本申請要求2014年3月31日提交的題為“包括含藥物活性物質(zhì)化合物的多孔材料(Porous Materials Containing Compounds Including Pharmaceuticall Active Species)”的美國臨時專利申請序列號61/972,780的權(quán)利,所述專利申請通過引用全文納入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
提供涉及包括藥物活性物質(zhì)的多孔材料的實施方式。
背景技術(shù):
為提高顯示較差水溶性的藥物活性物質(zhì)(或活性藥物成分或API)的溶解度/溶出率或生物利用度,這些化合物的制劑通常采用助溶劑或較高的表面活性劑濃度,而這兩者都可能有不良副作用。例如,助溶劑如丙二醇能導(dǎo)致系統(tǒng)毒性,而用表面活性劑cremophore的制劑(如紫杉醇制劑)觀察到超敏反應(yīng)。用混合膠束生成微乳液的親脂藥物制劑通常需要使用高濃度表面活性劑。包合體(inclusion complex)如環(huán)糊精也被用于配制具有較差水溶性的藥物(如依曲康唑),但這一技術(shù)因API必須適合環(huán)糊精提供的分子空腔且最終制劑包含高水平賦形劑而受限??傊?,現(xiàn)有制劑是可在體內(nèi)反應(yīng)中有不良影響的復(fù)合多組分體系。
也存在旨在以產(chǎn)生納米顆粒為方式來提高API溶解度/溶出率或生物利用度的技術(shù):通過快速抗溶劑沉淀過程、高壓勻質(zhì)(HPH)或含API分子的超臨界流體迅速膨脹。這些技術(shù)可涉及復(fù)雜過程(如凍干),以保持懸液中的粒徑或API粉末懸于含高水平表面活性劑溶液的HPH中的粒徑。超臨界流體技術(shù)已用于產(chǎn)生API納米顆粒,但在用助溶劑處理之外,其生成也高度依賴于應(yīng)用水溶性聚合穩(wěn)定劑。其它過程包括研磨步驟(如噴射研磨)以生成API納米顆粒。然而,研磨通常導(dǎo)致?lián)p失結(jié)晶性、轉(zhuǎn)化成無定形材料和/或污染。各種技術(shù)中,通常需要至少一個額外處理步驟來配制這類產(chǎn)品。
美國公開號2006/127480和美國公開號2009/0130212描述了涉及納米級API顆粒的其它技術(shù),前者描述含無機顆粒結(jié)合有機聚合材料的藥物賦形劑,后者描述制備含藥物的小顆粒。
技術(shù)實現(xiàn)要素:
提供多種方法、組合物和制劑。
一些實施方式提供形成含藥物活性物質(zhì)材料的方法。在一些實施方式中,所述方法可包括將含多個孔的多孔材料接觸藥物活性物質(zhì),從而使藥物活性物質(zhì)進入孔;將多孔材料置于促進藥物活性物質(zhì)晶體形成的條件組下;和使藥物活性物質(zhì)能在多個孔內(nèi)形成晶體,其中在多個孔內(nèi)形成晶體后,多孔材料外表面基本沒有尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體。
在一些實施方式中,所述方法還包括在形成晶體前過濾和/或洗滌多孔材料。在一些實施方式中,所述方法進一步包括在形成晶體后過濾和/或洗滌多孔材料。一些情況下,所述多孔材料外表面基本沒有尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體。
在一些實施方式中,所述接觸步驟包括將含藥物活性物質(zhì)和流體載體的溶液與多孔材料組合。在一些實施方式中,所述溶液還包括表面活性劑。一些情況下,所述溶液可采用液滴形式。在一些實施方式中,所述接觸步驟包括暴露于常壓。在一些實施方式中,所述接觸步驟包括將多孔材料和藥學(xué)上可接受載體置于減壓下。在一些實施方式中,所述接觸步驟包括加熱多孔材料和藥學(xué)上可接受載體。在一些實施方式中,所述接觸步驟包括冷卻多孔材料和藥學(xué)上可接受載體。在一些實施方式中,所述接觸步驟包括超聲處理多孔材料和藥學(xué)上可接受載體。
