技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療胃病的藥物鹽酸雷尼替丁化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

雷尼替丁與西咪替丁一樣是目前應(yīng)用最廣泛的治療潰瘍病的藥品。由英國(guó)葛蘭素（glaxo）公司開(kāi)發(fā)。1976年由英國(guó)普賴斯（price）等合成，1979年布拉德肖（bradshaw）闡明其藥理，1980年貝斯塔（berstad）報(bào)告用于十二指腸潰瘍有效，1981年上市，在世界近百個(gè)國(guó)家應(yīng)用。我國(guó)于1985年由上海第六制藥廠生產(chǎn)。

雷尼替丁為一選擇性的H2受體拮抗劑，能有效地抑制組胺、五肽胃泌素及食物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但對(duì)胃泌素及性激素的分泌無(wú)影響。作用比西咪替丁強(qiáng)5～8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍的療效高，具有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)，副作用小而且安全。單次口服80mg后30～90分鐘，平均Cmax為165ng/ml，作用持續(xù)12小時(shí)。

雷尼替丁吸收快，不受食物和抗酸劑的影響。口服生物利用度約為50%，t1/2約 為2～2.7小時(shí)，較西咪替丁稍長(zhǎng)?？诜?2小時(shí)內(nèi)能使五肽胃泌素引起的胃酸分泌減少30%。靜注1mg/kg，瞬時(shí)血濃度為3000ng/ml，維持在100ng/ml以上可達(dá)4小時(shí)； 以每小時(shí)0.5ng/kg速度靜滴后30～60分鐘血濃度達(dá)峰值，峰濃度與劑量間呈正相關(guān)。大部分以原形從腎排泄，腎清除率為每分7.2ml/kg。

鹽酸雷尼替丁遇熱、濕、空氣極不穩(wěn)定，產(chǎn)品易被氧化且高熱時(shí)易分解變質(zhì)。由于原料藥很容易吸潮，導(dǎo)致變色，穩(wěn)定性差等原因，嚴(yán)重影響了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，給制劑的制備帶來(lái)了困難。

因此，有必要研制一種鹽酸雷尼替丁新化合物，從根本上解決鹽酸雷尼替丁遇濕、熱、空氣不穩(wěn)定，產(chǎn)品易被氧化，易吸潮變色，穩(wěn)定性差等問(wèn)題，為制劑的制備提供方便。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療胃病的藥物鹽酸雷尼替丁化合物及其制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：

一種治療胃病的藥物鹽酸雷尼替丁化合物，其特征在于，所述的鹽酸雷尼替丁化合物使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發(fā)明一種制備治療胃病的藥物鹽酸雷尼替丁化合物的方法，包括如下步驟：將鹽酸雷尼替丁固體溶解于甲醇溶液中；先加入乙醇、丙酮的混合溶劑,邊加邊攪拌，控制溫度20-25℃，養(yǎng)晶0.5-1小時(shí)；然后再加入丙酮、2,4-二甲基吡啶的混合溶劑,養(yǎng)晶1-2小時(shí)后，降溫，然后保持?jǐn)嚢杷俣?20-150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2-3小時(shí)；過(guò)濾，干燥得到鹽酸雷尼替丁晶體化合物。

作為優(yōu)選，所述甲醇溶液的體積為鹽酸雷尼替丁重量的8-10倍。

作為優(yōu)選，所述甲醇溶液的溫度為20-25℃。

作為優(yōu)選，先加入乙醇、丙酮的混合溶劑的體積總量為鹽酸雷尼替丁重量的10-12倍，乙醇與丙酮的體積比為1.5:1。

作為優(yōu)選，再加入丙酮、2,4-二甲基吡啶的混合溶劑的體積總量為鹽酸雷尼替丁重量的12-25倍，丙酮與2,4-二甲基吡啶的體積比為3:2。

作為優(yōu)選，所述降溫為以10-15℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃。

作為優(yōu)選，所述干燥條件為40-50℃、減壓干燥。

下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明：

本發(fā)明通過(guò)改變鹽酸雷尼替丁的結(jié)晶條件，制備出一種新的鹽酸雷尼替丁化合物，通過(guò)使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發(fā)明的制備方法，對(duì)結(jié)晶條件精細(xì)控制，得到了一種新的晶體化合物。本發(fā)明通過(guò)對(duì)溫度、攪拌速度等的控制，從而更加嚴(yán)格的控制溶液的結(jié)晶過(guò)程。

