(4-((2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-8-甲基-5-氧代-5，8-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a][1，8]萘啶-6-羧酸

(s)-8-(4-((2，3-二氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-((2，5-二氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-((2，6-二氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-((3，5-二氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-((2，3，6-三氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-((2，3，5-三氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-(((4，5-二氟-6-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-(((3，4-二氟-5-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-9-氟-8-(4-(((2，3，5-三氟-6-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-9-氟-8-(4-(((3，4，6-三氟-5-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-(((2，5-二氟-6-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-(((3，6-二氟-5-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-(((2，4-二氟-6-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

(s)-8-(4-(((4，6-二氟-5-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-9-氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

7-(4-((2，3-二氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-((2，5-二氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-((3，5-二氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-((2，6-二氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

6-氟-7-(4-((2，3，5-三氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

6-氟-7-(4-((2，3，6-三氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-(((4，5-二氟-6-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-(((3，4-二氟-5-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-(((2，5-二氟-6-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-(((3，6-二氟-5-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-(((4，6-二氟-5-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

7-(4-(((2，4-二氟-6-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

6-氟-7-(4-(((3，4，6-三氟-5-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

6-氟-7-(4-(((2，4，5-三氟-6-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

5-氨基-7-(4-((2，5-二氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

5-氨基-7-(4-((2，6-二氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

5-氨基-7-(4-((3，5-二氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基哌啶-1-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

5-氨基-6-氟-7-(4-羥基-4-((2，3，5-三氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

5-氨基-6-氟-7-(4-羥基-4-((2，3，6-三氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-羧酸

本發(fā)明的一種實(shí)施方式包括一組式i所示的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu)特征在于：

9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，3，4]氧雜噠嗪[6，5，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-甲酸

本發(fā)明的一種實(shí)施方式包括一組式i或ii所示的化合物，其所述化合物的結(jié)構(gòu)特征在于：

(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸

6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基)甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-甲酸

本發(fā)明還包括式i或ii所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的光學(xué)消旋體、立體異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、水合物、前藥或配方在治療及預(yù)防人類或動(dòng)物疾病方面的應(yīng)用。

“治療”提及疾病時(shí)意指治愈患者或是動(dòng)物的該疾病，或者盡管此動(dòng)物或患者受該疾病影響，但該疾病的部分或全部癥狀減輕或消除。

“預(yù)防”提及疾病時(shí)意指患者或動(dòng)物不會(huì)發(fā)生該疾病，或者盡管此動(dòng)物或患者受該疾病影響，但該疾病的部分或全部癥狀減輕或不存在。

“動(dòng)物”包括犬科、貓科、馬科、?？?、豬科等，如狗、貓、馬、牛、豬等。

本發(fā)明還包括式i或ii所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的光學(xué)消旋體、立體異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、水合物、前藥或配方在治療及預(yù)防細(xì)菌感染導(dǎo)致的人類或動(dòng)物疾病方面的應(yīng)用。

本發(fā)明還包括式i或ii所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的光學(xué)消旋體、立體異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、水合物、前藥或配方在治療及預(yù)防腦部、心臟、呼吸道、皮膚、肺部、胃腸道、眼部、耳部、乳腺、泌尿道部位細(xì)菌感染導(dǎo)致的人類或動(dòng)物的疾病方面的應(yīng)用。

本發(fā)明還包括式i或ii所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的光學(xué)消旋體、立體異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、水合物、前藥或配方在治療及預(yù)防皮膚、胃腸道、乳腺、泌尿道部位細(xì)菌感染導(dǎo)致的人類或動(dòng)物的疾病方面的應(yīng)用。

本發(fā)明還包括式i或ii所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的光學(xué)消旋體、立體異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、水合物、前藥或配方在治療及預(yù)防胃腸道部位細(xì)菌感染導(dǎo)致的人類或動(dòng)物的疾病方面的應(yīng)用。

本發(fā)明還包括式i或ii所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的光學(xué)消旋體、立體異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、水合物、前藥或配方所預(yù)防及治療的感染細(xì)菌優(yōu)選但絕不限于：葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、多形桿菌spp.、梭狀芽胞桿菌spp.、難辨梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、結(jié)核分枝桿菌、鳥結(jié)核分歧桿菌或結(jié)核分歧桿菌。

本發(fā)明還包括式i或ii所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的光學(xué)消旋體、立體異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、水合物、前藥或配方所預(yù)防及治療的感染細(xì)菌優(yōu)選但絕不限于：葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、多形桿菌spp.、梭狀芽胞桿菌spp.、難辨梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌。