在一些實施方式中,所述條件組包括移出至少部分流體載體,或幾乎所有流體載體。在一些實施方式中,所述條件組包括加入促進藥物活性物質(zhì)晶體形成的流體載體。
在一組實施方式中,所述方法包括在環(huán)境條件下將含藥物活性物質(zhì)和流體載體的溶液與多孔材料組合,從而使藥物活性物質(zhì)進入孔;過濾和/或洗滌孔內(nèi)含有藥物活性物質(zhì)的多孔材料;將多孔材料置于促進藥物活性物質(zhì)晶體形成的條件組下;和使藥物活性物質(zhì)能在多個孔內(nèi)形成晶體。
在另一組實施方式中,所述方法包括在壓力大于1atm下將含藥物活性物質(zhì)和流體載體的溶液與多孔材料組合,從而藥物活性物質(zhì)進入孔;過濾和/或洗滌孔內(nèi)含有藥物活性物質(zhì)的多孔材料;將多孔材料置于促進藥物活性物質(zhì)晶體形成的條件組下;和使藥物活性物質(zhì)能在多個孔內(nèi)形成晶體。
在另一組實施方式中,所述方法包括在減壓下將含藥物活性物質(zhì)和流體載體的溶液與多孔材料組合,從而藥物活性物質(zhì)進入孔;過濾和/或洗滌孔內(nèi)含有藥物活性物質(zhì)的多孔材料;將多孔材料置于促進藥物活性物質(zhì)晶體形成的條件組下;和使藥物活性物質(zhì)能在多個孔內(nèi)形成晶體。
在另一組實施方式中,所述方法包括超聲處理含藥物活性物質(zhì)和流體載體的溶液與多孔材料,從而藥物活性物質(zhì)進入孔;過濾和/或洗滌孔內(nèi)含有藥物活性物質(zhì)的多孔材料;將多孔材料置于促進藥物活性物質(zhì)晶體形成的條件組下;和使藥物活性物質(zhì)能在多個孔內(nèi)形成晶體。
在任何上述實施方式中,所述溶液還可包括表面活性劑。
在任何上述實施方式中,所述溶液還可采用液滴形式。
在另一組實施方式中,所述方法包括:在處于或高于藥物活性物質(zhì)熔化溫度且低于多孔材料熔化溫度的溫度下,將固體形式的藥物活性物質(zhì)與多孔材料組合,從而藥物活性物質(zhì)進入孔;冷卻多孔材料和藥物活性物質(zhì)以促進藥物活性物質(zhì)晶體形成;和過濾和/或洗滌孔內(nèi)含有藥物活性物質(zhì)的多孔材料。
在任何上述實施方式中,所述方法還可包括向多孔材料和藥物活性物質(zhì)施加離心力以去除孔內(nèi)的氣體(若存在),如空氣。在任何上述實施方式中,所述方法可進一步包括將含晶體形式的藥物活性物質(zhì)的多孔材料壓片的步驟。在任何上述實施方式中,所述方法還可包括將含晶體形式藥物活性物質(zhì)的多孔材料置于膠囊內(nèi)的步驟。
在任何上述實施方式中,除了在多個孔內(nèi)形成藥物活性物質(zhì)的晶體和晶體生長以外(在一個實施方式中是以后),所述方法還可包括將多孔材料置于促進藥物活性物質(zhì)晶體生長的第二條件組下。在一些實施方式中,所述第二條件組以小于約10%(如小于約5%、小于約1%)的量促使藥物活性物質(zhì)自發(fā)成核,或基本上不促使藥物活性物質(zhì)的自發(fā)成核。在一些實施方式中,在生長步驟后,多孔材料外表面基本沒有尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體。在一些實施方式中,所述第二條件組不同于前述條件組。在一些實施方式中,生長步驟后多孔材料中藥物活性物質(zhì)的相對加載百分比大于或等于約20%、大于或等于約50%或大于或等于約70%。在一些實施方式中,生長步驟后多孔材料中藥物活性物質(zhì)的相對加載百分比是約30%-約95%或約70%-約90%。
