相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2015年12月4日提交的中國(guó)專利申請(qǐng)第201510884378.7號(hào)的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)的公開內(nèi)容援引加入本文。本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及用于制備水溶性紫杉烷類衍生物的方法及中間體，以及制備所述中間體的方法。
背景技術(shù)：
：紫杉烷類藥物(例如紫杉醇和多西他賽)是優(yōu)良的抗腫瘤藥物，主要用于治療晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌及前列腺癌等，對(duì)頭頸部癌、胃癌、胰腺癌和黑色素瘤等也具有一定療效。然而，雖然紫杉烷類藥物的抗癌活性好，但它們的水溶性差、口服給藥生物利用度低，因而在臨床上只能通過注射給藥。這類化合物在用于臨床時(shí)，常加入非離子表面活性劑如聚乙氧基蓖麻油或吐溫-80等助溶，以配制成注射劑。令人遺憾的是，這類表面活性劑具有血管舒張、血壓降低、肝臟毒性及嚴(yán)重的過敏反應(yīng)等副作用，使得紫杉烷類藥物在臨床應(yīng)用中受到很大的限制。鑒于此，世界上許多藥物學(xué)家力圖通過結(jié)構(gòu)改造來改變這種狀態(tài)。在本發(fā)明的申請(qǐng)人于2015年2月提交的第pct/cn2015/073178號(hào)國(guó)際專利申請(qǐng)中，報(bào)道了具有以下式2的結(jié)構(gòu)的水溶性紫杉烷類前藥。這類前藥具有良好的水溶性以及與原藥一致的抗腫瘤活性，從而消除了原有紫杉烷類注射劑中因助溶劑而帶來的毒副作用：其中r1為叔丁氧基或苯基；r2為h或乙?；?；x為h、c1-6烷基或f；y為f或者被一個(gè)或多個(gè)f取代的c1-6烷基；n為1、2、3、4、5或6；w為nr5r6·a或r5、r6各自獨(dú)立地為h、任選地被苯基取代的c1-6烷基、或c3-6環(huán)烷基；m為0、1、2或3；a為藥學(xué)可接受的酸。在上述專利申請(qǐng)中描述了以下兩種制備式2的化合物的方法：其一，以多西他賽或紫杉醇為原料，在三乙胺、吡啶或dmap的催化下與氨基酸酰氯反應(yīng)，從而制備式2的化合物；其二，以多西他賽或紫杉醇為原料，在具有碳二亞胺結(jié)構(gòu)的化合物(如dcc、edci等)的存在下，以dmap、三乙胺或吡啶等有機(jī)堿作為催化劑與氨基酸反應(yīng)，從而制備式2的化合物。這兩種方法雖然都能夠制得式2化合物，但由于多西他賽和紫杉醇的結(jié)構(gòu)中除了2’位的羥基外，在7位和/或10位也存在羥基，因而在制備過程中會(huì)生成7位取代和/或10位取代的產(chǎn)物以及2’位和7位同時(shí)取代和/或2’位和10位同時(shí)取代的二取代產(chǎn)物，甚至更多位點(diǎn)的取代產(chǎn)物，使得不僅降低了終產(chǎn)物的收率，還產(chǎn)生了大量影響產(chǎn)品質(zhì)量的雜質(zhì)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了一種制備由式2表示的紫杉烷類衍生物的方法：其中：r1為叔丁氧基或苯基；r2為h或乙酰基；x為h、c1-6烷基或f；y為f或者被一個(gè)或多個(gè)f取代的c1-6烷基；n為1、2、3、4、5或6；w為nr5r6·a或r5、r6各自獨(dú)立地為h、任選地被苯基取代的c1-6烷基、或c3-6環(huán)烷基；m為0、1、2或3；且a為藥學(xué)可接受的酸，所述方法包括：以式1的化合物為原料制備所述式2的化合物：其中：r1如對(duì)上文中對(duì)式2的化合物所定義；r3為乙?；?、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基；且r4為任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。與第pct/cn2015/073178號(hào)國(guó)際專利申請(qǐng)中所公開的兩種方法相比，本發(fā)明所提供的方法產(chǎn)生極少的(甚至完全不產(chǎn)生)由7位取代和/或10位取代而導(dǎo)致的雜質(zhì)以及由2’位和7位同時(shí)取代和/或由2’位和10位同時(shí)取代而導(dǎo)致的二取代雜質(zhì)，具有更高的收率和產(chǎn)品純度，且反應(yīng)條件溫和，終產(chǎn)物(即式2的化合物)更加易于分離。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提供了一種用于制備式2的化合物的中間體化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、多晶型物或溶劑合物，所述中間體化合物具有以下通式1：其中，r1為叔丁氧基或苯基；r3為乙?；⑷芜x地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基；且r4為任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提供了一種制備上述式1的中間體化合物的方法，所述方法包括：經(jīng)由以下反應(yīng)路線2制備所述式1的化合物：反應(yīng)路線2具體實(shí)施方式定義本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氯或溴。本文所用的術(shù)語(yǔ)“c1-6烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“c3-6環(huán)烷基”是指具有3-6個(gè)碳原子的飽和的單環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“芐氧羰基”是指通過羰基鍵與分子的其余部分相連的芐氧基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烯丙氧羰基”是指通過羰基鍵與分子的其余部分相連的烯丙氧基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的酸”是指可藥用的酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸或蘋果酸。