技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)藥物中間體的制備，具體涉及一種馬尼地平中間體2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制備方法。

背景技術(shù)：

馬尼地平廣泛用于心血管疾病，其鹽酸鹽是新一代二氫吡啶類鈣離子雙通道拮抗劑，臨床效果好，降壓作用顯著。但是在制備鹽酸馬尼地平中間體2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯時(shí)存在污染環(huán)境及原料難儲(chǔ)存、易爆炸而影響到大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

傳統(tǒng)工藝一般采用以1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪為起始原料，經(jīng)過與雙乙烯酮酰化得中間體2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。如專利EP94159、WO8304023、EP138505、CN201210097005.1、US4603135A都描述了鹽酸馬尼地平的合成，涉及中間體的合成；肖方青等人在中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2004, 35(2): 65-66上報(bào)道了類似的合成方法。這種傳統(tǒng)的制備工藝由于原料雙乙烯酮毒性大，具有極強(qiáng)的催淚性，而且其閃點(diǎn)33.89℃，致使溫度略高就極易發(fā)生爆炸的危險(xiǎn)，難控制，從而使得工業(yè)化難操作，為解決上述技術(shù)問題，申請?zhí)?013102381412中提供了一種2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制備方法，但是其反應(yīng)收率仍不太高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種馬尼地平中間體2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制備方法，該制備過程簡單、環(huán)保、安全性高，收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種馬尼地平中間體2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制備方法，該方法具體過程如下：

在裝有有機(jī)溶劑的反應(yīng)容器中加入堿催化劑，加熱升溫至60~90℃，而后采用三氯甲烷將1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪溶解，將溶解后的1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪滴加到反應(yīng)容器中，攪拌滴加乙酰乙酸乙酯，保溫反應(yīng)至反應(yīng)完全，反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮、萃取、純化得到2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯，其中，所述的堿催化劑為固體氫氧化鈉，所述的有機(jī)溶劑為三氯甲烷，反應(yīng)過程中，所述的堿催化劑、乙酰乙酸乙酯、1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪的投料摩爾比為：1~1.5:1~2:1。

優(yōu)選地，所述反應(yīng)過程中，所述的堿催化劑、乙酰乙酸乙酯、1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪的投料摩爾比為：1.5:1.5:1。

優(yōu)選地，所述的反應(yīng)在70~80℃的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。

優(yōu)選地，在反應(yīng)完全后，反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮、萃取后，合并有機(jī)相，干燥、濃縮得到油狀物，而后將油狀物溶于乙酸乙酯中，而后通入氯化氫氣體，攪拌析晶，抽濾得到白色固體，而后將白色固體用水溶解，攪拌滴加濃度為25~30%的氫氧化鈉溶液，至體系pH達(dá)9~9.5，在0℃條件下放置1~2h，抽濾、干燥得到純品2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯。

由于上述技術(shù)方案的運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明的馬尼地平中間體2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制備方法，其采用了固體氫氧化鈉作為催化劑，并采用了三氯甲烷作為有機(jī)溶劑，使得整個(gè)反應(yīng)過程更為安全、溫和，所制得的2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯產(chǎn)品純度高，可達(dá)99.5%以上，收率達(dá)99%以上。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例來對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的闡述。應(yīng)理解，這些實(shí)施例用于說明本發(fā)明的基本原理、主要特征和優(yōu)點(diǎn)，而本發(fā)明不受以下實(shí)施例的限制。實(shí)施例中采用的實(shí)施條件可以根據(jù)具體要求做進(jìn)一步調(diào)整，未注明的實(shí)施條件通常為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的條件。實(shí)施例所用原料均為工業(yè)品。

實(shí)施例1

本例提供了一種馬尼地平中間體2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制備方法，其步驟如下：

1）在500ml的反應(yīng)器中加入300ml的三氯甲烷，而后加入13.5g（0.337mol）固體氫氧化鈉，加熱升溫至70℃，而后采用三氯甲烷將100g（0.337mol）1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪溶解，攪拌30min，滴加65.75g（0.505mol）乙酰乙酸乙酯，保溫反應(yīng)5小時(shí)；

2）將所得的反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮后，用乙酸乙酯（500mL×3）和飽和食鹽水進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，干燥、濃縮得油狀物，將得到的油狀物溶解于600 mL乙酸乙酯中，然后通氯化氫氣體，攪拌析晶，抽濾得白色固體；

3）將所得白色固體溶于20倍體積的水中，攪拌條件下滴加濃度為25%的氫氧化鈉溶液至pH達(dá)9，0℃放置一段時(shí)間后抽濾、干燥得127.50 g馬尼地平中間體2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯（收率：99.44%，HPLC純度為99.5%）。

實(shí)施例2

本例提供了一種馬尼地平中間體2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制備方法，其步驟如下：

1）在1000ml的反應(yīng)器中加入600ml的三氯甲烷，而后加入40.4g（1.011mol）固體氫氧化鈉，加熱升溫至80℃，而后采用三氯甲烷將200g（0.674mol）1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪溶解，攪拌30min，滴加131.5g（1.011mol）乙酰乙酸乙酯，保溫反應(yīng)5小時(shí)；

2）將所得的反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮后，用乙酸乙酯（800mL×3）和飽和食鹽水進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，干燥、濃縮得油狀物，將得到的油狀物溶解于600 mL乙酸乙酯中，然后通氯化氫氣體，攪拌析晶，抽濾得白色固體；

3）將所得白色固體溶于20倍體積的水中，攪拌條件下滴加濃度為30%的氫氧化鈉溶液至pH達(dá)9.5，0℃放置一段時(shí)間后抽濾、干燥得255.45g馬尼地平中間體2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯（收率：99.61%，HPLC純度為99.8%）。

實(shí)施例3

本例提供了一種馬尼地平中間體2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯的制備方法，其步驟如下：

1）在500ml的反應(yīng)器中加入300ml的三氯甲烷，而后加入16.17g（0.404mol）固體氫氧化鈉，加熱升溫至70℃，而后采用三氯甲烷將100g（0.337mol）1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪溶解，攪拌30min，滴加87.67g（0.674mol）乙酰乙酸乙酯，保溫反應(yīng)5小時(shí)；

2）將所得的反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮后，用乙酸乙酯（500mL×3）和飽和食鹽水進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，干燥、濃縮得油狀物，將得到的油狀物溶解于600 mL乙酸乙酯中，然后通氯化氫氣體，攪拌析晶，抽濾得白色固體；

3）將所得白色固體溶于20倍體積的水中，攪拌條件下滴加濃度為25%的氫氧化鈉溶液至pH達(dá)9.5，0℃放置一段時(shí)間后抽濾、干燥得127.72 g馬尼地平中間體2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯（收率：99.60%，HPLC純度為99.6%）。

上述實(shí)施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并加以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。