在任何上述實施方式中,所述方法可以分批、半分批或連續(xù)工藝完成。
也提供含藥物活性物質(zhì)的材料。一些實施方式提供通過任何上述實施方式所述方法制備的含藥物活性物質(zhì)的材料。在一些實施方式中,所述含藥物活性物質(zhì)的材料包括含平均孔徑為約10nm或更大的多個孔的多孔材料;和位于多個孔內(nèi)的晶體形式的藥物活性物質(zhì)。
也提供藥物組合物。在一些實施方式中,所述藥物組合物包括含多個孔的多孔材料;位于多個孔內(nèi)的晶體形式的藥物活性物質(zhì);和藥學(xué)上可接受載體。
在任何上述實施方式中,所述多孔材料外表面基本沒有尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體。
在任何上述實施方式中,所述多孔材料是生物相容性多孔材料。例如,在任何上述實施方式中,所述多孔材料可包括纖維素、醋酸纖維素、碳、二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁、其它玻璃材料或其組合。在任何上述實施方式中,所述多孔材料包括平均孔徑為約10nm或更大的多個孔。在一些實施方式中,所述多個孔的平均孔徑范圍是約10nm-約1000nm、約10nm-約500nm、約10nm-約250nm、約10nm-約100nm或約30nm-約100nm。在一些實施方式中,所述多個孔的平均孔徑范圍是約30nm-約100nm。
在任何上述實施方式中,在未與多孔材料結(jié)合的情況下,所述藥物活性物質(zhì)基本不溶于水溶液或至少具有較低溶解度。一些情況下,未與多孔材料聯(lián)合時,粒徑大于約1000nm的藥物活性物質(zhì)室溫下在水溶液中的溶解度小于0.1mg/mL。一些情況下,所述藥物活性物質(zhì)可以是布洛芬、地拉羅司、非洛地平、灰黃霉素、比卡魯胺、格列本脲、吲哚美辛、非諾貝特、依曲康唑或依澤替米貝。
在任何上述實施方式中,孔內(nèi)所述晶體形式藥物活性物質(zhì)的80%溶出比不在孔內(nèi)且粒徑大于約1000nm的晶體形式藥物活性物質(zhì)快至少約10%。
在任何上述實施方式中,孔內(nèi)所述晶體形式藥物活性物質(zhì)在接觸水溶液5分鐘后溶解的量比不在孔內(nèi)且粒徑大于約1000nm的晶體形式藥物活性物質(zhì)多至少約10%。
在任何上述實施方式中,多孔材料中藥物活性物質(zhì)的相對加載百分比大于或等于約20%、大于或等于約50%或大于或等于約70%。在一些實施方式中,多孔材料中藥物活性物質(zhì)的相對加載百分比是約20%-約80%或約70%-約90%。
附圖簡要說明
圖1A-1B顯示(1A)孔內(nèi)納入藥物活性物質(zhì)的多孔材料和(1B)含不同孔類型的多孔材料,包括開孔、閉孔和曲孔網(wǎng)絡(luò)。
圖2顯示(a)由產(chǎn)生和分配的液滴圖像和(b)分配到多孔材料表面上的液滴的示意圖。
圖3顯示相較結(jié)晶布洛芬和多孔二氧化硅顆粒的物理混合物,載入多孔二氧化硅顆粒(粒徑為約40nm)內(nèi)的納米晶體布洛芬溶出試驗圖。
圖4顯示(實施例8所述工藝的)隨著溶液濃度增加的可控孔度玻璃內(nèi)的布洛芬納米晶體加載。
圖5顯示相較晶形I IBP的理論模式(CCDC refcode.IBPRAC02),含晶形I布洛芬(IBP)的可控孔度玻璃(CPG)的X射線粉末衍射(XRPD)圖。
圖6A-6C顯示CPG中結(jié)晶布洛芬的(6A)掃描電子顯微鏡(SEM)圖像和(6B)差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖,以及(6C)圖顯示CPG中結(jié)晶布洛芬和200mg配制片劑的溶出率。