本發(fā)明的化合物可以其藥學(xué)可接受的鹽的形式存在，包括其酸加成鹽及堿加成鹽。適合的酸加成鹽由形成無(wú)毒鹽的酸來形成。實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己氨磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、昔萘酸鹽等。適合的堿加成鹽由形成無(wú)毒鹽的堿來形成。實(shí)例包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星青霉素鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽、鋅鹽等。本發(fā)明的化合物可以其結(jié)晶形式或多晶型物形式存在，其可為單一多晶型物或多于一種多晶型物的任意比例的混合物。本發(fā)明的化合物可以其溶劑合物特別是水合物的形式存在，其中本發(fā)明的化合物包含作為所述化合物晶格的結(jié)構(gòu)要素的極性溶劑，例如水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或丙酮。極性溶劑特別是水的量可以化學(xué)計(jì)量比或非化學(xué)計(jì)量比存在。以式1的化合物為原料制備式2的化合物本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種制備由式2表示的紫杉烷類衍生物的方法：其中：r1為叔丁氧基或苯基；r2為h或乙酰基；x為h、c1-6烷基或f；y為f或者被一個(gè)或多個(gè)f取代的c1-6烷基；n為1、2、3、4、5或6；w為nr5r6·a或r5、r6各自獨(dú)立地為h、任選地被苯基取代的c1-6烷基、或c3-6環(huán)烷基；m為0、1、2或3；且a為藥學(xué)可接受的酸，所述方法包括：以式1的化合物為原料制備所述式2的化合物：其中：r1如對(duì)上文中對(duì)式2的化合物所定義；r3為乙?；⑷芜x地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基；且r4為任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，x為h、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或f。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，y為f或者被一個(gè)或多個(gè)f取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。優(yōu)選地，y為f、cf3、ch2f或chf2。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，r5、r6各自獨(dú)立地為h、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、芐基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，r3為乙?；?、任選地被一個(gè)或多個(gè)氯取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。優(yōu)選地，r3為乙?；?、芐氧羰基、3-氯芐氧羰基、4-氯芐氧羰基或烯丙氧羰基。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)r2為h時(shí)，r3為任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基，優(yōu)選為任選地被一個(gè)或多個(gè)氯取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基，更優(yōu)選為芐氧羰基、3-氯芐氧羰基、4-氯芐氧羰基或烯丙氧羰基；當(dāng)r2為乙?；鶗r(shí)，r3為乙?；?。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，r4為任選地被一個(gè)或多個(gè)氯取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。優(yōu)選地，r4為芐氧羰基、3-氯芐氧羰基、4-氯芐氧羰基或烯丙氧羰基。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述方法包括：以所述式1的化合物為原料經(jīng)由以下反應(yīng)路線1制備所述式2的化合物：反應(yīng)路線1其中r1、r2、r3、r4、w、x、y和n如上文中所定義；且；g為鹵素或羥基。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，g為氯、溴或羥基。步驟3：步驟3包括從式1的化合物脫除2’位的保護(hù)基，從而得到式3的化合物。優(yōu)選地，步驟3的反應(yīng)是在酸性條件下進(jìn)行的。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟3包括：在適當(dāng)?shù)臏囟认掠谶m當(dāng)?shù)娜軇┲?，在酸性試劑的存在下使?的化合物脫除2’位的保護(hù)基，從而得到式3的化合物。優(yōu)選地，所述溫度為0-60℃，優(yōu)選20-35℃。優(yōu)選地，所述溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸或其組合，更優(yōu)選為乙酸或四氫呋喃。優(yōu)選地，所述酸性試劑為乙酸或三氟乙酸，更優(yōu)選為三氟乙酸。步驟4：步驟4包括使式3的化合物與式8的化合物反應(yīng)，從而得到式9的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟4的反應(yīng)是在含氮堿性有機(jī)試劑或者由含氮堿性有機(jī)試劑與具有碳二亞胺結(jié)構(gòu)的化合物組成的混合試劑的存在下進(jìn)行的。