本發(fā)明包括一種藥物組合物，其含有有效劑量的式i或ii所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的光學(xué)消旋體、立體異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、水合物、前藥，和一個(gè)或多個(gè)可藥用輔料。

本發(fā)明包括的藥物組合物的給藥途徑：口服、非腸道或局部給藥。

縮寫：

以下縮寫使用于整個(gè)說明書及實(shí)施例中：

cfu：菌落形成單位

dcm：二氯甲烷

dmso：二甲基亞砜

ea：乙酸乙酯

eq.：當(dāng)量

meoh：甲醇

mic：最小抑制濃度

mrsa：耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌

pe：石油醚

ph：氫離子濃度指數(shù)

tea：三乙胺

thf：四氫呋喃

vre：耐萬古霉素的腸球菌

式i所示的化合物可以通過以下途徑獲得：

途徑1：

或：

根據(jù)途徑1，選擇惰性的極性溶劑將化合物s1與s2(或s4)溶解，然后加入無機(jī)堿或有機(jī)堿，加熱到100-120攝氏度進(jìn)行親核取代反應(yīng)，反應(yīng)過夜后，通過薄層色譜或高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用確定大部分反應(yīng)物已經(jīng)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物s3或s5后，停止反應(yīng)，使用無機(jī)酸溶液中和至ph＝6，析出固體，經(jīng)過過濾后，收集固體，經(jīng)過柱層析或重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)物s3。溶劑應(yīng)該在反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的不參與反應(yīng)的，并且應(yīng)該可以完全溶解s1和s2(或s4)，優(yōu)選溶劑為dmso。

如果r12是氫原子，則s3或s5為終產(chǎn)物i或ii。

如果r12是乙基，則需要將s3或s5溶解在極性溶劑甲醇和四氫呋喃混合溶劑中，加入無極堿氫氧化鋰，加熱下進(jìn)行水解反應(yīng)，當(dāng)所有酯都水解為酸后，停止反應(yīng)，加入無機(jī)酸溶液中和到ph＝6，析出固體，過濾，收集固體，經(jīng)過柱層析或重結(jié)晶后，得到最終產(chǎn)物i或ii

途徑2：

在部分實(shí)施例中s1與s2的親核取代產(chǎn)率不高，因此s2與三醋酸硼反應(yīng)形成s6可以提高產(chǎn)率(s6制備方法如chem.pharm.bull.(1996)，44(4)，642-645所述)。s1與s6溶于dmf(n，n-二甲基甲酰胺)中，加熱至50攝氏度反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)液冷至室溫后傾倒到冰水中，析出固體，過濾，將所得的固體加入到氫氧化鈉在水和乙腈的混合溶液中，攪拌至澄清，滴加稀鹽酸至ph＝1，析出固體，過濾，收集固體，通過柱層析分離純化得到最終的化合物i。

圖1是合成化合物i的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

圖2是合成化合物ii的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

圖3是合成化合物式i的一種路徑圖。

圖4是合成化合物式ii的一種路徑圖。

圖5是合成化合物式i的另一種路徑圖。

本發(fā)明具體實(shí)施方式闡述于以下實(shí)施例中，這些實(shí)施例用來更詳細(xì)的闡釋本發(fā)明而不以任何方式限制其范圍。

表1.實(shí)施例1-4的結(jié)構(gòu)式及命名

實(shí)施例1-4由途徑1合成而來，具體實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)如下：

實(shí)施例1：9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，3，4]氧雜噠嗪[6，5，4-ij]喹啉-6-羧酸

將(r)-3-[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮和9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，3，4]氧雜噠嗪[6，5，4]喹啉-6-羧酸(1eq.)依次加入到dmso中，再加入tea(5eq.)，反應(yīng)體系在120℃下反應(yīng)20小時(shí)。溶液冷卻至室溫并用50％硫酸將其酸堿度調(diào)至ph＜6，過濾，濃縮濾液，pe∶ea＝2∶1重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物淡白色固體(516mg，30％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)δ15.11(s，1h)，8.76(s，1h)，7.66-7.53(m，2h)，7.21(dd，j＝14.4，5.2hz，2h)，5.32(s，2h)，5.22(s，1h)，4.82(s，1h)，4.71-4.66(m，1h)，4.05(t，j＝8.8hz，1h)，3.88(s，2h)，3.83-3.77(m，1h)，3.67(d，j＝12.8hz，1h)，3.57-3.50(m，3h)，3.23(s，2h)，3.02(s，3h)，1.88(t，j＝11.0hz，2h)，1.65(d，j＝12.8hz，2h).

esi-ms(m/z)：602.9[m+h]+.

