本發(fā)明涉及多巴胺主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白(dat)抑制劑螺環(huán)衍生物和含有所述衍生物的藥物組合物以及所述衍生物的用途。
背景技術(shù)：
：：本發(fā)明的螺環(huán)衍生物是人多巴胺主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白(dat)的抑制劑且具有許多治療用途，特別是在性功能障礙、情感障礙、焦慮、抑郁癥、慢性疲勞、多動(dòng)穢語綜合征、angelman綜合征、注意力缺陷障礙(add)、注意力缺陷伴多動(dòng)障礙(adhd)、肥胖、疼痛、強(qiáng)制性障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、cns障礙、睡眠障礙、發(fā)作性睡病、品行障礙、物質(zhì)濫用(包括戒煙)、進(jìn)食障礙和沖動(dòng)控制障礙的治療中。多巴胺(da)是在認(rèn)知、情感、運(yùn)動(dòng)、激發(fā)和獎(jiǎng)賞相關(guān)的功能中具有重要作用的神經(jīng)遞質(zhì)。在誘發(fā)動(dòng)作電位以后，da被釋放進(jìn)突觸間隙中，且該da信號被da向突觸前神經(jīng)元中的重?cái)z取(通過dat)和被胺擴(kuò)散和局部代謝(通過酶促降解)熄滅。多巴胺能系統(tǒng)的功能障礙涉入眾多cns障礙，且所以，dat已經(jīng)成為這些病癥中的許多的研究焦點(diǎn)，并且在異常的dat表達(dá)和/或功能和疾病之間存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)。幾種面市的藥物對dat具有藥理學(xué)活性，但是都不是選擇性的和有效的dat抑制劑。刺激劑諸如苯丙胺和哌甲酯具有多種藥理學(xué)活性，包括在da、去甲腎上腺素(ne)和血清素(5-ht)的突觸水平的作用。盡管它們在病癥(諸如adhd)中具有治療潛力，它們也具有不希望的副作用諸如濫用潛力(i)、心血管作用(ii)、食欲抑制(iii)和睡眠紊亂(iv)。其它非選擇性的dat抑制劑也被用于治療cns障礙。安非他酮(其作為抗抑郁藥和戒煙輔助物而開處方)在它的藥理學(xué)活性中具有顯著的dat組分，盡管它具有增加的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。類似地，莫達(dá)非尼(其作為發(fā)作性睡病、白天睡眠過多和輪班工作睡眠障礙的治療而開處方)已經(jīng)被證實(shí)會抑制dat作為它的藥理學(xué)作用機(jī)理的組成部分。已經(jīng)開發(fā)了多種靶向其它單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的化合物，選擇性地作為血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sert)的抑制劑(西酞普蘭、氟西汀)或去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(net)抑制劑(阿托西汀、瑞波西汀)以及雙重血清素/去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(文拉法辛)。抑制sert和net的藥物已經(jīng)具有多種不利的副作用諸如惡心(v)、性功能障礙(vi)、增加的自殺風(fēng)險(xiǎn)(vii)(對于升高5-ht水平的藥物)和升高的心率和血壓(viii,ix)(對于增加去甲腎上腺素水平的藥物)。這使得選擇性的和有效的dat抑制劑(其具有不同于刺激劑的神經(jīng)化學(xué)特性)成為非常合乎需要的用于治療cns障礙的化合物。add和adhd是以集中缺陷、內(nèi)心多動(dòng)/活動(dòng)過度和沖動(dòng)性為特征的神經(jīng)發(fā)育精神病學(xué)、行為和認(rèn)知障礙。這些是在兒童中最常見的行為障礙，具有在一般群體中5-10％的發(fā)病率。廣泛地認(rèn)為，這些障礙的征狀源自多巴胺能和/或去甲腎上腺素能機(jī)能減退。大量信息表明，adhd的核心征狀受多巴胺能功能的變化影響(x)且因此升高突觸da水平的dat抑制劑應(yīng)當(dāng)是有效的。add/adhd的當(dāng)前治療包括刺激劑苯丙胺和哌甲酯。這些化合物具有dat的藥理學(xué)活性以及其它活性，且據(jù)信，它們的效力源自皮質(zhì)紋狀體da和ne的升高。但是，這些藥物不是選擇性的dat抑制劑，且因此造成da從突觸末端的快速、短暫和顯著釋放，這些已經(jīng)與它們的不希望的副作用(諸如濫用潛力)相關(guān)聯(lián)。該神經(jīng)化學(xué)特性不同于選擇性的和有效的dat抑制劑(其造成較慢的多巴胺增加，這持續(xù)長得多的持續(xù)時(shí)間)的神經(jīng)化學(xué)特性。該不同的神經(jīng)化學(xué)特性已經(jīng)與較少的強(qiáng)化效應(yīng)和隨后較低的濫用潛力關(guān)聯(lián)(xi)。除了dat抑制劑在adhd中的可能治療益處的神經(jīng)化學(xué)證據(jù)以外，幾個(gè)研究已經(jīng)表明dat多態(tài)性和dat在adhd中的過表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)(xii)。adhd征狀的臨床前模型已經(jīng)證實(shí)，象苯丙胺和哌甲酯一樣，選擇性的dat抑制劑會減少嚙齒類動(dòng)物的沖動(dòng)行為(xiii)，這進(jìn)一步支持了dat抑制劑的效力潛力。該證據(jù)共同提供了有力數(shù)據(jù)來認(rèn)為選擇性的dat抑制劑將在add/adhd和以差沖動(dòng)控制(諸如拔毛癖、病理性賭博、偷竊癖和具有共病沖動(dòng)控制的障礙諸如帕金森病)或注意力不集中為特征的其它障礙中是有效的。圖雷特綜合征是以運(yùn)動(dòng)和/或聲音抽搐為特征的神經(jīng)精神病學(xué)障礙。它通常在童年期呈現(xiàn)且用藥物難以治療。研究已經(jīng)假定，圖雷特綜合征的一個(gè)基礎(chǔ)方面是多巴胺能功能障礙，其中音/相功能障礙導(dǎo)致降低的突觸da水平，且所以導(dǎo)致軸突終末中的較高水平，從而導(dǎo)致增加的刺激依賴性的釋放。其它研究已經(jīng)證實(shí)，來自圖雷特綜合征患者的死后組織表現(xiàn)出額葉中升高的dat水平(xiv)，并且dat中的多態(tài)性與圖雷特綜合征的發(fā)生相關(guān)。這在藥物原初兒童的臨床研究中得到進(jìn)一步支持，所述臨床研究表明在具有圖雷特綜合征的那些人中增加的特異性的/非特異性的dat結(jié)合比率(xv)。這些發(fā)現(xiàn)提示，選擇性的dat抑制劑可能為圖雷特綜合征患者提供癥狀緩解。其它神經(jīng)精神病學(xué)障礙諸如強(qiáng)迫性障礙(ocd)、對立違抗障礙(odd)和品行障礙也已經(jīng)與dat關(guān)聯(lián)。已經(jīng)證實(shí)ocd患者具有增加的特異性的/非特異性的dat結(jié)合比率(xvi)，且該比率在用ssri(其常用于治療ocd)治療以后改變。類似地，異常的多巴胺功能和/或多巴胺周轉(zhuǎn)已經(jīng)涉入odd、品行障礙和其它有關(guān)的行為障礙(xvii)，且在dat中的多態(tài)性已經(jīng)被提出為兒童的表面化行為的風(fēng)險(xiǎn)因素。表明具有品行障礙的兒童表現(xiàn)出斷裂的強(qiáng)化信號傳遞和對獎(jiǎng)賞的應(yīng)答的研究也已經(jīng)提示，突觸多巴胺水平的調(diào)節(jié)可以是這些障礙的治療選擇，從而呈現(xiàn)出使用選擇性的dat抑制劑治療這些行為障礙的機(jī)會。睡眠障礙諸如發(fā)作性睡病、猝倒癥、白天睡眠過多和輪班工作睡眠障礙可以干擾個(gè)體的正常精神和身體健康。用對dat具有藥理學(xué)活性的藥物治療這些障礙中的一些。莫達(dá)非尼被廣泛地用于治療發(fā)作性睡病，且它的治療潛力已經(jīng)與dat的占用相關(guān)聯(lián)。睡眠障礙的其它治療包括苯丙胺、甲基苯丙胺和哌甲酯，它們都對dat具有藥理作用。臨床前研究已經(jīng)證實(shí)，這些化合物中的幾種和選擇性的dat抑制劑的覺醒促進(jìn)作用在dat敲除的小鼠中被消除。這些數(shù)據(jù)一起支持選擇性的dat抑制劑在睡眠障礙的治療中的用途。心境障礙諸如嚴(yán)重抑郁障礙、雙相抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、憂郁型抑郁癥、緊張型抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥和心境惡劣代表社會的重大醫(yī)學(xué)和社會負(fù)擔(dān)，并且屬于所有cns障礙中的最常見者。這些障礙的治療目前是不適當(dāng)?shù)?，具有低效力水平和對目前可得到的療法的差?yīng)答率。另外，許多為當(dāng)前護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的藥物具有不希望的副作用。在遭受嚴(yán)重抑郁障礙的患者中的spect研究已經(jīng)證實(shí)，在抑郁患者中存在增加的dat的結(jié)合，并且這在成功的抗抑郁治療以后逆轉(zhuǎn)(xviii,xix)。除此以外，面市的抗抑郁藥諸如諾米芬辛在它們的作用機(jī)理中具有顯著的dat抑制組分。在抗抑郁活性試驗(yàn)中探究dat敲除的小鼠的行為表型的臨床前研究已經(jīng)證實(shí)，dat功能的遺傳除去會導(dǎo)致抗抑郁樣行為。該證據(jù)支持dat抑制劑在心境障礙中的治療益處。抑郁癥的共病征狀和許多常用抗抑郁藥的不希望的副作用是性功能障礙(xx)。已經(jīng)證實(shí)安非他酮(一種常見的處方抗抑郁藥，在它的作用機(jī)理中具有顯著的dat抑制組分)會導(dǎo)致比其它抗抑郁藥更少的性功能障礙相關(guān)的副作用(xxi)。此外，已經(jīng)證實(shí)安非他酮會逆轉(zhuǎn)由ssri造成的性功能障礙。臨床前研究已經(jīng)證實(shí)安非他酮對大鼠的性行為的影響，這得到以下臨床證據(jù)支持：所述藥物在治療遭受機(jī)能減退性欲障礙的女性中是有效的。還已經(jīng)證實(shí)苯丙胺會增加雄性和雌性大鼠的性行為，并且還已經(jīng)證實(shí)會逆轉(zhuǎn)雌性大鼠的性病損。對dat具有藥理學(xué)活性的藥物的該證據(jù)指示，選擇性的和有效的dat抑制劑對于抗抑郁藥誘導(dǎo)的性功能障礙以及對于治療非抑郁患者的性功能障礙而言是合適的療法。dat多態(tài)性已經(jīng)涉入焦慮障礙諸如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)(xxii)。已經(jīng)證實(shí)非選擇性的單胺氧化酶抑制劑苯乙肼(其在它的作用中升高腦中的多巴胺水平)會減輕ptsd的征狀。安非他酮(其在它的作用機(jī)理中具有顯著的dat抑制組分)也被開處方給具有焦慮障礙的患者，且已經(jīng)被證實(shí)在具有驚恐障礙的患者中是有效的，從而進(jìn)一步支持dat抑制劑在這些病癥中的潛力。運(yùn)動(dòng)障礙諸如帕金森病(pd)和下肢不寧綜合征(rls)是已經(jīng)用導(dǎo)致升高的腦多巴胺的療法治療的常見神經(jīng)學(xué)障礙。pd的特征在于黑質(zhì)紋狀體途徑中多巴胺能神經(jīng)元的損失和隨后多巴胺的損失。已經(jīng)證實(shí)藥物(諸如在腦中轉(zhuǎn)化成多巴胺的l-dopa)會減輕pd和rls的運(yùn)動(dòng)征狀。鑒于dat抑制劑也增加多巴胺水平，合理地假定它們也在已經(jīng)被證實(shí)具有多巴胺能組分的運(yùn)動(dòng)障礙中提供治療益處。該假設(shè)的進(jìn)一步支持由以下事實(shí)給出：已經(jīng)證實(shí)哌甲酯(在它的藥理學(xué)活性中具有dat抑制的刺激劑)在pd患者中在運(yùn)動(dòng)(xxiii)和非運(yùn)動(dòng)征狀(xxiv,xxv)方面是臨床上有效的。成癮和物質(zhì)濫用與腦中的多巴胺和獎(jiǎng)賞回路密切相關(guān)。這些物質(zhì)依賴包括酒精依賴、類阿片依賴、可卡因依賴、大麻依賴、苯丙胺依賴(或苯丙胺-樣)、致幻劑依賴、吸入劑依賴、多種藥物依賴、苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定-樣)依賴和煙堿依賴。使用選擇性的dat抑制劑gbr12909和其它苯扎托品的臨床前研究已經(jīng)證實(shí)，這些化合物可以阻斷濫用藥物(諸如可卡因)的獎(jiǎng)賞效應(yīng)。已經(jīng)證實(shí)gbr12909會阻斷可卡因的神經(jīng)化學(xué)效應(yīng)(xxvi,xxvii)以及苯丙胺的神經(jīng)化學(xué)效應(yīng)。此外，已經(jīng)被證實(shí)是dat抑制劑的化合物在戒煙中是有效的。這提供了高親和力的選擇性的dat抑制劑可以阻斷濫用藥物的獎(jiǎng)賞效應(yīng)且是治療成癮的有效藥物的證據(jù)。還已知多巴胺在進(jìn)食障礙諸如暴食癥(bed)中起作用。已知進(jìn)食障礙諸如bed具有多種組分，包括沖動(dòng)控制、獎(jiǎng)賞回路和認(rèn)知，它們都在多巴胺能信號傳遞的影響下。已經(jīng)證實(shí)，bed受害者具有異常的腦多巴胺應(yīng)答，其調(diào)節(jié)食物攝入的動(dòng)機(jī)(xxviii)。另外，bed和肥胖患者表現(xiàn)出與健康對照相比異常的大腦額多巴胺信號傳遞(xxix)。臨床前模型已經(jīng)證實(shí)，伏核(其接受主要多巴胺能輸入)的刺激會減弱大鼠的暴食行為，并且該效應(yīng)會被多巴胺能拮抗劑阻斷。這指示，增加的突觸多巴胺是進(jìn)食障礙(諸如暴食癥)的潛在治療機(jī)會。臨床前數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)，食物攝入受調(diào)節(jié)突觸多巴胺水平的藥物調(diào)節(jié)，并且受對dat具有親和力的化合物特異性地調(diào)節(jié)(xxx)。dat已經(jīng)特異性地涉入bed和其它進(jìn)食障礙(由于與進(jìn)食障礙有關(guān)的dat中的多態(tài)性)(xxxi)。該假設(shè)在bed和其它進(jìn)食障礙的臨床試驗(yàn)中被藥物的效力進(jìn)一步支持，所述藥物具有dat抑制作為它們的作用機(jī)理的組成部分(xxxii)。這一起支持了選擇性的dat抑制劑在進(jìn)食障礙(諸如bed)中的治療潛力。多巴胺在認(rèn)知中和特別是在認(rèn)知缺陷(其見于遭受以異常多巴胺能信號傳遞為特征的疾病諸如帕金森病和精神分裂癥的患者中)中具有充分記錄的作用(xxxiii)。這與以下實(shí)施相聯(lián)系：皮質(zhì)多巴胺d1受體功能與nmda介導(dǎo)的谷氨酸鹽信號傳遞相關(guān)，暗示認(rèn)知過程預(yù)期會被dat抑制劑增強(qiáng)。慢性或持續(xù)疲勞是幾種疾病的常見征狀，且可以是持久的或復(fù)發(fā)的(xxxiv)。與疲勞有關(guān)的疾病狀態(tài)包括慢性疲勞綜合癥、病毒后疲勞綜合征、hiv、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、重癥肌無力、結(jié)節(jié)病、癌癥、化學(xué)療法治療、乳糜瀉、腸易激綜合征、脊椎關(guān)節(jié)病、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、感染性疾病、糖尿病、進(jìn)食障礙、帕金森病、睡眠障礙、中風(fēng)、心境障礙、藥物和酒精濫用。臨床研究已經(jīng)證實(shí)，具有dat抑制作為它們的作用機(jī)理的組成部分的多種藥物在抵抗慢性病患者的疲勞中是有效的(xxxv)。已經(jīng)證實(shí)藥物諸如莫達(dá)非尼、哌甲酯和安非他酮(它們共享dat抑制作為共同的藥理學(xué)作用機(jī)理)在與癌癥、化學(xué)療法、結(jié)節(jié)病、als、抑郁癥、雙相型障礙、多發(fā)性硬化、帕金森病、hiv和慢性疲勞綜合癥有關(guān)的疲勞中是有效的。該證據(jù)支持了選擇性的和有效的dat抑制劑在與上述疾病有關(guān)的疲勞中的可能效力。選擇性的和有效的dat抑制劑的多種潛在應(yīng)用已經(jīng)導(dǎo)致在文獻(xiàn)中描述的眾多化學(xué)系列。一個(gè)特別的問題是藥理學(xué)選擇性，因?yàn)樵S多以前描述的dat抑制劑的結(jié)構(gòu)類別遭受顯著的脫靶(offtarget)藥理學(xué)，這已經(jīng)限制了它們的開發(fā)。一個(gè)特別的問題是在文獻(xiàn)中描述的dat抑制劑對離子通道的親和力。已經(jīng)證實(shí)伐諾司林在多個(gè)離子通道處具有顯著的活性，從而導(dǎo)致已經(jīng)阻礙它的開發(fā)的心血管安全性風(fēng)險(xiǎn)(xxxvi)。所述化合物在多個(gè)鈉、鈣和鉀通道處表現(xiàn)出有效的功能活性，這對于用于治療cns障礙的藥物而言是不希望的特性。除了脫靶離子通道藥理學(xué)以外，dat抑制劑(特別是苯扎托品類的那些)已經(jīng)被證實(shí)在多種其它受體(諸如血清素受體5-ht2、毒蕈堿受體m1和組胺受體h1)處具有藥理學(xué)活性(xxxvii,xxxviii,xxxix)。這些顯著的次級藥理學(xué)活性可能給潛在治療有益的dat抑制劑引入不希望的副作用。這使得dat抑制劑的選擇性譜特別重要。因此，仍然需要開發(fā)新的dat抑制劑，特別是相對于去甲腎上腺素和血清素具有選擇性的抑制劑，其將用于治療寬范圍的障礙，特別是治療抑郁癥、adhd和進(jìn)食障礙。優(yōu)選的化合物將具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，且具體地將適合作為用于口服遞送的藥物。特別優(yōu)選的化合物將另外表現(xiàn)出相對于去甲腎上腺素和血清素的選擇性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及為dat抑制劑的螺環(huán)衍生物系列。這些化合物中的許多表現(xiàn)出對dat的好選擇性且潛在地可用于治療性功能障礙、情感障礙、焦慮、抑郁癥、多動(dòng)穢語綜合征、angelman綜合征、注意力缺陷障礙(add)、注意力缺陷伴多動(dòng)障礙(adhd)、肥胖、疼痛、強(qiáng)制性障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、cns障礙、睡眠障礙、發(fā)作性睡病、品行障礙、物質(zhì)濫用(包括可卡因?yàn)E用和戒煙)、進(jìn)食障礙、慢性疲勞和沖動(dòng)控制障礙。本發(fā)明還涉及所述抑制劑的藥物組合物、所述組合物作為治療劑的用途、和使用這些組合物的治療方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了根據(jù)式i所述的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體(包括其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及外消旋的和非外消旋的混合物)、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，其中：q選自cr7r8、c＝o、c＝n-oh、c＝n-o-烷基、s(o)q、o、nh、n-環(huán)烷基和n-烷基；x選自c＝o、cr11r12、nh、n-環(huán)烷基和n-烷基；y選自cr11r12、nh、n-環(huán)烷基或n-烷基、s(o)q和o；其中：當(dāng)y是o、s(o)q、nh、n-烷基或n-環(huán)烷基時(shí)，x是c＝o或cr11r12；當(dāng)p是0且q是s(o)q、o、nh、n-環(huán)烷基或n-烷基時(shí)，x是c＝o或cr11r12；當(dāng)x是nh、n-環(huán)烷基或n-烷基時(shí)，y是cr11r12；當(dāng)n是0時(shí)，q選自cr7r8、c＝o、c＝n-oh和c＝n-o-烷基；當(dāng)p是0且x是nh、n-環(huán)烷基或n-烷基時(shí)，q是cr7r8；當(dāng)p是0且x是c＝o時(shí)，q是cr7r8、o、nh、n-環(huán)烷基或n-烷基；當(dāng)y是o或s(o)q時(shí)，q是nh、n-環(huán)烷基或n-烷基且x是cr11r12，且q、x和y中的至少一個(gè)是nh、n-環(huán)烷基或n-烷基；z選自cr11r12、o和s；其中當(dāng)q是o、s(o)q、nh、n-環(huán)烷基或n-烷基時(shí)，或當(dāng)m是0時(shí)，或當(dāng)n是0時(shí)，z是cr11r12；a選自苯基和雜芳基；b選自苯基和雜芳基；l是選自亞烷基和o的接頭；r1選自h、oh、烷基、f、cl和烷氧基；r2選自h、oh、烷基、f、cl和烷氧基；或者r1和r2可以一起形成＝o；r3和r4獨(dú)立地選自h、oh、烷氧基和烷基；或者r3和r4可以都是o，其中所述o原子通過亞烷基連接以形成直鏈或支鏈亞烷基二氧基；或者r3和r4可以一起形成＝o；r5和r6獨(dú)立地選自h和烷基；或者r5和r6可以一起形成＝o；r7選自h、f、cl、oh、烷氧基和烷基；r8選自h、f、cl、oh、烷氧基和烷基；或者r7和r8可以都是o，其中所述o原子通過亞烷基連接以形成直鏈或支鏈亞烷基二氧基；r9是h或烷基；r10是h或烷基；r11和r12獨(dú)立地選自h和烷基；r13和r14獨(dú)立地選自h和烷基；q是0、1或2；n是0、1或2，其中當(dāng)m是2時(shí)n是0或1，且當(dāng)m是0時(shí)n是1或2；m是0、1或2，其中當(dāng)n是2時(shí)m是0或1，且當(dāng)n是0時(shí)m是1或2；p是0、1或2，其中當(dāng)m是1且n是1時(shí)或當(dāng)n是2且m是0時(shí)，p是1或2；烷基是具有至多6個(gè)碳原子(c1-c6)的直鏈飽和烴或3-6個(gè)碳原子(c3-c6)的支鏈飽和烴；烷基可以任選地被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；亞烷基是二價(jià)c1-3直鏈烷基殘基或二價(jià)c3-4支鏈烷基殘基，其中亞烷基可以任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、雜環(huán)基、烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；烷氧基是1-6個(gè)碳原子(c1-c6)的直鏈o-連接的烴或3-6個(gè)碳原子(c3-c6)的支鏈o-連接的烴；烷氧基可以任選地被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、烷基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；環(huán)烷基是3-7個(gè)碳原子的單環(huán)飽和烴；環(huán)烷基可以任選地被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、烷基、烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；苯基可以任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；雜芳基是5或6元芳族環(huán)，在可行的情況下，所述芳族環(huán)含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自n、nr13、s和o的環(huán)成員；雜芳基可以任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；雜環(huán)基是飽和的或部分不飽和的單環(huán)，在可行的情況下，所述單環(huán)含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自n、s、o和nr13的環(huán)成員和2-5個(gè)碳原子；雜環(huán)基可以任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、氧代、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；其中：當(dāng)q是nh、n-烷基或n-環(huán)烷基時(shí)，或當(dāng)x是nh、n-烷基、n-環(huán)烷基時(shí)，r1不是oh或烷氧基；且當(dāng)q是nh、n-烷基或n-環(huán)烷基時(shí)，或當(dāng)x是nh、n-烷基或n-環(huán)烷基時(shí)，r2不是oh或烷氧基；且當(dāng)y是o、nh、n-烷基或n-環(huán)烷基時(shí)，r3不是oh或烷氧基；且當(dāng)y是o、nh、n-烷基或n-環(huán)烷基時(shí)，r4不是oh或烷氧基；且其中式i的化合物不是：在一個(gè)方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中m是1或2且n是1或2，其中當(dāng)m是2時(shí)n是1；且當(dāng)n是2時(shí)m是1。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中l(wèi)是o。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中q選自c＝o、o、s、so2和cr7r8。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中r1、r2、r5和r6都是h；且r3和r4是h，或r3和r4可以都是o，其中所述o原子通過亞乙基連接以形成亞乙基二氧基。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中a是任選地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中a是任選地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基、2-吡啶基或1,3-嘧啶基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、f、cl、-cn和cf3。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中a選自：在一個(gè)方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中b是任選地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括式i的化合物，其中b選自：在一個(gè)方面，本發(fā)明包括選自實(shí)施例1-102的化合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了如本文中定義的式(i)的化合物的n-氧化物或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。應(yīng)該理解，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑合形式(例如水合形式)以及未溶劑合形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有這樣的溶劑合形式。具體實(shí)施方式在一個(gè)方面，本發(fā)明包括如由式ia定義的式i的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體(包括其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及外消旋的和非外消旋的混合物)、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物的子集，其中：x選自c＝o、ch2和nh；y選自ch2和nh；q選自cr7r8、c＝o、s(o)q、o和nh；其中：當(dāng)y是nh時(shí)，x是c＝o或ch2；當(dāng)x是nh時(shí)，y是ch2；當(dāng)p是0且x是nh時(shí)，q是cr7r8；當(dāng)p是0且x是c＝o時(shí)，q是cr7r8、o或nh；且其中q、x和y中的至少一個(gè)是nh；z選自ch2和o；其中當(dāng)q是o時(shí)z是ch2；a選自苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和1,2,4-三嗪基；a可以任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；b選自苯基和吡啶基；b可以任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；l是選自亞烷基和o的接頭；r1選自h、oh、烷基、烷氧基、f和cl；r2選自h、oh、烷基、烷氧基、f和cl；r3和r4獨(dú)立地選自h、oh、烷氧基和烷基；或者r3和r4可以都是o，其中所述o原子通過亞烷基連接以形成直鏈或支鏈亞烷基二氧基；r5和r6獨(dú)立地選自h和烷基；r7選自h、oh、烷氧基、f和cl；r8選自h、oh和烷氧基；或者r7和r8可以都是o，其中所述o原子通過亞烷基連接以形成直鏈或支鏈亞烷基二氧基；r9是h或烷基；r10是h或烷基；r11和r12獨(dú)立地選自h和烷基；r13和r14獨(dú)立地選自h和烷基；q是0或2；n是1或2，其中當(dāng)m是2時(shí)n是1；m是1或2，其中當(dāng)n是2時(shí)m是1；p是0或1，其中當(dāng)m和n是1時(shí)p是1；烷基是具有至多6個(gè)碳原子(c1-c6)的直鏈飽和烴或3-6個(gè)碳原子(c3-c6)的支鏈飽和烴；烷基可以任選地被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl和nr13r14；亞烷基是二價(jià)c1-3直鏈烷基殘基或二價(jià)c3-4支鏈烷基殘基，其中亞烷基可以任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、雜環(huán)基、烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl、nr13cor14和nr13r14；烷氧基是1-6個(gè)碳原子(c1-c6)的直鏈o-連接的烴或3-6個(gè)碳原子(c3-c6)的支鏈o-連接的烴；烷氧基可以任選地被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl和nr13r14；環(huán)烷基是3-7個(gè)碳原子的單環(huán)飽和烴；環(huán)烷基可以任選地被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl和nr13r14；雜環(huán)基是飽和的或部分不飽和的單環(huán)，在可行的情況下，所述單環(huán)含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自n、s、o和nr13的環(huán)成員和2-5個(gè)碳原子；雜環(huán)基可以任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、氧代、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14；其中：當(dāng)q是nh時(shí)，或當(dāng)x是nh時(shí)，r1不是oh或烷氧基；且當(dāng)q是nh時(shí)，或當(dāng)x是nh時(shí)，r2不是oh或烷氧基；且當(dāng)y是nh時(shí)，r3不是oh或烷氧基；且當(dāng)y是nh時(shí)，r4不是oh或烷氧基。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括如由式ib定義的式i的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體(包括其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及外消旋的和非外消旋的混合物)、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物的子集，x選自c＝o、ch2和nh且y選自ch2和nh，其中：當(dāng)y是nh時(shí)，x是c＝o或ch2，且當(dāng)x是nh時(shí)，y是ch2；當(dāng)p是0且x是nh時(shí)，q是cr7r8；當(dāng)p是0且x是c＝o時(shí)，q是cr7r8或o；且x或y中的一個(gè)是nh；q選自c＝o、o、so2和cr7r8，z選自o和ch2；其中當(dāng)q是o時(shí)z是ch2；a是任選地被1或2個(gè)選自cf3、f、-cn、och3和ch3的取代基取代的苯基，或任選地被1或2個(gè)選自cf3、f、-cn、och3、sch3、ch3的取代基取代的、選自吡啶基和嘧啶基的雜芳基；b是任選地被1個(gè)選自f、-cn和ch3的取代基取代的苯基；或者r3和r4可以都是o，其中所述o原子通過亞乙基連接以形成亞乙基二氧基；r7和r8都是h，或者r7和r8中的一個(gè)是h且r7和r8中的一個(gè)是oh，或者r7和r8是o，其中所述o原子通過亞乙基連接以形成亞乙基二氧基。n是1或2，其中當(dāng)m是2時(shí)n是1；m是1或2，其中當(dāng)n是2時(shí)m是1；p是0或1，其中當(dāng)m和n是1時(shí)p是1；烷基是具有至多6個(gè)碳原子(c1-c6)的直鏈飽和烴或3-6個(gè)碳原子(c3-c6)的支鏈飽和烴；烷基可以任選地被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷氧基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl和nr13r14；烷氧基是1-6個(gè)碳原子(c1-c6)的直鏈o-連接的烴或3-6個(gè)碳原子(c3-c6)的支鏈o-連接的烴；烷氧基可以任選地被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、oh、-cn、cf3、coor13、conr13r14、f、cl和nr13r14；r11和r12獨(dú)立地選自h和烷基；r13和r14獨(dú)立地選自h和烷基。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括如由式1c定義的式(i)的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體(包括其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及外消旋的和非外消旋的混合物)、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物的子集，a是任選地被1或2個(gè)選自cf3、f、-cn、och3和ch3的取代基取代的苯基；或任選地被1或2個(gè)選自cf3、f、-cn、och3、sch3、ch3的取代基取代的、選自吡啶基和嘧啶基的雜芳基；b是任選地被1個(gè)選自f、-cn和ch3的取代基取代的苯基。本發(fā)明也包括下述方面和它們的組合。在一個(gè)方面，x選自c＝o、cr11r12、nh和n-烷基。在一個(gè)方面，x選自c＝o、cr11r12和nh。在一個(gè)方面，x是cr11r12。在一個(gè)方面，x是ch2。在一個(gè)方面，y選自cr11r12、nh、n-環(huán)烷基或n-烷基、s(o)q和o。在一個(gè)方面，y是o、cr11r12或nh。在一個(gè)方面，y是cr11r12或nh。在一個(gè)方面，y是ch2或nh。在一個(gè)方面，y是nh。在一個(gè)方面，q選自cr7r8、c＝o、c＝n-oh、c＝n-o-烷基、s(o)q、o、nh和n-烷基。在一個(gè)方面，q選自c＝o、nh、o、s、so2和cr7r8。在一個(gè)方面，q選自c＝o、o、s、so2和cr7r8。在一個(gè)方面，q選自c＝o、o、so2和cr7r8。在一個(gè)方面，q是o、choh或ch2。在一個(gè)方面，q是o或ch2。在一個(gè)方面，q是o。在一個(gè)方面，x是ch2、y是o且q是nh。在一個(gè)方面，z是o或cr11r12。在一個(gè)實(shí)施方案中，z是o或ch2。在一個(gè)方面，z是ch2。在一個(gè)方面，a選自任選地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和1,2,4-三嗪基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3和nr13r14。在一個(gè)方面，x是ch2、y是o且q是nh。在一個(gè)方面，x是ch2、y是nh且q是o。在一個(gè)方面，a選自任選地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3和nr13r14。在一個(gè)方面，a選自任選地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基、吡啶基和嘧啶基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、f、-cn和cf3。在一個(gè)方面，a選自任選地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基、2-吡啶基和1,3-嘧啶基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、f、-cn和cf3。在一個(gè)方面，a是任選地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基或嘧啶基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、f、-cn和cf3。在一個(gè)方面，b是任選地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、s-烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3和nr13r14。在一個(gè)方面，b是任選地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、oh、f、cl、-cn、ocf3和cf3。在一個(gè)方面，b選自未被取代的苯基或被1或2個(gè)選自f、-cn和ch3的基團(tuán)取代的苯基。在一個(gè)方面，b是被一個(gè)f取代基取代的苯基。在一個(gè)方面，b是間-氟-苯基。在一個(gè)方面，l選自亞甲基、亞乙基或o。在一個(gè)方面，l是o或亞甲基。在一個(gè)方面，l是o。在一個(gè)方面，r1選自h、f、oh和烷氧基。在一個(gè)方面，r2選自h、f、oh和烷氧基。在一個(gè)方面，r3和r4獨(dú)立地選自h、oh、烷氧基和烷基；或者r3和r4可以都是o，其中所述o原子通過亞烷基連接以形成直鏈或支鏈亞烷基二氧基。在一個(gè)方面，r3是h。在一個(gè)實(shí)施方案中，r4是h。在一個(gè)方面，r3是h且r4是h。在一個(gè)方面，r5是h。在一個(gè)實(shí)施方案中，r6是h。在一個(gè)方面，r5是h且r6是h。在一個(gè)方面，r7和r8選自h和oh，或者通過亞烷基而o連接以形成亞烷基二氧基。在一個(gè)方面，r7和r8都是h，或者r7和r8中的一個(gè)是h且r7和r8中的一個(gè)是oh，或者r7和r8通過亞乙基而o連接以形成亞乙基二氧基。在一個(gè)方面，r9和r10都是h。在一個(gè)方面，n是1或2，其中當(dāng)m是2時(shí)n是1；且m是1或2，其中當(dāng)n是2時(shí)m是1。在一個(gè)方面，n是1且m是2。在一個(gè)方面，m是1且n是2。在一個(gè)方面，p是0或1，其中當(dāng)m是1且n是1時(shí)或當(dāng)n是2且m是0時(shí)，p是1。在一個(gè)方面，p是1。在一個(gè)方面，p是1，m是1且n是2。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括選自以下的式i的化合物的子集：優(yōu)選地，式i的化合物選自(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xix)、(xx)、(xxi)、(xxii)、(xxiii)和(xxvi)。在一個(gè)方面，a-l-b選自：其中，每個(gè)r15獨(dú)立地選自h和r17，其中0、1、2或3個(gè)r15是r17；每個(gè)r16獨(dú)立地選自h和r17，其中0、1、2或3個(gè)r16是r17；且每個(gè)r17獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、s-烷基、s-烷基、s(o)烷基、s(o)2烷基、oh、f、cl、-cn、ocf3、cf3、nr13cor14和nr13r14。在一個(gè)方面，a選自：在一個(gè)方面，b選自：在一個(gè)方面，a-l-b選自：優(yōu)選地，a-l-b選自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(j)、(k)、(m)、(n)、(s)、(x)、(y)、(dd)、(ee)、(ll)、(nn)、(pp)、(ss)、(bbb)、(ggg)、(hhh)和(jjj)。更優(yōu)選地，a-l-b選自(a)、(b)、(c)、(k)、(n)和(dd)。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括選自以下的式i的化合物：9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-(2-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；3-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-苯氧基芐腈；9-(3-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-(2-氟-3-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2,6-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；3-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-5-苯氧基芐腈；2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-苯氧基芐腈；9-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-(3-芐基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；3-(3-氟苯氧基)-2-甲基-5-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}芐腈；9-[6-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；2-(3-氟苯氧基)-6-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}吡啶-4-甲腈；2-(3-氟苯氧基)-6-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈；6-(3-氟苯氧基)-2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈；9-[6-(3-氟苯氧基)吡嗪-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-(4-甲基-6-苯氧基嘧啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-甲基-6-(3-甲基苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；3-[(6-甲基-2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}嘧啶-4-基)氧基]芐腈；9-{4-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-2-基}-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-{4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基}-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3,5-二氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-甲基-6-(2-甲基苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3-氟苯氧基)-5-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-苯氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(2-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(4-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；3-[(2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基]芐腈；9-[4-(噻吩-2-基氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-(4-芐基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；6-(3-氟苯氧基)-2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}嘧啶-4-甲腈；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-環(huán)丙基-6-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲氧基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9二氮雜螺[5.5]十一烷；4-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮；9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；2,2-二氟-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1-二酮；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1-二酮；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷；3-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-7-甲基-3,7,11-三氮雜螺[5.6]十二烷-12-酮；3-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-7-甲基-3,7,11-三氮雜螺[5.6]十二烷；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷；3-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷；2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷；8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷；2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-10-酮；8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷；2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-10-酮；8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮；2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；8-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷；8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷；2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇；2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷；及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。優(yōu)選地，本發(fā)明包括選自以下的式i的化合物：9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-(2-氟-3-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[2,6-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；3-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-5-苯氧基芐腈；2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-苯氧基芐腈；3-(3-氟苯氧基)-2-甲基-5-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}芐腈；9-[6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；2-(3-氟苯氧基)-6-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}吡啶-4-甲腈；9-[4-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-(4-甲基-6-苯氧基嘧啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-甲基-6-(3-甲基苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；3-[(6-甲基-2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}嘧啶-4-基)氧基]芐腈；9-[4-(3,5-二氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-苯氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(2-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；3-[(2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基]芐腈；6-(3-氟苯氧基)-2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}嘧啶-4-甲腈；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-環(huán)丙基-6-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲氧基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9二氮雜螺[5.5]十一烷；4-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1-二酮；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷；3-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-7-甲基-3,7,11-三氮雜螺[5.6]十二烷-12-酮；3-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-7-甲基-3,7,11-三氮雜螺[5.6]十二烷；9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；3-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷；8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷；2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-10-酮；8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮；2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；8-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷；8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷；8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷；2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇；2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷；及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。治療用途如前所述，本發(fā)明的化合物是多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的有效抑制劑。它們因此可用于治療多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過度活動(dòng)為其誘發(fā)因素的疾病狀況。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地地相對于去甲腎上腺素和血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而言對多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是選擇性的。