優(yōu)選地，所述含氮堿性有機(jī)試劑為有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶、dmap、4-ppy或其組合。優(yōu)選地，所述具有碳二亞胺結(jié)構(gòu)的化合物為dcc、edci或其組合。優(yōu)選地，在由含氮堿性有機(jī)試劑與具有碳二亞胺結(jié)構(gòu)的化合物組成的混合試劑中，前者與后者的摩爾比為1:(1-5)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)式8的化合物中的g為鹵素(例如氯或溴)時(shí)，步驟4在含氮堿性有機(jī)試劑的存在下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)式8的化合物中的g為鹵素(例如氯或溴)時(shí)，步驟4包括：在適當(dāng)?shù)臏囟认拢诤獕A性有機(jī)試劑的存在下，使式3的化合物與式8的化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，從而制得式9的化合物。優(yōu)選地，所述溫度為-100-40℃，優(yōu)選-60-0℃，更優(yōu)選-30-0℃。優(yōu)選地，式3的化合物、式8的化合物與含氮堿性有機(jī)試劑的摩爾比為1:(1-12.0):(1-15.0)，優(yōu)選1:(1-4.0):(1-8.0)。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其組合。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)式8的化合物中的g為羥基時(shí)，步驟4在含氮堿性有機(jī)試劑與具有碳二亞胺結(jié)構(gòu)的化合物組成的混合試劑的存在下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)式8的化合物中的g為羥基時(shí)，步驟4包括：在適當(dāng)?shù)臏囟认拢诤獕A性有機(jī)試劑與具有碳二亞胺結(jié)構(gòu)的化合物組成的混合試劑的存在下，使式3的化合物與式8的化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，從而制得式9的化合物。優(yōu)選地，所述溫度為-60-40℃，優(yōu)選0-30℃，更優(yōu)選5-25℃。優(yōu)選地，式3的化合物、式8的化合物與含氮堿性有機(jī)試劑與具有碳二亞胺結(jié)構(gòu)的化合物組成的混合試劑的摩爾比為1:(1-12.0):(1-15.0)，優(yōu)選1:(1-4.0):(1-8.0)，其中所述混合試劑的摩爾量以所述含氮堿性有機(jī)試劑計(jì)。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其組合。步驟5：步驟5包括將式9的化合物氫解，從而得到式2的化合物。優(yōu)選地，所述氫解是在pd試劑的存在下進(jìn)行的。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟5包括：在適當(dāng)?shù)臏囟认?，向含有?的化合物的有機(jī)溶劑中加入pd試劑，向反應(yīng)溶液中通入氫氣，反應(yīng)完畢后得到式2的化合物。優(yōu)選地，所述溫度為-30-50℃，優(yōu)選10-35℃。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸丁酯或其組合。優(yōu)選地，所述pd試劑為pd/c、pdcl2、pd(pph3)4或其組合，更優(yōu)選為pd/c，更優(yōu)選為含pd量為5-30％的pd/c，最優(yōu)選為含pd量為5-10％的pd/c。優(yōu)選地，所述pd試劑的量為式9的化合物的量的5-60％，優(yōu)選10-30％。優(yōu)選地，所通入的氫氣的壓力為1-5atm，優(yōu)選1-2atm。本發(fā)明方法克服了原有路線中存在的產(chǎn)生由7位取代和/或10位取代而導(dǎo)致的雜質(zhì)、由2’位和7位同時(shí)取代和/或由2’位和10位同時(shí)取代而導(dǎo)致的二取代雜質(zhì)以及甚至更多取代的雜質(zhì)的缺陷。采用本發(fā)明的方法制得的式2的化合物具有更高的收率和產(chǎn)品純度，且本發(fā)明的方法反應(yīng)條件溫和，終產(chǎn)物更加易于分離。中間體化合物本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于制備式2的化合物的中間體化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物或溶劑合物，所述中間體化合物具有以下通式1：其中，r1為叔丁氧基或苯基；r3為乙?；?、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基；且r4為任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，r3為乙?；?、任選地被一個(gè)或多個(gè)氯取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。優(yōu)選地，r3為乙?；?、芐氧羰基、3-氯芐氧羰基、4-氯芐氧羰基或烯丙氧羰基。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，r4為任選地被一個(gè)或多個(gè)氯取代的芐氧羰基、或烯丙氧羰基。優(yōu)選地，r4為芐氧羰基、3-氯芐氧羰基、4-氯芐氧羰基或烯丙氧羰基。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的式1的化合物選自：上述式1的化合物不僅可以作為原料或反應(yīng)中間體來制備上述式2的水溶性紫杉烷類衍生物，也可以用作對(duì)照品來監(jiān)測(cè)制備式2的化合物的反應(yīng)過程，還可以用作檢測(cè)含有式2的化合物的原料藥或藥物制劑的雜質(zhì)對(duì)照品。