實(shí)施例2：(s)-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

按照實(shí)施例1中所述方法由(r)-3-[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮與(s)-9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]-喹啉-6-羧酸(1eq.)反應(yīng)得淡白色固體(600mg，56％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)δ15.26(s，1h)，8.96(s，1h)，7.58(d，j＝12.4hz，2h)，7.27-7.18(m，2h)，5.22(t，j＝5.6hz，1h)，4.97-4.86(m，1h)，4.79(s，1h)，4.72-4.65(m，1h)，4.59(d，j＝10.8hz，1h)，4.39(s，1h)，4.05(t，j＝9.0hz，1h)，3.88(s，2h)，3.80(dd，j＝8.8，6.4hz，1h)，3.72-3.62(m，1h)，3.58-3.46(m，3h)，3.24(d，j＝11.6hz，2h)，1.96-1.79(m，2h)，1.64(d，j＝12.8hz，2h)，1.45(d，j＝6.8hz，3h).

esi-ms(m/z)：602.0[m+h]⁺.

實(shí)施例3：(s)-8-氨基-9-氟-10-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2h-[1，4]噁嗪[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸

按照實(shí)施例1中所述方法由(r)-3-[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮(1.1eq.)和3.2(500mg，1.69mmol，1eq.)依次加入到dmso中，再加入tea(1.09g，8.45mmol，5eq.)，反應(yīng)體系在120℃下反應(yīng)20小時(shí)。溶液冷卻至室溫并用50％硫酸將其酸堿度調(diào)至ph＜6，過濾濃縮濾液，加入飽和食鹽水(100ml)，水相用ea(200ml×3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。濃縮有機(jī)相，粗產(chǎn)品用pe∶ea＝2∶1重結(jié)晶純化得黃色固體(700mg，83％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)δ15.09(s，1h)，8.68(s，1h)，7.59(d，j＝14.4hz，1h)，7.29-7.12(m，2h)，6.91(s，2h)，5.23(s，1h)，4.82-4.61(m，3h)，4.38(d，j＝11.2hz，1h)，4.16-3.99(m，2h)，3.87(s，2h)，3.83-3.76(m，1h)，3.67(d，j＝11.2hz，1h)，3.55(d，j＝14.4hz，1h)，3.50-3.42(m，2h)，3.24(s，2h)，1.93-1.75(m，2h)，1.63(d，j＝12.0hz，2h)，1.38(d，j＝6.4hz，3h).

esi-ms(m/z)：617.0[m+h]⁺.

實(shí)施例4：6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-甲酸

步驟1：6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-甲酸乙酯

將6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-甲酸乙酯(1.2g，3.86mmol，1eq.)和(r)-3-[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮(1.44g，4.24mmol，1.1eq.)和tea(1.97g，19.29mmol，5eq.)，依次加入到dmso(20ml)中攪拌加熱至100℃反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至常溫，用50％硫酸調(diào)節(jié)ph＜6后析出大量固體，過濾，所得固體用硅膠柱層析(dcm∶meoh＝20∶1)純化，得白色固體(1.58g，65％).

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)δ10.28(s，1h)，7.68(d，j＝13.6hz，1h)，7.58(d，j＝14.4hz，1h)，7.22(d，j＝5.2hz，2h)，6.85(d，j＝7.2hz，1h)，6.19(q，j＝6.4hz，1h)，5.27(t，j＝5.6hz，1h)，4.88(s，1h)，4.73-4.66(m，1h)，4.17(q，j＝7.2hz，2h)，4.05(t，j＝8.8hz，1h)，3.89(s，2h)，3.84-3.77(m，1h)，3.70-3.62(m，1h)，3.55(dd，j＝10.8，6.4hz，1h)，3.42(d，j＝10.4hz，2h)，3.20(dd，j＝24.4，12.4hz，2h)，3.05(dd，j＝14.4，6.8hz，4h)，2.04(d，j＝6.4hz，3h)，1.89(t，j＝10.6hz，2h)，1.70(d，j＝12.4hz，2h)，1.26(d，j＝7.2hz，3h).