在本發(fā)明的上下文中，詞語“選擇性的”是指所述化合物具有這樣的ic50值：其對多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的選擇性是對去甲腎上腺素和血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的每一種的至少10倍，優(yōu)選地其對多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的選擇性是對去甲腎上腺素和血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的每一種的至少20倍，更優(yōu)選地至少30倍，甚至更優(yōu)選地50倍，最優(yōu)選地100倍。因此，本發(fā)明提供了用在治療中的式i的化合物。本發(fā)明也提供了式i的化合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防通過多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制而改善的病癥、疾病或障礙。本發(fā)明也提供了用于治療或預(yù)防通過多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制而改善的病癥、疾病或障礙的式i的化合物。本發(fā)明也提供了一種治療通過多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制而改善的病癥、疾病或障礙的方法，所述方法包括給有此需要的受試者施用治療有效量的式i的化合物。在一個(gè)方面，通過多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制而改善的病癥、疾病或障礙包括性功能障礙、情感障礙、焦慮、抑郁癥、多動(dòng)穢語綜合征、angelman綜合征、注意力缺陷障礙(add)、注意力缺陷伴多動(dòng)障礙(adhd)、肥胖、疼痛、強(qiáng)制性障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、cns障礙、睡眠障礙、發(fā)作性睡病、品行障礙、物質(zhì)濫用(包括戒煙)、進(jìn)食障礙、慢性疲勞和沖動(dòng)控制障礙。在一個(gè)特定方面，所述病癥、疾病或障礙選自add、adhd和暴食癥。在本發(fā)明的上下文中，本文中對“治療”的提及包括對治愈性、姑息性和預(yù)防性治療的提及。本文使用的術(shù)語“治療有效量”是指這樣的活性化合物或藥學(xué)試劑的量：其在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師正在尋求的生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答，包括減輕正在治療的疾病或障礙的征狀。聯(lián)合治療當(dāng)采用聯(lián)合治療時(shí)，本發(fā)明的化合物和所述組合藥劑可以存在于相同的或不同的藥物組合物中，且可以分別、依次或同時(shí)施用。本發(fā)明的化合物可以作為與至少一種其它活性藥物成分的組合施用，所述其它活性藥物成分用于治療心境障礙，障礙諸如抑郁癥、難治的抑郁癥、雙相抑郁癥和精神病性抑郁癥。這樣的藥物組合可以呈單位劑型的形式，或者它可以呈分別包含至少兩種活性組分的包的形式。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合。在另一個(gè)方面，本發(fā)明因此涉及用于同時(shí)或相繼施用的藥物組合，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和第二種活性物質(zhì)。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及與另一種治療劑組合的本發(fā)明的化合物，其中所述其它治療劑選自：三環(huán)抗抑郁藥(阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明地昔帕明、去甲替林、普羅替林)，四環(huán)抗抑郁藥(阿莫沙平、馬普替林、馬吲哚、米安色林、米氮平、司普替林)，選擇性的血清素重?cái)z取抑制劑(西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林)，血清素拮抗劑和重?cái)z取抑制劑(依托哌酮、奈法唑酮、曲唑酮)、選擇性的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(阿托西汀、瑞波西汀、維洛沙秦)，血清素和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(地文拉法辛、度洛西汀、米那普侖、文拉法辛)，單胺氧化酶抑制劑(異卡波肼、苯乙肼、司來吉蘭、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺、吡吲哚)，情緒穩(wěn)定劑(鋰、丙戊酸、拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平)，和/或抗精神病藥(氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕利哌酮、伊潘立酮、佐替平、舍吲哚、魯拉西酮、阿立哌唑、氟哌啶醇、氟哌利多、氯丙嗪、氟奮乃靜奮乃靜、丙氯拉嗪、硫利達(dá)嗪、三氟拉嗪、美索達(dá)嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、異丙嗪、匹莫齊特、氰美馬嗪、氯普噻噸、氯哌噻噸、氟哌噻噸、替沃噻噸、珠氯噻醇)。除了治療主要疾病征狀或治療延滯期以外，dat抑制劑可以輔助性地用于治療藥物誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜(在疾病諸如雙相抑郁癥中常見)以及性功能障礙(其為抗抑郁治療特別是ssri的常見副作用)。本發(fā)明的化合物可以作為與至少一種其它活性藥物成分的組合施用，所述其它活性藥物成分用于治療戒煙和減輕尼古丁戒斷和重量增加。這樣的藥物組合可以呈單位劑型的形式，或者它可以呈分別包含至少兩種活性組分的包的形式。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合。在另一個(gè)方面，本發(fā)明因此涉及用于同時(shí)或相繼施用的藥物組合，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和第二種活性物質(zhì)。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及與另一種治療劑組合的本發(fā)明的化合物，其中所述其它治療劑選自：煙堿替代療法(煙堿貼劑、煙堿口香糖、煙堿噴霧劑、煙堿舌下片劑、煙堿錠劑和煙堿吸入器)、煙堿樣全部/部分激動(dòng)劑(煙堿、伐尼克蘭、洛貝林)、阿片樣物質(zhì)拮抗劑/反激動(dòng)劑(納洛酮、納曲酮、丁丙諾啡)。本發(fā)明的化合物可以作為與至少一種其它活性藥物成分的組合施用，所述其它活性藥物成分用于治療adhd。這樣的藥物組合可以呈單位劑型的形式，或者它可以呈分別包含至少兩種活性組分的包的形式。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合。在另一個(gè)方面，本發(fā)明因此涉及用于同時(shí)或相繼施用的藥物組合，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和第二種活性物質(zhì)。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及與另一種治療劑組合的本發(fā)明的化合物，其中所述其它治療劑選自：去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(阿托西汀、瑞波西汀、維洛沙秦)、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑(胍法辛、可樂定)。本發(fā)明的化合物可以作為與至少一種其它活性藥物成分的組合施用，所述其它活性藥物成分用于治療運(yùn)動(dòng)障礙諸如帕金森病和下肢不寧綜合征。這樣的藥物組合可以呈單位劑型的形式，或者它可以呈分別包含至少兩種活性組分的包的形式。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及這樣的藥物組合。在另一個(gè)方面，本發(fā)明因此涉及用于同時(shí)或相繼施用的藥物組合，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和第二種活性物質(zhì)。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及與另一種治療劑組合的本發(fā)明的化合物，其中所述其它治療劑選自：多巴胺前體(l-dopa)、多巴胺能劑(左旋多巴-卡比多巴、左旋多巴-benzerazide)、多巴胺能和抗膽堿能劑(金剛烷胺)、抗膽堿能劑(苯海索、苯扎托品、ethoproprazine或丙環(huán)定)、多巴胺激動(dòng)劑(阿撲嗎啡、溴隱亭、卡麥角林、利舒脲、培高利特、普拉克索或羅匹尼羅)、mao-b(單胺氧化酶b)抑制劑(司來吉蘭、rasageline或地普雷尼爾)、comt(兒茶酚o-甲基轉(zhuǎn)移酶)抑制劑(托卡朋或恩他卡朋)。定義“烷基”如上面所定義且包括飽和烴殘基，所述飽和烴殘基包括：-至多6個(gè)碳原子(c1-c6)或至多4個(gè)碳原子(c1-c4)的直鏈基團(tuán)。這樣的烷基的例子包括，但不限于，c1-甲基、c2-乙基、c3-丙基和c4-正丁基。-3-6個(gè)碳原子(c3-c6)或至多4個(gè)碳原子(c3-c4)的支鏈基團(tuán)。這樣的烷基的例子包括、但不限于：c3-異丙基、c4-仲丁基、c4-異丁基、c4-叔丁基和c5-新戊基。每個(gè)如上所述任選地被取代?！碍h(huán)烷基”如上面所定義且包括3-7個(gè)碳原子、或3-6個(gè)碳原子、或3-5個(gè)碳原子、或3-4個(gè)碳原子的單環(huán)飽和烴。合適的單環(huán)環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)烷基如上所述任選地被取代?！皝喭榛笔嵌r(jià)c1-3直鏈烷基殘基，諸如-(ch2)-、-(ch2)2-、-(ch2)3-，或二價(jià)c3-4支鏈烷基殘基諸如-ch(ch3)ch、ch2ch(ch3)-、-ch(ch3)ch(ch3)-。亞烷基如上所述任選地被取代?！巴檠趸比缟厦嫠x且包括o-連接的烴殘基，所述o-連接的烴殘基包括：-1-6個(gè)碳原子(c1-c6)或1-4個(gè)碳原子(c1-c4)的直鏈基團(tuán)。這樣的烷氧基的例子包括、但不限于：c1-甲氧基、c2-乙氧基、c3-正丙氧基和c4-正丁氧基。-3-6個(gè)碳原子(c3-c6)或3-4個(gè)碳原子(c3-c4)的支鏈基團(tuán)。這樣的烷氧基的例子包括、但不限于：c3-異丙氧基和c4-仲丁氧基和叔丁氧基。每個(gè)如上所述任選地被取代。“雜芳基”如上面所定義。合適的雜芳基的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基(如上所述任選地被取代)。優(yōu)選地，雜芳基選自如上所述任選地被取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和1,2,4-三嗪基。除非另有說明，嘧啶基表示1,3-嘧啶基。除非另有說明(例如通過化學(xué)式)，當(dāng)a是嘧啶基時(shí)，它在2-位處連接至螺主鏈。除非另有說明，當(dāng)b是嘧啶基時(shí)，它在2-位處連接至l。“雜環(huán)基”如上面所定義。合適的雜環(huán)基的例子包括氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑基、嗎啉、硫代嗎啉吡唑烷基、哌啶基和哌嗪基(如上所述任選地被取代)。術(shù)語“o-連接的”，諸如在“o-連接的烴殘基”中，是指所述烴殘基通過氧原子連接至分子的其余部分。在基團(tuán)諸如-cn和-ch2ch(ch3)-中，“-”表示所述取代基與分子的其余部分的連接點(diǎn)?！八帉W(xué)上可接受的鹽”是指生理學(xué)上或毒理學(xué)上可耐受的鹽，且當(dāng)適當(dāng)時(shí)包括藥學(xué)上可接受的堿加成鹽和藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。例如(i)在本發(fā)明的化合物含有一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)(例如羧基)的情況下，可以形成的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和銨鹽，或與有機(jī)胺例如二乙胺、n-甲基-還原葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如賴氨酸)等形成的鹽；(ii)在本發(fā)明的化合物含有堿性基團(tuán)(諸如氨基)的情況下，可以形成的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、樟腦酸鹽、昔萘酸鹽、對乙酰氨基苯甲酸鹽、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽等。還可以形成酸和堿的半鹽，例如，半硫酸鹽和半鈣鹽。關(guān)于合適的鹽的綜述，參見stahl和wermuth的“handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse”(wiley-vch,weinheim,germany,2002)?！扒八帯北硎就ㄟ^代謝方式(例如通過水解、還原或氧化)在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的化合物。用于形成前藥的合適基團(tuán)描述在thepracticeofmedicinalchemistry,第2版.第561-585頁(2003)和f.j.leinweber,drugmetab.res.,1987,18,379中。本發(fā)明的化合物可以以未溶劑合形式和溶劑合形式存在。術(shù)語'溶劑合物'在本文中用于描述分子復(fù)合物，其包含本發(fā)明的化合物和化學(xué)計(jì)量的量的一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子，例如，乙醇。當(dāng)溶劑是水時(shí)，采用術(shù)語'水合物'。本發(fā)明的化合物可以以一種或多種幾何形式、光學(xué)形式、對映體形式、非對映異構(gòu)形式、構(gòu)象形式和互變異構(gòu)形式存在，包括、但不限于順式-和反式-形式、e-和z-形式、r-、s-和內(nèi)消旋-形式、酮-和烯醇-形式和構(gòu)象異構(gòu)體。除非另有說明，提及的特定化合物包括所有這樣的異構(gòu)形式，包括其外消旋形式和其它混合物。在適當(dāng)時(shí)，通過應(yīng)用或采用已知的方法(例如色譜技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù))，可以從它們的混合物中分離出這樣的異構(gòu)體。在適當(dāng)?shù)那闆r下，這樣的異構(gòu)體可以通過應(yīng)用或改進(jìn)已知方法(例如不對稱的合成)來制備。表現(xiàn)出非對映異構(gòu)現(xiàn)象的本發(fā)明的化合物的一個(gè)例子是2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇。因此，本發(fā)明包括如下所示的該化合物的所有非對映異構(gòu)形式。優(yōu)選地，在所述化合物作為對映異構(gòu)體存在的情況下，該對映異構(gòu)體以大于或等于約80％的對映體過量存在，更優(yōu)選地以大于或等于約90％的對映體過量存在，還更優(yōu)選地以大于或等于約95％的對映體過量存在，還更優(yōu)選地以大于或等于約98％的對映體過量存在，最優(yōu)選地以大于或等于約99％的對映體過量存在。類似地，其中所述化合物作為非對映異構(gòu)體存在，所述非對映異構(gòu)體以大于或等于約80％的非對映異構(gòu)體過量存在，更優(yōu)選地，以大于或等于約90％的非對映異構(gòu)體過量存在，甚至更優(yōu)選地，以大于或等于約95％的非對映異構(gòu)體過量存在，甚至更優(yōu)選地，以大于或等于約98％的非對映異構(gòu)體過量存在，最優(yōu)選地，以大于或等于約99％的非對映異構(gòu)體過量存在。一般方法應(yīng)當(dāng)針對它們的生物藥物性質(zhì)(諸如溶解度和溶液穩(wěn)定性(跨ph)、滲透性等)評估式i的化合物，以便選擇用于治療提議的適應(yīng)癥的最適當(dāng)劑型和施用途徑。它們可以單獨(dú)施用，或與一種或多種本發(fā)明的其它化合物聯(lián)合施用，或與一種或多種其它藥物(或作為它們的任意組合)聯(lián)合施用。通常，它們將與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑聯(lián)合地作為制劑施用。術(shù)語’賦形劑’在本文中用于描述除了本發(fā)明的化合物以外的任何成分，其可能給所述制劑賦予功能(即，藥物釋放速率控制)和/或非功能(即，加工助劑或稀釋劑)特征。賦形劑的選擇將在較大程度上取決于因素諸如特定施用模式、賦形劑對溶解度和穩(wěn)定性的影響、和劑型的性質(zhì)。意圖用于制藥用途的本發(fā)明的化合物可以作為固體或液體(諸如片劑、膠囊劑或溶液)施用。適合用于遞送本發(fā)明的化合物的藥物組合物和它們的制備方法將是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易明白的。用于它們的制備的這類組合物和方法可以參見，例如，remington’spharmaceuticalsciences,第19版(mackpublishingcompany,1995)。因此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含式i的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的化合物還可以直接施用進(jìn)血流中、皮下組織中、肌肉中或內(nèi)部器官中。用于胃腸外施用的合適方式包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下。用于胃腸外施用的合適裝置包括針(包括顯微操作針)注射器、無針注射器和輸注技術(shù)。胃腸外制劑通常是水性或油性溶液。在所述溶液是水性溶液的情況下，賦形劑是諸如糖(包括但不限于葡萄糖、甘露醇、山梨醇等)、鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選地達(dá)到3-9的ph)，但是，對于一些應(yīng)用，它們可以更適當(dāng)?shù)嘏渲茷闊o菌的非水性溶液或配制為要與合適的媒介物(諸如無菌的、無熱原的水)結(jié)合使用的干燥形式。胃腸外制劑可以包括衍生自可降解聚合物諸如聚酯(即，聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共聚-乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐的植入物。這些制劑可以經(jīng)由外科手術(shù)切口施用進(jìn)皮下組織、肌肉組織或直接施用進(jìn)特定器官。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)，可以容易地完成在無菌條件下胃腸外制劑的制備，例如，通過冷凍干燥。通過使用適當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)，諸如摻入共溶劑和/或溶解度增強(qiáng)劑如表面活性劑、膠束結(jié)構(gòu)和環(huán)糊精，可以增加在胃腸外溶液的制備中使用的式i化合物的溶解度。在一個(gè)方面，本發(fā)明的化合物可以經(jīng)口施用。經(jīng)口施用可能涉及吞咽使得所述化合物進(jìn)入胃腸道，和/或含服、舌或舌下施用，由此所述化合物直接從口腔進(jìn)入血流。適于經(jīng)口施用的制劑包括固體栓、固體微粒、半固體和液體(包括多相或分散系統(tǒng))如片劑；容納多個(gè)微粒或納米微粒、液體、乳液或粉末的軟或硬膠囊；錠劑(包括液體填充的)；咀嚼片；凝膠；快速分散劑型；膜劑；胚珠劑(ovules)；噴霧劑；和頰貼片/粘膜粘附貼片。適于經(jīng)口施用的制劑也可以設(shè)計(jì)為以立即釋放方式或以速率保持方式遞送本發(fā)明的化合物，其中釋放曲線可以延遲、脈沖、受控、持續(xù)，或以優(yōu)化所述化合物的治療效果的方式延遲和持續(xù)或更改。以速率保持方式遞送化合物的方式是本領(lǐng)域已知的，并且包括可以與所述化合物一起配制以控制它們的釋放的緩釋聚合物。速率保持聚合物的例子包括可降解的和不可降解的聚合物，所述聚合物可以用于通過擴(kuò)散或擴(kuò)散和聚合物侵蝕的組合來釋放所述化合物。速率保持聚合物的例子包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠、聚甲基丙烯酸酯、聚氧化乙烯和聚乙二醇。液體(包括多相及分散系統(tǒng))制劑包括乳劑、溶液劑、糖漿劑和酏劑。這樣的制劑可以呈現(xiàn)為軟或硬膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)中的填料，并且通常包括載體，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油，以及一種或多種乳化劑和/或助懸劑。液體制劑還可以通過將固體(例如得自藥囊)重構(gòu)來制備。本發(fā)明的化合物也可以以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如在liang和chen,expertopinionintherapeuticpatents,2001,11(6),981-986中描述的那些。在h.lieberman和l.lachman的pharmaceuticaldosageforms:tablets,第1卷(marceldekker,newyork,1980)中討論了片劑的配制。對于施用給人患者，本發(fā)明的化合物的總?cè)談┝客ǔＴ?.01mg至1000mg范圍、或0.1mg至250mg、或1mg至50mg，當(dāng)然取決于施用模式。總劑量可以以單劑量或分份劑量施用，并且在醫(yī)師指示下可以落在本文給出的典型范圍之外。這些劑量是基于具有約60kg至70kg的體重的平均人受試者。醫(yī)師將能夠容易地確定體重不在此范圍內(nèi)的受試者(諸如嬰兒和老人)的劑量。合成方法本發(fā)明的化合物可以使用適當(dāng)?shù)牟牧细鶕?jù)以下方案和實(shí)施例的操作制備，并用下文提供的具體實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明。此外，通過利用本文描述的操作，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地制備落在本文要求保護(hù)的發(fā)明范圍內(nèi)的另外化合物。但是，在實(shí)施例中舉例說明的化合物不應(yīng)解釋為形成被視作本發(fā)明的僅有種類。實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明了制備本發(fā)明的化合物的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，以下制備操作的條件和過程的已知改變可以用來制備這些化合物。本發(fā)明的化合物可以以它們的藥學(xué)上可接受的鹽的形式分離，諸如上文在前面描述的那些。可能有必要保護(hù)在本發(fā)明化合物的制備中使用的中間體中的反應(yīng)性官能團(tuán)(例如羥基、氨基、硫代或羧基)以避免它們在導(dǎo)致所述化合物形成的反應(yīng)中不希望的參與。可以使用常規(guī)保護(hù)基，例如，由t.w.greene和p.g.m.wuts在“protectivegroupsinorganicchemistry”johnwileyandsons,第4版,2006中描述的那些。例如，適于本文使用的常用氨基保護(hù)基是叔丁氧基羰基(boc)，其通過在有機(jī)溶劑(諸如二氯甲烷)中的酸(諸如三氟乙酸或鹽酸)處理而容易除去?？商鎿Q地，氨基保護(hù)基可以是可通過在氫氣氛下用鈀催化劑氫化除去的芐氧基羰基(z)，或可通過仲有機(jī)胺諸如二乙胺或哌啶在有機(jī)溶劑中的溶液除去的9-芴基甲氧羰基(fmoc)。羧基通常作為酯(諸如甲基、乙基、芐基或叔丁基)進(jìn)行保護(hù)，它們都可以通過在堿(諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉)存在下水解而除去。芐基保護(hù)基也可以通過在氫氣氛下用鈀催化劑氫化除去，而叔丁基也可以通過三氟乙酸除去?？商鎿Q地，三氯乙基酯保護(hù)基用鋅在乙酸中除去。適于本文中使用的常用羥基保護(hù)基是甲基醚，去保護(hù)條件包括在48％hbr水溶液中回流1-24小時(shí)，或通過與三溴化硼烷在二氯甲烷中的溶液一起攪拌1-24小時(shí)?？商鎿Q地，在羥基作為芐基醚進(jìn)行保護(hù)的情況下，去保護(hù)條件包括在氫氣氛下用鈀催化劑氫化。使用常規(guī)合成方法，例如，但不限于，以下方案描繪的路線，可以制備根據(jù)通式i的化合物。i)螺環(huán)系的合成方案a步驟1式ii的化合物可以如下得到：使用三甲基碘化亞砜和無機(jī)堿(例如nah)進(jìn)行化合物i(可商購得自sigma-aldrich)的corey-chaykovsky環(huán)氧化，在合適的溶劑(諸如dmso)中在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1至約2小時(shí)才結(jié)束。步驟2式iii的化合物可以如下得到：使用伯胺(諸如氫氧化銨)進(jìn)行化合物ii的環(huán)氧化物打開，在meoh/水的混合物中在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約16小時(shí)才結(jié)束。步驟3化合物iv可以如下得到：在合適的溶劑(諸如二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中，在0℃至室溫的溫度，用或不用堿(諸如三乙胺)，通過與適當(dāng)?shù)孽；瘎?例如氯乙酰氯或2-溴-2,2-二氟乙酸鹽)反應(yīng)，將化合物iii?；?。所述反應(yīng)耗費(fèi)10min至12小時(shí)才結(jié)束。步驟4式v的化合物可以如下得到：在非質(zhì)子溶劑(諸如thf)中，在有合適的堿(例如nah或tbuok)存在下，在室溫至70℃之間的溫度，進(jìn)行化合物iv的環(huán)閉合。所述反應(yīng)耗費(fèi)約40min至約2小時(shí)才結(jié)束。步驟5式vi的化合物可以如下從化合物v得到：通過氫解除去芐基，例如使用甲酸銨和炭載鈀，在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1.5小時(shí)。步驟6化合物vii可以如下從化合物v得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在約50℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約1.5小時(shí)。步驟7式viii的化合物可以如下得到：在thf中使用合適的還原劑(例如lialh4或bh3me2s復(fù)合物)還原化合物v，在合適的溶劑(諸如thf)中和在升高的溫度(優(yōu)選地約60℃或回流)進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約40min至約2小時(shí)才結(jié)束。步驟8化合物ix可以如下從化合物viii得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在至約90℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約2小時(shí)。步驟9式x的化合物可以如下從化合物ixi得到：通過氫解除去芐基，例如在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。步驟10式xi的化合物可以如下得到：在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件下進(jìn)行化合物viii的n-保護(hù)，諸如通過有或沒有合適的堿(諸如三乙胺)存在與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，在合適的溶劑(例如dcm)中進(jìn)行所述反應(yīng)，通常在室溫。可替換地，所述反應(yīng)可以通過在thf/水的混合物中、在有合適的堿(諸如na2co3)存在下、在0℃至室溫的溫度與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)來執(zhí)行。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1至約16小時(shí)才結(jié)束。步驟11式xii的化合物可以如下從化合物xi得到：通過氫解除去芐基，例如在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)至約1.5小時(shí)。步驟12化合物xiii可以如下從化合物xii得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在約80至約100℃的溫度范圍中進(jìn)行且耗費(fèi)約1至約18小時(shí)?？商鎿Q地，化合物xiii可以如下得到：在有合適的過渡金屬催化劑(例如pd2(dba)3)、合適的配體(諸如binap)、合適的堿(諸如tbuona等)存在下，在合適的溶劑(例如甲苯)中，與適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行buchwald反應(yīng)。所述反應(yīng)在約100℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)至約18小時(shí)才結(jié)束。步驟13化合物xiv可以如下從化合物xiii得到：在酸性條件(例如tfa)下在二氯甲烷溶液中除去boc基團(tuán)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。方案b步驟1式ii的化合物可以如下得到：使用三甲基碘化亞砜和無機(jī)堿(例如nah)進(jìn)行化合物i(可商購得自sigma-aldrich)的corey-chaykovsky環(huán)氧化，在合適的溶劑(諸如dmso)中在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1至約2小時(shí)才結(jié)束。步驟2式iii的化合物可以如下得到：使用2-氨基乙基硫酸氫酯進(jìn)行化合物ii的環(huán)氧化物打開，在meoh/水的混合物中在有有機(jī)堿(諸如三乙胺)存在下進(jìn)行所述反應(yīng)，通常在約50℃的溫度。所述反應(yīng)耗費(fèi)約36小時(shí)才結(jié)束。步驟3式iv的化合物可以如下得到：在有合適的堿(例如naoh)存在下進(jìn)行化合物iii的環(huán)閉合，在thf/etoh的混合物中進(jìn)行所述反應(yīng)，通常在約50℃的溫度。所述反應(yīng)耗費(fèi)約5小時(shí)才結(jié)束。步驟4式v的化合物可以如下得到：在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件下進(jìn)行化合物iv的n-保護(hù)，諸如通過與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)通常在室溫進(jìn)行且耗費(fèi)約1.5小時(shí)才結(jié)束。步驟5式vi的化合物可以如下從化合物v得到：通過氫解除去芐基，例如在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。步驟6化合物vii可以如下從化合物vi得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在約80至約100℃的溫度范圍中進(jìn)行且耗費(fèi)約1至約18小時(shí)。可替換地，化合物xiii可以如下得到：在有合適的過渡金屬催化劑(例如pd2(dba)3)、合適的配體(諸如binap)、合適的堿(諸如tbuona等)存在下，在合適的溶劑(例如甲苯)中用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行buchwald反應(yīng)。所述反應(yīng)在約100℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)至約18小時(shí)才結(jié)束。步驟7化合物viii可以如下從化合物vii得到：在酸性條件(例如tfa)下在二氯甲烷溶液中除去boc基團(tuán)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)才結(jié)束。方案c1步驟1式ii的化合物可以如下得到：使用苯甲醛進(jìn)行化合物i(可商購得自sigma-aldrich)的還原胺化，在有酸(諸如ch3cooh)和合適的還原劑(例如na(aco)3bh)存在下在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中進(jìn)行所述反應(yīng)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟2化合物iii可以如下從化合物ii得到：在酸性條件(例如tfa)下在二氯甲烷溶液中除去boc基團(tuán)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)。步驟3化合物vii可以如下從化合物v得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在約90℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約1.5小時(shí)。步驟4式v的化合物可以如下從化合物iv得到：通過氫解除去芐基，例如在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)。方案c2步驟1式ii的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如lialh4)還原化合物i(可商購得自activatescientific)，在合適的溶劑(諸如thf)中在回流下進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)才結(jié)束。步驟2化合物iii可以如下得到：在schotten-baumann條件下，例如在二氯甲烷和naoh水溶液的混合物中在0℃至室溫的溫度，通過與適當(dāng)?shù)孽；瘎?例如氯乙酰氯)反應(yīng)將化合物ii?；Ｋ龇磻?yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)才結(jié)束。步驟3式iv的化合物可以如下得到：將化合物iii環(huán)閉合，在非質(zhì)子溶劑(諸如thf)中在有合適的堿(例如tbuok)存在下在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1.5小時(shí)才結(jié)束。步驟4式v的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如lialh4)還原化合物iv，在合適的溶劑(諸如thf)中在回流溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)才結(jié)束。步驟5式vi的化合物可以如下得到：在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件下進(jìn)行化合物v的n-保護(hù)，諸如通過與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中進(jìn)行所述反應(yīng)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約12小時(shí)。步驟6式vii的化合物可以如下從化合物vi得到：通過氫解除去芐基，例如在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。步驟7化合物viii可以如下從化合物vii得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中,在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在約90℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約2小時(shí)。步驟8化合物ix可以如下從化合物viii得到：在酸性條件(例如tfa)下在二氯甲烷溶液中除去boc基團(tuán)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。方案d步驟1式ii的化合物可以如下得到：在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件下對化合物i(可商購得自sigma-aldrich)進(jìn)行n-保護(hù)，諸如通過在有合適的堿(諸如三乙胺)存在下與氯甲酸芐酯反應(yīng)，在合適的溶劑(例如dcm)中進(jìn)行所述反應(yīng)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟2式iii的化合物可以如下得到：在合適的溶劑(例如dmf)中使用合適的堿(諸如nah)去質(zhì)子化以后，用烯丙基溴將化合物ii烷基化，在0℃至室溫的溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約4小時(shí)才結(jié)束。步驟3式iv的化合物可以如下得到：使用deanstark設(shè)備，在合適的溶劑(諸如甲苯)中，在有催化量的對甲苯磺酸存在下，通過與乙二醇反應(yīng)，將化合物iii進(jìn)行酮保護(hù)，通常在回流溫度。所述反應(yīng)耗費(fèi)約16小時(shí)才結(jié)束。步驟4式v的化合物可以如下得到：使用oso4在thf/水的混合物中的水溶液，在有naio4存在下，將化合物iv氧化，通常在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)才結(jié)束。步驟5式vi的化合物可以如下得到：在合適的溶劑(諸如thf)中，在有還原劑如na(aco)3bh存在下，用合適的伯胺(諸如芐胺)將化合物v進(jìn)行還原胺化，隨后進(jìn)行自發(fā)的內(nèi)酰胺環(huán)閉合。所述反應(yīng)通常在室溫進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟6式vii的化合物可以如下得到：在合適的溶劑(例如meoh)中，在約25℃的溫度，用合適的還原系統(tǒng)(諸如在碳載鈀催化劑上氫化等)將化合物vi進(jìn)行n-去保護(hù)，歷時(shí)約0.5小時(shí)。步驟7式viii的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如lialh4)將化合物vii還原，在合適的溶劑(諸如thf)中在升高的溫度(優(yōu)選地約65℃)進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約4小時(shí)才結(jié)束。步驟8式ix的化合物可以如下得到：在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件下將化合物viii進(jìn)行n-保護(hù)，諸如通過在thf/水的混合物中、在有合適的堿(諸如na2co3)存在下、在約0℃的溫度與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)才結(jié)束。步驟9式x的化合物可以通過如下除去芐基而從化合物ix得到：例如在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀氫解。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。步驟10化合物xi可以如下從化合物x得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在約80至約100℃的溫度范圍中進(jìn)行且耗費(fèi)約1小時(shí)。可替換地，化合物x可以如下得到：在有合適的過渡金屬催化劑(例如pd2(dba)3)、合適的配體(諸如binap)、合適的堿(諸如tbuona等)存在下，在合適的溶劑(例如甲苯)中，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行buchwald反應(yīng)。所述反應(yīng)在約100℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟11化合物xii可以如下從化合物xi得到：在酸性條件(例如tfa)下，在二氯甲烷溶液中，除去boc基團(tuán)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。步驟12式xiii的化合物可以如下得到：在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件下將化合物xii進(jìn)行n-保護(hù)，諸如通過在有合適的堿(諸如三乙胺)存在下與氯甲酸芐酯反應(yīng)，在合適的溶劑(例如dcm)中進(jìn)行所述反應(yīng)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1至約3小時(shí)才結(jié)束。步驟13化合物xiv可以如下從化合物xiii得到：在酸性條件(例如hclo4)下在二氯甲烷溶液中進(jìn)行縮酮裂解，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2-3小時(shí)才結(jié)束。方案e步驟1式ii的化合物可以如下得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如thf)中使用合適的堿(諸如tbuok)去質(zhì)子化以后，用烯丙基溴將化合物i(可商購得自sigma-aldrich)烷基化，在0℃至室溫的溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟2式iii的化合物可以通過如下除去芐基得到：在合適的溶劑(諸如二氯乙烷)中，用氯甲酸-1-氯乙酯處理化合物ii，通常在回流溫度處理約14小時(shí)，隨后在meoh中回流約1.5小時(shí)。步驟3式iv的化合物可以如下得到：在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件下將化合物iii進(jìn)行n-保護(hù)，諸如在有合適的堿(諸如三乙胺或二異丙胺)存在下與合適的保護(hù)劑(例如作為氯甲酸芐酯或二碳酸二叔丁酯)反應(yīng)，在合適的溶劑(例如dcm)中進(jìn)行所述反應(yīng)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)才結(jié)束。步驟4式v的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如nabh4)還原化合物iv，在合適的溶劑(諸如meoh)中在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)才結(jié)束。步驟5式vi的化合物可以如下得到：在thf/水的混合物中，在有naio4存在下，使用oso4在水或tbuoh中的溶液將化合物v氧化，通常在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)才結(jié)束。步驟6式vii的化合物可以如下得到：在合適的溶劑(諸如thf)中，在有還原劑如na(aco)3bh存在下，用合適的伯胺(諸如芐胺)將化合物vi還原胺化，隨后進(jìn)行自發(fā)的內(nèi)酰胺環(huán)閉合。所述反應(yīng)通常在室溫進(jìn)行且耗費(fèi)約12-48小時(shí)才結(jié)束。步驟7式viii的化合物可以如下得到：用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行化合物vii的n-去保護(hù)，例如當(dāng)pg是cbz時(shí)用還原系統(tǒng)(諸如在碳載鈀催化劑上氫化等，在合適的溶劑(例如meoh)中，在約25℃的溫度，歷時(shí)約12小時(shí))，或當(dāng)pg是boc時(shí)在酸性條件下(例如tfa在二氯甲烷中的溶液，通常在室溫，所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí))。步驟8式ix的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如lialh4)還原化合物viii，在合適的溶劑(諸如thf)中在回流溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1至約3小時(shí)才結(jié)束。步驟9式x的化合物可以如下得到：在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件下進(jìn)行化合物ix的n-保護(hù)，諸如通過在有或沒有合適的堿(諸如三乙胺)存在下與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，在合適的溶劑(例如dcm)中進(jìn)行所述反應(yīng)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)。步驟10式xi的化合物可以如下從化合物x得到：通過氫解除去芐基，例如在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。步驟11化合物xii可以如下從化合物xi得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代(所述反應(yīng)在約25至約100℃的溫度范圍中進(jìn)行且耗費(fèi)約1-2小時(shí))，并隨后在二氯甲烷溶液中在酸性條件(例如tfa)下除去boc，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。方案f步驟1式ii的化合物可以如下從化合物i(可商購得自sigma-aldrich)得到：在有合適的堿(諸如liohh2o)和相轉(zhuǎn)移催化劑(例如芐基三乙基氯化銨)存在下，在t-buoh/水的混合物中，與三溴甲烷反應(yīng)。所述反應(yīng)在室溫進(jìn)行且耗費(fèi)約72小時(shí)才結(jié)束。步驟2式iii的化合物可以如下得到：將化合物ii酯化，例如通過在甲苯/甲醇混合物中在室溫與三甲基甲硅烷基-重氮甲烷反應(yīng)3小時(shí)，隨后在堿性條件(諸如koh)下在正丁醇中用2-氨基-乙硫醇環(huán)化。所述反應(yīng)在回流溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約48小時(shí)才結(jié)束。步驟3式iv的化合物可以如下得到：在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在0℃至室溫的溫度，用合適的氧化劑(諸如3-氯過苯甲酸)氧化化合物iii。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)才結(jié)束。步驟4化合物v可以如下從化合物iv得到：在酸性條件(例如tfa)下在二氯甲烷溶液中除去boc基團(tuán)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。步驟5化合物vi可以如下從化合物v得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在約100℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約1小時(shí)。步驟6式vii的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如硼烷thf復(fù)合物)還原化合物vi，在合適的溶劑(諸如thf)中在升高的溫度(優(yōu)選地至回流溫度)進(jìn)行所述反應(yīng)約16小時(shí)，隨后在50℃的溫度用甲醇處理約2小時(shí)，并用nabh4在甲醇中的溶液處理12小時(shí)。步驟7式viii的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如硼烷thf復(fù)合物)還原化合物iv，在合適的溶劑(諸如thf)中在升高的溫度(優(yōu)選地約50℃)進(jìn)行所述反應(yīng)約2小時(shí)，隨后在40℃的溫度用甲醇處理約2小時(shí)。步驟8式ix的化合物可以如下得到：使用苯甲醛進(jìn)行化合物viii的還原胺化，在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中并用合適的還原劑(例如na(aco)3bh)在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)16小時(shí)，隨后在酸性條件(例如tfa)下在二氯甲烷溶液中除去boc基團(tuán)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。步驟9化合物x可以如下從化合物ix得到：在有合適的過渡金屬催化劑(例如pd2(dba)3)、合適的配體(諸如binap)、合適的堿(諸如t-buona等)存在下，在合適的溶劑(例如甲苯)中，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行buchwald反應(yīng)。所述反應(yīng)在約100℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟10化合物xi可以如下從化合物x得到：用合適的還原系統(tǒng)(諸如在碳載鈀催化劑上氫化等)在合適的溶劑(例如meoh)中在約25℃的溫度通過氫解除去芐基，歷時(shí)約2.5小時(shí)。方案g步驟1式ii的化合物可以如下得到：在合適的溶劑(例如thf)中使用合適的堿(諸如lda)去質(zhì)子化以后，用3-溴丙烷腈將化合物i(可商購得自sigma-aldrich)烷基化，在-78℃至-30℃之間的溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約4.5小時(shí)才結(jié)束。步驟2式iii的化合物可以如下得到：在酸性條件(諸如在ch3cooh中的溶液)下，用合適的還原系統(tǒng)(諸如在pto2上高壓氫化)進(jìn)行化合物ii的腈還原，通常在室溫進(jìn)行12小時(shí)，隨后罕見地在有l(wèi)iohh2o存在下在meoh/thf的混合物中進(jìn)行內(nèi)酰胺環(huán)閉合。在50℃進(jìn)行所述反應(yīng)且耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟3化合物iv可以如下從化合物iii得到：在酸性條件(例如hcl在二噁烷中的溶液)下除去boc基團(tuán)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約6小時(shí)。步驟4式v的化合物可以如下得到：使用苯甲醛進(jìn)行化合物iv的還原胺化，在合適的溶劑(諸如dcm)和合適的還原劑(例如na(aco)3bh)中在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約16小時(shí)才結(jié)束。步驟5式vi的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如lialh4)還原化合物v，在合適的溶劑(諸如thf)中在回流溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)才結(jié)束。步驟6化合物vii可以如下從化合物vi得到：在有合適的過渡金屬催化劑(例如pd2(dba)3)、合適的配體(諸如binap)、合適的堿(諸如tbuona等)存在下，在合適的溶劑(例如甲苯)中用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行buchwald反應(yīng)。所述反應(yīng)在約115℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟7式viii的化合物可以通過如下除去芐基得到：在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在有合適的堿(例如二異丙胺)存在下，用氯甲酸-1-氯乙酯處理化合物vii，通常在回流溫度處理約2小時(shí)，隨后在meoh中回流約12小時(shí)。步驟8式ix的化合物可以如下得到：在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件下進(jìn)行化合物vi的n-保護(hù)，諸如通過在有合適的堿(諸如na2co3)存在下、在約0℃的溫度在thf/水的混合物中與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)才結(jié)束。步驟9式x的化合物可以如下得到：在合適的溶劑(例如meoh)中在約25℃的溫度用合適的還原系統(tǒng)(諸如在碳載鈀催化劑上氫化等)進(jìn)行化合物ix的n-去保護(hù)，歷時(shí)約7小時(shí)。步驟10化合物xi可以如下從化合物x得到：在有合適的過渡金屬催化劑(例如pd2(dba)3)、合適的配體(諸如binap)、合適的堿(諸如tbuona等)存在下，在合適的溶劑(例如甲苯)中，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行buchwald反應(yīng)。所述反應(yīng)在約115℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟11化合物xii可以如下從化合物xi得到：在酸性條件(例如tfa)下在二氯甲烷溶液中除去boc基團(tuán)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。