中間體化合物的制備本發(fā)明的又一目的在于提供一種制備上述式1的中間體化合物的方法。所述方法包括：經(jīng)由以下反應(yīng)路線2制備式1的化合物：反應(yīng)路線2其中r1、r2、r3和r4如上文中所定義。步驟1：步驟1包括將式5的化合物用?；噭┻M(jìn)行?；?，以保護(hù)式5的化合物的7位和/或10位的羥基，從而得到式6的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述?；噭槁燃姿崞S酯、3-氯芐基氯甲酸酯、4-氯芐基氯甲酸酯或氯甲酸烯丙酯。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，可以參照第us6307071號(hào)專利或徐少杰，《多西他賽合成工藝》，科技導(dǎo)報(bào)2010(28)13:82-86中報(bào)道的方法進(jìn)行步驟1的反應(yīng)。步驟2：步驟2包括使式6的化合物與式7的化合物發(fā)生縮合反應(yīng)，從而得到式1的化合物。優(yōu)選地，步驟2的反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟2包括：在適當(dāng)?shù)臏囟认掠谟袡C(jī)溶劑中，使式6的化合物與式7的化合物在含氮堿性有機(jī)試劑和具有碳二亞胺結(jié)構(gòu)的化合物的存在下反應(yīng)，從而制得式1的化合物。優(yōu)選地，所述溫度為30-80℃，更優(yōu)選40-60℃。優(yōu)選地，所述含氮堿性有機(jī)試劑為有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶、dmap、4-ppy或其組合。優(yōu)選地，所述具有碳二亞胺結(jié)構(gòu)的化合物為dcc、edci或其組合。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯或其組合。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，可以參照第us20040073044號(hào)專利報(bào)道的方法進(jìn)行步驟2的反應(yīng)。上述制備式1的化合物的方法工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。實(shí)施例為了使本發(fā)明的目的和技術(shù)方案更加清楚，下面對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。要說明的是：以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。并且，下列實(shí)施例中未提及的具體實(shí)驗(yàn)方法，均按照常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行。本文中的縮寫具有以下含義：dmap4-n,n-二甲氨基吡啶dcc二環(huán)己基碳二亞胺edci1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽4-ppy4-吡咯烷基吡啶式6的化合物的制備實(shí)施例17,10-o-二芐氧羰基-10-脫乙酰巴卡丁iii的制備室溫下，將10-脫乙酰巴卡丁iii(13.0g，23.9mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(180ml)中，加入dmap(29.1g，0.239mol)，加熱至40-50℃。加入含有氯甲酸芐酯(40.7g，0.239mol)的無(wú)水四氫呋喃溶液(80ml)，經(jīng)hplc監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，過濾，將濾液減壓濃縮以除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯(300ml)溶解，依次用飽和氯化銨(50ml×2)、飽和食鹽水(50ml)洗滌有機(jī)層，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液減壓濃縮以除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯和石油醚結(jié)晶，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(18.6g，收率96％)。esi-ms[m]+＝812.24；13c-nmr(600mhz，cdcl3)δ：10.61，15.37，20.09，22.56，25.62，26.57，33.44，38.36，42.69，47.43，56.30，67.96，67.98，69.87，70.05，74.31，75.61，76.36，78.71，78.95，80.60，83.94，128.26，128.32，128.36，128.44，128.49，128.60，128.65，129.29，130.10，131.46，133.70，135.24，135.33，145.64，154.18，154.20，166.97，170.73，201.96。實(shí)施例27-o-芐氧羰基-巴卡丁iii的制備室溫下，將巴卡丁iii(15.0g，25.6mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(200ml)中，加入dmap(31.2g，0.256mol)，加熱至40-50℃。加入含有氯甲酸芐酯(43.6g，0.256mol)的無(wú)水四氫呋喃溶液(100ml)，經(jīng)hplc監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，過濾，將濾液減壓濃縮以除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯(300ml)溶解，將有機(jī)層用飽和氯化銨(50ml×2)洗滌，再用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液減壓濃縮以除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯和石油醚結(jié)晶，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(17.5g，收率95％)。