在鹽酸雷尼替丁結(jié)晶過(guò)程中，在鹽酸雷尼替丁的甲醇溶液加入兩種溶劑形成的混合溶劑，再通過(guò)梯度析晶、養(yǎng)晶，緩慢降溫、攪拌等手段，從而控制鹽酸雷尼替丁的結(jié)晶過(guò)程。同時(shí)采用梯度析晶的方式，有機(jī)溶劑加完之后進(jìn)行緩慢降溫，降溫的速度為以10-15℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃。通過(guò)多次析晶以及對(duì)析晶過(guò)程的嚴(yán)格控制，得到了一種新的鹽酸雷尼替丁化合物。

經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明制備的的鹽酸雷尼替丁化合物不易吸濕，穩(wěn)定性好，從根本上解決了鹽酸雷尼替丁遇濕、熱、空氣不穩(wěn)定，產(chǎn)品易被氧化，易吸潮變色，穩(wěn)定性差等問(wèn)題，為制劑的制備提供了方便。

本領(lǐng)域技術(shù)人員公知：體積和重量是g/ml、kg/L這樣匹配的，上述溶劑的體積為鹽酸雷尼替丁重量的倍數(shù)的表述即可解釋為每ml溶劑對(duì)應(yīng)鹽酸雷尼替丁多少g或每L溶劑對(duì)應(yīng)鹽酸雷尼替丁多少kg。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸雷尼替丁化合物的X-射線粉末衍射圖譜。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限定本發(fā)明的內(nèi)容。

實(shí)施例1：鹽酸雷尼替丁化合物的制備方法，步驟如下：

將鹽酸雷尼替丁固體溶解于20℃體積為鹽酸雷尼替丁重量的8倍甲醇溶液中；先加入體積總量為鹽酸雷尼替丁重量的10倍的乙醇、丙酮的混合溶劑，乙醇與丙酮的體積比為1.5:1,邊加邊攪拌，控制溫度20℃，養(yǎng)晶0.5小時(shí)；然后再加入體積總量為鹽酸雷尼替丁重量的12倍的丙酮、2,4-二甲基吡啶的混合溶劑，丙酮與2,4-二甲基吡啶的體積比為3:2,養(yǎng)晶1小時(shí)后，以10℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?20轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2小時(shí)；過(guò)濾，40℃、減壓干燥得到鹽酸雷尼替丁晶體化合物。

制備得到的鹽酸雷尼替丁化合物晶體使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

實(shí)施例2：鹽酸雷尼替丁化合物的制備方法，步驟如下：

將鹽酸雷尼替丁固體溶解于22.5℃體積為鹽酸雷尼替丁重量的9倍甲醇溶液中；先加入體積總量為鹽酸雷尼替丁重量的11倍的乙醇、丙酮的混合溶劑，乙醇與丙酮的體積比為1.5:1,邊加邊攪拌，控制溫度22.5℃，養(yǎng)晶0.75小時(shí)；然后再加入體積總量為鹽酸雷尼替丁重量的18.5倍的丙酮、2,4-二甲基吡啶的混合溶劑，丙酮與2,4-二甲基吡啶的體積比為3:2,養(yǎng)晶1.5小時(shí)后，以12.5℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?35轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2.5小時(shí)；過(guò)濾，45℃、減壓干燥得到鹽酸雷尼替丁晶體化合物。

制備得到的鹽酸雷尼替丁化合物晶體與實(shí)施例1制備的晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰相同。