方案h1步驟1化合物ii可以如下從化合物i(可商購得自chembridge)得到：在有合適的過渡金屬催化劑(例如pd2(dba)3)、合適的配體(諸如binap)、合適的堿(諸如tbuona等)存在下，在合適的溶劑(例如甲苯)中，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行buchwald反應(yīng)。所述反應(yīng)在約100℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟2式iii的化合物可以通過如下除去芐基得到：在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在有合適的堿(例如二異丙胺)存在下，用氯甲酸-1-氯乙酯處理化合物ii，通常在回流溫度處理約2小時(shí)，隨后在meoh中回流過夜。方案h2步驟1化合物ii可以如下從化合物i(可商購得自chembridge)得到：在有合適的過渡金屬催化劑(例如pd2(dba)3)、合適的配體(諸如binap)、合適的堿(諸如tbuona等)存在下，在合適的溶劑(例如甲苯)中，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行buchwald反應(yīng)。所述反應(yīng)在約100℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟2化合物iii可以如下從化合物ii得到：在酸性條件(例如tfa)下在二氯甲烷溶液中除去boc基團(tuán)，通常在室溫，經(jīng)常1小時(shí)，并隨后在合適的溶劑(諸如甲醇)中用還原劑(諸如nabh4)處理約12小時(shí)。方案i步驟1式ii的化合物可以如下得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如thf)中使用合適的堿(諸如lihmds)去質(zhì)子化以后，用烯丙基溴將化合物i(可商購得自sigma-aldrich)烷基化，在-78℃至室溫之間的溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟2式iii的化合物可以如下得到：在thf/水的混合物中，在有naio4存在下，使用oso4水溶液進(jìn)行化合物ii的氧化，通常在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約3小時(shí)才結(jié)束。步驟3式iv的化合物可以如下得到：在合適的溶劑(諸如thf)中，在有還原劑如na(aco)3bh存在下，用合適的伯胺(諸如芐胺)進(jìn)行化合物iii的還原胺化，隨后進(jìn)行自發(fā)的內(nèi)酰胺環(huán)閉合。所述反應(yīng)通常在室溫進(jìn)行且耗費(fèi)約12才結(jié)束。步驟4式v的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如lialh4)還原化合物iv，在合適的溶劑(諸如thf)中在-20℃至室溫之間的溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)才結(jié)束。步驟5式vi的化合物可以如下從化合物v得到：通過氫解除去芐基，例如在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。步驟6化合物vii可以如下從化合物vi得到：在有合適的過渡金屬催化劑(例如pd2(dba)3)、合適的配體(諸如binap)、合適的堿(諸如tbuona等)存在下，在合適的溶劑(例如甲苯)中，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行buchwald反應(yīng)。所述反應(yīng)在約100℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟7化合物viii可以如下從化合物iv得到：在酸性條件(例如tfa)下在二氯甲烷溶液中除去boc基團(tuán)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。步驟8式ix的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如lialh4)還原化合物viii，在合適的溶劑(諸如thf)中在回流溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)才結(jié)束。步驟9化合物x可以如下從化合物ix得到：在有合適的過渡金屬催化劑(例如pd2(dba)3)、合適的配體(諸如binap)、合適的堿(諸如tbuona等)存在下，在合適的溶劑(例如甲苯)中，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行buchwald反應(yīng)。所述反應(yīng)在約100℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟10式xi的化合物可以如下得到：通過氫解除去芐基進(jìn)行化合物x的n-去保護(hù)，例如在氫氣氛中或在合適的溶劑(諸如甲醇)中在有炭載鈀存在下用甲酸銨。在約25℃至約60℃之間的溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1至約12小時(shí)。方案l1步驟1化合物ii可以如下從化合物i(可商購得自sigma-aldrich)得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在約60℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)。步驟2式iii的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如lialh4)還原化合物i(可商購得自sigma-aldrich)，在合適的溶劑(諸如thf)中在回流下進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約52小時(shí)才結(jié)束。步驟3化合物ii可以如下從化合物iv得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在約70℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約2小時(shí)方案l2步驟1式ii的化合物可以如下得到：使用苯甲醛進(jìn)行化合物i(可商購得自bepharmlimited)的還原胺化，在合適的溶劑(諸如dcm)中，在有合適的還原劑(例如na(aco)3bh)存在下，在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟2式iii的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如lialh4)還原化合物ii，在合適的溶劑(諸如thf)中在回流下進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)才結(jié)束。步驟3化合物iv可以如下從化合物iii得到：在有合適的過渡金屬催化劑(例如pd2(dba)3)、合適的配體(諸如binap)、合適的堿(諸如tbuona等)存在下，在合適的溶劑(例如甲苯)中，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行buchwald反應(yīng)。所述反應(yīng)在約115℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟4式v的化合物可以如下從化合物iv得到：通過氫解除去芐基，例如在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。方案m步驟1式ii的化合物可以如下從化合物i(可商購得自sigma-aldrich)得到：在氫氧化銨的溶液中與硝基甲烷反應(yīng)，通常在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約3小時(shí)才結(jié)束。步驟2式iii的化合物可以如下得到：通過有合適的堿(諸如naoh)存在下與氯甲酸芐酯反應(yīng)進(jìn)行化合物ii的n-保護(hù)，在schotten-baumann條件下進(jìn)行所述反應(yīng)，例如在dcm/水的混合物中，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約3小時(shí)才結(jié)束。步驟3式iv的化合物可以如下得到：使用合適的還原系統(tǒng)(例如nabh4)在有nicl26h2o存在下還原化合物iii，在合適的溶劑(諸如meoh)中在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)才結(jié)束。步驟4化合物v可以如下得到：通過在合適的溶劑(諸如thf)中在0℃至室溫的溫度在有堿(諸如三乙胺)存在下與2-溴乙酸乙酯反應(yīng)，將化合物iv?；Ｋ龇磻?yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)才結(jié)束。步驟5式vi的化合物可以如下從化合物v得到：通過氫解除去cbz，例如在合適的溶劑(諸如異丙醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀，隨后進(jìn)行自發(fā)的內(nèi)酰胺環(huán)閉合。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)才結(jié)束。步驟6化合物vii可以如下從化合物vi得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在約100℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約3小時(shí)。步驟7式viii的化合物可以如下得到：使用苯甲醛進(jìn)行化合物vi的還原胺化，在合適的溶劑(諸如dcm)中，在有ch3cooh和合適的還原劑(例如na(aco)3bh)存在下在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約3小時(shí)才結(jié)束。步驟8化合物ix可以如下從化合物viii得到：在酸性條件(例如tfa)下在二氯甲烷溶液中除去boc基團(tuán)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)。步驟9式x的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如lialh4)還原化合物ix，在合適的溶劑(諸如thf)中在回流溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約8小時(shí)才結(jié)束。步驟10化合物xi可以如下從化合物x得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在約70℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約2.5小時(shí)。步驟11式xii的化合物可以如下從化合物xi得到：通過氫解除去芐基，例如在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀。所述反應(yīng)耗費(fèi)45分鐘才結(jié)束。方案n步驟1式ii的化合物可以如下得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如thf)中使用合適的堿(諸如tbuok)去質(zhì)子化以后，用烯丙基溴將化合物i(可商購得自sigma-aldrich)烷基化，在0℃至室溫的溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。步驟2式iii的化合物可以通過如下除去芐基得到：在合適的溶劑(諸如二氯乙烷)中用氯甲酸-1-氯乙酯處理化合物ii，通常在回流溫度處理約14小時(shí)，隨后在meoh中回流約1.5小時(shí)。步驟3式iv的化合物可以如下得到：在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件下將化合物iii進(jìn)行n-保護(hù)，諸如在有合適的堿(諸如二異丙胺)存在下與合適的保護(hù)劑(例如作為氯甲酸芐酯)反應(yīng)，在合適的溶劑(例如dcm)中進(jìn)行所述反應(yīng)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)才結(jié)束。步驟4式v的化合物可以如下得到：使用deanstark設(shè)備，在有催化量的對甲苯磺酸存在下，在合適的溶劑(諸如甲苯)中，與乙二醇反應(yīng)，將化合物iv進(jìn)行酮保護(hù)，通常在回流溫度。所述反應(yīng)耗費(fèi)約16小時(shí)才結(jié)束。步驟5式vi的化合物可以如下得到：使用oso4在thf/水的混合物中的水溶液，在有naio4存在下，將化合物v氧化，通常在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)才結(jié)束。步驟6式vii的化合物可以如下得到：在合適的溶劑(諸如thf)中，在有還原劑如na(aco)3bh存在下，用合適的伯胺(諸如芐胺)進(jìn)行化合物vi的還原胺化，隨后進(jìn)行自發(fā)的內(nèi)酰胺環(huán)閉合。所述反應(yīng)通常在室溫進(jìn)行且耗費(fèi)約16小時(shí)才結(jié)束。步驟7式viii的化合物可以如下得到：通過氫解除去芐基，將化合物vii進(jìn)行n-去保護(hù)，例如在氫氣氛下在合適的溶劑(諸如甲醇)中用炭載鈀。在約25℃的溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約12小時(shí)。步驟8式ix的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如lialh4)將化合物viii還原，在合適的溶劑(諸如thf)中在回流溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1.5小時(shí)才結(jié)束。步驟9式x的化合物可以如下得到：在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件下將化合物ix進(jìn)行n-保護(hù)，諸如通過在thf/水的混合物中、在有合適的堿(諸如na2co3)存在下、在約0℃的溫度與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)才結(jié)束。步驟10式xi的化合物可以通過如下除去芐基從化合物x得到：例如使用甲酸銨和炭載鈀，在合適的溶劑(諸如甲醇)中在回流下氫解。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)。步驟11化合物xii可以如下從化合物xi得到：在有合適的過渡金屬催化劑(例如pd2(dba)3)、合適的配體(諸如binap)、合適的堿(諸如tbuona等)存在下，在合適的溶劑(例如甲苯)中，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行buchwald反應(yīng)。所述反應(yīng)在約100℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。可替換地，化合物xii可以如下得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在100℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)2小時(shí)。步驟12化合物xiii可以如下從化合物xii得到：在酸性條件(例如tfa)下，在二氯甲烷溶液中，除去boc基團(tuán)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。方案o步驟1化合物ii可以如下從化合物i(可商購得自alfa-aesar)得到：在有四丁基氰化銨存在下與三甲基硅烷甲腈反應(yīng)。所述反應(yīng)在二氯甲烷中進(jìn)行且通常在室溫進(jìn)行。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)才結(jié)束。步驟2式iii的化合物可以如下得到：使用合適的還原系統(tǒng)(例如nabh4)在有nicl26h2o存在下還原化合物ii，在合適的溶劑(諸如meoh)中在室溫進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)才結(jié)束。步驟3化合物iv可以如下得到：通過在schotten-baumann條件下與氯乙酰氯反應(yīng)將化合物iii?；?，例如在二氯甲烷/naoh水溶液的混合物中在0℃至室溫的溫度。所述反應(yīng)耗費(fèi)2小時(shí)才結(jié)束。步驟4式v的化合物可以如下得到：在非質(zhì)子溶劑(諸如thf)中，在有合適的堿(例如tbuok)存在下，在室溫進(jìn)行化合物iv的環(huán)閉合。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1.5小時(shí)才結(jié)束。步驟5式vi的化合物可以如下得到：使用合適的還原劑(例如lialh4)還原化合物v，在合適的溶劑(諸如thf)中在回流溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)才結(jié)束。步驟6式vii的化合物可以如下得到：在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)條件下進(jìn)行化合物vi的n-保護(hù)，諸如通過與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，在合適的溶劑(例如dcm)中進(jìn)行所述反應(yīng)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)12小時(shí)才結(jié)束。步驟7式viii的化合物可以如下從化合物vii得到：通過氫解除去芐基，例如在合適的溶劑(諸如乙醇)中在回流下使用甲酸銨和炭載鈀。所述反應(yīng)耗費(fèi)約0.5小時(shí)。步驟8化合物ix可以如下從化合物viii得到：在合適的非質(zhì)子溶劑(例如dmso)中，在有無機(jī)堿(諸如k2co3)存在下，用適當(dāng)?shù)姆蓟u進(jìn)行snar取代。所述反應(yīng)在約70℃的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約1.5小時(shí)才結(jié)束。步驟9化合物x可以如下從化合物ix得到：在酸性條件(例如tfa)下在二氯甲烷溶液中除去boc基團(tuán)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。ii)a-l-b系統(tǒng)的合成方案1步驟1式ii的化合物可以如下得到：在有tfa存在下用合適的還原系統(tǒng)(諸如nabh4)還原化合物i,(3-溴苯基)(苯基)甲酮(可商購得自sigma-aldrich)，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中進(jìn)行所述反應(yīng)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約12小時(shí)才結(jié)束。方案2步驟2化合物v可以如下得到：在有合適的催化劑(諸如cu)和合適的堿(例如koh)存在下，使化合物iii(期望的二-鹵素苯，諸如1,2-二溴-4,5-二氟苯)和化合物iv(適當(dāng)?shù)谋椒?，諸如3-氟苯酚)(二者分別可商購得自alfa-aesar和sigma-aldrich)進(jìn)行ullmann縮合，通常在高溫，約100至約150℃。所述反應(yīng)耗費(fèi)約14小時(shí)才結(jié)束?？商鎿Q地，化合物v可以如下得到：在有無機(jī)堿(諸如k2co3)、合適的溶劑(例如dmso)存在下，在25℃至約160℃之間的溫度，進(jìn)行化合物iii和iv的snar反應(yīng)，所述反應(yīng)耗費(fèi)約20至約12小時(shí)才結(jié)束。方案3步驟3式viii的化合物可以如下得到：在有合適的催化劑(諸如cu(oac)2)、合適的堿(例如三乙胺)存在下，進(jìn)行化合物vi(期望的硼酸，諸如苯基硼酸)和化合物vii(適當(dāng)?shù)谋椒?，例?-溴-2-氟苯酚)(二者分別可商購得自sigma-aldrich和zentek)之間的chan-lam偶聯(lián)，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)約16小時(shí)才結(jié)束。步驟4化合物xi可以如下得到：在有合適的氧化劑(諸如m-cpba)和bf3et2o存在下，進(jìn)行化合物ix(期望的硼酸，例如苯基硼酸)和化合物x(適當(dāng)?shù)谋降饣?，諸如碘苯)(二者可商購得自sigma-aldrich)之間的反應(yīng)，在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)在0℃至室溫的溫度進(jìn)行且耗費(fèi)約45分鐘才結(jié)束。步驟5化合物viii可以如下從化合物xi得到：在有合適的堿(諸如tbuok)存在下，在合適的溶劑(通常thf)中，在0℃至40℃之間的溫度，與化合物xii(合適的苯酚諸如3-氟苯酚)反應(yīng)。所述反應(yīng)耗費(fèi)約1小時(shí)。方案4步驟6化合物xiv可以如下得到：通過在合適的溶劑(例如dmf)中用合適的氯化劑(諸如socl2)處理，進(jìn)行商購可得的(來自sigma-aldrich)化合物xiii6-(三氟甲基)尿嘧啶的氯化，所述反應(yīng)通常在80℃進(jìn)行約4小時(shí)。方案5步驟7式xvi的化合物可以如下得到：在有2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰復(fù)合物在thf/甲苯中的溶液存在下，在合適的溶劑(諸如thf)中，用n-氯琥珀酰亞胺進(jìn)行化合物xv2-氯-4-(甲硫基)嘧啶(可商購得自sigma-aldrich)的氯化，通常在室溫。所述反應(yīng)耗費(fèi)4小時(shí)才結(jié)束。方案6步驟8結(jié)構(gòu)xviii和xix的化合物可以通過化合物xvii例如2,4-二氯-6-甲基嘧啶(可商購得自sigma-aldrich，或?qū)ｉT制備)和合適的配偶體諸如3-氟苯酚(可商購得自sigma-aldrich)之間的snar反應(yīng)得到，所述反應(yīng)通常在非質(zhì)子溶劑(諸如dmso)中在有合適的堿(諸如k2co3)存在下在25℃至110℃之間的溫度進(jìn)行。所述反應(yīng)耗費(fèi)約20min至約12小時(shí)才結(jié)束。方案7步驟9結(jié)構(gòu)xxi和xxii的化合物可以通過化合物xx例如2,6-二氯吡啶(可商購得自sigma-aldrich)和合適的苯酚諸如3-氟苯酚(可商購得自sigma-aldrich)之間的snar反應(yīng)得到。所述反應(yīng)通常在非質(zhì)子溶劑(諸如dmso)中在有合適的堿(諸如k2co3)存在下在25℃至103℃之間的溫度進(jìn)行。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)至約48小時(shí)才結(jié)束。方案8步驟10結(jié)構(gòu)xxiv的化合物可以通過化合物xxiii(可商購得自sigma-aldrich)和合適的苯酚諸如3-氟苯酚(可商購得自sigma-aldrich)之間的snar反應(yīng)得到，所述反應(yīng)通常在非質(zhì)子溶劑(諸如dmf)中在有合適的堿(諸如tbuok)存在下在約90℃的溫度進(jìn)行。所述反應(yīng)耗費(fèi)約2小時(shí)才結(jié)束。方案9步驟11化合物xxvii可以通過化合物xxv2,4,6-三氯嘧啶(可商購得自sigma-aldrich)和格氏試劑xxvi諸如芐基氯化鎂(二者可商購得自sigma-aldrich)之間的反應(yīng)得到。所述反應(yīng)在-78℃和20℃之間的溫度進(jìn)行，且耗費(fèi)約3小時(shí)才結(jié)束。步驟12化合物xxviii可以如下得到：用meona(通過將nah加入meoh中在原位新鮮得到)處理化合物xxvii。所述反應(yīng)在meoh中通常在室溫進(jìn)行，且耗費(fèi)約1小時(shí)才結(jié)束。方案10步驟13結(jié)構(gòu)xxx的化合物可以通過化合物xxix(可商購得自sigma-aldrich)和合適的苯酚諸如3-氟苯酚(可商購得自sigma-aldrich)之間的snar反應(yīng)得到，所述反應(yīng)通常在非質(zhì)子溶劑(諸如dmf)中在有合適的堿(諸如碳酸銫)存在下在約80℃的溫度進(jìn)行。所述反應(yīng)耗費(fèi)約48小時(shí)才結(jié)束。實(shí)施例以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。在下面的操作中，在每種起始原料后面，通常提供了用數(shù)字對制備或?qū)嵤├奶峒?。這僅僅為了輔助熟練的化學(xué)家而提供。所述起始原料不一定已經(jīng)從提及的批料制備。在提及使用“類似的或相似的”操作時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員會明白，這樣的操作可能涉及微小變化，例如反應(yīng)溫度、試劑/溶劑量、反應(yīng)時(shí)間、后處理?xiàng)l件或色譜純化條件。所有溫度是指℃。通?？梢栽趘arian儀器上在400或500mhz或在bruker儀器上在400mhz記錄質(zhì)子磁共振(nmr)波譜。以百萬份數(shù)(ppm，δ單位)表達(dá)化學(xué)位移。以距離me4si(用作內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品)的ppm低磁場(δ)報(bào)告化學(xué)位移，且通常指定為單峰(s)、寬單峰(br.s.)、雙峰(d)、雙峰的雙峰(dd)、雙峰的雙峰的雙峰(ddd)、三重峰的雙峰(dt)、三重峰(t)、雙峰的三重峰(td)、四重峰(q)或多重峰(m)?？梢栽谝韵聴l件下記錄lcms：可以在與micromasszqtm或waterssqd單個(gè)四極質(zhì)譜儀(以正和/或負(fù)es電離模式運(yùn)行)偶聯(lián)的uplc/pda/msacquitytm系統(tǒng)上獲取dad色譜跡線、質(zhì)量色譜圖和質(zhì)譜圖。使用的qc方法是兩種，一種運(yùn)行在低ph條件下，且另一種運(yùn)行在高ph條件下。在低ph條件下運(yùn)行的方法的細(xì)節(jié)是：柱，acquitybehc18，1.7μm，2.1x50mm或acquitycshc18，1.7μm，2.1x50mm，柱溫是40℃；流動(dòng)相溶劑a是milliq水+0.1％hcooh，流動(dòng)相溶劑bmecn+0.1％hcooh。流速是1ml/min。梯度表是t＝0min97％a-3％b，t＝1.5min0.1％a-99.9％b，t＝1.9min0.1％a-99.9％b和t＝2min97％a-3％b。紫外檢測范圍是210-350nm，且es+/es-范圍是100-1000amu。除了以下以外，在高ph條件下運(yùn)行的方法的細(xì)節(jié)與上面關(guān)于低ph方法列出的那些相同：柱acquitybehc18，1.7μm，2.1x50mm；流動(dòng)相溶劑a是用氨調(diào)至ph＝10的10mmnh4hco3水溶液，流動(dòng)相溶劑bmecn。使用在低或高ph色譜條件下運(yùn)行的watersfractionlynxtm系統(tǒng)進(jìn)行半制備型質(zhì)量導(dǎo)向的自純化(mdap)。使用的固定相是xterrac18，xbridgec18，sunfirec18，xselectc18，geminiaxiac18。柱長度是5、10或15cm，而內(nèi)徑是19、21或30mm。固定相的顆粒尺寸是5或10μm。使用低ph或高ph色譜條件進(jìn)行純化。流動(dòng)相溶劑組成與qc分析所用相同。使用的固定相/流動(dòng)相組合是：xterra、xbridge、sunfire、xselect-低ph流動(dòng)相和xterra、xbridge、geminiaxia-高ph流動(dòng)相。用保持在室溫的柱進(jìn)行所有純化。使用的流速是17或20ml/min(對于內(nèi)徑19或21mm的柱)和40或43ml/min(對于內(nèi)徑30mm的柱)。靶物質(zhì)的收集觸發(fā)器是靶m/z比率值在ticms信號中的存在。根據(jù)靶物質(zhì)的rt行為定制梯度時(shí)間表。還可以使用isolera或sp1快速色譜法(fc)系統(tǒng)執(zhí)行純化，這些儀器與kp-sil柱和kp-nh柱一起工作。除非另有說明，通常在惰性氣氛下(例如在氮?dú)庀?執(zhí)行所有反應(yīng)。在正文中使用下述縮寫：etoac，acoet，ea＝乙酸乙酯，et2o＝乙醚，meoh＝甲醇；thf＝四氫呋喃，tlc表示在硅膠平板上的薄層色譜法，且干燥的表示經(jīng)無水硫酸鈉干燥的溶液，r.t.(rt)表示室溫，dmso＝二甲亞砜；dmf＝n,n’-二甲基甲酰胺，dcm＝二氯甲烷，etoh＝乙醇，dce＝二氯乙烷，cy＝環(huán)己基，chex＝環(huán)己烷，tea＝三乙胺，dipea＝n,n-二異丙基乙胺，boc2o＝二碳酸二叔丁酯；lda＝二異丙基氨基鋰，lihmds＝雙(三甲基硅烷基)氨基鋰，tfa＝三氟乙酸，binap＝(±)-2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-二萘，pd2(dba)3＝三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，ace-cl＝氯甲酸-1-氯乙酯，scx柱＝強(qiáng)陽離子交換柱，cbz＝羧基芐基，pg＝保護(hù)基。制備1:4-(氨基甲基)-1-芐基哌啶-4-醇(p1)步驟a：向冰冷卻的nah(60％的在礦物油中的分散體,2.75g,68.69mmol)和三甲基碘化亞砜(12.79g,58.12mmol)的混合物中加入dmso(50ml)，將混合物保持在10℃。將混合物在10℃攪拌10min，然后使它達(dá)到室溫并在該溫度攪拌1h。經(jīng)由注射器加入1-芐基哌啶-4-酮(9.79ml,52.84mmol)在dmso(30ml)中的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?.5h，用et2o稀釋并通過加入飽和nh4cl水溶液淬滅。將各相分離并將水相用et2o反萃取。將合并的有機(jī)層干燥、過濾并在減壓下濃縮，得到作為粗制物質(zhì)的6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(11.3g)，將其原樣用在下一步中。步驟b：在0℃，向6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(來自步驟a,11.3g)在meoh(69ml)中的攪拌溶液中，逐份加入28％的nh4oh水溶液(140ml)。一旦加入結(jié)束，除去冰浴并將得到的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物用dcm和1nnaoh溶解。將各相分離并將水相用dcm反萃取。將合并的有機(jī)層干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)通過nh柱上的fc(洗脫液：dcm/meoh，從100/0至95/5)純化，得到4-(氨基甲基)-1-芐基哌啶-4-醇(p1,8g,y＝68％)。制備3:9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p3)步驟a：在0℃和在氮?dú)夥障拢騨-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-2-氯乙酰胺(6g,20.22mmol)在thf(150ml)中的攪拌溶液中，逐份加入60％的nah在礦物油中的分散體(1.6g,40.43mmol)，并然后除去冰浴。在室溫1h以后，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物用acoet和水稀釋，并用1nhcl中和。將各相分離并將有機(jī)層干燥、過濾并在減壓下濃縮，得到9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(5.7g)，將其原樣用在下一步中。步驟b：在0℃將1m的lialh4在thf中的溶液(28.5ml,28.5mmol)加入9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(5.7g)在thf(100ml)中的溶液中。一旦加入結(jié)束，將混合物加熱至回流并在該溫度攪拌40min，然后冷卻至-20℃并用na2so4*10h2o淬滅。淬滅以后，將混合物在室溫?cái)嚢?0min，然后過濾，用acoet洗滌固體。將溶劑在減壓下濃縮，得到9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(4.5g)，將其原樣用在下一步中。步驟c：在室溫將9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(4.5g)懸浮于h2o(120ml)中，然后在0℃冷卻。加入na2co3(1.88g,18.63mmol)，隨后逐滴加入boc2o(3.99g,18.27mmol)在thf(100ml)中的溶液。將混合物在0℃攪拌1h，然后后處理，用etoac萃取。將有機(jī)相干燥、過濾并在減壓下濃縮。將粗制物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet50/50)純化，得到作為澄清油的9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p3,2.26g,y＝36％)制備5:9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p5)步驟a：向冰冷卻的nah(60％的在礦物油中的分散體,11g,274.76mmol)和三甲基碘化亞砜(51.16g,232.48mmol)的混合物中加入dmso(240ml)，將混合物保持在10℃。將混合物在10℃攪拌10min，然后使它達(dá)到室溫并在該溫度攪拌1h。經(jīng)由注射器加入1-芐基哌啶-4-酮(39.16ml,211.36mmol)在dmso(130ml)中的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?.5h，用et2o稀釋并通過加入飽和nh4cl水溶液淬滅。將各相分離并將水相用et2o反萃取。將合并的有機(jī)層干燥、過濾并在減壓下濃縮，得到作為粗制物質(zhì)的6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(50.7g)，將其原樣用在下一步中。步驟b：在室溫，向6-芐基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(來自步驟a,50.7g)在meoh(350ml)/h2o(64ml)中的攪拌溶液中，加入2-氨基乙基硫酸氫酯(60g,422.8mmol)，隨后加入tea(58.8ml,422.8mmol)，并將溶液在50℃攪拌36小時(shí)。次日，將固體濾出并將溶劑在減壓下除去。將殘余物與dcm/meoh(95:5)一起研磨，得到作為白色固體的(2-{[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基}乙氧基)磺酸(71.5g)。存在期望的產(chǎn)物和2-氨基乙基硫酸氫酯。步驟c：在室溫向(2-{[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基}乙氧基)磺酸(來自步驟b,71.5g)在thf(503.3ml)和etoh(15.1ml)中的攪拌溶液中加入naoh(24.87g,621.75mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物回流攪拌5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮并用水和acoet稀釋。將各相分離，并將有機(jī)相干燥和在減壓下濃縮，得到9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(29g)。原樣用在下一步中。步驟d：向9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(來自步驟c,29g)在dcm(230ml)中的溶液中，加入boc2o(25.75g,117.75mmol)在dcm(115ml)中的溶液，并將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將混合物用水和鹽水洗滌，將有機(jī)相干燥并濃縮。將粗制物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet50:50)純化，得到9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p5,16.88g,y＝23％)制備7:1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7)將3-氟苯酚(3.4ml,36.78mmol)和koh(2.06g,36.78mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1,2-二溴-4,5-二氟苯(10.0g,36.78mmol)和cu粉(2.34g,36.78mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至150℃保持2小時(shí)，并然后在100℃過夜。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：環(huán)己烷)純化，得到1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,2.50g,y＝22％)。制備8:1-溴-2-苯氧基苯(p8)將苯酚(18.5mg,1.97mmol)和koh(110mg,1.97mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1-溴-2-碘苯(557mg,1.97mmol)和cu粉(125mg,1.97mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至150℃保持2小時(shí)，并然后在100℃過夜。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：環(huán)己烷)純化，得到作為油的1-溴-2-苯氧基苯(p8,179mg,y＝36％)。制備9:1-溴-2-(3-氟苯氧基)苯(p9)將3-氟苯酚(0.16ml,1.77mmol)和koh(99mg,1.77mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1-溴-2-碘苯(500mg,1.77mmol)和cu粉(113mg,1.77mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至150℃保持4小時(shí)，并然后在100℃搖動(dòng)過夜。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：環(huán)己烷)純化，得到1-溴-2-(3-氟苯氧基)苯(p9,132mg,y＝28％)制備10:3-溴-4-苯氧基芐腈(p10)在室溫，向3-溴-4-氟芐腈(0.5g,2.5mmol)和苯酚(0.25g,2.62mmol)在dmso(2ml)中的溶液中，加入k2co3(0.69g,5mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將水和et2o加入反應(yīng)混合物中，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/ea，從100/0至90/10)純化以得到作為白蠟的3-溴-4-苯氧基芐腈(p10,0.52g,y＝76％)。制備11:1-(3-氟苯氧基)-3-碘苯(p11)將3-氟苯酚(0.686ml,7.58mmol)和koh(425mg,7.58mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1,3-二碘苯(2.5g,7.58mmol)和cu粉(482mg,7.58mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至150℃保持5小時(shí)并然后在100℃搖動(dòng)過夜。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：環(huán)己烷)純化，得到1-(3-氟苯氧基)-3-碘苯(p11,500mg,y＝21％)制備12:1-溴-3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯(p12)將3-氟苯酚(0.178ml,1.97mmol)和koh(110mg,1.97mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1,3-二溴-5-氟苯(500mg,1.97mmol)和cu粉(125mg,1.97mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至150℃保持2小時(shí)并然后在100℃搖動(dòng)過夜。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：環(huán)己烷)純化2次，得到1-溴-3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯(p12,834mg,y＝22％)。制備13:2-溴-1-氟-4-(3-氟苯氧基)苯和4-溴-1-氟-2-(3-氟苯氧基)苯的混合物(p13)將3-氟苯酚(0.333ml,3.68mmol)和koh(206mg,3.68mmol)在50℃攪拌30min，然后加入2,4-二溴-1-氟苯(934mg,3.68mmol)和cu粉(234mg,3.68mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至150℃保持4小時(shí)并然后在100℃搖動(dòng)過夜。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：環(huán)己烷)純化，得到2-溴-1-氟-4-(3-氟苯氧基)苯和4-溴-1-氟-2-(3-氟苯氧基)苯的約1:1混合物(p13,280mg,y＝26％)。制備14:1-溴-2,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯(p14)將3-氟苯酚(0.333ml,3.68mmol)和koh(206mg,3.68mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1,5-二溴-2,4-二氟苯(1g,3.68mmol)和cu粉(234mg,3.68mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至150℃保持5小時(shí)并然后在100℃搖動(dòng)過夜。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：環(huán)己烷)純化，得到1-溴-2,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯(p14,140mg,y＝12％)制備15:1-溴-2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯和5-溴-1,2-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯(p15)將3-氟苯酚(0.117ml,1.29mmol)和koh(73mg,1.29mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1,5-二溴-2,3-二氟苯(350mg,1.29mmol)和cu粉(82mg,1.29mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至150℃保持2小時(shí)并然后在100℃搖動(dòng)過夜。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：環(huán)己烷)純化，得到作為油的1-溴-2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯和5-溴-1,2-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯的約1:1混合物(p15,68mg,y＝17％)。制備16:1-溴-2-氟-3-苯氧基苯(p16)方法a將tea(2.66ml,19.1mmol)加入3-溴-2-氟苯酚(730mg,3.82mmol)、苯基硼酸(932mg,7.64mmol)、cu(oac)2(1.04mg,5.73mmol)、分子篩和dcm(35ml)的混合物中。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜并然后穿過硅藻土過濾，用dcm洗滌。將濾液濃縮并將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy)純化以得到作為無色油的1-溴-2-氟-3-苯氧基苯(p16,40mg,y＝4％)。方法b步驟a將3-氯過苯甲酸(640mg,3mmol)溶解在dcm(10ml)中。向溶液中加入碘苯(0.31ml,2.7mmol)，隨后在室溫緩慢地加入bf3oet2(0.850ml,6.8mmol)。將得到的黃色溶液在室溫?cái)嚢?0min，冷卻至0℃并然后一次性加入苯基硼酸(370mg,3mmol)。在室溫15min以后，將粗制的反應(yīng)混合物加載到sio2(6g)上并用dcm(60ml)洗脫，隨后用dcm/meoh20/1(120ml)洗脫。將后一種溶液濃縮并加入et2o以沉淀產(chǎn)物，將其與et2o一起進(jìn)一步研磨。傾析以后，將灰白色固體干燥以得到二苯基碘鎓四氟硼酸鹽(1g)。步驟b在0℃向tbuok(43mg,0.37mmol)在thf(1.5ml)中的混懸液中加入3-溴-2-氟苯酚(65mg,0.34mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌15min。一次性加入二苯基碘鎓四氟硼酸鹽(來自步驟a,145mg,0.4mmol)，并將混合物在40℃攪拌1h。將反應(yīng)物用h2o淬滅并將產(chǎn)物用dcm萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)并將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：戊烷)純化以得到1-溴-2-氟-3-苯氧基苯(p16,69mg,y＝76％)制備17:1-溴-2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯(p17)方法a將3-氟苯酚(0.107ml,1.18mmol)和koh(66mg,1.18mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1,3-二溴-2-氟苯(300mg,1.18mmol)和cu粉(75mg,1.18mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃過夜。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy)純化，得到作為油的1-溴-2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯(p17,12mg,y＝3.5％)。方法b步驟a將3-氯過苯甲酸(640mg,3mmol)溶解在dcm(10ml)中。向溶液中加入3-氟-碘苯(0.317ml,2.7mmol)，隨后在室溫緩慢地加入bf3oet2(0.850ml,6.8mmol)。將得到的黃色溶液在室溫?cái)嚢?0min，然后冷卻至0℃并一次性加入3-氟-苯基硼酸(420mg,3mmol)。在室溫15min以后，將粗制的反應(yīng)混合物加載到sio2(6g)上并用dcm(60ml)洗脫，隨后用dcm/meoh20/1(120ml)洗脫。將后一種溶液濃縮并加入et2o以研磨產(chǎn)物。傾析以后，將淡黃色固體干燥以得到雙(3-氟-苯基)碘鎓四氟硼酸鹽(820mg)。步驟b在0℃向tbuok(97mg,1.1當(dāng)量)在thf(3.5ml)中的混懸液中加入3-溴-2-氟苯酚(150mg,0.785mmol)，并將反應(yīng)物在該溫度攪拌15min。一次性加入雙(3-氟-苯基)碘鎓四氟硼酸鹽(來自步驟a,381mg,0.942mmol)，并將混合物在40℃攪拌1h。將反應(yīng)物用h2o淬滅并將產(chǎn)物用dcm萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)并將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：戊烷)純化，得到1-溴-2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯(p17,160mg,y＝71％)。制備18:1-溴-2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯(p18)將3-氟苯酚(0.099ml,1.1mmol)和koh(62mg,1.1mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1,3-二溴-2,5-二氟苯(300mg,1.1mmol)和cu粉(70mg,1.1mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃過夜。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：環(huán)己烷)純化，得到1-溴-2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯(p18,61mg,y＝18％)。制備19:1-溴-2,4-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯和2-溴-1,3-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯(p19)將3-氟苯酚(0.333ml,3.68mmol)和koh(206mg,3.68mmol)在50℃攪拌30min，然后加入1,3-二溴-2,4-二氟苯(1g,3.68mmol)和cu粉(234mg,3.68mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃過夜。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：環(huán)己烷)純化，得到1-溴-2,4-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯和2-溴-1,3-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯的混合物(p19,65mg,y＝6％)。制備20:3-溴-5-苯氧基芐腈(p20)將3-溴-5-氟芐腈(50mg,0.25mmol)、苯酚(25mg,0.26mmol)和k2co3(69mg,0.5mmol)在dmso(0.6ml)中的混合物在微波設(shè)備中在135℃加熱2個(gè)20min的循環(huán)。平行地，將3-溴-5-氟芐腈(100mg,0.5mmol)、苯酚(83mg,0.85mmol)和k2co3(138mg,1mmol)在dmso(1ml)中的混合物在微波設(shè)備中在160℃加熱20min。將反應(yīng)物一起后處理，用et2o和水稀釋。將各相分離并將有機(jī)相用水洗滌、干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/ea，從100/0至95/5)純化以得到3-溴-5-苯氧基芐腈(p20,86mg,y＝42％)。制備21:2-溴-4-苯氧基芐腈(p21)在室溫，向2-溴-4-氟芐腈(0.5g,2.50mmol)和苯酚(0.25g,2.62mmol)在dmso(2ml)中的溶液中，加入k2co3(0.69g,5mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將水和et2o加入反應(yīng)混合物中，將有機(jī)相用水和飽和nahco3洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/ea，從100/0至90/10)純化以得到2-溴-4-苯氧基芐腈(p21,220mg,y＝32％)。制備22:2-溴-1-甲基-4-苯氧基苯(p22)將tea(1.045ml,7.5mmol)加入3-溴-4-甲基苯酚(280mg,1.5mmol)、苯基硼酸(366mg,3mmol)、cu(oac)2(408mg,2.25mmol)和分子篩在dcm(12ml)中的混合物中。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，并然后穿過硅藻土墊過濾，用dcm洗滌。將濾液濃縮并通過硅膠上的fc(洗脫液：chex)純化以得到作為無色油的2-溴-1-甲基-4-苯氧基苯(p22,52mg,y＝13％)。制備23:3-氯-5-(3-氟苯氧基)吡啶(p23)將3-氟苯酚(0.31ml,3.38mmol)和碳酸銫(1.21g,3.72mmol)在dmf(7ml)中的溶液在室溫?cái)嚢?0min。加入3,5-二氯吡啶(500mg,3.38mmol)，并將得到的溶液加熱至80℃保持2天。將混合物過濾并將濾液在真空中濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：chex至etoac6％)純化以得到作為淡黃色油的3-氯-5-(3-氟苯氧基)吡啶(p23,140mg,y＝19％)。制備24:1-芐基-3-溴苯(p24)在10℃，向攪拌的tfa(2.2ml)中，逐滴加入(3-溴苯基)(苯基)甲酮(0.10g,0.38mmol)在dcm(1.1ml)中的溶液，隨后逐份加入nabh4(0.17g,4.56mmol)。除去冰浴并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物倒入冰中，用naoh堿化，并用et2o萃取。