esi-ms[m]+＝720.19。13c-nmr(600mhz，cdcl3)δ：10.61，15.37，19.89，20.09，22.56，25.62，26.57，33.44，38.36，42.69，47.43，56.30，67.96，69.87，70.05，74.31，75.61，76.36，78.71，78.95，80.60，83.94，128.26，128.32，128.36，128.44，128.49，128.60，128.65，129.29，130.10，131.46，133.70，135.24，135.33，154.18，166.97，170.21，170.73，203.59。式1的化合物的制備實(shí)施例313-o-{(4s,5r)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7,10-o-二芐氧羰基-10-脫乙酰巴卡丁iii(化合物1)的制備。將7,10-o-二芐氧羰基-10-脫乙酰巴卡丁iii(5.6g，6.8mmol)、edci(2.8g，14.6mmol)、4-n,n-二甲基吡啶(2.5g，20.4mmol)溶于甲苯(100ml)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至60℃。緩慢滴加(4s,5r)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(4.1g，10.2mmol)在甲苯(20ml)中的溶液，經(jīng)hplc監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫。將反應(yīng)液依次用飽和氯化銨(15ml×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml×2)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，將有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮以除去溶劑，將殘余物用二氯甲烷-石油醚結(jié)晶，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(7.3g，收率90％)。esi-ms[m]+＝1193.18。實(shí)施例413-o-{(4s,5r)-3-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7-o-芐氧羰基-巴卡丁iii(化合物6)的制備。將7-o-芐氧羰基-巴卡丁iii(3.5g，4.85mmol)、edci(3.7g，19.3mmol)、4-n,n-二甲基吡啶(2.4g，19.6mmol)溶于甲苯(80ml)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至60℃。緩慢滴加(4s,5r)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(3.9g，9.7mmol)在甲苯(20ml)中的溶液，經(jīng)hplc監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫。將反應(yīng)液依次用飽和氯化銨(15ml×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml×2)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮以除去溶劑，將殘余物用二氯甲烷-石油醚結(jié)晶，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物4.9g，收率92％。esi-ms[m]+＝1105.38。以下列物質(zhì)為原料，按照實(shí)施例1-4的操作制備通式1的其它具體化合物：以10-脫乙酰巴卡丁iii為原料，以3-氯芐基氯甲酸酯為保護(hù)試劑，按照實(shí)施例1的操作，制得7,10-o-二(3-氯芐氧羰基)-10-脫乙酰巴卡丁iii；然后按照實(shí)施例3的操作，制得13-o-{(4s,5r)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7,10-o-二(3-氯芐氧羰基)-10-脫乙酰巴卡丁iii(化合物2)。esi-ms[m]+＝1261.24。以10-脫乙酰巴卡丁iii為原料，以4-氯芐基氯甲酸酯為保護(hù)試劑，按照實(shí)施例1的操作，制得7,10-o-二(4-氯芐氧羰基)-10-脫乙酰巴卡丁iii；然后按照實(shí)施例3的操作，制得13-o-{(4s,5r)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7,10-o-二(4-氯芐氧羰基)-10-脫乙酰巴卡丁iii(化合物3)。esi-ms[m]+＝1261.18。以10-脫乙酰巴卡丁iii為原料，以氯甲酸烯丙酯為保護(hù)試劑，按照實(shí)施例1的操作，制得7,10-o-二烯丙氧羰基-10-脫乙酰巴卡丁iii；然后按照實(shí)施例3的操作，制得13-o-{(4s,5r)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7,10-o-二烯丙氧羰基-10-脫乙酰巴卡丁iii(化合物4)。esi-ms[m]+＝1093.56。以巴卡丁iii為原料，以氯甲酸烯丙酯為保護(hù)試劑，按照實(shí)例2的操作，制得以7-o-烯丙氧羰基-巴卡丁iii；然后按照實(shí)施例4的操作，制得13-o-{(4s,5r)-3-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7-o-烯丙氧羰基-巴卡丁iii(化合物5)。esi-ms[m]+＝1055.35。