步驟2：6-氟-7-((4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-1-甲基-4-氧代-14-二氫-[1，3]硫氮雜[3，2-a]喹啉-3-甲酸

將步驟1所得白色固體(1.58g，2.5mmol，1eq.)溶于甲醇(20ml)和thf(20ml)的混合溶液中，小心緩慢加入2mlioh水溶液(20ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。用50％硫酸調(diào)節(jié)其ph＜6后，過濾得固體產(chǎn)物。固體粗品用硅膠柱層析(dcm∶meoh＝20∶1)分離得淡白色固體產(chǎn)物(380mg，25％)。

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)δ14.70(s，1h)，7.79(d，j＝13.6hz，1h)，7.58(d，j＝14.4hz，1h)，7.27-7.17(m，2h)，6.96(d，j＝6.4hz，1h)，6.40(s，1h)，5.23(t，j＝5.6hz，1h)，4.90(s，1h)，4.68(dd，j＝8.8，5.4hz，1h)，4.04(t，j＝8.8hz，1h)，3.90(s，2h)，3.82-3.75(m，1h)，3.71-3.62(m，1h)，3.57-3.50(m，3h)，3.29-3.23(m，2h)，2.11(d，j＝5.6hz，3h)，1.90(t，j＝10.8hz，2h)，1.71(d，j＝12.8hz，2h).

esi-ms(m/z)：604.1[m+h]⁺.

表2.實(shí)施例5的結(jié)構(gòu)式及命名

實(shí)施例5由途徑2合成，具體實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)如下：

實(shí)施例5：(s)-9-氟-8-(4-(2-氟-4-((r)-5-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸

將(s)-8，9-二氟-5-甲基-1-氧代-1，5，6，7-四氫吡啶[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸二乙酸硼復(fù)合物(2.5g，5.5mmol)，(r)-3-[3-氟-4-(4-羥基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮(3.18g，9.35mmol)和tea(1.89g，18.7mmol)混入dmf(30ml)溶液中50℃攪拌12小時(shí).反應(yīng)液冷卻至常溫后傾入冰水(300ml)中過濾得固體。經(jīng)粗略干燥后，將所得產(chǎn)物加入到3.5％(w/w)氫氧化鈉水溶液(25ml)和乙腈(10ml)的混合溶液中。將混合物在常溫下進(jìn)行攪拌直至變?yōu)槌吻迦芤骸Ｏ虼巳芤褐屑尤霛恹}酸直到ph＝1，過濾得固體，硅膠柱分離(3％meohindcm)得淡黃色固體(270mg，6％).

¹hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)δ8.97(s，1h)，7.88(d，j＝12.8hz，1h)，7.59(d，j＝12.0hz，1h)，7.28-7.21(m，2h)，5.22(s，1h)，4.89(s，1h)，4.81(s，1h)，4.69(s，1h)，4.05(t，j＝9.2hz，1h)，3.91(s，2h)，3.82-3.78(m，1h)，3.67(d，j＝12.8hz，2h)，3.55(d，j＝10.4hz，1h)，3.18-2.91(m，5h)，2.17-2.05(m，2h)，2.00-1.94(m，1h)，1.88-1.75(m，1h)，1.68(t，j＝13.6hz，2h)，1.42(d，j＝6.8hz，3h).

esi-ms(m/z)：600.2[m+h]⁺.

實(shí)施例1-5的最小抑制濃度：

實(shí)施例的最小抑制濃度(mic)測(cè)試采用標(biāo)準(zhǔn)肉湯二倍稀釋法。抗菌藥物測(cè)定濃度范圍256-0.002mg/l。被試菌液終濃度約為5×10⁵cfu/ml。

所測(cè)試的菌株包括：

1)標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌株6株：

金黃色葡萄球菌atcc29213，

肺炎鏈球菌atcc49619，

糞腸球菌atcc29212，

埃希菌atcc25922，

流感嗜血桿菌atcc49247。

2)臨床分離菌3株：

甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(mrsa)1株，

左氧氟沙星耐藥無乳鏈球菌1株，

萬古霉素耐藥屎腸球菌1株。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：本發(fā)明所公開實(shí)施例對(duì)標(biāo)準(zhǔn)菌株以及耐藥菌株的mic均遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于目前臨床使用的超級(jí)抗生素利奈唑胺(linezolid)，所有實(shí)施例的mic均接近或優(yōu)于咔達(dá)唑胺(cadazolid)，其中實(shí)施例4和5對(duì)左氧氟沙星耐藥無乳鏈球菌的抑制活性為咔達(dá)唑胺的4倍，實(shí)施例5除對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌的抑制活性與咔達(dá)唑胺相當(dāng)外，對(duì)其他測(cè)試菌的抑制活性均優(yōu)于咔達(dá)唑胺，尤其對(duì)普通金黃色葡萄球菌的抑制活性是咔達(dá)唑胺的30倍。

表3.實(shí)施例1-5的最小抑制濃度(mg/l)