將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在真空下除去以得到1-芐基-3-溴苯(p24,74mg,y＝79％)實(shí)施例1:9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e1)步驟a在室溫，向1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,150mg,0.585mmol)在甲苯(5ml)中的攪拌溶液中，加入binap(36mg,0.0585mmol)、叔丁醇鈉(112mg,1.17mmol)和1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,178mg,0.585mmol)，并用氬氣凈化10min。最終，加入pd2(dba)3(16mg,0.017mmol)，并將反應(yīng)混合物在100℃搖動(dòng)過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，加入水，并然后將混合物用etoac萃取。將有機(jī)相干燥、過濾并將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至15％etoac)純化，得到作為黃色油的9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(77mg)。步驟b將9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(來自步驟a,77mg)溶解在dcm(3ml)中，用tfa(0.5ml)處理，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑和多余的tfa在減壓下除去，并將殘余物加載到scx柱上，用meoh洗滌并用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫。在減壓下除去溶劑，得到9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e1,56.4mg,y＝25％)。實(shí)施例2:9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e2)將9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e1,34.5mg,0.091mmol)溶解在dcm(0.5ml)中并加入2m的hcl在et2o中的溶液。將溶劑在減壓下除去并將殘余物與et2o一起研磨，得到作為灰白色固體的9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e2,35.6mg,y＝94％)。實(shí)施例3:9-(2-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e3)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和1-溴-2-苯氧基苯(p8,97mg,0.39mmol)制備標(biāo)題化合物。9-(2-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e3,4mg,y＝4％)。實(shí)施例4:9-[2-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e4)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和1-(2-溴苯氧基)-3-氟苯(p9,52mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[2-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e4,13mg,y＝19％)。實(shí)施例5:3-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-苯氧基芐腈(e5)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,47mg,0.18mmol)和3-溴-4-苯氧基芐腈(p10,60mg,0.22mmol)制備標(biāo)題化合物。3-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-苯氧基芐腈(e5,16mg,y＝25％)。實(shí)施例6:9-(3-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e6)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和1-溴-3-苯氧基苯(97mg,0.39mmol)制備標(biāo)題化合物。9-(3-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e6,36mg,y＝57％)。實(shí)施例7:9-[3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e7)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和1-氟-3-(3-碘苯氧基)苯(p11,61.3mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e7,16mg,y＝24％)。實(shí)施例8:9-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e8)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和1-溴-3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯(p12,55.6mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e8,44mg,y＝63％)。實(shí)施例9:9-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e9)將9-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e8,37mg,0.102mmol)溶解在dcm(0.5ml)中，并加入2m的hcl在et2o中的溶液(1當(dāng)量)。蒸發(fā)以后，得到作為白色固體的9-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e9,36.6mg,y＝90％)。實(shí)施例10:9-[2-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e10)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)以及2-溴-1-氟-4-(3-氟苯氧基)苯和4-溴-1-氟-2-(3-氟苯氧基)苯的混合物(p13,55.6mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[2-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e10,15mg,y＝21％)。實(shí)施例11:9-[4-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e11)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)以及2-溴-1-氟-4-(3-氟苯氧基)苯和4-溴-1-氟-2-(3-氟苯氧基)苯的混合物(p13,55.6mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e11,21.8mg,y＝31％)。實(shí)施例12:9-[2,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e12)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和1-溴-2,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯(p14,59mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[2,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e12,24mg,y＝32％)。實(shí)施例13:9-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e13)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)以及1-溴-2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯和5-溴-1,2-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯1-溴-3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯的混合物(p15,68mg,0.224mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e13,20mg,y＝27％)。實(shí)施例14:9-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e14)將9-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e13,20mg,0.053mmol)溶解在dcm中并用1.1當(dāng)量的2m的hcl在et2o中的溶液處理，在減壓下濃縮并與et2o一起研磨，得到9-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e14,21mg,y＝95％)。實(shí)施例15:9-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e15)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)以及1-溴-2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯和5-溴-1,2-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯1-溴-3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯的混合物(p15,68mg,0.224mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e15,22mg,y＝30％)。實(shí)施例16:9-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e16)將9-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e15,22mg,0.058mmol)溶解在dcm中并用1.1當(dāng)量的2m的hcl在et2o中的溶液處理，在減壓下濃縮并與et2o一起研磨，得到9-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e16,24mg,y＝定量)。實(shí)施例17:9-(2-氟-3-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e17)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p6,38mg,0.15mmol)和1-溴-2-氟-3-苯氧基苯(p16,40mg,0.15mmol)制備標(biāo)題化合物。9-(2-氟-3-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e17,25mg,y＝49％)。實(shí)施例18:9-(2-氟-3-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e18)將9-(2-氟-3-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e17,25mg,0.073mmol)溶解在dcm中并用1.1當(dāng)量的2m的hcl在et2o中的溶液處理，在減壓下濃縮并與et2o一起研磨，得到9-(2-氟-3-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e18,27mg,y＝98％)。實(shí)施例19:9-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e19)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p6,144mg,0.561mmol)和1-溴-2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯(p17,160mg,0.561mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e19,139mg,y＝69％)。實(shí)施例20:9-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e20)將9-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e19,24mg,0.066mmol)溶解在dcm中并用1.1當(dāng)量的2m的hcl在et2o中的溶液處理，在減壓下濃縮并與et2o一起研磨，得到9-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e20,26mg,y＝98％)。實(shí)施例21:9-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e21)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p6,51mg,0.197mmol)和1-溴-2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯(p18,60mg,0.197mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e21,44mg,y＝60％)。實(shí)施例22:9-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e22)將9-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e21,44mg,0.116mmol)溶解在dcm中并用1.1當(dāng)量的2m的hcl在et2o中的溶液處理，在減壓下濃縮并與et2o一起研磨，得到9-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e22,46mg,y＝95％)。實(shí)施例23:9-[2,6-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e23)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p6,55mg,0.214mmol)和2-溴-1,3-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯(p19,65mg,0.214mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[2,6-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e23,19mg,y＝23％)。實(shí)施例24:9-[2,6-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e24)將9-[2,6-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e23,19mg,0.05mmol)溶解在dcm中并用1.1當(dāng)量的2m的hcl在et2o中的溶液處理，在減壓下濃縮并與et2o一起研磨，得到9-[2,6-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e24,20mg,y＝96％)。實(shí)施例25:3-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-5-苯氧基芐腈(e25)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和3-溴-5-苯氧基芐腈(p20,53.5mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。3-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-5-苯氧基芐腈(e25,45mg,y＝66％)。實(shí)施例26:3-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-5-苯氧基芐腈鹽酸鹽(e26)將3-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-5-苯氧基芐腈(e25,45mg,0.129mmol)溶解在dcm中并用1.1當(dāng)量的2m的hcl在et2o中的溶液處理，在減壓下濃縮并與et2o一起研磨，得到3-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-5-苯氧基芐腈鹽酸鹽(e26,51mg,y＝定量)。實(shí)施例27:2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-苯氧基芐腈(e27)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,54mg,0.21mmol)和2-溴-4-苯氧基芐腈(p21,69mg,0.25mmol)制備標(biāo)題化合物。2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-苯氧基芐腈(e27,8mg,y＝11％)。實(shí)施例28:2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-苯氧基芐腈鹽酸鹽(e28)將2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-苯氧基芐腈(e27,8mg,0.023mmol)溶解在dcm(0.1ml)中，并加入2n的hcl在et2o中的溶液(0.012ml)。將所述混合物在減壓下濃縮；將殘余物與乙醚一起研磨并在真空下干燥以得到2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-苯氧基芐腈鹽酸鹽(e28,8mg,y＝90％)。實(shí)施例29:9-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e29)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50.8mg,0.198mmol)和2-溴-1-甲基-4-苯氧基苯(p22,52mg,0.198mmol)制備標(biāo)題化合物。9-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e29,35mg,y＝52％)。實(shí)施例30:9-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e30)將9-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e29,35mg,0.103mmol)溶解在dcm(0.1ml)中并加入2n的hcl在et2o中的溶液(0.012ml)。將所述混合物在減壓下濃縮；將殘余物與乙醚一起研磨并在真空下干燥以得到9-(2-甲基-5-苯氧基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e30,37mg,y＝96％)。實(shí)施例31:9-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e31)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p6,50mg,0.195mmol)和3-氯-5-(3-氟苯氧基)吡啶(p23,44mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e31,24mg,y＝36％)。實(shí)施例32:9-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e32)將9-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e31,24mg,0.07mmol)溶解在dcm中并用2m的hcl在et2o中的溶液處理。將所述混合物在減壓下濃縮；將殘余物與乙醚一起研磨并在真空下干燥以得到9-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e32,28mg,y＝定量)。實(shí)施例33:9-(3-芐基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e33)以與在實(shí)施例1中所述類似的方式從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,64mg,0.25mmol)和1-芐基-3-溴苯(p24,74mg,0.3mmol)制備標(biāo)題化合物。9-(3-芐基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e33,55mg,y＝68％)。實(shí)施例34:9-(3-芐基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e34)將9-(3-芐基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e33,55mg,0.17mmol)溶解在dcm中并用2m的hcl在et2o中的溶液處理。將所述混合物在減壓下濃縮；將殘余物與乙醚一起研磨并在真空下干燥以得到9-(3-芐基苯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e34,59mg,y＝97％)。制備25:9-[3-氰基-5-(3-氟苯氧基)-4-甲基苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p25)步驟a將3,5-二氟-2-甲基芐腈(50mg,0.33mmol)、3-氟苯酚(33mg,0.3mmol)和k2co3(91mg,0.66mmol)在dmso(0.8ml)中的混合物在微波設(shè)備中在120℃加熱3個(gè)各20min的循環(huán)，并在130℃加熱3個(gè)各30min的循環(huán)。加入乙醚和水，將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/ea95/5)純化以得到5-氟-3-(3-氟苯氧基)-2-甲基芐腈(27mg)。步驟b在密封的瓶中將5-氟-3-(3-氟苯氧基)-2-甲基芐腈(來自步驟a,27mg,0.11mmol)、1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(根據(jù)p6制備,56mg,0.22mmol)和k2co3(30mg,0.22mmol)在dmso(0.7ml)中的混合物在110℃加熱并搖動(dòng)過夜。加入額外量的1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(28mg)；使反應(yīng)溫度達(dá)到115℃并將混合物搖動(dòng)另外48小時(shí)。加入乙醚和水，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/ea，從100/0至90/10)純化以得到9-[3-氰基-5-(3-氟苯氧基)-4-甲基苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p25,11mg,y＝21％)。實(shí)施例35:3-(3-氟苯氧基)-2-甲基-5-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}芐腈鹽酸鹽(e35)步驟a在室溫，向9-[3-氰基-5-(3-氟苯氧基)-4-甲基苯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p25,11mg,0.023mmol)在dcm(0.1ml)中的溶液中，加入tfa(0.052ml)。2小時(shí)以后，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物用dcm和碳酸氫鈉飽和溶液溶解，將有機(jī)相干燥并將溶劑在真空下除去以得到3-(3-氟苯氧基)-2-甲基-5-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}芐腈(6mg)。步驟b將3-(3-氟苯氧基)-2-甲基-5-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}芐腈(來自步驟a,6mg,0.021mmol)溶解在dcm(0.1ml)中并加入2m的hcl在乙醚中的溶液(0.021ml)。將所述混合物在減壓下濃縮；將殘余物與乙醚一起研磨并在真空下干燥以得到3-(3-氟苯氧基)-2-甲基-5-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}芐腈(e35,6mg,y＝62％)制備26:2-氯-6-(3-氟苯氧基)吡啶(p26)在室溫，向2,6-二氯吡啶(250mg,1.65mmol)和3-氟苯酚(0.17ml,1.98mmol)在dmso(2ml)中的溶液中，加入k2co3(350mg,2.48mmol)，并將反應(yīng)混合物在90℃搖動(dòng)24小時(shí)。將反應(yīng)混合物加熱至103℃并搖動(dòng)另外24小時(shí)。將乙醚和水加入反應(yīng)混合物中；將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)與來自類似制備的粗制物組合并通過nh柱上的fc(洗脫液：cy)純化以得到作為無色油的2-氯-6-(3-氟苯氧基)吡啶(p26,310mg,y＝59％)。制備27:2-氯-6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(p27)在室溫，向2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(200mg,0.93mmol)和3-氟苯酚(0.074ml,0.88mmol)在dmso(2ml)中的溶液中，加入k2co3(193mg,1.4mmol)，并將反應(yīng)混合物在90℃搖動(dòng)過夜。將乙醚和水加入反應(yīng)混合物中，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去以得到作為無色油的2-氯-6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(p27,226mg,y＝88％)。制備28:2-氯-6-(3-氟苯氧基)吡啶-4-甲腈(p28)在密封的瓶中將2,6-二氯吡啶-4-甲腈(100mg,0.58mmol)、3-氟苯酚(0.053ml,0.63mmol)和k2co3(120mg,0.87mmol)在dmso(0.7ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入乙醚和水，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去以得到2-氯-6-(3-氟苯氧基)吡啶-4-甲腈(p28,128mg,y＝88％)。制備29:2-氯-6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和6-氯-2-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(p29)向2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(75mg,0.311mmol)在dmso(1ml)中的溶液中加入k2co3(52mg,0.373mmol)和3-氟苯酚(28μl,0.311mmol)，并將混合物加熱至70℃和在該溫度搖動(dòng)2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用dcm稀釋，并用水洗滌。將有機(jī)相在減壓下蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet7:3)純化，得到2種位置異構(gòu)體2-氯-6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和6-氯-2-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈的混合物(p29,53mg,y＝54％)。制備30:2-氯-6-(3-氟苯氧基)吡嗪(p30)將2,6-二氯吡嗪(250mg,1.69mmol)、3-氟苯酚(0.166ml,1.86mmol)和tbuok(205mg,1.5mmol)在dmf(4ml)中的混合物在90℃加熱2小時(shí)。在室溫冷卻以后，加入etoac和水，并將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，并將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液:cy至cy/acoet85/15)純化，得到作為白色固體的2-氯-6-(3-氟苯氧基)吡嗪(p30,340mg,y＝89％)。制備31:2-氯-4-(3-氟苯氧基)嘧啶(p31)向2,4-二氯嘧啶(332mg,2.23mmol)在dmso(1ml)中的溶液中加入k2co3(462mg,3.34mmol)和3-氟苯酚(202μl,2.23mmol)，并將混合物加熱至70℃和在該溫度搖動(dòng)過夜。然后將混合物用acoet稀釋，并用水洗滌。將有機(jī)相在減壓下蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet7:3)純化，得到作為微黃色蠟的2-氯-4-(3-氟苯氧基)嘧啶(p31,265mg,y＝52％)。制備32:2-氯-4-甲基-6-苯氧基嘧啶(p32)將2,4-二氯-6-甲基嘧啶(150mg,0.92mmol)、苯酚(86mg,0.92mmol)和k2co3(165mg,1.2mmol)在dmso(1ml)中的混合物在100℃加熱2小時(shí)。在室溫冷卻以后，加入etoac和水，并將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)；將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet6:4)純化，得到作為淡黃色油的2-氯-4-甲基-6-苯氧基嘧啶(p32,197mg,y＝95％)。制備33:2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-甲基嘧啶(p33)向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(363mg,2.23mmol)在dmso(2ml)中的溶液中加入k2co3(370mg,2.67mmol)和3-氟苯酚(202μl,2.23mmol)，并將混合物加熱至70℃和在該溫度搖動(dòng)2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用dcm稀釋，并用水洗滌。將有機(jī)相在減壓下蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet7:3)純化，得到作為白色固體的2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-甲基嘧啶(p33,413mg,y＝78％)制備34:2-氯-4-甲基-6-(3-甲基苯氧基)嘧啶(p34)在室溫，向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(100mg,0.61mmol)和間甲酚(0.058ml,0.55mmol)在dmso(0.6ml)中的溶液中，加入k2co3(126mg,0.92mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將水和乙醚加入反應(yīng)混合物，將有機(jī)相用水和飽和nahco3洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去以得到作為淡黃色油的2-氯-4-甲基-6-(3-甲基苯氧基)嘧啶(p34,108mg,y＝83％)。制備35:3-[(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氧基]芐腈(p35)在室溫，向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(100mg,0.61mmol)和3-氰基苯酚(66mg,0.55mmol)在dmso(0.6ml)中的溶液中，加入k2co3(126mg,0.92mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將水和乙醚加入反應(yīng)混合物，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去以得到3-[(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氧基]芐腈(p35,120mg,y＝88％)。制備36:2-氯-4-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶(p36)在室溫，向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(100mg,0.61mmol)和3-(三氟甲氧基)苯酚(0.071ml,0.55mmol)在dmso(0.6ml)中的溶液中，加入k2co3(126mg,0.92mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將水和乙醚加入反應(yīng)混合物，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去以得到2-氯-4-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶(p36,158mg,y＝94％)。制備37:2-氯-4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(p37)在室溫，向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(100mg,0.61mmol)和3-(三氟甲基)苯酚(0.067ml,0.55mmol)在dmso(0.6ml)中的溶液中，加入k2co3(126mg,0.92mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將乙醚和水加入反應(yīng)混合物中，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去。將該物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/ea92/8)純化以得到作為無色油的2-氯-4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(p37,73mg,y＝46％)。制備38:2-氯-4-(3,5-二氟苯氧基)-6-甲基嘧啶(p38)將2,4-二氯-6-甲基嘧啶(150mg,0.92mmol)、3,5二氟苯酚(95mg,0.736mmol)和k2co3(165mg,1.2mmol)在dmso(1ml)中的混合物在100℃加熱2小時(shí)。在室溫冷卻以后，加入etoac和水，并將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/etoac80/20)純化，得到作為白色固體的2-氯-4-(3,5-二氟苯氧基)-6-甲基嘧啶(p38,150mg,y＝79％)。制備39:2-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶(p39)在室溫，向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(100mg,0.61mmol)和3-甲氧基苯酚(68mg,0.55mmol)在dmso(0.6ml)中的溶液中，加入k2co3(126mg,0.92mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將水和乙醚加入反應(yīng)混合物，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/ea90/10)純化以得到2-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶(p39,114mg,y＝82％)。制備40:2-氯-4-甲基-6-(2-甲基苯氧基)嘧啶(p40)向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(363mg,2.23mmol)在dmso(2ml)中的溶液中加入k2co3(370mg,2.67mmol)和鄰甲酚(241mg,2.23mmol)，并將混合物加熱至70℃和在該溫度搖動(dòng)2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用dcm稀釋，并用水洗滌。將有機(jī)相在減壓下蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet8/2)純化，得到2-氯-4-甲基-6-(2-甲基苯氧基)嘧啶(p40,468mg,y＝89％)制備41:2-氯-4-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶(p41)向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(363mg,2.23mmol)在dmso(2ml)中的溶液中加入k2co3(370mg,2.67mmol)和愈創(chuàng)木酚(245μl,2.23mmol)；將混合物加熱至70℃和在該溫度搖動(dòng)2小時(shí)。然后將它冷卻至室溫，用dcm稀釋，并用水洗滌。將有機(jī)相在減壓下蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet9/1)純化，得到作為白色固體的2-氯-4-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶(p41,360mg,y＝64％)。制備42:2-氯-4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)嘧啶(p42)在室溫，向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(150mg,0.92mmol)和吡啶-3-醇(79mg,0.83mmol)在dmso(1.0ml)中的溶液中，加入k2co3(191mg,1.38mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將水和ea加入反應(yīng)混合物，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)與來自類似制備的粗制物組合并通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/ea20/80)純化以得到2-氯-4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)嘧啶(p42,109mg)制備43:2-氯-4-(3-氟苯氧基)-5-甲基嘧啶(p43)將2,4-二氯-5-甲基嘧啶(500mg,3.06mmol)、3-氟苯酚(0.277ml,3.06mmol)和k2co3(551mg,3.98mmol)在dmso(2ml)中的混合物在100℃加熱2小時(shí)。在室溫冷卻以后，加入etoac和水，并將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，得到作為灰白色固體的2-氯-4-(3-氟苯氧基)-5-甲基嘧啶(p43,690mg,y＝94％)。制備44:2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(p44)將6-(三氟甲基)尿嘧啶(3g,16.66mmol)、socl2(8ml)和dmf(1ml)的混合物在80℃攪拌4小時(shí)，并然后冷卻至0℃。將正己烷和碎冰加入得到的混合物中，隨后小心地加入nahco3直到co2已經(jīng)停止產(chǎn)生。將有機(jī)層分離，干燥并用低于35℃的浴溫度小心地在減壓下濃縮，得到作為淡黃色油的2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(p44,3.2g,y＝88％)，將其不經(jīng)另外純化地用在下一階段中。制備45:2-氯-4-苯氧基-6-(三氟甲基)嘧啶(p45)將2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(p44,150mg,0.69mmol)、苯酚(52mg,0.55mmol)和k2co3(123mg,0.897mmol)在dmso(1ml)中的混合物在100℃加熱2小時(shí)。在室溫冷卻以后，加入etoac和水，并將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet85/15)純化，得到作為淡黃色油的2-氯-4-苯氧基-6-(三氟甲基)嘧啶(p45,120mg,y＝73％)。制備46:2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46)將2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(p44,2g,9.2mmol)、3-氟苯酚(0.75ml,8.2mmol)和k2co3(1.66g,12mmol)在dmso(2ml)中的混合物在60℃加熱20min。在室溫冷卻以后，加入etoac和水，并將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet9/1)純化，得到作為淡黃色油的2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,2.26g,y＝94％)。制備47:2-氯-4-(2-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p47)將2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(p44,150mg,0.69mmol)、2-氟苯酚(0.049ml,0.55mmol)和k2co3(123mg,0.897mmol)在dmso(1ml)中的混合物在100℃加熱2小時(shí)。在室溫冷卻以后，加入etoac和水，并將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet85/15)純化，得到作為淡黃色油的2-氯-4-(2-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p47,115mg,y＝65％)。制備48:2-氯-4-(4-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p48)將2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(p44,150mg,0.6mmol)、4-氟苯酚(61mg,0.55mmol)和k2co3(108mg,0.78mmol)在dmso(1ml)中的混合物在100℃加熱2小時(shí)。在室溫冷卻以后，加入etoac和水，并將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)；將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/etoac85/15)純化，得到作為淡黃色油的2-氯-4-(4-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p48,110mg,y＝65％)。制備49:3-{[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}芐腈(p49)將2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(p44,250mg,0.92mmol)、3-氰基苯酚(111mg,0.92mmol)和k2co3(165mg,1.2mmol)在dmso(0.5ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?h。加入etoac和水并將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，將殘余物與chex一起研磨以得到作為白色固體的3-{[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}芐腈(p49,257mg,y＝93％)。制備50:2-氯-4-(噻吩-2-基氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p50)在室溫，向2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(p44,100mg,0.46mmol)和2,5-二氫噻吩-2-酮(44mg,0.44mmol)在dmso(0.9ml)中的溶液中，加入k2co3(95mg,0.69mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將乙醚和水加入反應(yīng)混合物中，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/etoac92/8)純化以得到2-氯-4-(噻吩-2-基氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p50,66mg,粗制物質(zhì))制備51:4-芐基-2,6-二氯嘧啶(p51)在-78℃向2,4,6-三氯嘧啶(936mg,5mmol)在thf(30ml)中的溶液中逐滴加入1m的芐基氯化鎂在et2o中的溶液(5ml,5mmol)。歷時(shí)3小時(shí)使反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃。加入etoac和h2o，將產(chǎn)物在有機(jī)相中萃取2次，將其干燥和蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/ea90/10)純化，得到作為淡黃色油的4-芐基-2,6-二氯嘧啶(p51,1.1g,y＝92％)。制備52:4-芐基-2-氯-6-甲氧基嘧啶(p52)將60％的nah在礦物油中的分散體(25mg,0.627mmol)溶解在meoh(1ml)中并攪拌30min，然后逐滴加入4-芐基-2,6-二氯嘧啶(p51,150mg,0.627mmol)溶解在meoh(2ml)中的溶液。將得到的混合物在室溫?cái)嚢?h。加入etoac和水，將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中，將其干燥和蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/ea90/10)純化以得到作為白色固體的4-芐基-2-氯-6-甲氧基嘧啶(p52,110mg,y＝75％)。制備53:2-氯-6-(3-氟苯氧基)嘧啶-4-甲腈(p53)將2,6-二氯嘧啶-4-甲腈(50mg,0.287mmol)、3-氟苯酚(0.023ml,0.258mmol)和k2co3(52mg,0.373mmol)在dmso(0.3ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入etoac和水并將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：chex至chex/etoac8/2)純化，得到作為淡黃色油的2-氯-6-(3-氟苯氧基)嘧啶-4-甲腈(p53,54mg,y＝75％)。制備54:2,4-二氯-6-(甲基硫烷基)嘧啶(p54)在室溫將2-氯-4-(甲硫基)嘧啶(320mg,2mmol)在thf(4ml)中的溶液逐滴加入1m的2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰復(fù)合物在thf/甲苯中的溶液(2.2ml,2.2mmol)中并攪拌5min。逐滴加入n-氯琥珀酰亞胺(400mg,3mmol)在thf(4ml)中的溶液，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和的nh4cl淬滅，用et2o(3x)萃取并干燥。蒸發(fā)以后，將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：chex至dcm)純化，得到作為白色固體的2,4-二氯-6-(甲基硫烷基)嘧啶(p54,40mg,y＝10％)。制備55:2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶和4-氯-2-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶(p55)將2,4-二氯-6-(甲基硫烷基)嘧啶(p54,40mg,0.17mmol)、3-氟苯酚(0.014ml,0.153mmol)和k2co3(30mg,0.221mmol)在dmso(0.3ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入etoac和水并將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/etoac7/3)純化，得到作為灰白色固體的2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶和4-氯-2-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶(p55,54mg,y＝定量)，為位置異構(gòu)體的混合物。制備56:2-氯-4-環(huán)丙基-6-(3-氟苯氧基)嘧啶(p56)將2,4-二氯-6-環(huán)丙基嘧啶(25mg,0.132mmol)、3-氟苯酚(0.012ml,0.132mmol)和k2co3(24mg,0.17mmol)在dmso(0.3ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?h。然后加入etoac和水并將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/etoac75/25)純化，得到作為黃色油的2-氯-4-環(huán)丙基-6-(3-氟苯氧基)嘧啶(p56,38mg,y＝定量)。制備57:9-[6-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p57)在密封容器中將1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p6,60mg,0.23mmol)、2-氯-6-(3-氟苯氧基)吡啶(p26,47mg,0.21mmol)和k2co3(38mg,0.27mmol)在dmso(0.8ml)中的混合物在90℃加熱并在該溫度搖動(dòng)2.5小時(shí)。然后將混合物在100℃搖動(dòng)48小時(shí)。冷卻至室溫后，加入et2o和水，將有機(jī)相用水洗滌、干燥和蒸發(fā)；將粗產(chǎn)物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/ea，從100/0至80/20)純化以得到9-[6-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p57,19mg,y＝20％)。制備58:9-[6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p58)以與在制備57中所述類似的方式(t＝90℃,t＝2小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p6,60mg,0.23mmol)和1-芐基-3-溴苯(p27,68mg,0.23mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p58,75mg,y＝64％)。制備59:9-[4-氰基-6-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p59)以與在制備57中所述類似的方式(t＝80℃,t＝18小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p6,65mg,0.26mmol)和2-氯-6-(3-氟苯氧基)吡啶-4-甲腈(p28,128mg,0.51mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-氰基-6-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p59,82mg,y＝67％)。制備60:9-[5-氰基-6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p60)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝2小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,36mg,0.139mmol)和2-氯-6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和6-氯-2-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈的混合物(p29,53mg,0.167mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[5-氰基-6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p60,27mg,y＝36％)。