以巴卡丁iii為原料，以3-氯芐基氯甲酸酯為保護(hù)試劑，按照實(shí)例2的操作，制得7-o-(3-氯芐氧羰基)-巴卡丁iii；然后按照實(shí)施例4的操作，制得13-o-{(4s,5r)-3-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7-o-(3-氯芐氧羰基)-巴卡丁iii(化合物7)。esi-ms[m]+＝1139.46。以巴卡丁iii為原料，以4-氯芐基氯甲酸酯為保護(hù)試劑，按照實(shí)施實(shí)例2的操作，制得7-o-(4-氯芐氧羰基)-巴卡丁iii；然后按照實(shí)施例4的操作，制得13-o-{(4s,5r)-3-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲?；?7-o-(4-氯芐氧羰基)-巴卡丁iii(化合物8)。esi-ms[m]+＝1139.52。式2的化合物的制備實(shí)施例57,10-o-二芐氧羰基多西他賽的制備室溫下，將13-o-{(4s,5r)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基-7,10-o-二芐氧羰基-10-脫乙酰巴卡丁iii(化合物1，5g，4.2mmol)溶于乙酸(20ml)，加入三氟乙酸(3ml)，緩慢滴加水(3ml)。滴加完畢后，在室溫下反應(yīng)，經(jīng)hplc監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，繼續(xù)向反應(yīng)液中加入水(70ml)，有白色固體析出，過濾。將濾餅用冷水洗滌(30ml×2)后減壓真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物4.2g，收率94％。esi-ms[m]+＝1075.51。實(shí)施例62′-o-[4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁?；鵠-7,10-o-二芐氧羰基多西他賽鹽酸鹽的制備1)4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酰氯鹽酸鹽的制備：于燒瓶中，將4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酸鹽酸鹽(1.67g，9mmol)加入二氯亞砜(10ml)中，緩慢加熱至40℃，反應(yīng)4小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)除去二氯亞砜，加入無(wú)水二氯甲烷(25ml)，再通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，向殘余物中加入無(wú)水二氯甲烷(60ml)，備用。2)在-50℃下，在無(wú)水二氯甲烷(150ml)中加入7,10-o-二芐氧羰基多西他賽(2.2g，2mmol)、4-n,n-二甲基吡啶(1.4g，11.5mmol)，攪拌使之溶解。緩緩滴加1)中制得的4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酰氯鹽酸鹽的二氯甲烷溶液，經(jīng)hplc檢測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完全后用飽和氯化鈉水溶液(用鹽酸調(diào)節(jié)ph至約2.0)洗滌二氯甲烷層，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷，將殘余物用丙酮和甲基叔丁基醚結(jié)晶，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物2.16g，收率85％。mass[m+h]+＝1207.53。13c-nmr(600mhz,dmso)δ：10.83,14.62,21.52,22.88,26.57,27.27,28.56,31.13,33.34,34.62,40.41,42.69,43.26,46.65,52.34,55.34,55.84,69.83,69.93,71.73,74.31,75.56,75.99,77.05,78.32,79.14,80.13,83.17,85.84,87.05,127.83,128.8,128.84,128.96,129.02,129.16，130.07,130.12,132.66,134.06,135.53,135.63,137.50,141.78,153.88,153.93,155.66,165.65,169.05,170.5,202.1。實(shí)施例72′-o-[4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酰基]多西他賽鹽酸鹽的制備室溫下，將2′-o-[4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁?；鵠-7,10-o-二芐氧羰基多西他賽鹽酸鹽(1.25g，1mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(30ml)，加入10％pd/c(120mg)。用氮?dú)庵脫Q氣體后，通入氫氣，在室溫下反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)完全后，用無(wú)水四氫呋喃(20ml)稀釋反應(yīng)液，過濾，將濾餅通過減壓濃縮除去溶劑，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物0.88g，收率90％。esi-ms[m+h]+＝939.37。13c-nmr(600mhz,dmso)δ:209.458,169.376,168.425,167.682,167.513,166.869,165.229,155.167,137.026,136.896,135.884,133.171,131.278,129.960,129.539,128.542,128.044,127.201,86.406,85.187,83.701,80.367,79.033,78.811,78.596,76.788,75.416,74.703,73.715,71.883,70.710,67.308,57.007,54.708,51.949,45.925,42.867,42.515,42.086,39.909,39.771,39.625,39.488,39.350,39.212,39.074,38.077,36.391,34.675,29.777,28.980,28.337,28.061,26.566,26.436,26.298,23.209,22.405,20.627,13.806,13.614,10.717,9.667。