實(shí)施例3：鹽酸雷尼替丁化合物的制備方法，步驟如下：

將鹽酸雷尼替丁固體溶解于25℃體積為鹽酸雷尼替丁重量的10倍甲醇溶液中；先加入體積總量為鹽酸雷尼替丁重量的12倍的乙醇、丙酮的混合溶劑，乙醇與丙酮的體積比為1.5:1,邊加邊攪拌，控制溫度25℃，養(yǎng)晶1小時(shí)；然后再加入體積總量為鹽酸雷尼替丁重量的25倍的丙酮、2,4-二甲基吡啶的混合溶劑，丙酮與2,4-二甲基吡啶的體積比為3:2,養(yǎng)晶2小時(shí)后，以15℃/小時(shí)的速度降溫至-5℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?50轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過(guò)濾，50℃、減壓干燥得到鹽酸雷尼替丁晶體化合物。

制備得到的鹽酸雷尼替丁化合物晶體與實(shí)施例1制備的晶體的X-射線粉末衍射圖譜的特征峰相同。

實(shí)驗(yàn)例1

1.高溫試驗(yàn)

取實(shí)施例1制備得到的鹽酸雷尼替丁化合物三個(gè)批次101、102、103，模擬上市包裝， 置密封潔凈容器中，于40±2℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果與0天比較。

2.高濕度試驗(yàn)

取實(shí)施例1制備得到的鹽酸雷尼替丁化合物三個(gè)批次101、102、103，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，在25±2℃相對(duì)濕度90%±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果與0天比3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)

取實(shí)施例1制備得到的鹽酸雷尼替丁化合物三個(gè)批次101、102、103，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，置于照度為4500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn) 定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果與0天比較，結(jié)果如表1所示。

表1 高溫、高濕、光照對(duì)鹽酸雷尼替丁化合物的影響試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的鹽酸雷尼替丁化合物，其穩(wěn)定性能良好，在高溫、高濕、強(qiáng)光照條件下，均保持性能穩(wěn)定。對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例制備的鹽酸雷尼替丁化合物進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，得到了相同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

實(shí)驗(yàn)例2：加速實(shí)驗(yàn)

取實(shí)施例2所得的鹽酸雷尼替丁化合物的三個(gè)批次201、202、203，模擬上市包裝， 置密封潔凈容器中，于42℃、80%RH條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間分別于1、2、3、6個(gè)月末取樣一次，對(duì)各穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果如表2所示：

表2 本發(fā)明鹽酸雷尼替丁化合物各穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的鹽酸雷尼替丁化合物，經(jīng)加速試驗(yàn)結(jié)果可知，其穩(wěn)定性能良好。對(duì)其它實(shí)施例制備的鹽酸雷尼替丁化合物進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，得到了相同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

實(shí)驗(yàn)例3：吸濕比較試驗(yàn)

1儀器與試藥

1.1儀器

PL203電子天平、LRH-250-S恒溫恒濕培養(yǎng)箱、HH-400SD藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱；

1.2試藥

試驗(yàn)藥：實(shí)施例1制備得到的鹽酸雷尼替丁化合物；對(duì)比例1：新加坡進(jìn)口原料鹽酸雷尼替?。ㄉa(chǎn)廠家：GlaxoWellcome Manufacturing Pte Ltd）；對(duì)比例2：國(guó)產(chǎn)原料鹽酸雷尼替?。ㄉa(chǎn)廠家：常州康普藥業(yè)有限公司）

2方法 ：取底部盛有鹽過(guò)飽和溶液的玻璃干燥器（為保證鹽溶液飽和，干燥器底部應(yīng)有過(guò)量的鹽存在），干燥器內(nèi)置稱量瓶，在恒溫箱內(nèi)放置48h至恒濕。取樣品約2g，置稱量瓶中，精密稱定，將瓶蓋打開(kāi)，放入干燥器上部，按不同溫度要求置25℃恒溫恒濕培養(yǎng)箱或20℃穩(wěn)定性試驗(yàn)箱內(nèi)保存，平行操作3份，在不同時(shí)間分別稱重，計(jì)算不同時(shí)間的吸濕率。

計(jì)算公式：吸濕率=（吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重量×100%。結(jié)果如表3所示：

表3本發(fā)明與對(duì)比例1、2在不同時(shí)間的吸濕率比較

根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)可知，本發(fā)明制備的鹽酸雷尼替丁化合物的吸濕性低于現(xiàn)有技術(shù)，即該化合物的穩(wěn)定性高于現(xiàn)有技術(shù)。