制備61:9-[3-氰基-6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p61)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝2小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,36mg,0.139mmol)和2-氯-6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈和6-氯-2-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈的混合物(p29,53mg,0.167mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[3-氰基-6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p61,11mg,y＝15％)。制備62:9-[6-(3-氟苯氧基)吡嗪-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p62)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝1h)從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和2-氯-6-(3-氟苯氧基)吡嗪(p30,44mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[6-(3-氟苯氧基)吡嗪-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p62,37mg,y＝42％)。制備63:9-[4-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p63)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝18小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和2-氯-4-(3-氟苯氧基)嘧啶(p31,44mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p63,38mg,y＝42％)。制備64:9-(4-甲基-6-苯氧基嘧啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p64)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝2小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和2-氯-4-甲基-6-苯氧基嘧啶(p32,44mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-(4-甲基-6-苯氧基嘧啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p64,53mg,y＝62％)。制備65:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p65)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝18小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-甲基嘧啶(p33,47mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p65,45mg,y＝50％)。制備66:9-[4-甲基-6-(3-甲基苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p66)以與在制備57中所述類似的方式(t＝90℃,t＝18小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,53mg,0.21mmol)和2-氯-4-甲基-6-(3-甲基苯氧基)嘧啶(p34,54mg,0.23mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-甲基-6-(3-甲基苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p66,51mg,y＝54％)。制備67:9-[4-(3-氰基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p67)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝3小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,55mg,0.21mmol)和3-[(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氧基]芐腈(p35,57mg,0.23mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-氰基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p67,47mg,y＝48％)。制備68:9-{4-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-2-基}-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p68)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝3小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,60mg,0.23mmol)和2-氯-4-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶(p36,86mg,0.28mmol)制備標(biāo)題化合物。9-{4-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-2-基}-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p68,56mg,y＝46％)。制備69:9-{4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基}-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p69)以與在制備57中所述類似的方式(t＝90℃,t＝18小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,53mg,0.21mmol)和2-氯-4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(p37,65mg,0.22mmol)制備標(biāo)題化合物。9-{4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基}-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p69,60mg,y＝56％)。制備70:9-[4-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p70)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝3小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,45mg,0.18mmol)和2-氯-4-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶(p39,42mg,0.17mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p70,59mg,y＝73％)。制備71:9-[4-(3,5-二氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p71)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝1h)從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和2-氯-4-(3,5-二氟苯氧基)-6-甲基嘧啶(p38,50mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3,5-二氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p71,40mg,y＝43％)。制備72:9-[4-甲基-6-(2-甲基苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p72)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝1.5h)從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和2-氯-4-甲基-6-(2-甲基苯氧基)嘧啶(p40,55mg,0.234mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-甲基-6-(2-甲基苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p72,33mg,y＝37％)。制備73:9-[4-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p73)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝1.5h)從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和2-氯-4-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶(p41,49mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p73,60mg,y＝65％)。制備74:9-[4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p74)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝3小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,55mg,0.21mmol)和2-氯-4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)嘧啶(p42,52mg,0.24mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p74,44mg,y＝47％)。制備75:9-[4-(3-氟苯氧基)-5-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p75)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝1h)從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和2-氯-4-(3-氟苯氧基)-5-甲基嘧啶(p43,47mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-氟苯氧基)-5-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p75,43mg,y＝48％)。制備76:9-[4-苯氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p76)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝2小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和2-氯-4-苯氧基-6-(三氟甲基)嘧啶(p45,53mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-苯氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p76,75mg,y＝77％)。制備77:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p77)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝1h)從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p6,160mg,0.624mmol)和2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,182mg,0.624mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p77,280mg,y＝87％)。制備78:9-[4-(2-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p78)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝2小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和2-氯-4-(2-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p47,57mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(2-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p78,60mg,y＝60％)。制備79:9-[4-(4-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p79)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝2小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和2-氯-4-(4-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p48,57mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(4-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p79,79mg,y＝79％)。制備80:9-[4-(3-氰基苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p80)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝1h)從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和3-{[2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}芐腈(p49,59mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-氰基苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p80,56mg,y＝55％)。制備81:9-[4-(噻吩-2-基氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p81)以與在制備57中所述類似的方式(t＝80℃,t＝18小時(shí))從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p6,41mg,0.16mmol)和2-氯-4-(噻吩-2-基氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p50,66mg,0.27mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(噻吩-2-基氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p81,12mg,y＝15％)。制備82:9-(4-芐基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p82)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝1h)從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和4-芐基-2-氯-6-甲氧基嘧啶(p51,69mg,0.165mmol)制備標(biāo)題化合物。9-(4-芐基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p82,55mg,y＝67％)。制備83:9-[4-氰基-6-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p83)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝1h)從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和2-氯-6-(3-氟苯氧基)嘧啶-4-甲腈(p53,54mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-氰基-6-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p83,52mg,y＝56％)。制備84:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p84)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝1h)從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)以及2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶和4-氯-2-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶的混合物(p55,54mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p84,48mg,y＝50％)。制備85:9-[2-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p85)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝1h)從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)以及2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶和4-氯-2-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶的混合物(p55,54mg,0.195mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[2-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p85,24mg,y＝25％)。制備86:9-[4-環(huán)丙基-6-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p86)以與在制備57中所述類似的方式(t＝100℃,t＝1h)從1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和氯-4-環(huán)丙基-6-(3-氟苯氧基)嘧啶(p56,38mg,0.132mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-環(huán)丙基-6-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p86,38mg,y＝59％)。實(shí)施例36:9-[6-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e36)步驟a在室溫，向9-[6-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p57,19mg,0.043mmol)在dcm(0.2ml)中的溶液中，加入tfa(0.098ml)。2小時(shí)以后，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物用dcm和碳酸氫鈉飽和溶液溶解，將有機(jī)相干燥并在真空下除去溶劑以得到9-[6-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(11mg)。步驟b將9-[6-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(11mg,0.032mmol)溶解在dcm(0.1ml)中并加入2m的hcl在乙醚中的溶液(0.016ml)。將所述混合物在減壓下濃縮；將殘余物與乙醚一起研磨并在真空下干燥以得到9-[6-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e36,11mg,y＝67％)。實(shí)施例37:9-[6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e37)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p58,75mg,0.15mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e37,18mg,y＝27％)。實(shí)施例38:2-(3-氟苯氧基)-6-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}吡啶-4-甲腈鹽酸鹽(e38)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-氰基-6-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p59,82mg,0.175mmol)制備標(biāo)題化合物。2-(3-氟苯氧基)-6-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}吡啶-4-甲腈鹽酸鹽(e38,28mg,y＝39％)。實(shí)施例39:2-(3-氟苯氧基)-6-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈鹽酸鹽(e39)以與實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[5-氰基-6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p60,27mg,0.05mmol)制備標(biāo)題化合物。2-(3-氟苯氧基)-6-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈鹽酸鹽(e39,20mg,y＝84％)。實(shí)施例40:6-(3-氟苯氧基)-2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈鹽酸鹽(e40)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[3-氰基-6-(3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p61,11mg,0.02mmol)制備標(biāo)題化合物。6-(3-氟苯氧基)-2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈鹽酸鹽(e40,9mg,y＝95％)。實(shí)施例41:9-[6-(3-氟苯氧基)吡嗪-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e41)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[6-(3-氟苯氧基)吡嗪-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p62,37mg,0.08mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[6-(3-氟苯氧基)吡嗪-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e41,30mg,y＝95％)。實(shí)施例42:9-[4-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e42)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p63,38mg,0.08mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e42,31mg,y＝95％)。實(shí)施例43:9-(4-甲基-6-苯氧基嘧啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e43)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-(4-甲基-6-苯氧基嘧啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p64,53mg,0.12mmol)制備標(biāo)題化合物。9-(4-甲基-6-苯氧基嘧啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e43,47mg,y＝定量)。實(shí)施例44:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e44)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p65,45mg,0.098mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e44,38mg,y＝98％)。實(shí)施例45:9-[4-甲基-6-(3-甲基苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e45)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-甲基-6-(3-甲基苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p66,51mg,0.11mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-甲基-6-(3-甲基苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e45,41mg,y＝95％)。實(shí)施例46:3-[(6-甲基-2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}嘧啶-4-基)氧基]芐腈鹽酸鹽(e46)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(3-氰基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p67,47mg,0.10mmol)制備標(biāo)題化合物。3-[(6-甲基-2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}嘧啶-4-基)氧基]芐腈鹽酸鹽(e46,42mg,y＝定量)。實(shí)施例47:9-{4-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-2-基}-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e47)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-{4-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-2-基}-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p68,56mg,0.11mmol)制備標(biāo)題化合物。9-{4-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-2-基}-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e47,45mg,y＝89％)。實(shí)施例48:9-{4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基}-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e48)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-{4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基}-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p69,60mg,0.12mmol)制備標(biāo)題化合物。9-{4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基}-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e48,44mg,y＝82％)。實(shí)施例49:9-[4-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e49)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p70,59mg,0.125mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e49,49mg,y＝96％)。實(shí)施例50:9-[4-(3,5-二氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e50)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(3,5-二氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p71,40mg,0.084mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3,5-二氟苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e50,49mg,y＝92％)。實(shí)施例51:9-[4-甲基-6-(2-甲基苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e51)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-甲基-6-(2-甲基苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p72,33mg,0.07mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-甲基-6-(2-甲基苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e51,25mg,y＝91％)。實(shí)施例52:9-[4-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e52)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p73,60mg,0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(2-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e52,11mg,y＝20％)。實(shí)施例53:9-[4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e53)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p74,44mg,0.10mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e53,32mg,y＝85％)。實(shí)施例54:9-[4-(3-氟苯氧基)-5-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e54)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(3-氟苯氧基)-5-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p75,43mg,0.093mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-氟苯氧基)-5-甲基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e54,37mg,y＝定量)。實(shí)施例55:9-[4-苯氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e55)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-苯氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p76,75mg,0.15mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-苯氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e55,51mg,y＝85％)。實(shí)施例56:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e56)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p77,325mg,0.624mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e56,280mg,y＝98％)。實(shí)施例57:9-[4-(2-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e57)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(2-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p78,60mg,0.117mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(2-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e57,47mg,y＝89％)。實(shí)施例58:9-[4-(4-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e58)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(4-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p79,79mg,0.154mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(4-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e58,55mg,y＝79％)。實(shí)施例59:3-[(2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基]芐腈鹽酸鹽(e59)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(3-氰基苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p80,56mg,0.107mmol)制備標(biāo)題化合物。3-[(2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基]芐腈鹽酸鹽(e59,48mg,y＝98％)。實(shí)施例60:9-[4-(噻吩-2-基氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e60)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(噻吩-2-基氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p81,12mg,0.024mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(噻吩-2-基氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e60,9mg,y＝86％)。實(shí)施例61:9-(4-芐基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e61)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-(4-芐基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p82,55mg,0.02mmol)制備標(biāo)題化合物。9-(4-芐基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e61,46mg,y＝98％)。實(shí)施例62:6-(3-氟苯氧基)-2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}嘧啶-4-甲腈鹽酸鹽(e62)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-氰基-6-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p83,52mg,0.11mmol)制備標(biāo)題化合物。6-(3-氟苯氧基)-2-{1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}嘧啶-4-甲腈鹽酸鹽(e62,41mg,y＝92％)。實(shí)施例63:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e63)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p84,48mg,0.098mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e63,40mg,y＝95％)。實(shí)施例64:9-[2-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e64)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[2-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p85,24mg,0.049mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[2-(3-氟苯氧基)-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e64,20mg,y＝95％)。實(shí)施例65:9-[4-環(huán)丙基-6-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e65)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-環(huán)丙基-6-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p86,38mg,0.078mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-環(huán)丙基-6-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e65,6mg,y＝18％)。制備87:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲氧基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p87)步驟a將3-氟苯酚(0.023ml,0.251mmol)、2,4-二氯-6-甲氧基嘧啶(50mg,0.279mmol)和k2co3(50.13mg,0.363mmol)在無水dmso(0.5ml)中混合并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用etoac和水稀釋。將有機(jī)相用鹽水洗滌幾次，干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/etoac90/10)純化，得到2種位置異構(gòu)體和起始原料的混合物(65mg)。步驟b將來自步驟a的混合物(62mg),1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p4,50mg,0.195mmol)和k2co3(35mg,0.254mmol)在無水dmso(0.5ml)中混合并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用etoac和水稀釋。將有機(jī)相用鹽水洗滌幾次，干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗制物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至10％etoac)純化以得到期望的化合物和氯代類似物的混合物(30mg)。步驟c將3-氟苯酚(7μl,0.075mmol)、來自步驟b的混合物(30mg)和k2co3(13.54mg,0.098mmol)在無水dmso(0.5ml)中混合并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后加入另外的2當(dāng)量的k2co3，并將反應(yīng)混合物在100℃攪拌48小時(shí)。將混合物用etoac和水稀釋并將有機(jī)相用鹽水洗滌幾次，干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗制物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/etoac90/10)純化，得到作為無色油的9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲氧基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p87,20mg,y＝17％)。實(shí)施例66:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲氧基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e66)以與在實(shí)施例36中所述類似的方式從9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲氧基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p87,20mg,0.042mmol)制備標(biāo)題化合物。9-[4-(3-氟苯氧基)-6-甲氧基嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e66,15mg,y＝85％)。制備88:9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p88)在室溫，向9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p3,100mg,0.29mmol)在dcm(0.8ml)中的溶液中，加入tfa(0.40ml)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物加載到scx柱上，用meoh洗滌并用meoh和2n的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p88,58mg,y＝79％)。制備89:9-芐基-4-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p89)將9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p88,58mg,0.24mol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,80mg,0.27mmol)和k2co3(43mg,0.31mmol)在dmso(0.8ml)中的混合物在90℃加熱并在該溫度攪拌2小時(shí)。在室溫冷卻以后，加入ea和水，將有機(jī)相用水洗滌、干燥和蒸發(fā)；將粗產(chǎn)物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/ea70/30)純化，得到9-芐基-4-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p89,85mg,y＝70％)。實(shí)施例67:4-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e67)步驟a在室溫向9-芐基-4-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p89,85mg,0.17mmol)在meoh(5ml)中的溶液中，加入甲酸銨(64mg,1.02mmol)和10％pd/c(22mg)，然后將混合物在回流下攪拌1h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，穿過硅藻土墊過濾并在真空下濃縮。將殘余物加載到scx柱上，用meoh洗滌并用2n的nh3在meoh中的溶液洗脫。將粗制物質(zhì)通過nh柱上的fc(洗脫液：dcm至dcm/meoh98/2)純化，得到4-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(8mg)。步驟b將4-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(8mg)溶解在dcm(0.1ml)中并加入2n的hcl在乙醚中的溶液(0.001ml)。將所述混合物在真空下濃縮，將白色固體與乙醚一起研磨并在真空下干燥以得到4-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e67,8mg,y＝10％)制備90:1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(p90)步驟a：在0℃和在氮?dú)夥障?，向n-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-2-氯乙酰胺(p2,6g,20.22mmol)在thf(150ml)中的攪拌溶液中，逐份加入60％的nah在礦物油中的分散體(1.6g,40.43mmol)，并然后除去冰浴。在室溫1h以后，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物用acoet和水稀釋，并用1nhcl中和。將各相分離并將有機(jī)層干燥、過濾并在減壓下濃縮，得到9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(5.7g)，將其原樣用在下一步中。步驟b：在室溫向9-芐基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(223mg,0.85mmol)在meoh(5ml)中的溶液中加入甲酸銨(0.324g,5.14mmol)和pd/c(20mg)，然后將混合物在回流下攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(p90,198mg,粗制物質(zhì))。實(shí)施例68:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(e68)向1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(p90,198mg,1.16mmol)在dmso(2ml)中的溶液中加入2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,238mg,0.81mmol)和k2co3(240mg,1.74mmol)，并將混合物在50℃搖動(dòng)1.5小時(shí)。將混合物用dcm和水稀釋，將各相分離，并將有機(jī)相干燥和在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)通過nh柱上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet50:50)純化，然后通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至acoet100％)進(jìn)一步純化以得到固體，將其與et2o一起研磨并在高真空下干燥1h，得到9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(e68,12mg,y＝2.4％)。制備91:n-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-2-溴-2,2-二氟乙酰胺(p91)向4-(氨基甲基)-1-芐基哌啶-4-醇(p1,0.92g,4.18mmol)在dmf(9ml)中的溶液中，加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.54ml.4.18mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物用ea和水處理，將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥并在真空下除去溶劑以得到n-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-2-溴-2,2-二氟乙酰胺(p91,1.59g,y＝定量)。制備92:9-芐基-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(p92)在50℃，向t-buok(0.83g,7.37mmol)在thf(25ml)中的攪拌混合物中，逐滴加入n-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-2-溴-2,2-二氟乙酰胺(p91,1.39g,3.68mmol)在thf(10ml)中的溶液，然后將反應(yīng)混合物加熱至70℃并在該溫度攪拌1h。使混合物達(dá)到室溫，然后加入飽和的nh4cl和ea。將有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm至dcm/meoh96/4)純化以得到作為白色泡沫的9-芐基-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(p92,0.58g,y＝53％)。制備93:9-芐基-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p93)在室溫將2m的bh3me2s復(fù)合物在thf中的溶液(2.4ml)逐滴加入9-芐基-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮(p92,0.47g,1.59mmol)在thf(14ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略?0℃加熱1h。通過小心地逐滴加入甲醇(45ml)，將混合物淬滅。然后加入n,n'-二甲基乙二胺(1ml)，并將混合物在70℃加熱40分鐘。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮并將殘余物通過nh柱上的fc(洗脫液：dcm至dcm/meoh98/2)純化以得到9-芐基-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p93,0.24g,y＝53％)。制備94:9-芐基-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p94)在室溫，向9-芐基-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p93,240mg,0.85mmol)在dcm(4ml)中的攪拌溶液中，逐份加入boc2o(204mg,0.94mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用濃nahco3、鹽水洗滌，然后干燥并在減壓下濃縮以得到9-芐基-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p94,350mg,y＝定量)。制備95:2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p95)在室溫向9-芐基-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p94,350mg,0.85mmol)在meoh(15ml)中的溶液中，加入甲酸銨(346mg,5.49mmol)和10％pd/c(120mg)，然后將混合物在回流下攪拌1.5h。將反應(yīng)混合物穿過硅藻土墊過濾并將溶劑在真空下除去。