實(shí)施例87-o-芐氧羰基紫杉醇的制備室溫下，將13-o-{(4s,5r)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷}甲酰基-7-o-芐氧羰基-巴卡丁iii(化合物6，4g，3.6mmol)溶于乙酸(22ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，緩慢滴加水(3ml)。滴加完畢后，經(jīng)hplc監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)中加入水(50ml)，有白色固體析出，過濾，將濾餅用冷水洗滌(25ml×2)后，減壓真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物3.4g，收率95％。esi-ms[m]+＝987.34。13c-nmr(600mhz,cdcl3)δ:203.64,171.32,170.65,168.96,165.98,165.86,154.21,140.36,140.21,137.12,134.65,134.12,133.98,133.89,133.21,130.65,129.94,128.98,128.54,128.43,128.12,85.12,81.45,78.23,76.58,76.46,76.45,74.98,72.56,70.23,68.13,59.64,53.03,48.65,43.45,42.26,41.96,38.96,34.45,28.20,21.65,21.01,11.23.實(shí)施例92′-o-[4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁?；鵠-7-o-芐氧羰基紫杉醇鹽酸鹽的制備1)4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酰氯鹽酸鹽的制備：于燒瓶中，將4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酸鹽酸鹽(1.67g，9mmol)加入二氯亞砜(10ml)中，緩慢加熱至40℃，反應(yīng)4小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)除去二氯亞砜，加入無(wú)水二氯甲烷(25ml)，再通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，向殘余物中加入無(wú)水二氯甲烷(60ml)，備用。2)在-50℃下，在無(wú)水二氯甲烷(150ml)中加入7-o-芐氧羰基紫杉醇(2.2g，2.2mmol)、4-n,n-二甲基吡啶(1.4g，11.5mmol)，攪拌使之溶解。緩緩滴加1)中制得的4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酰氯鹽酸鹽的二氯甲烷溶液，經(jīng)hplc檢測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完全后用飽和氯化鈉水溶液(用鹽酸調(diào)節(jié)ph至約2.0)洗滌二氯甲烷層，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷，將殘余物用丙酮和甲基叔丁基醚結(jié)晶，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物2.05g，收率80％。mass[m+h]+＝1119.41。13c-nmr(600mhz,dmso)δ:203.64,171.32,170.65,169.63,168.96,165.98,165.86,154.21,140.36,140.21,137.12,134.65,134.12,133.98,133.89,133.21,130.65,129.94,128.98,128.54,128.43,128.12,85.12,81.45,80.65,78.23,76.58,76.46,76.45,74.98,72.56,70.23,68.27,59.64,54.87,53.03,48.65,43.45,42.26,42.15,41.96,38.96,34.45,28.20,23.97,21.65,21.01,11.23。實(shí)施例102′-o-[4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁酰基]紫杉醇鹽酸鹽的制備室溫下，將2′-o-[4-n,n-二甲基氨基-2(r)-氟代丁?；鵠-7-o-芐氧羰基紫杉醇鹽酸鹽(1.30g，1.1mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(30ml)中，加入10％pd/c(130mg)。用氮?dú)庵脫Q氣體后，通入氫氣，在室溫下攪拌。反應(yīng)完全后，用無(wú)水四氫呋喃(20ml)稀釋反應(yīng)液，過濾，將濾餅通過減壓濃縮除去溶劑，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物1.05g，收率91％。esi-ms[m+h]+＝985.37。13c-nmr(600mhz,dmso)δ:203.64,171.32,170.65,169.63,168.96,165.98,165.86,140.36,140.21,137.12,134.65,134.12,133.98,133.89,133.21,130.65,129.94,128.98,128.54,128.43,128.12,85.12,81.45,80.65,78.23,76.58,76.46,76.45,74.98,72.56,70.23,59.64,54.87,53.03,48.65,43.45,42.26,42.15,41.96,38.96,34.45,28.20,23.97,21.65,21.01,11.23。當(dāng)前第1頁(yè)12