將殘余物用dcm溶解，將有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌、干燥并在減壓下濃縮以得到2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p95,200mg,y＝80％)。制備96:9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p96)在室溫，將2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p95,80mg,0.27mmol)、1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,100mg,0.33mmol)、binap(17mg,0.027mmol)和t-buona(52mg,0.54mmol)在甲苯(2.5ml)中的攪拌混合物進(jìn)行3個(gè)氮/真空循環(huán)，然后加入pd2(dba)3(8mg,0.008mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至100℃并在該溫度攪拌過夜。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫以后，加入ea和水；將有機(jī)相用水洗滌、干燥并在真空下除去溶劑。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/ea80/20)純化以得到9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p96,61mg,y＝44％)。實(shí)施例69:9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e69)步驟a在室溫，向9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p96,61mg,0.12mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液中，加入tfa(0.28ml)，并將混合物在室溫?cái)嚢?.5h。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物溶解在meoh中并加載到scx柱上，用meoh洗滌并用2n的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(40mg)。步驟b將9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(來自步驟a,40mg)溶解在dcm(0.2ml)中并逐滴加入2nhcl(0.05ml)。將所述混合物在減壓下濃縮，將殘余物與乙醚一起研磨并在真空下干燥以得到9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e69,41mg,y＝76％)制備97:2,2-二氟-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p97)將2,2-二氟-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p95,60mg,0.21mol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,60mg,0.21mmol)和k2co3(38mg,0.27mmol)在dmso(0.6ml)中的混合物在100℃加熱2小時(shí)。在室溫冷卻以后，加入ea和水，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并蒸發(fā)；將粗產(chǎn)物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/ea85/15)純化，得到2,2-二氟-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p97,60mg,y＝52％)。實(shí)施例70:2,2-二氟-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e70)步驟a在室溫，向2,2-二氟-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p97,60mg,0.11mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液中，加入tfa(0.25ml)，并將混合物在室溫?cái)嚢?.5h。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物溶解在meoh中并加載到scx柱上，用meoh洗滌并用2n的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到2,2-二氟-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(44mg)。步驟b將2,2-二氟-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(來自步驟a,44mg)溶解在dcm(0.2ml)中并逐滴加入2nhcl(0.05ml)。將所述混合物在減壓下濃縮，將殘余物與乙醚一起研磨并在真空下干燥以得到2,2-二氟-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e70,44mg,y＝82％)。制備98:4-溴-1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(p98)將三溴甲烷(1.74ml,20mmol)加入1-boc-4哌啶酮(1g,5mmol)、芐基三乙基氯化銨(0.125g,0.5mmol)和liohh2o(4.2g,100mmol)在t-buoh/h2o(25/5ml)中的攪拌溶液中。將得到的混合物在室溫劇烈攪拌72小時(shí)。將混合物用水(75ml)稀釋，并用et2o(50mlx2)萃取。將有機(jī)層拋棄。將水相用冰浴冷卻，并用20％hcl將ph調(diào)至1。將得到的沉淀物用et2o(50mlx2)萃取。將有機(jī)溶液干燥和蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)穿過硅膠柱過濾，用etoac洗脫。蒸發(fā)以后，將得到的固體與熱正己烷一起研磨。將白色沉淀物過濾和干燥以得到4-溴-1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(p98,650mg,y＝42％)。制備99:5-氧代-1-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p99)步驟a：將4-溴-1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(p98,650mg,2.1mmol)溶解在甲苯/甲醇(15/10ml)的混合物中并用冰浴冷卻。逐滴加入三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(2.73ml,5.46mmol)，并然后將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物濃縮并加入et2o。將有機(jī)相用nh4cl和鹽水洗滌、干燥和蒸發(fā)以得到作為無色油的4-溴哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯(670mg)。步驟b：在0℃將2-氨基-乙硫醇(235mg,2.07mmol)懸浮于n-buoh(15ml)中。加入koh(232mg,4.14mmol)，隨后加入4-溴哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯(來自步驟a,670mg,2.07mmol)。除去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物回流攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫；將固體通過過濾除去。將濾液濃縮，用dcm再溶解，并用1nhcl和鹽水洗滌。然后將有機(jī)相干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：chex至etoac)純化以得到作為白色固體的5-氧代-1-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p99,100mg,y＝17％)。制備100:1,1,5-三氧代-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p100)在0℃向5-氧代-1-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p99,235mg,0.82mmol)在dcm(5ml)中的攪拌溶液中加入3-氯過苯甲酸(354mg,2.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入水和dcm，將各相分離并將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至etoac/meoh90/10)純化，得到作為白色固體的1,1,5-三氧代-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p100,230mg,y＝88％)。制備101:1,1-二氧代-1λ}-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p101)向1,1,5-三氧代-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p100,230mg,0.72mmol)在thf(8ml)中的攪拌溶液中，加入1m的硼烷thf復(fù)合物在thf中的溶液(7.2ml,7.2mmol)。將得到的溶液在50℃攪拌2小時(shí)。然后將混合物用冰浴冷卻并將meoh(12ml)逐滴加入以淬滅反應(yīng)。將溶液在40℃攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑以后，得到作為無色油的1,1-二氧代-1λ}-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p101,220mg,粗制物質(zhì))。不經(jīng)純化地使用。制備102:4-芐基-1λ6硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1-二酮(p102)步驟a：向1,1-二氧代-1λ}-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p101,230mg,0.72mmol)在dcm(5ml)中的溶液中，加入苯甲醛(0.071ml,0.72mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?5min，然后加入nabh(oac)3(228mg,1.08mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入另外1當(dāng)量的nabh(oac)3，并將混合物在室溫?cái)嚢枇硗?h。將反應(yīng)物用nahco3飽和溶液淬滅，然后將各相分離并將水相用dcm反萃取2次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥并在減壓下濃縮。將殘余物加載到scx柱上，用meoh洗滌并用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫。在減壓下除去溶劑，得到4-芐基-1,1-二氧代-1λ}-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(233mg)。步驟b：將4-芐基-1,1-二氧代-1λ}-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(來自步驟a,233mg)溶解在dcm(5ml)中并加入tfa(0.5ml)，將溶液在室溫?cái)嚢?h，然后蒸發(fā)溶劑并將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫。在減壓下除去溶劑，得到作為白色固體的4-芐基-1λ6硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1-二酮(p102,160mg,y＝75％)。制備103:4-芐基-9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1-二酮(p103)將1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,197mg,0.65mmol)、4-芐基-1λ6硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1-二酮(p102,160mg,0.543mmol)、binap(34mg,0.0543mmol)和叔丁醇鈉(73mg,0.76mmol)在甲苯(6ml)中混合，并然后用氬氣鼓泡10min。然后加入pd2(dba)3(34mg,0.016mmol)并將混合物在100℃攪拌過夜。然后將混合物冷卻至室溫，用etoac稀釋、干燥和濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：chex至chex/etoac50/50)純化以得到作為灰白色固體的4-芐基-9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1-二酮(p103,123mg,y＝44％)。實(shí)施例71:9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1-二酮(e71)向4-芐基-9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1-二酮(p103,123mg,0.238mmol)在meoh(8ml)中的溶液中加入10％pd/c(50mg)，并將混合物在h2壓力(1大氣壓)下在室溫?cái)嚢?h。然后加入另外的pd/c(100mg)，并將混合物在相同條件下攪拌另外1.5h。將混合物過濾，用meoh洗滌，蒸發(fā)溶劑并將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用1mnh3在meoh中的溶液洗脫。蒸發(fā)以后，得到作為白色固體的9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1-二酮(e71,76mg,y＝75％)。制備104:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1λ6硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1,5-三酮(p104)步驟a：向1,1,5-三氧代-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p100,40mg,0.139mmol)在dcm(3ml)中的攪拌溶液中加入tfa(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用1n的nh3在meoh中的溶液洗脫。蒸發(fā)以后，得到作為灰白色固體的1λ6硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1,5-三酮(24mg)。步驟b：將1λ6硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1,5-三酮(來自步驟a,24mg,0.11mmol)溶解在dmso(0.5ml)中，加入k2co3(20mg,0.141mmol)和2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,32mg,0.109mmol)并將混合物在100℃攪拌1h。加入水和dcm，將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中，將其干燥和蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至etoac)純化，得到作為白色固體的9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1λ6硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1,5-三酮(p104,28mg,y＝42％)。實(shí)施例72:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1-二酮(e72)向9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1λ6硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1,5-三酮(p104,28mg,0.059mmol)在thf(6ml)中的攪拌溶液中加入1m的硼烷thf復(fù)合物在thf中的溶液(0.59ml,0.59mmol)。將得到的溶液回流攪拌16小時(shí)。然后將它用冰浴冷卻并逐滴加入meoh(3ml)。將溶液在50℃攪拌2小時(shí)，然后將它冷卻至室溫。將nabh4(50mg,1.3mmol)逐份加入溶液中，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水，將產(chǎn)物萃取進(jìn)etoac中。將有機(jī)相分離、干燥和蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至etoac)純化，得到作為白色固體的9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1λ6-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,1-二酮(e72,8.4mg,y＝31％)。制備105:4-氨基-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(p105)在室溫，向meno2(1.4ml,25.85mmol)在28％nh4oh(11ml)中的攪拌溶液中，逐份加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g,20.08mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用dcm和水稀釋，將有機(jī)相干燥并將溶劑在減壓下除去。將白色物質(zhì)溶解在meoh中并加載到scx柱上，用meoh洗滌并用2n的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到4-氨基-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(p105,1.99g,y＝38％)制備106:4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(p106)向4-氨基-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(p105,1.89g,7.29mmol)在dcm(23ml)中的溶液中加入naoh(0.41g,10.21mmol)在水(16ml)中的溶液，然后將混合物冷卻至0℃并逐滴加入氯甲酸芐酯(1.87ml,13.12mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用dcm稀釋，將有機(jī)相用飽和的nahco3洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/ea80/20)純化以得到4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(p106,2.21g,y＝77％)。制備107:4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(p107)步驟a：在氮?dú)夥障潞驮?5℃，向4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(p106,1.96g,4.98mmol)和nicl2*6h2o(1.18g,4.98mmol)在無水meoh(35ml)中的攪拌溶液中，在10min內(nèi)逐份加入nabh4(0.94g,24.91mmol)。除去冰浴并將反應(yīng)混合物攪拌1h。將反應(yīng)物通過加入飽和的碳酸氫鈉溶液進(jìn)行淬滅，并穿過硅藻土墊過濾。將濾液濃縮，將殘余物用dcm溶解，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并在減壓下濃縮以得到4-(氨基甲基)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.48g)，將其原樣使用。步驟b：在0℃，向4-(氨基甲基)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(來自步驟a,1.48g,4.07mmol)和tea(1.13ml)在thf(6ml)中的攪拌溶液中，加入2-溴乙酸乙酯(0.31ml,2.8mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液和ea稀釋。將有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm至dcm/meoh98/2)純化以得到4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(p107,0.88g,y＝39％)。制備108:2-氧代-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p108)在室溫向4-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(p107,0.88g,1.96mmol)在i-proh(28ml)中的溶液中，加入甲酸銨(0.75g,11.76mmol)和10％pd/c(0.25g)，然后將混合物在回流下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物穿過硅藻土墊過濾并在真空下除去溶劑。將殘余物用dcm溶解，將有機(jī)溶液用水、鹽水洗滌，干燥并將溶劑在減壓下除去以得到2-氧代-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p108,0.37g,y＝51％)。實(shí)施例73:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(e73)步驟a：向2-氧代-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p108,188mg,0.49mmol)在dcm(1.6ml)中的溶液中加入苯甲醛(0.055ml,0.54mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?5min，然后加入nabh(oac)3(208mg,0.98mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入另外的nabh(oac)3(104mg,0.49mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)物用飽和的nahco3淬滅，用dcm萃取，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm至dcm/meoh96/4)純化以得到4-芐基-2-氧代-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯和未反應(yīng)的2-氧代-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯的混合物(96mg)。步驟b：在室溫，向來自步驟a的混合物(96mg)在dcm(1ml)中的溶液中，加入tfa(0.53ml)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物溶解在meoh中并加載到scx柱上(用meoh洗滌和用2n的nh3在meoh中的溶液洗脫)以得到4-芐基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮和1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮的混合物(32mg)，將其原樣使用。步驟c將來自步驟b的混合物(32mg)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,43mg,0.148mmol)和k2co3(22mg,0.16mmol)在dmso(0.6ml)中在100℃加熱和在該溫度攪拌3小時(shí)。在室溫冷卻以后，加入乙醚和水，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并蒸發(fā)；將粗產(chǎn)物通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm/meoh，從100/0至90/10)純化，得到9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(e73,10mg,y＝5％)。制備109:4-芐基-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p109)在室溫，向1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(230mg,0.85mmol)和苯甲醛(0.077ml,0.76mmol)在dcm(3.1ml)中的攪拌溶液中，先后加入acoh(0.052ml,0.92mmol)和na(aco)3bh(259mg,1.22mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。通過加入碳酸氫鈉飽和溶液和dcm，將反應(yīng)物后處理。將有機(jī)相干燥并將溶劑在減壓下除去以得到4-芐基-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p109,280mg,y＝定量)，將其原樣使用。制備110:4-芐基-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(p110)在室溫，向4-芐基-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p109,280mg,0.78mmol)在dcm(3.5ml)中的溶液中，加入tfa(1.79ml)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物溶解在meoh中并加載到scx柱上(用meoh洗滌并用2n的nh3在meoh中的溶液洗脫)以得到4-芐基-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(p110,143mg,y＝70％)。制備111:4-芐基-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(p111)將4-芐基-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(p110,143mg,0.55mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,143mg,0.49mmol)和k2co3(114mg,0.83mmol)在dmso(1ml)中的混合物在90℃加熱并在該溫度攪拌1.5h。在室溫冷卻以后，加入ea和水，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并蒸發(fā)；將粗產(chǎn)物通過硅膠上的fc(洗脫液：cytocy/ea70/30)純化，得到4-芐基-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(p111,175mg,y＝61％)。實(shí)施例74:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(e74)在室溫向4-芐基-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(p111,175mg,0.34mmol)在meoh(30ml)中的溶液中，加入甲酸銨(128mg,2.04mmol)和10％pd/c(80mg)，然后將混合物在回流下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物穿過硅藻土墊過濾并在真空下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過nh柱上的fc(洗脫液：cy至etoac)純化以得到9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-甲基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(e74,19mg,y＝13％)。制備112:4-芐基-2-氧代-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p112)在室溫，向2-氧代-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p108,720mg,2.67mmol)和苯甲醛(0.30ml,2.94mmol)在dcm(9ml)中的攪拌溶液中，先后加入乙酸(0.18ml,3.20mmol)和na(aco)3bh(905mg,4.27mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)物通過加入濃碳酸氫鈉溶液和dcm進(jìn)行后處理。將有機(jī)相干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm/meoh，從100/0至98/2)純化，得到4-芐基-2-氧代-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p112,760mg,y＝79％)。制備113:4-芐基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(p113)在室溫，向4-芐基-2-氧代-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p112,760mg,2.11)在dcm(5ml)中的溶液中，加入tfa(2.42ml)。2小時(shí)以后，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物用meoh溶解并加載到scx柱上，用meoh洗滌并用meoh和2n的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到4-芐基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(p113,500mg,y＝91％)。制備114:4-芐基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(p114)在室溫將2m的lialh4在thf中的溶液(1.45ml,2.90mmol)逐滴加入4-芐基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(p113,500mg,1.93mmol)在thf(12ml)中的溶液中，然后使混合物達(dá)到回流并在該溫度攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃并小心地逐份加入na2so4*10h2o直到起泡停止。將混合物在室溫?cái)嚢?0min，然后將它過濾，將固體用dcm洗滌并將溶劑在減壓下濃縮以得到4-芐基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(p114,410mg,y＝86％)。制備115:4-芐基-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(p115)將4-芐基-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(p114,191mg,0.78mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,217mg,0.74mmol)和k2co3(162mg,1.17mmol)在dmso(1.3ml)中的混合物加熱至70℃并在該溫度攪拌2.5小時(shí)。在室溫冷卻以后，將ea和水加入反應(yīng)混合物中；將有機(jī)相用水洗滌、干燥并在減壓下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm/meoh，從100/0至97/3)純化，然后通過nh柱上的fc(洗脫液：cy/ea，從100/0至40/60)進(jìn)一步純化以得到4-芐基-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(p115,167mg,y＝45％)。實(shí)施例75:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(e75)在室溫向4-芐基-9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(p115,163mg,0.33mmol)在meoh(20ml)中的溶液中，加入甲酸銨(123mg,1.95mmol)和10％pd/c(75mg)，然后將混合物在回流下攪拌45min。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，穿過硅藻土墊過濾并在真空下除去溶劑。將粗制物質(zhì)通過nh柱上的fc(洗脫液：dcm/meoh，從100/0至98/2)純化以得到9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷(e75,46mg,y＝34％)。實(shí)施例76:3-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-7-甲基-3,7,11-三氮雜螺[5.6]十二烷-12-酮(e76)將2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,300mg,1mmol)、7-甲基-3,7,11-三氮雜螺[5.6]十二烷-12-酮(200mg,1mmol)和k2co3(180mg,1.3mmol)在dmso(2ml)中的混合物在60℃加熱過夜。冷卻至室溫后，加入etoac和水，并將產(chǎn)物萃取進(jìn)有機(jī)相中。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/ea，從100/0至0/100)純化以得到作為白色固體的3-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-7-甲基-3,7,11-三氮雜螺[5.6]十二烷-12-酮(e76,140mg,y＝31％)。制備116:7-甲基-3,7,11-三氮雜螺[5.6]十二烷(p116)在室溫將2m的lialh4在thf中的溶液(1.64ml,3.27mmol)逐滴加入7-甲基-3,7,11-三氮雜螺[5.6]十二烷-12-酮(430mg,2.18mmol)在thf(14ml)中的溶液中，然后將混合物回流52小時(shí)。將攪拌的反應(yīng)混合物冷卻至-10℃并小心地逐份加入na2so4*10h2o直到起泡停止。將混合物在室溫?cái)嚢?0min，然后將它過濾，將固體用dcm洗滌并將溶劑在減壓下濃縮以得到7-甲基-3,7,11-三氮雜螺[5.6]十二烷(p116,215mg,粗制物質(zhì))，將其原樣用在下一步中。實(shí)施例77:3-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-7-甲基-3,7,11-三氮雜螺[5.6]十二烷(e77)將7-甲基-3,7,11-三氮雜螺[5.6]十二烷(p116,210mg,1.15mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,303mg,1.04mmol)和k2co3(238mg,1.73mmol)在dmso(1.8ml)中的混合物在70℃加熱并在該溫度攪拌2小時(shí)。在室溫冷卻以后，加入ea和水，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并蒸發(fā)；將粗產(chǎn)物通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm/meoh，從100/0至97/3)純化2次，得到3-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-7-甲基-3,7,11-三氮雜螺[5.6]十二烷(e77,10mg,y＝2％)。制備117:(4-氨基-1-芐基哌啶-4-基)甲醇(p117)在0℃將2m的lialh4在thf中的溶液(4.3ml,2.15mmol)加入4-氨基-1-芐基哌啶-4-甲酸(0.50g,2.13mmol)在thf(12ml)中的溶液中，然后除去冰浴并將混合物回流2小時(shí)。將攪拌的反應(yīng)混合物冷卻至-10℃并小心地逐份加入na2so4*10h2o直到起泡停止。將混合物在室溫?cái)嚢?0min，然后將它過濾，將固體用dcm洗滌并將溶劑在減壓下濃縮以得到(4-氨基-1-芐基哌啶-4-基)甲醇(p117,0.35g,y＝74％)。制備118:n-[1-芐基-4-(羥基甲基)哌啶-4-基]-2-氯乙酰胺(p118)向(4-氨基-1-芐基哌啶-4-基)甲醇(p117,0.35g,1.59mmol)在dcm(5ml)中的溶液中，加入naoh(0.091g,2.28mmol)在水(3ml)中的溶液，然后使混合物達(dá)到0℃并在劇烈磁力攪拌下逐滴加入氯代乙酰氯(0.13ml,1.59mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用dcm稀釋、干燥并將溶劑在減壓下除去。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm至dcm/meoh90/10)純化以得到n-[1-芐基-4-(羥基甲基)哌啶-4-基]-2-氯乙酰胺(p118,0.25g,y＝53％)。制備119:9-芐基-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(p119)在室溫，向n-[1-芐基-4-(羥基甲基)哌啶-4-基]-2-氯乙酰胺(p118,250mg,0.84mmol)在thf(18ml)中的攪拌溶液中，逐份加入t-buok(189mg,1.68mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將粗制物質(zhì)溶解在甲醇中并加載到scx柱上(用meoh洗滌并用2n的nh3在meoh中的溶液洗脫)以得到9-芐基-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(p119,190mg,y＝87％)。制備120:9-芐基-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p120)在0℃將2m的lialh4在thf中的溶液(0.6ml,1.2mmol)加入9-芐基-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(p119,0.19g,0.73mmol)在thf(8ml)中的溶液中，除去冰浴，然后將混合物加熱至回流保持2小時(shí)。將攪拌的反應(yīng)混合物冷卻至-10℃并小心地逐份加入na2so4*10h2o直到起泡停止。將混合物在室溫?cái)嚢?0min，然后將它過濾，將固體用dcm洗滌并將溶劑在減壓下濃縮以得到9-芐基-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p120,0.18g,y＝定量)。制備121:9-芐基-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(p121)向9-芐基-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p120,180mg,0.73mmol)在dcm(3ml)中的攪拌溶液中，逐份加入boc2o(160mg,0.73mmol)。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將所述混合物在減壓下濃縮并將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm至dcm/meoh98/2)純化以得到9-芐基-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(p121,75mg,y＝29％)。制備122:4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(p122)在室溫向9-芐基-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(p121,75mg,0.22mmol)在meoh(3.6ml)中的溶液中，加入甲酸銨(82mg,1.3mmol)和10％pd/c(29mg)，然后將混合物在回流下攪拌1h。將反應(yīng)混合物穿過硅藻土墊過濾并在真空下除去溶劑以得到4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(p122,45mg,y＝80％)。制備123:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(p123)將4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(p122,45mg,0.18mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,53mg,0.18mmol)和k2co3(37mg,0.27mmol)在dmso(0.7ml)中的混合物在90℃加熱并在該溫度攪拌2小時(shí)。在室溫冷卻以后，加入ea和水，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并蒸發(fā)；將粗產(chǎn)物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/ea83/17)純化，得到9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(p123,59mg,y＝64％)。實(shí)施例78:9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e78)步驟a在室溫，向9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(p123,59mg,0.11mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液中，加入tfa(0.26ml)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物用dcm和碳酸氫鈉飽和溶液溶解，將有機(jī)相干燥并在真空下除去溶劑以得到9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(40mg)。步驟b將9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧雜-1,9二氮雜螺[5.5]十一烷(40mg)溶解在dcm(0.2ml)中并加入2nhcl(0.048ml)。將所述混合物在減壓下濃縮，將殘余物與戊烷一起研磨并在真空下干燥以得到9-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(e78,37mg,y＝75％)。制備124:4-(2-氰基乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p124)在-78℃和在氮?dú)夥障?，向哌?1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(4.39g,17.07mmol)在thf(70ml)中的攪拌溶液中，逐滴加入lda(1.5m的在己烷中的溶液，23ml,34.14mmol)，并將得到的深橙色溶液在-78℃攪拌0.5h。逐滴加入3-溴丙烷腈(2ml,23.90mmol)，然后使反應(yīng)混合物歷時(shí)4.5小時(shí)達(dá)到-30℃。將飽和的nh4cl溶液和ea加入反應(yīng)混合物中。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑以后，將粗產(chǎn)物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/ea75/25)純化以得到作為淡黃色油的4-(2-氰基乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p124,2.12g,y＝40％)。制備125:1-氧代-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p125)步驟a：將4-(2-氰基乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p124,3.91g,12.60mmol)在acoh(70ml)和pto2(0.57g,2.52mmol)中的混合物在5.5大氣壓在高壓釜(parr)中在劇烈機(jī)械攪拌下在室溫氫化過夜。將混合物穿過硅藻土墊過濾并將溶劑在減壓下除去。將殘余物溶解在dcm中并將溶液用飽和的nahco3洗滌2次，干燥并在減壓下濃縮，得到4-(3-氨基丙基)-1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(3.61g)。步驟b：向4-(3-氨基丙基)-1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(來自步驟a,3.61g,11.49mmol)在meoh/thf(30/5ml)中的攪拌溶液中，加入lioh.h2o(1.45g,34.47mmol)在水(10ml)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在50℃攪拌過夜。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后將它在減壓下濃縮以便除去有機(jī)溶劑并用dcm萃取2次。將有機(jī)相用飽和的nahco3洗滌、干燥并在真空下除去溶劑。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm至dcm/meoh98/2)純化以得到作為白色固體的1-氧代-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p125,1.49g,y＝44％)。制備126:2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮鹽酸鹽(p126)在室溫，向1-氧代-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p125,500mg,1.86mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中，加入hcl(4n在二噁烷中)(2.3ml)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮以得到2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮鹽酸鹽(p126,380mg,y＝73％)。制備127:9-芐基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(p127)向2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮鹽酸鹽(p126,320mg,1.56mmol)在dcm(5ml)中的溶液中，加入苯甲醛(0.16ml,1.56mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?5min，加入nabh(oac)3(496mg,2.34mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后，加入另外1當(dāng)量的nabh(oac)3(330mg,1.56mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢枇硗?h。將反應(yīng)物用nahco3飽和溶液淬滅，然后將各相分離并將水相用dcm反萃取2次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥并在減壓下濃縮。將殘余物加載到scx柱上，用meoh洗滌并用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫。在減壓下除去溶劑，得到作為白色固體的9-芐基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(p127,351mg,y＝87％)。制備128:9-芐基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p128)在0℃將1m的lialh4在thf中的溶液(2.72ml,2.72mmol)加入9-芐基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(p127,351mg,1.36mmol)在thf(15ml)中的溶液中，然后將混合物回流1h，冷卻至-20℃并用na2so4*10h2o淬滅。將混合物在室溫?cái)嚢?0min，然后將它過濾，用acoet洗滌并濃縮。將粗制物質(zhì)通過nh柱上的fc(洗脫液：cy至70％acoet)純化，得到作為無色油的9-芐基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p128,210mg,y＝63％)。制備129:9-芐基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(p129)在室溫將9-芐基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p128,100mg,0.409mmol)溶解在h2o(5ml)中，然后在0℃冷卻。加入na2co3(42.2mg,0.417mmol)，隨后逐滴加入boc2o(89.3mg,0.409mmol)在thf(5ml)中的溶液。將混合物在相同溫度攪拌1h并然后后處理，用etoac萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥和蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/etoac50/50)純化，得到作為無色油的9-芐基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(p129,100mg,y＝71％)。制備130:2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(p130)在氫氣氛下，將9-芐基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(p129,100mg,0.290mmol)和10％pd/c(20mg,0.189mmol)在meoh(10ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入另外的1當(dāng)量的pd/c，并將混合物在相同條件下在氫氣氛下攪拌另外5小時(shí)。將pd/c濾出，用meoh洗滌，并將濾液在減壓下濃縮以得到作為無色油的2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(p130,70mg,y＝95％)。制備131:9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(p131)在室溫，向2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(p131,70mg,0.275mmol)在甲苯(1.5ml)中的攪拌溶液中，加入binap(17.12mg,0.0275mmol)、叔丁醇鈉(53mg,0.55mmol)和1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,83.4mg,0.275mmol)在甲苯(1.5ml)中的溶液，并用氬氣凈化10min。然后加入pd2(dba)3(8mg,0.008mmol)，并將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障略?15℃攪拌過夜。將混合物濃縮，加入水，并然后將混合物用etoac萃取。將溶劑在減壓下除去并將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cyacoet90/10)純化，得到作為黃色油的9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(p131,46mgy＝35％)。實(shí)施例79:9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e79)將tfa(0.5ml)加入9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(p131,46mg,0.097mmol)在dcm(3ml)中的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?h。然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到作為黃色油的9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e79,14.4mg,y＝39％)。制備132:9-芐基-2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p132)在室溫，向9-芐基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p128,110mg,0.450mmol)在甲苯(2ml)中的攪拌溶液中，加入binap(28mg,0.045mmol)、叔丁醇鈉(87mg,0.9mmol)和1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,136mg,0.450mmol)在甲苯(2ml)中的溶液，并用氬氣凈化10min。然后加入pd2(dba)3(13mg,0.0135mmol)并將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障略?15℃攪拌過夜。將混合物濃縮，加入水，然后將混合物用etoac萃取。將溶劑在減壓下除去并將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet50/50)純化，得到9-芐基-2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(p132,65mg,y＝31％)。實(shí)施例80:2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e80)將氯甲酸-1-氯乙酯(0.015ml,0.139mmol)加入9-芐基-2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(132,65mg,0.139mmol)和dipea(0.024ml,0.139mmol)在dcm(1ml)中的溶液中。將溶液回流攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑，將殘余物用meoh(0.5ml)再溶解并回流過夜。蒸發(fā)溶劑；將殘余物用dcm溶解，并用h2o洗滌。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過nh柱上的fc(洗脫液：etoac至etoac/meoh90/10)純化，得到作為黃色油的2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e80,16.5mg,y＝32％)。制備133:2-芐基-8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷(p133)向2-芐基-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(100mg,0.356mmol)在甲苯中的混懸液中，加入1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,107mg,0.356mmol)在甲苯(2ml)中的溶液、binap(11mg,0.0178mmol)和叔丁醇鈉(82mg,0.85mmol)。用氬氣鼓泡20min，然后加入pd2(dba)3(9.7mg,0.0107mmol)并將混合物在100℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用1mnh3在meoh中的溶液洗脫，并然后將溶劑在減壓下除去。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet50/50)純化，得到作為黃色油的2-芐基-8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷(p133,34.9mg,y＝21％)。實(shí)施例81:2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷(e81)在氫氣氛下，將2-芐基-8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷(p133,34.9mg,0.075mmol)、10％pd/c(5.19mg)和meoh(3ml)的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入另外的pd/c(8mg)，并將混合物在相同條件下攪拌過夜。將pd/c濾出，用meoh洗滌，并將濾液在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)通過fc硅膠(洗脫液：cy至cy/etoac50:50)純化，得到作為無色油的2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷(e81,17.1mg,y＝61％)。實(shí)施例82:3-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e82)步驟a：將1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,119mg,0.393mmol)、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(100mg,0.393mmol)、binap(12.2mg,0.0196mmol)和叔丁醇鈉(53mg,0.55mmol)在甲苯(3ml)中混合，并用氬氣鼓泡20min。然后加入pd2(dba)3(11mg,0.012mmol)并將混合物在100℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用etoac稀釋，過濾并濃縮。將粗制物質(zhì)通過fc硅膠(洗脫液：cy至cy/etoac85:15)純化以得到作為黃色油的9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(45mg)。步驟b：將9-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(來自步驟a,45mg,0.094mmol)用dcm(3ml)稀釋，用tfa(0.5ml)處理，并將混合物在室溫?cái)嚢?h。蒸發(fā)溶劑以后，將殘余物裝載到scx上，用meoh洗滌并用1n的nh3在meoh中的溶液洗脫。將粗制物質(zhì)溶解在meoh(3ml)中，用nabh4(19mg,0.5mmol)處理并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去溶劑并將殘余物溶解在dcm中，并用h2o洗滌。蒸發(fā)有機(jī)溶劑以后，得到3-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(e82,33.3mg,y＝22％)。制備134:5-芐基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚烷類(p134)向冰冷卻的nah(60％,0.59g,14.83mmol)和三甲基碘化亞砜(2.76g,12.55mmol)的混合物中加入dmso(10ml)，將混合物保持在10℃。在10℃攪拌10min以后，使混合物達(dá)到室溫并在該溫度攪拌1h。經(jīng)由注射器歷時(shí)10min加入1-芐基吡咯烷-3-酮(2g,11.41mmol)在dmso(10ml)中的溶液。將得到的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5h，用et2o稀釋并通過加入飽和nh4cl水溶液淬滅。將各相分離并將水相用et2o反萃取。將合并的有機(jī)層干燥、過濾并在減壓下濃縮以得到5-芐基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚烷類(p134,2.10g,y＝97％)，將其原樣使用。制備135:3-(氨基甲基)-1-芐基吡咯烷-3-醇(p135)在0℃，向5-芐基-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚烷類(p134,2.10g,11.1mmol)在meoh(12ml)中的攪拌溶液中，逐份加入28％的nh4oh水溶液(25ml)。5min以后，除去冰浴并將得到的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物用dcm和1nnaoh溶解，將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥并在真空下濃縮。將粗制物質(zhì)通過nh柱上的fc(用dcm/meoh洗脫，從100/0至95/5)純化以得到作為棕色油的3-(氨基甲基)-1-芐基吡咯烷-3-醇(p135,0.94g,y＝41％)。制備136:n-[(1-芐基-3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]-2-氯乙酰胺(p136)在0℃和在氮?dú)夥障?，?-(氨基甲基)-1-芐基吡咯烷-3-醇(p135,0.84g,4.07mmol)在dcm(9ml)中的攪拌溶液中，加入tea(1.0ml)，隨后歷時(shí)1h逐滴加入氯乙酰氯(0.26ml,3.26mmol)在dcm(2ml)中的溶液。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并在該溫度攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用dcm和飽和nh4cl稀釋，將有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(用dcm/meoh洗脫，從100/0至95/5)純化以得到n-[(1-芐基-3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]-2-氯乙酰胺(p136,0.33g,y＝28.7％)。制備137:2-芐基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-酮(p137)在0℃和在氮?dú)夥障?，向n-[(1-芐基-3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]-2-氯乙酰胺(p136,220mg,0.778mmol)在thf(35ml)中的攪拌溶液中，逐份加入60％的nah在礦物油中的分散體(62.25mg,1.55mmol)，并然后除去冰浴。在室溫2小時(shí)以后，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物用dcm和水稀釋并用1nhcl中和。將有機(jī)層干燥、過濾并在減壓下濃縮以得到作為無色油的2-芐基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-酮(p137,158mg,粗制物質(zhì))。制備138:2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(p138)步驟a在0℃將1m的lialh4在thf中的溶液(0.664ml,0.664mmol)加入2-芐基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-酮(p137,109mg,0.44mmol)在thf(10ml)中的溶液中，然后將混合物回流40min，冷卻至-20℃并用na2so4*10h2o淬滅。將混合物在室溫?cái)嚢?0min，然后將它過濾，用acoet洗滌。將溶劑在減壓下除去并將粗制物質(zhì)加載到scx柱上，用meoh洗滌并用2m的nh3在meoh中的溶液洗脫，得到2-芐基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(84mg)。步驟b在室溫將2-芐基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(來自步驟a,84mg)懸浮于h2o(1ml)中，然后冷卻至0℃。加入na2co3(37mg,0.37mmol)，隨后逐滴加入boc2o(79mg,0.36mmol)在thf(0.8ml)中的溶液。將混合物在相同溫度攪拌1h，然后后處理，用etoac萃取。將有機(jī)相干燥、過濾并在減壓下濃縮，得到作為油的2-芐基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(117mg)，將其不經(jīng)純化地用于下一步。步驟c在室溫向2-芐基-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(來自步驟b,117mg)在meoh(3ml)中的溶液中，加入甲酸銨(133mg,2.11mmol)和10％pd/c(57mg)，然后將混合物在回流下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到作為無色油的6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(74mg)。步驟d將6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(來自步驟c,74mg)、1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,144mg,0.382mmol)、johnphos(23mg,0.076mmol)和叔丁醇鈉(41mg,0.427mmol)在無水甲苯(2.3ml)中混合，然后用氬氣鼓泡1min并加入乙酸pd(ii)(9mg,0.038mmol)。將混合物在100℃攪拌過夜。然后加入另外9mg的乙酸pd(ii)，并將混合物在100℃攪拌另外3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用etoac稀釋，過濾并在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：從chex至chex/etoac70/30)純化，得到作為黃色油的2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(p138,23mg,y＝11％)。實(shí)施例83:2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(e83)將tfa(0.25ml)加入2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(p138,23mg,0.049mmol)在2mldcm中的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用1mnh3在meoh中的溶液洗脫，得到2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷(e83,5.4mg,y＝30％)。制備139:7-芐基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(p139)向2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(1.0g,5.26mmol)在dcm(10ml)中的溶液中，加入苯甲醛(0.53ml,5.26mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?5min，然后加入nabh(oac)3(1.67g,7.89mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)物用飽和的nahco3溶液淬滅，然后將各相分離并將水相用dcm反萃取2次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)通過nh柱上的fc(洗脫液：cy至50％acoet)純化，得到作為白色固體的7-芐基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(p139,890mg,y＝69％)。制備140:7-芐基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷(p140)在室溫將！mlialh4在thf中的溶液(5.46ml,5.46mmol)加入7-芐基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(p139,890mg,3.64mmol)在thf(50ml)中的溶液中，然后將混合物回流1h。將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃并用na2so4*10h2o淬滅；然后將混合物用etoac稀釋，過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗制物質(zhì)通過nh柱上的fc(洗脫液：chex至chex/etoac50/50)純化，得到作為無色油的7-芐基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷(p140,770mg,y＝92％)。制備141:7-芐基-2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷(p141)在室溫向1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,131.6mg,0.434mmol)在甲苯(2ml)中的攪拌溶液中，用氬氣凈化30min。然后加入binap(27.02mg,0.0434mmol)、pd2(dba)3(11.90mg,0.013mmol)和叔丁醇鈉(83.41mg,0.868mmol)，并將氬氣凈化繼續(xù)另外20min；最終加入7-芐基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷(p140,100mg,0.434mmol)在甲苯(2ml)中的溶液，并將混合物在氮?dú)夥障略?15℃攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮，并將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至10％acoet)純化，得到作為黃色油的7-芐基-2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷(p141,160mg,y＝81％)。實(shí)施例84:2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷(e84)在室溫向7-芐基-2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷(p141,160mg,0.354mmol)在meoh(3ml)中的溶液中加入甲酸銨(134mg,2.12mmol)和10％pd/c(43mg)，然后將混合物在回流下攪拌1h。然后將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。將溶劑在減壓下除去并將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至10％acoet)純化，得到作為無色油的2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷(e84,42mg,y＝33％)。制備142:4-氧代哌啶-1,3-二甲酸1-芐基3-甲基酯(p142)將tea(17.67ml,126.75mmol)加入4-氧代-3-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽(8.18g,42.25mmol)在dcm(80ml)中的攪拌溶液中；將溶液冷卻至0℃，然后逐滴加入氯甲酸芐酯(6.93ml,48.58mmol)。將得到的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物用1nhcl水溶液洗滌，然后用nahco3飽和水溶液洗滌，將有機(jī)相干燥并在真空下濃縮，以得到作為橙色油的4-氧代哌啶-1,3-二甲酸1-芐基3-甲基酯(p142,5.30g,y＝43％)。制備143:4-氧代-3-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,3-二甲酸1-芐基3-甲基酯(p143)在0℃向4-氧代哌啶-1,3-二甲酸1-芐基3-甲基酯(p142,5.30g,18.19mmol)在dmf(27ml)中的溶液中加入60％的nah在礦物油中的分散體(0.873g,21.83mmol)。在室溫劇烈攪拌1h以后，加入烯丙基溴(1.62ml,18.74mmol)，并將混合物攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物通過加入h2o(25ml)進(jìn)行淬滅，并用etoac(3x25ml)萃取。將有機(jī)相干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：chex至chex/etoac70/30)純化，得到4-氧代-3-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,3-二甲酸1-芐基3-甲基酯(p143,4.7g,y＝78％)。制備144:6-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-6,8-二甲酸8-芐基6-甲基酯(p144)使用dean-stark設(shè)備將4-氧代-3-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,3-二甲酸1-芐基3-甲基酯(p143,4.70g,14.19mmol)、乙二醇(7.91ml,141.90mmol)和對甲苯磺酸一水合物(405mg,2.13mmol)在無水甲苯(25ml)中的混合物在回流下加熱16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。將殘余物溶解在et2o中，并用水洗滌。將各相分離，將有機(jī)相干燥并在減壓下濃縮，得到作為無色油的6-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-6,8-二甲酸8-芐基6-甲基酯(p144,4.90g,y＝92％)。制備145:6-(2-氧代乙基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-6,8-二甲酸8-芐基6-甲基酯(p145)將6-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-6,8-二甲酸8-芐基6-甲基酯(p144,4.90g,13.05mmol)溶解在thf/h2o(25+25ml)中。向該攪拌混合物中，歷時(shí)30秒加入4％的oso4在水中的溶液(3ml,0.392mmol)，并將得到的混合物在室溫?cái)嚢?min。加入naio4(6.98g,32.63mmol)，并將所述混合物攪拌1h。將所述混合物在nahco3(30ml)和et2o(3x50ml)之間分配。將有機(jī)相干燥并濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：chex至chex/etoac60/40)純化，得到作為無色油的6-(2-氧代乙基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-6,8-二甲酸8-芐基6-甲基酯(p145,2.95g,y＝60％)。制備146:8-芐基-7-氧代-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸芐酯(p146)向6-(2-氧代乙基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-6,8-二甲酸8-芐基6-甲基酯(p145,2.95g,7.82mmol)和芐胺(1.11ml,10.16mmol)在thf(30ml)中的溶液中加入na(aco)3bh(3.31g,15.64mmol)。將得到的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將所述混合物在nahco3飽和溶液和etoac之間分配。將有機(jī)相干燥并濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet40/60)純化，得到作為無色油的8-芐基-7-氧代-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸芐酯(p146,2.60g,y＝76％)。制備147:8-芐基-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-7-酮(p147)在氫氣氛下，將8-芐基-7-氧代-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸芐酯(p146,2.60g,5.96mmol)和10％pd/c(412mg,3.87mmol)在meoh(30ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?0min。將pd/c濾出，將混合物用meoh洗滌，并將濾液在減壓下濃縮，得到作為無色油的8-芐基-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-7-酮(p147,1.80g,y＝定量)。制備148:8-芐基-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(p148)將2m的lialh4在thf中的溶液(4.45ml,8.93mmol)加入8-芐基-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-7-酮(p147,1.80g,5.95mmol)在thf(10ml)中的溶液中，然后將混合物加熱至65℃并在該溫度攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至0℃并用na2so4*10h2o淬滅，將固體濾出，用etoac洗滌，并將濾液在減壓下濃縮，得到8-芐基-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(p148,1.60g,y＝93％)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步。制備149:8-芐基-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p149)在室溫將8-芐基-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(p148,1.60g,5.54mmol)溶解在h2o(12ml)中，然后冷卻至0℃。加入na2co3(0.572g,5.65mmol)，隨后逐滴加入boc2o(1.20g,5.54mmol)在thf(10ml)中的溶液。將混合物在相同溫度攪拌1h，然后后處理，用etoac萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥并在減壓下濃縮，得到作為無色油的8-芐基-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p149,2.25g,y＝定量)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步。制備150:1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p150)在室溫向8-芐基-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p149,2.25g,5.79mmol)在meoh(30ml)中的溶液中加入甲酸銨(2.19g,34.75mmol)和10％pd/c(1.10g)，然后將混合物在回流下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫并穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。在減壓下除去溶劑，得到作為無色油的1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p150,1.56g,y＝90％)。實(shí)施例85:8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(e85)步驟a將1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,400mg,1.34mmol)、1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p150,400mg,1.34mmol)、binap(41mg,0.067mmol)和叔丁醇鈉(1.88g,1.87mmol)在甲苯(5ml)中混合。用氬氣鼓泡20min，然后加入pd2(dba)3(36mg,0.04mmol)，并將反應(yīng)混合物在100℃加熱過夜。然后將混合物冷卻至室溫，用etoac稀釋，過濾并濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：chex至chex/etoac85/15)純化，得到作為黃色油的8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(133mg)。步驟b將8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(來自步驟a,133mg)溶解在dcm(4ml)中，并加入tfa(0.5ml)。在室溫?cái)嚢?h以后，蒸發(fā)溶劑并將粗制油加載到scx柱上，用meoh洗滌并用1n的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到作為黃色油的8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(e85,104mg,y＝18％)。制備151:8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸芐酯(p151)將tea(0.082ml,0.594mmol)加入8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(e85,100mg,0.2mmol)在dcm(4ml)中的攪拌溶液中；將溶液冷卻至0℃并逐滴加入氯甲酸芐酯(0.041ml,0.289mmol)。將得到的混合物在室溫?cái)嚢?h。將混合物用nahco3(8ml)洗滌、干燥并在真空中濃縮。將粗制物加載到scx柱上，用meoh洗滌并用1mnh3在meoh中的溶液洗脫以得到作為白色泡沫的8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸芐酯(p151,111mg,y＝84％)。實(shí)施例86:2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-10-酮(e86)向8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸芐酯(p151,111mg,0.2mmol)在dcm(4ml)中的溶液中加入70％的hclo4(0.20ml)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過加入na2co3將ph調(diào)至～9，然后將產(chǎn)物用dcm(5mlx3)萃取。將有機(jī)相干燥和濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：chex至etoac/meoh80/20)純化，得到作為淡黃色油的2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-10-酮(e86,14.8mg,y＝20％)。制備152:8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p152)將1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p150,300mg,1mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,300mg,1mmol)和k2co3(180mg,1.3mmol)在dmso(1ml)中的混合物在100℃加熱1h。在室溫冷卻以后，加入etoac和水，并將各相分離。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)；將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：chex至chex/etoac70/30)純化，得到作為白色泡沫的8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p152,212mg,y＝38％)。實(shí)施例87:8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(e87)將tfa(0.7ml)加入8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p152,212mg,0.38mmol)在dcm(6ml)中的溶液中，并將得到的混合物在室溫?cái)嚢?h。在真空中除去溶劑并將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用1mnh3在meoh中的溶液洗脫。蒸發(fā)以后，得到作為白色固體的8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(e87,170mg,y＝98％)。制備153:8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸芐酯(p153)在室溫在氬氣氛下，向8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(e87,150mg,0.33mmol)在dcm(6ml)中的攪拌溶液中，加入tea(0.1ml,0.726mmol)和氯甲酸芐酯(0.06ml,0.4mmol)。將反應(yīng)溶液攪拌3小時(shí)。加入nahco3，并將混合物用dcm(8mlx3)萃取，將有機(jī)溶液干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)加載到scx柱上，用meoh洗滌并用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫。在減壓下除去溶劑，得到作為白色泡沫的8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸芐酯(p153,190mg,y＝98％)。實(shí)施例88:2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-10-酮鹽酸鹽(e88)步驟a：在室溫，向8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,12-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸芐酯(p153,190mg,0.33mmol)在dcm(4ml)中的攪拌溶液中，逐滴加入70％的hclo4(0.33ml)；將得到的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入nahco3飽和溶液以將ph調(diào)至8，加入dcm并分離各相。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm至20％meoh)純化，然后通過nh柱上的fc進(jìn)一步純化，并然后通過制備型hplc純化，得到2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-10-酮(27mg)：lc/ms條件：柱：gemini5μmc18110aaxia(100x30mm)在室溫環(huán)體積:1ml溶劑：a＝10mm碳酸氫銨水溶液(用氨將溶液調(diào)至ph10)；b＝乙腈梯度:時(shí)間(min)流速(ml/min)％a％b曲線最初43.060.040.0-10.043.020.080.0610.543.00.0100.0614.543.00.0100.0615.043.060.040.06步驟b：將2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-10-酮(27mg,0.066mmol)溶解在et2o中并用2m的hcl在et2o中的溶液處理，得到作為灰白色固體的2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-10-酮鹽酸鹽(e88,28.7mg,y＝19％)。制備154:n-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p154)在室溫，向boc2o(1.04g,4.72mmol)在dcm(5ml)中的攪拌溶液中，加入4-(氨基甲基)-1-芐基哌啶-4-醇(p1,1.03g,4.72mmol)在dcm(4ml)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢琛?小時(shí)以后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物用dcm和nahco3飽和溶液溶解，將有機(jī)相用水洗滌、干燥和濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm/meoh，從100/0至99/1)純化，得到n-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p154,0.76g,y＝50％)。制備155:8-芐基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮(p155)在室溫，向n-[(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(p154,0.5g,1.56mmol)在thf(40ml)中的攪拌溶液中，逐份加入t-buok(0.35g,3.12mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮并將殘余物加載到scx柱上，用meoh洗滌并用2n的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到8-芐基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮(p155,0.33g,y＝86％)。制備156:1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮(p156)在室溫向8-芐基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮(p155,170mg,0.69mmol)在meoh(20ml)中的溶液中加入甲酸銨(261mg)和10％pd/c(89mg)，然后將混合物在回流下攪拌1.5h。將反應(yīng)混合物穿過硅藻土墊過濾并在真空下除去溶劑。將殘余物溶解在meoh中并使溶液穿過scx柱，用meoh洗滌并用2n的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮(p156,80mg,y＝74％)。實(shí)施例89:8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮(e89)將1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮(p156,24mg,0.15mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,50mg,0.17mmol)和k2co3(31mg,0.22mmol)在dmso(0.8ml)中的混合物在90℃加熱并在該溫度攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入ea和水，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并蒸發(fā)；將粗產(chǎn)物通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm/meoh，從100/0至98/2)純化，得到8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮(e89,7mg,y＝11％)。制備157:4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p157)在-78℃和在氮?dú)夥障?，向哌?1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(2.0g,7.77mmol)在thf(12ml)中的溶液中，逐滴加入1.0m的lihmds在thf中的溶液(10.1ml.10.1mmol)，并將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌30min。逐滴加入3-溴丙-1-烯(1.0ml,11.66mmol)，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并在該溫度攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用濃nh4cl處理，并用ea萃取，將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，并將溶劑在減壓下除去。將粗產(chǎn)物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/ea95/5)純化以得到作為無色油的4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p157,2.05g,y＝89％)。制備158:4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p158)將4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p157,1.8g,6.06mmol)溶解在thf/水(30/30ml)中并加入4％的oso4在水中的溶液(4.5ml,0.5mmol)。5min以后，加入naio4(3.2g,15.15mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入etoac，并將有機(jī)相用nahco3洗滌，將水相用etoac萃取并將合并的有機(jī)層干燥，并在減壓下濃縮，得到作為棕色油的4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p158,1.98g,y＝定量，)。制備159:2-芐基-1-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p159)向4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p158,1.7g,5.68mmol)和芐胺(0.81ml,7.39mmol)在thf(30ml)中的溶液中，加入nabh(oac)3(2.4g,11.37mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入etoac并將有機(jī)相用nahco3溶液洗滌。將水相用etoac萃取2次。將合并的有機(jī)相濃縮至干燥。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/etoac50/50至cy/etoac30/70)純化，得到2-芐基-1-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p159,1.27g,y＝65％)。制備160:2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p160)步驟a將2m的lialh4在thf中的溶液(2.7ml,2.7mmol)逐滴加入冷卻至-20℃的2-芐基-1-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p159,1.2g,3.48mmol)在thf(20ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并然后通過加入na2so4.*10h2o進(jìn)行淬滅。將混懸液過濾并濃縮至干燥。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(dcm/meoh，0-10％)純化，得到2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.986g)步驟b在室溫向2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(來自步驟a,0.78g,2.36mmol)在meoh(25ml)中的溶液中加入甲酸銨(0.9g,14.3mmol)和10％pd/c(0.3g)，并將混合物回流攪拌1h。將混合物冷卻，穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌并將溶液濃縮至干燥。將粗制物質(zhì)加載到scx柱上，用meoh洗滌并用2m的nh3在meoh中的溶液洗脫，得到2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p160,0.56g)。制備161:2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p161)將1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,131mg,0.433mmol)、pd2(dba)3(12mg,0.013mmol)、binap(13.5mg,0.022mmol)和叔丁醇鈉(58.3mg,0.606mmol)加入2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p160,110mg,0.433mmol)在甲苯(1ml)中的溶液中，并將混合物在100℃攪拌過夜。然后將混合物冷卻至室溫，用etoac稀釋、干燥和濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：chex至chex/etoac85/15)純化以得到作為橙色油的2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p161,45mg,y＝23％)。實(shí)施例90:2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(e90)將tfa(0.5ml)加入2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p161,45mg,0.315mmol)在3mldcm中的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用2m的nh3在meoh中的溶液洗脫，得到作為橙色油的2-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(e90,32mg,y＝91％)。制備162:2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(p162)在室溫，向2-芐基-1-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p159,2.99g,8.69mmol)在dcm(40ml)中的攪拌溶液中加入tfa(8ml)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用2n的nh3在meoh中的溶液洗脫，得到作為淡棕色油的2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(p162,2.16g,y＝93％)。制備163:2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(p163)將1m的lialh4在thf中的溶液(12.18ml,12.18mmol)逐滴加入2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(p162,2.16g,8.12mmol)在thf(35ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻至0℃，并通過加入na2so4*10h2o進(jìn)行淬滅。將混合物在室溫?cái)嚢?0min，然后過濾，并用etoac洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得到2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(p163,1.37g,y＝73％)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步。制備164:2-芐基-8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(p164)在室溫，向2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(p163,290mg,1.26mmol)和1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,381mg,1.26mmol)在甲苯(15ml)中的攪拌溶液中，加入binap(78mg,0.126mmol)、叔丁醇鈉(242mg,2.52mmol)，并用氬氣凈化10min。最后，加入pd2(dba)3(34mg,0.038mmol)并將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障略?00℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，加入水，并然后將混合物用etoac萃取。將有機(jī)相干燥、過濾并在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/acoet80/20)純化，得到2-芐基-8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(p164,244mg,y＝43％)。實(shí)施例91:8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(e91)將2-芐基-8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(p164,244mg,0.54mmol)溶解在meoh(70ml)中，進(jìn)行幾個(gè)真空/n2循環(huán)，加入pd/c(100mg)，并將混合物在h2壓力(1大氣壓)下在室溫?cái)嚢柽^夜。將溶液穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗脫。將有機(jī)溶液蒸發(fā)并將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用1n的nh3在meoh中的溶液洗脫。蒸發(fā)適當(dāng)級分以后，將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm/meoh95:5至85:15)純化，得到作為無色油的8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(e91,96.5mg,y＝49％)。制備165:2-芐基-8-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(p165)在室溫，向2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(p163,110mg,0.48mmol)和1-溴-3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯(p12,137mg,0.48mmol)在甲苯(5ml)中的攪拌溶液中加入binap(30mg,0.048mmol)和叔丁醇鈉(92mg,0.96mmol)，并用氬氣凈化10min。然后加入pd2(dba)3(13mg,0.0144mmol)并將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障略?00℃攪拌過夜。將混合物濃縮，加入水，并然后將混合物用etoac萃取。將有機(jī)相干燥、過濾并濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/acoet80:20)純化，得到2-芐基-8-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(p165,200mg,y＝96％)。實(shí)施例92:8-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(e92)將2-芐基-8-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(p165,200mg,0.46mmol)溶解在meoh(15ml)中，然后加入甲酸銨(145mg,2.30mmol)和10％pd/c(20mg)，并將混合物在60℃攪拌3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌。將有機(jī)溶液蒸發(fā)并將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用1n的nh3在meoh中的溶液洗脫。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm/meoh95:5至85:15)純化，得到作為無色油的8-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(e92,135mg,y＝85％)。制備166:1-芐基-3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-4-甲酸乙酯(p166)將叔丁醇鉀(3.77g,33.58mmol)在thf(100ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?.5h。將得到的乳狀溶液冷卻至0℃，然后逐份加入1-芐基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(5g,16.79mmol)，保持內(nèi)部溫度低于5℃。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑦M(jìn)一步攪拌1h，得到黃色溶液。冷卻至0℃以后，逐滴加入烯丙基溴(1.6ml,18.47mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃，并加入50ml飽和nh4cl溶液。萃取和相分離以后，將水相用100mlacoet萃取2次。將合并的有機(jī)相用100ml飽和nacl溶液洗滌并干燥；在減壓下蒸發(fā)溶劑并將得到的粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/acoet，1/0至8/2)純化以得到作為黃色油的1-芐基-3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-4-甲酸乙酯(p166,4.23g,y＝84％)。制備167:3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-4-甲酸乙酯(p167)向1-芐基-3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-4-甲酸乙酯(p166,4.23g,14.04mmol)在dce(100ml)中的溶液中，逐滴加入ace-cl(4.6ml,42.12mmol)。將混合物加熱至回流并攪拌2小時(shí)。加入另外的ace-cl(10ml)，并將混合物在回流攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑；將殘余物溶解在meoh中并回流1.5h。蒸發(fā)溶劑并將得到的粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm/meoh/2m的nh3在meoh中的溶液，98/2/0至80/15/5)純化以得到3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-4-甲酸乙酯(p167,2.87g,y＝96％)。制備168:3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-芐基4-乙基酯(p168)在0℃，向3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-4-甲酸乙酯(p167,2.87g,13.58mmol)在dcm(50ml)中的溶液中，逐滴加入氯甲酸芐酯(3.86ml27.16mmol)和dipea(4.73ml,27.16mmol)。一旦加入結(jié)束，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并在該溫度攪拌2小時(shí)。將它用水淬滅并將各相分離。將水相用dcm反萃取。將有機(jī)層合并、干燥和濃縮。將得到的粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/acoet，從95/5至8/2)純化以得到3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-芐基4-乙基酯(p168,3.85g,y＝82％,純度:65％，通過uva/a)。制備169:10-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二甲酸7-芐基10-乙基酯(p169)使用dean-stark設(shè)備將3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-芐基4-乙基酯(p168,4g,11.15mmol)、乙二醇(6.22ml,111.5mmol)和對甲苯磺酸一水合物(317.77mg,1.67mmol)在無水甲苯(10ml)中的混合物在回流下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。將殘余物溶解在et2o中，并用水洗滌。蒸發(fā)有機(jī)相以后，將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(chex/etoac，從9/1至6/4)純化以得到10-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二甲酸7-芐基10-乙基酯(p169,2.68g,y＝62％)。制備170:10-(2-氧代乙基)-1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二甲酸7-芐基10-乙基酯(p170)將10-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二甲酸7-芐基10-乙基酯(p169,2.68g,6.88mmol)溶解在thf/h2o(30+30ml)中。向該攪拌混合物中，歷時(shí)30秒加入4％的oso4在水中的溶液(3.5ml,0.55mmol)，將得到的混合物在室溫?cái)嚢?min。加入naio4(3.68g,17.2mmol)，并將所述混合物攪拌2小時(shí)。將所述混合物在nahco3和et2o之間分配，將各相分離并將水相用et2o反萃取2次。將合并的有機(jī)相干燥和蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：chex/etoac，從8/2至6/4)純化以得到作為無色油的10-(2-氧代乙基)-1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二甲酸7-芐基10-乙基酯(p170,2.03g,y＝75％)。制備171:8-芐基-7-氧代-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸芐酯(p171)向10-(2-氧代乙基)-1,4-二氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷-7,10-二甲酸7-芐基10-乙基酯(p170,2.03g,5.19mmol)和芐胺(0.75ml,6.75mmol)在thf(40ml)中的溶液中，加入na(aco)3bh(2.2g,10.38mmol)。將得到的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將所述混合物在nahco3和etoac之間分配。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/acoet，從8/2至5/5)純化以得到作為無色油的8-芐基-7-氧代-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸芐酯(p171,1.98g,y＝87％)。制備172:8-芐基-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-7-酮(p172)在氫氣氛下，將8-芐基-7-氧代-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸芐酯(p171,1.98g,4.54mmol)、10％pd/c(313mg)和meoh(25ml)的混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將pd/c濾出，將混合物用meoh洗滌，并將濾液在減壓下濃縮以得到作為無色油的8-芐基-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-7-酮(p172,1.33g,粗制物質(zhì))，將其不經(jīng)純化地用于下一步。制備173:8-芐基-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(p173)在0℃向8-芐基-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-7-酮(p172,1.33g,4.4mmol)在thf(10ml)中的溶液中逐滴加入1m的lialh4在thf中的溶液(6.6ml,6.6mmol)。將混合物加熱至回流并攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)物用na2so4*10h2o淬滅，將固體濾出，用etoac洗滌，并將濾液在減壓下濃縮，得到作為無色油的8-芐基-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(p173,1.33g,粗制物質(zhì))，其不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步。制備174:8-芐基-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p174)將8-芐基-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(p173,1.33g,4.6mmol)溶解在水(12ml)中并冷卻至0℃。加入na2co3(466mg,4.6mmol)，隨后逐滴加入boc2o(1g,4.6mmol)在thf(10ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1h，然后將它用etoac(x2)萃取。將有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干燥以得到作為無色油的8-芐基-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p174,1.8g)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步。制備175:1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p175)向8-芐基-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p174,1.8g,4.66mmol)在meoh(30ml)中的溶液中加入甲酸銨(1.76g,27.9mmol)和10％pd/c(0.5g)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌2小時(shí)，然后將它冷卻至室溫，穿過硅藻土墊過濾，并用meoh洗滌。蒸發(fā)溶劑并將得到的粗制物質(zhì)通過scx(meoh,2m的nh3在meoh中的溶液)純化。將用氨洗脫的級分合并和蒸發(fā)至干燥以得到作為無色油的1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p175,1.33g,y＝95.6％)。制備176:8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p176)在室溫向1-溴-4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯(p7,80mg,0.27mmol)在甲苯(2ml)中的攪拌溶液中加入binap(16.8mg,0.027mmol)、pd2(dba)3(7.36mg,0.008mmol)和叔丁醇鈉(52mg,0.54mmol)，并然后用氬氣凈化20min。加入1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p175,80mg,0.27mmol)并將混合物在100℃搖動(dòng)過夜。將反應(yīng)混合物在水和dcm之間分配，將有機(jī)相分離、干燥和濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至20％acoet)純化，得到8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p176,40mg,y＝28％)。實(shí)施例93:8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(e93)向8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p176,40mg,0.077mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入tfa(0.2ml)，并將溶液在室溫?cái)嚢?h。將溶劑和多余的tfa在減壓下除去，將殘余物溶解在meoh中并加載到scx柱上，用meoh洗滌并用2m的nh3在meoh中的溶液洗脫?；厥兆鳛槌吻逵偷?-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(e93,32mg,y＝99％)。實(shí)施例94:8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷鹽酸鹽(e94)將8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(e93,32mg,0.076mmol)溶解在dcm中并用1.1當(dāng)量的2m的hcl在et2o中的溶液處理，在減壓下濃縮并與et2o一起研磨，得到作為白色固體的8-[4,5-二氟-2-(3-氟苯氧基)苯基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷鹽酸鹽(e94,32mg,y＝92％)。制備177:8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p177)向1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p175,58mg,0.195mmol)在dmso(2ml)中的溶液中加入k2co3(33mg,0.234mmol)和2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,57mg,0.195mmol)，并將混合物加熱至100℃和在該溫度搖動(dòng)2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用dcm稀釋，并用水洗滌。將有機(jī)相在減壓下蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet7:3)純化，得到8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p177,41mg,y＝38％)。實(shí)施例95:8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷鹽酸鹽(e95)步驟a向8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p177,41mg,0.07mmol)在dcm(2ml)中的溶液中加入tfa，并將溶液在室溫?cái)嚢?h。將溶劑和多余的tfa在減壓下除去；將殘余物溶解在meoh中并加載到scx柱上，用meoh洗滌并用2m的nh3在meoh中的溶液洗脫?；厥兆鳛槌吻逵偷?-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(31mg)。步驟b將8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷(來自步驟a,31mg,0.068mmol)溶解在dcm中并用1.1當(dāng)量的2m的hcl在et2o中的溶液處理，在減壓下濃縮并與et2o一起研磨，得到作為白色固體的8-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4-二氧雜-8,13-二氮雜二螺[4.0.46.45]十四烷鹽酸鹽(e95,28mg,y＝81％)。制備178:3-羥基-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-芐基4-乙基酯(p178)向用冰浴冷卻的3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-芐基4-乙基酯(p168,1.0g,2.90mmol)在meoh(10ml)中的攪拌溶液中，逐份加入nabh4(132mg,3.48mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物用1nnaoh淬滅并用etoac稀釋。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，干燥，過濾并濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：0％至30％的etoac在chex中的溶液)純化以得到作為無色油的3-羥基-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-芐基4-乙基酯(p178,720mg,y＝71％，非對映異構(gòu)體的混合物)。制備179:3-羥基-4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-芐基4-乙基酯(p179)將3-羥基-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-芐基4-乙基酯(p178,50mg,0.144mmol)溶解在thf/h2o(0.5ml+0.5ml)中。向該攪拌混合物中，歷時(shí)30秒加入2.5％的oso4在叔丁醇中的溶液(0.041ml,0.004mmol)，將得到的混合物在室溫?cái)嚢?min。加入naio4(77mg,0.360mmol)，并將混合物在相同溫度攪拌1h。將所述混合物在nahco3和et2o之間分配并將各相分離。將水相用et2o反萃取2次，然后將合并的有機(jī)層干燥、過濾并蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至cy/acoet1:1)純化，得到3-羥基-4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-芐基4-乙基酯(p179,200mg,y＝44％)。制備180:2-芐基-6-羥基-1-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯(p180)向3-羥基-4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-芐基4-乙基酯(p179,200mg,0.572mmol)和芐胺(0.081ml,0.744mmol)在thf(3.5ml)中的溶液中加入na(aco)3bh(242mg,1.144mmol)。將得到的混合物在室溫?cái)嚢?天。將所述混合物在nahco3和etoac之間分配。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/acoet，從100/0至50/50)純化以得到作為無色油的2-芐基-6-羥基-1-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯(p180,80mg,y＝35％,純度80％)。制備181:2-芐基-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(p181)向2-芐基-6-羥基-1-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯(p180,80mg,0.203mmol)在meoh(15ml)中的溶液中加入10％pd/c(140mg,0.132mmol)，并將混合物在h2氣氛(1大氣壓)下在室溫?cái)嚢柽^夜。將pd/c濾出，用meoh洗滌，并將濾液在減壓下濃縮以得到作為無色油的2-芐基-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(p181,40mg,y＝76％,純度～75％)。制備182:2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇(p182)在0℃將1m的lialh4在thf中的溶液(0.230ml,0.230mmol)加入2-芐基-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(p181,40mg,0.154mmol)在thf(2ml)中的溶液中，然后將混合物回流1h，冷卻至-20℃并用na2so4*10h2o淬滅。將混合物在室溫?cái)嚢?0min，然后將它過濾，用acoet洗滌；將溶劑在減壓下濃縮，得到2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇(p182,30mg,y＝79％)。原樣用在下一步中。制備183:2-芐基-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p183)將2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇(p182,30mg,0.122mmol)溶解在dcm(0.5ml)中，加入tea(0.026ml,0.183mmol)，隨后加入boc2o(32mg,0.146mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液。將得到的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入nh4cl溶液，并將有機(jī)相分離、干燥和濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：從etoac至etoac90％/meoh10％)純化，得到作為無色油的2-芐基-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p183,15mg,y＝35％)。制備184:6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p184)向2-芐基-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p183,15mg,0.043mmol)在meoh(5ml)中的溶液中加入10％pd/c(30mg,0.028mmol)，并將混合物在h2氣氛(1大氣壓)下在室溫?cái)嚢?h。將pd/c濾出，用meoh洗滌，并將濾液在減壓下濃縮以得到作為無色油的6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p184,9mg,y＝92％)。實(shí)施例96:2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇(e96)步驟a將2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,10.2mg,0.035mmol)、6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p184,9mg,0.035mmol)和k2co3(6.36mg,0.046mmol)在無水dmso(0.5ml)中混合并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用etoac和水稀釋。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：從cy至cy/etoac85/15)純化，得到2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(5mg)。步驟b將2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(5mg，來自步驟a)溶解在dcm(1ml)中，用tfa(0.1ml)處理，并在室溫?cái)嚢?h。將溶劑和多余的tfa在減壓下除去并將殘余物加載到scx柱上，用meoh洗滌并用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫。在減壓下除去溶劑，得到作為單一非對映異構(gòu)體的2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇(e96,4mg,y＝28％)，其在構(gòu)象異構(gòu)體的混合物中。制備185:3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p185)將3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-4-甲酸乙酯(p167,1.20g,3.32mmol)溶解在dcm(15ml)中，加入tea(0.69ml,4.98mmol)，隨后加入boc2o(0.869mg,3.98mmol)在dcm(15ml)中的溶液。將得到的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入nh4cl溶液，然后將各相分離；將有機(jī)相干燥并濃縮；將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：chex至chex/etoac90/10)純化，得到作為無色油的3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p185,600mg,y＝58％)。制備186:3-羥基-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p186)向用冰浴冷卻的3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p185,600mg,1.93mmol)在meoh(6ml)中的攪拌溶液中逐份加入nabh4(88mg,2.31mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物用1nnaoh淬滅并用etoac稀釋。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，干燥，過濾并濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至15％的etoac在chex中的溶液)純化以得到作為非對映異構(gòu)體的混合物的3-羥基-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p186,610mg,y＝定量)。制備187:2-芐基-6-羥基-1-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p187)步驟a將3-羥基-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p186,610mg,1.95mmol)溶解在thf/h2o(7ml+7ml)中。向該攪拌混合物中，歷時(shí)30秒加入4重量％的oso4在水中的溶液(0.4ml,0.03mmol)，將得到的混合物在室溫?cái)嚢?min。加入naio4(1.04g,4.88mmol)，并將混合物在相同溫度攪拌1h。將所述混合物在nahco3和et2o(x3)之間分配。將有機(jī)相干燥、過濾并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：chex至50％etoac)純化，得到作為無色油的3-羥基-4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(345mg)。步驟b向3-羥基-4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(來自步驟a,345mg)和芐胺(0.155ml,1.42mmol)在thf(7ml)中的溶液中，加入na(aco)3bh(462mg,2.18mmol)。將得到的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將所述混合物在nahco3和etoac之間分配。將各相分離，并將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/acoet，從5/5至2/8)純化以得到作為非對映異構(gòu)體的混合物的2-芐基-6-羥基-1-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p187,325mg,y＝46％)。制備188:2-芐基-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(p188)將tfa(0.35ml)加入2-芐基-6-羥基-1-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p187,325mg,0.902mmol)在8mldcm中的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用1m的nh3在meoh中的溶液洗脫以得到作為無色油的2-芐基-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(p188,160mg,y＝68％)。制備189:2-芐基-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p189)步驟a在0℃將1m的lialh4在thf中的溶液(0.922ml,0.922mmol)加入2-芐基-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(p188,160mg,0.615mmol)在thf(8ml)中的溶液中，然后將混合物回流3小時(shí)，冷卻至-20℃并用na2so4*10h2o淬滅。將混合物在室溫?cái)嚢?0min，然后將它過濾，用acoet洗滌；然后將溶劑在減壓下濃縮，得到2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇(130mg)。步驟b將2-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇(來自步驟a,130mg)溶解在dcm(2.5ml)中，加入tea(0.11ml,0.792mmol)，隨后加入boc2o(138mg,0.633mmol)在dcm(2.5ml)中的溶液。將得到的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入nh4cl溶液，將各相分離，并將有機(jī)相干燥并在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：cy至etoac100％)純化，得到作為無色油的2-芐基-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p189,80mg,y＝37％)。制備190:2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p190)步驟a：向2-芐基-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p189,80mg,0.231mmol)在meoh(7ml)中的溶液中加入10％pd/c(160mg,0.150mmol)，并將混合物在h2氣氛(1大氣壓)下在室溫?cái)嚢?h。將pd/c穿過硅藻土墊過濾，用meoh洗滌，并將濾液在減壓下濃縮以得到作為無色油的6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(53mg)。步驟b：將2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,81mg,0.207mmol)、6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(來自步驟a,53mg,0.207mmol)和k2co3(37mg,0.269mmol)在無水dmso(1ml)中混合，并將混合物在100℃搖動(dòng)1h。將混合物用etoac和水稀釋。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)通過硅膠上的fc(洗脫液：從cy至cy/etoac85/15)純化，得到2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p190,40mg,y＝34％)。實(shí)施例97:2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇(e97)將tfa(0.3ml)加入2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-6-羥基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p190,40mg,0.078mmol)在3mldcm中的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?h并然后在減壓下除去溶劑。將殘余物裝載到scx柱上，用meoh洗滌并用1mnh3在meoh中的溶液洗脫以得到作為非對映異構(gòu)體的約1:1混合物的2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇(e97,30mg,y＝94％)。實(shí)施例98,99,100和101:2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇-單一對映異構(gòu)體(e98,e99,e100,e101)對2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇(e97,30mg,非對映異構(gòu)體的約1:1混合物)進(jìn)行2個(gè)隨后手性制備型hplc，得到：2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-醇：非對映異構(gòu)體1-對映異構(gòu)體1:ed83.7％,ee100％非對映異構(gòu)體1-對映異構(gòu)體2:ed100％,ee100％非對映異構(gòu)體2-對映異構(gòu)體1:ed100％,ee100％非對映異構(gòu)體2-對映異構(gòu)體2:ed100％,ee100％制備191:1-(二苯基甲基)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈(p191)在室溫，向1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-酮(1.03g,4.34mmol)和三甲基硅烷甲腈(1.14ml,9.11mmol)在dcm(22ml)中的攪拌溶液中，歷時(shí)10min逐滴加入teba-cn(116mg,0.43mmol)在dcm(17ml)中的溶液，然后將得到的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物用水洗滌，將有機(jī)相干燥，并將溶劑在減壓下蒸發(fā)以得到1-(二苯基甲基)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈(p191,1.52g,粗制物質(zhì))。制備192:3-(氨基甲基)-1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇(p192)在氮?dú)夥障潞驮?5℃，向1-(二苯基甲基)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈(p191,1.42g,4.22mmol)和nicl2·6h2o(1.0g,4.22mmol)在無水meoh(30ml)中的攪拌溶液中，在10min內(nèi)逐份加入nabh4(0.80g,21.10mmol)。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)物通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，并將得到的混合物穿過硅藻土墊過濾。將濾液濃縮并將殘余物通過nh柱上的fc(洗脫液：dcm/meoh，從100/0至96/4)純化以得到3-(氨基甲基)-1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇(p192,0.55g,y＝48％)。制備193:2-氯-n-{[1-(二苯基甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}乙酰胺(p193)向3-(氨基甲基)-1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇(p192,0.55g,2.05mmol)在dcm(6ml)中的溶液中加入naoh(0.098g)在水(4ml)中的溶液，然后使混合物達(dá)到0℃并在劇烈磁力攪拌下歷時(shí)15min加入氯乙酰氯(0.16ml,2.05mmol)。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物用dcm稀釋，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并在真空下除去溶劑以得到2-氯-n-{[1-(二苯基甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}乙酰胺(p193,0.67g)，將其作為粗制物質(zhì)使用。制備194:2-(二苯基甲基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(p194)步驟a在室溫，向2-氯-n-{[1-(二苯基甲基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}乙酰胺(p193,0.67g,1.94mmol)在thf(40ml)中的攪拌溶液中，逐份加入t-buok(0.44g,3.89mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將粗制物質(zhì)用dcm溶解，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并將溶劑在減壓下除去以得到2-(二苯基甲基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-7-酮(0.59g)。步驟b在0℃和在氮?dú)夥障拢瑢?m的lialh4在thf中的溶液(1.43ml,2.85mmol)逐滴加入2-(二苯基甲基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-7-酮(來自步驟a,0.59g)在thf(18ml)中的攪拌溶液中；除去冰浴，然后使混合物達(dá)到回流保持2小時(shí)。將攪拌的反應(yīng)混合物冷卻至-10℃并小心地逐份加入na2so4*10h2o直到起泡停止。將混合物在室溫?cái)嚢?0min，然后將它過濾，將固體用dcm洗滌并將有機(jī)相在減壓下濃縮以得到2-(二苯基甲基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷(0.54g)。步驟c向2-(二苯基甲基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷(來自步驟b,0.54g)在dcm(8ml)中的攪拌溶液中逐份加入boc2o(0.44g)。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將所述混合物在減壓下濃縮并將殘余物通過硅膠上的fc(洗脫液：dcm/meoh，從100/0至99/1)純化以得到2-(二苯基甲基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(p194,0.36g,y＝47％)。制備195:5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(p195)在室溫向2-(二苯基甲基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(p194,360mg,0.91mmol)在etoh(25ml)中的溶液中加入甲酸銨(345mg,5.5mmol)和10％pd/c(200mg)，然后將混合物回流攪拌30min。將反應(yīng)混合物穿過硅藻土墊過濾并在真空下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過nh柱上的fc(洗脫液：dcm/meoh，從100/0至90/10)純化以得到5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(p195,151mg,y＝73％)。制備196:2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(p196)將5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(p195,71mg,0.31mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(p46,100mg,0.34mmol)和k2co3(64mg,0.47mmol)在dmso(1.2ml)中的混合物在70℃加熱并在該溫度攪拌1.5h。在室溫冷卻以后，加入乙醚和水，將有機(jī)相用水洗滌、干燥并蒸發(fā)；將粗產(chǎn)物通過硅膠上的fc(洗脫液：cy/ea，從100/0至85/25)純化，得到2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(p196,70mg,y＝47％)。實(shí)施例102:2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷(e102)在室溫，向2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(p196,70mg,0.14mmol)在dcm(0.6ml)中的溶液中加入tfa(0.27ml)，并將混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，將殘余物用dcm和濃碳酸氫鈉水溶液溶解；將有機(jī)相干燥并在真空下除去溶劑以得到2-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷(e102,43mg,y＝80％)。生物學(xué)方法使用下述生物學(xué)測定可以確定式i的化合物的抑制多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的能力：對人轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白dat、net和sert的親和力的測量通過下述的測定可以確定本發(fā)明的化合物對人多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(dat)、人去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(net)和人血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sert)的親和力。以本發(fā)明的化合物對dat、net和sert的抑制常數(shù)(ki)的方式表達(dá)親和力。并且通常使用cheng和prusoff方程式(cheng和prusoff,biochem.pharmacol.22:3099,1973)從在競爭實(shí)驗(yàn)中得到的ic50值計(jì)算它。在本發(fā)明的上下文中，使用pki值(對應(yīng)于ki的反對數(shù))替代ki；將pki僅估計(jì)至準(zhǔn)確至約0.3個(gè)對數(shù)單位。關(guān)于人dat、net和sert結(jié)合的閃爍迫近測定(spa)a)膜制備將穩(wěn)定地表達(dá)人dat(hdat-cho)或人net(hnet-cho)或人sert(hsert-cho)的中國倉鼠卵巢(cho)細(xì)胞用于膜制備，所述膜用于使用閃爍迫近測定(spa)技術(shù)的放射性配體結(jié)合測定。將每個(gè)細(xì)胞系在含有10％的胎牛血清(fbs)(補(bǔ)充了450μg/mlg-418)的f-12k營養(yǎng)物混合物中獨(dú)立地培養(yǎng)。當(dāng)細(xì)胞達(dá)到70-80％匯合時(shí)，將3mm丁酸鈉加入細(xì)胞培養(yǎng)基中。溫育24h以后，將培養(yǎng)基除去并用依地酸(dat)或通過刮術(shù)(net和sert)脫離細(xì)胞。將細(xì)胞混懸液在4℃在41,000g離心10分鐘。將得到的沉淀物再懸浮于15體積的冰冷的緩沖液(20mmhepes,145mmnacl,5mmkcl,ph7.3)中，使用ultraturrax勻漿器勻漿化并如上離心。將得到的膜沉淀物再懸浮于至多15體積的冰冷的緩沖液中，在37℃溫育20分鐘并如前在41,000g離心。將最終的膜沉淀物再懸浮于5-10體積的冰冷的緩沖液中，分散進(jìn)0.5ml等分試樣中并在-80℃儲存?zhèn)溆谩Ｊ褂胋io-radproteinassay試劑盒，確定每種制品的蛋白濃度。b)關(guān)于人dat、net和sert的使用閃爍迫近測定(spa)的競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)用spa技術(shù)在重組人dat、net和sert膜中使用[3h]win-35,428或[3h]尼索西汀或[3h]西酞普蘭結(jié)合測定評估本發(fā)明的化合物對人dat或net或sert轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力。最終的測定體積是在384孔板中的50μl。簡而言之，將0.5μl在純dmso中的試驗(yàn)化合物或0.5μl用于總結(jié)合(tb)的dmso或0.5μl用于非特異性結(jié)合(nsb)的1mm茚達(dá)曲林(10μm終濃度)加入測定板中。將50μlspa混合物加入每個(gè)孔，其含有：分別30μg/ml或10μg/ml或25μg/ml的dat、net、sert膜；5nm[3h]win-35,428或5nm[3h]尼索西汀或1nm[3h]西酞普蘭，分別用于dat、net、sert測定；2.5mg/ml或1mg/ml或4mg/mlwga-pvtspa珠子(perkinelmerrpnq0001，分別用于dat、net、sert測定。將所有組分加入測定緩沖液(20mmhepesph7.4,145mmnacl,5mmkcl,0.01％pluronicf-127)。將0.02％bsa僅用于dat結(jié)合。將平板用topseala密封并在800rpm離心1min。將平板加載進(jìn)1450microbetatrilux(perkin-elmer)平板讀數(shù)器，并在室溫溫育至少4小時(shí)或過夜以后計(jì)數(shù)放射性。在用于microdoftexcel(microsoft,redmond,wa)的xlfit(idbs,guilford,uk)中使用四參數(shù)模型執(zhí)行曲線擬合和ic50估計(jì)。在hdat-cho細(xì)胞上的攝取功能測定在表達(dá)人dat的重組cho細(xì)胞系(hdat-cho)中使用攝取測定測量本發(fā)明的化合物在阻斷dat功能中的效能。通過使用spa技術(shù)以384孔形式試驗(yàn)本發(fā)明的化合物對dat-cho細(xì)胞中的[3h]-多巴胺攝取的抑制，以pic50的方式測量效能。簡而言之，在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將hdat-cho細(xì)胞使用依地酸脫離并添加(75,000個(gè)細(xì)胞/ml)給spa混合物，其含有在測定緩沖液(20mmhepes,145mmnacl,5mmkcl,2mmcacl2,1mmmgcl2和1g/l葡萄糖,ph7.3)中的下述組分：0.02％w/v的pluronicf127,2mg/mlspa成像珠子(rpnq0260,perkinelmer),10μm帕吉林和80nm[3h]-多巴胺。將spa混合物以50μl/孔加入384孔板中，所述384孔板含有0.5μl/孔的在純dmso中的試驗(yàn)化合物或0.5μldmso(對照攝取)或0.5μl標(biāo)準(zhǔn)抑制劑茚達(dá)曲林(在測定最終為10μm)。將平板用top-seala密封并使用viewlux儀器(perkin-elmer)以15-30min時(shí)間間隔讀出。將第一個(gè)最高信號用于數(shù)據(jù)分析。使用體外rapidicetm通過尾電流記錄測量對herg通道的影響使用rapidicetm(快速離子通道電生理學(xué))測定在用hergcdna穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的重組hek293細(xì)胞系中評估本發(fā)明的化合物在抑制人erg鉀通道(herg)尾電流中的效能。rapidicetm是一種利用patchxpress7000a系統(tǒng)(moleculardevicescorporation)或qpatchhtx系統(tǒng)(sophionbiosciencea/s)的自動(dòng)化膜片箝測定。簡而言之，將細(xì)胞培養(yǎng)24-72小時(shí)，然后在補(bǔ)充了10％fbs、1％非必需氨基酸、1％丙酮酸鈉、2mml-谷氨酰胺的最低基礎(chǔ)培養(yǎng)基中記錄。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將細(xì)胞用tryple脫離并準(zhǔn)備好加載到儀器上。對于patchxpress，最后將細(xì)胞再懸浮于150μl細(xì)胞外緩沖液中，而對于qpatch，將細(xì)胞再懸浮于7ml含有25mmhepes和大豆胰蛋白酶抑制劑的無血清培養(yǎng)基中，并立即放在機(jī)器的細(xì)胞貯存罐中。細(xì)胞外緩沖液的組成是(mm):nacl137；kcl4；cacl21.8；mgcl21.0；d-葡萄糖10；n-2-羥乙基哌嗪-n’-2-乙磺酸(hepes)10；用1mnaoh調(diào)至ph7.4。移液溶液的組成為(mm):kcl130；mgcl21.0；乙二醇-雙(β-氨基乙基醚)-n,n,n’,n’-四乙酸(egta)5；mgatp5；hepes10；用1mkoh調(diào)至ph7.2。電壓方案包括下述臺階：從-80mv至-50mv保持200ms的臺階，+20mv保持4.8s，階升至-50mv保持5s，然后階升至-80mv的保持電位。將本發(fā)明的化合物溶解在dmso中并在細(xì)胞外緩沖液中稀釋以在0.1％dmso中達(dá)到最終的試驗(yàn)濃度(0.1、1和10μm)。運(yùn)行電壓方案并在實(shí)驗(yàn)過程中連續(xù)地記錄。然后應(yīng)用媒介物(對應(yīng)于在細(xì)胞外緩沖液中的0.1％dmso)3min，隨后一式三份地應(yīng)用試驗(yàn)物。標(biāo)準(zhǔn)組合暴露時(shí)間是5min。將從4個(gè)連續(xù)電壓脈沖記錄的尾電流振幅值的平均值用于如下為每個(gè)細(xì)胞計(jì)算試驗(yàn)物的效應(yīng)：相對于媒介物預(yù)處理計(jì)算殘余電流(％對照)。將數(shù)據(jù)報(bào)告為每種試驗(yàn)濃度的％抑制，并使用dataxpress或qpatch軟件估計(jì)ic50值。試驗(yàn)至少2個(gè)細(xì)胞，如果結(jié)果分歧則試驗(yàn)更多。根據(jù)上述操作試驗(yàn)了本發(fā)明的代表性化合物，結(jié)果列出在下表1中。表1盡管上述說明書教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，為例證目的提供了實(shí)施例，但應(yīng)該理解，本發(fā)明的實(shí)踐包括落入以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)的所有常見變化、改進(jìn)和/或修改。參考文獻(xiàn)_________________________________iwisera,annurevneurosci.1996；19:319-340iicohennj等人,psychopharmacologia.1971；22(3):282-294iiileibowitzsf等人,brainresbull.1986；17(5):681-689.ivhartmanne等人,psychopharmacology(berl).197610；50(2):171-175vladermh,jclinpsychiatry.1996；57suppl2:39-44vimontejo-gonzálezal等人,jsexmaritalther.1997；23(3):176-194viiolfsonm等人,archgenpsychiatry.2006aug；63(8):865-872viiidworkinn,jamacadchildadolescpsychiatry.2005；44(6):510ixdenollet等人,clinpharmacolther.1999；66(3):282-287xnieoullona,progneurobiol.2002；67(1):53-83xicornishrs等人,pharmres.2005；22(4):603-612xiicookehjr等人,amjhumgenet.1995；56(4):993-998xiiivangaalenmm等人,biolpsychiatry.2006；60(1):66-73xivyoon等人,jneurolsci.2007；255(1-2):50-56xvcheon等人,psychiatryres.2004；130(1):85-95xvikimch等人,eurjnuclmedmolimaging.2003；30(12):1637-1643xviigrigorenkoel等人,aggressbehav.2010；36(3):158-176xviiiamsterdam等人,jaffectdisord.2012；141(2-3):425-431xixhsiao等人,psychiatryres.2013；211(1):72-77xxbaldwinds等人,brjpsychiatry.2013；202:396-397xxiablerb等人,neuropsychopharmacology.2011；36(9):1837-1847xxiisegman等人,molpsychiatry.2002；7(8):903-7xxiiidevosd等人,jneurolneurosurgpsychiatry.2007；78(5):470-475xxivespay等人,neurology.2011；76(14):1256-1262xxvauriel等人,clinneuropharmacol.2006；29(1):15-17xxvibaumannmh等人,jpharmacolexpther.1994；271(3):1216-1222xxviirothmanrb等人,pharmacolbiochembehav.1991；40(2):387-397xxviiiwanggj等人,obesity(silverspring)2011；19(8):1601-1608xxixmichaelidesm等人,intrevpsychiatry.2012；24(3):211-218xxxbello等人,brainresbull.2006；70(4-6):422-429________________________________________________________________xxxishinoharam等人,jpsychiatryneurosci.2004；29(2):134-137xxxiislama等人,diabetemetab.1978；4(3):193-199xxxiiiremyp等人,curropinneurol.2003；16suppl2:s37-41xxxivberriosge,comprpsychiatry1990；31(2):140-151xxxvharrisjd,curropinsupportpalliatcare2008；2(3):180-186xxxvilacerda等人,jcardiovascelectrophysiol.2010；21(3):301-310xxxviicampbellvc等人,jpharmacolexpther.2005；315(2):631-640xxxviiizoumf等人,jmedchem.2006；49(21)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