圖7A-7B顯示(7A)DSC熱譜圖,比較CPG內(nèi)結(jié)晶的非諾貝特與大尺寸晶體(>2μm)的熔點,和(7B)相較TriCor片劑,CPG內(nèi)結(jié)晶的非諾貝特的溶出率。
圖8A-8C顯示產(chǎn)生加載有晶體形式藥物活性物質(zhì)的多孔材料的連續(xù)工藝示意圖,涉及(8A)在連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器中洗滌多孔材料;(8B)噴洗多孔材料;和(8C)使用含多孔材料的轉(zhuǎn)籃。
圖9顯示產(chǎn)生加載有晶體形式藥物活性物質(zhì)的多孔材料和在孔內(nèi)生長藥物活性物質(zhì)晶體的兩步法示意圖。
圖10A-10C顯示X射線粉末衍射(XRPD)圖:(10A)大尺寸非諾貝特、(10B)53nm CPG孔內(nèi)加載的非諾貝特,和(10C)CPG及AEROPERL孔內(nèi)加載的非諾貝特。
圖11顯示含孔內(nèi)加載非諾貝特的多種CPG的差示掃描量熱法(DSC)掃描。
圖12A-12B顯示孔徑不同的多種CPG中的非諾貝特納米晶體、破碎大尺寸非諾貝特和未破碎大尺寸非諾貝特的溶出曲線。
圖13顯示相較大尺寸破碎非諾貝特,AEROPERL中納米晶體非諾貝特的溶出曲線。
通過以下詳細(xì)描述并結(jié)合附圖可清楚了解本發(fā)明的其他方面、實施方式和特征。附圖是示意圖且并不意在按比例繪制。清晰起見,并非每個組分在各圖中都有標(biāo)出,亦非本發(fā)明各實施方式的每個組分都有顯示,其中的說明不必定能使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解本發(fā)明。引用的所有專利申請和專利通過引用全文納入本文。如有沖突,以本說明書(包括定義)為準(zhǔn)。
具體實施方式
提供的材料和方法涉及固體(如晶體)形式的藥物活性物質(zhì)。一些情況下,所述材料可包括與多孔載體材料關(guān)聯(lián)的藥物活性物質(zhì),且該材料可作為藥劑產(chǎn)品施用。本文所述的一些實施方式能提高水溶性較差(例如在沒有多孔載體材料情況下)的藥物活性物質(zhì)的穩(wěn)定性、溶解度、生物利用度和/或溶出率。一些情況下,所述方法可包括在多孔載體材料如多孔賦形劑材料的孔(例如納米孔)內(nèi)加載藥物活性物質(zhì),隨后結(jié)晶。這可消除對額外賦形劑材料、助溶劑、表面活性劑和其它可能對對象有體內(nèi)不良影響的添加劑的需求。該材料能簡化納米活性藥物成分的生產(chǎn)和配制。
本文所述材料可有利地包含晶體而非無定型形式的藥物活性物質(zhì)。這可產(chǎn)生化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性提高的藥劑產(chǎn)品,因為無定型藥物活性物質(zhì)通常能在保存期間轉(zhuǎn)變成晶體形式,導(dǎo)至溶出率和/或性能不一致。相比之下,配置在本文所述的多孔材料內(nèi)時,晶體形式的藥物活性物質(zhì)相對穩(wěn)定,能生成性能改善的藥劑產(chǎn)品。一些情況下,本文所述材料包括單個藥物活性物質(zhì)的晶體或多組分晶體,如藥物活性物質(zhì)的鹽和/或共晶。
本文所述實施方式的另一有利特征是能形成下述材料:其含有配置在該材料內(nèi)部(如孔內(nèi))的藥物活性物質(zhì),而材料外表面(如并非在孔內(nèi)的表面)可基本沒有藥物活性物質(zhì)。例如,多孔材料外表面可基本沒有藥物活性物質(zhì)的大尺寸晶體,即粒徑為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)的晶體。例如,圖1A顯示多孔材料10的示意圖,其包括外(例如非孔)表面12和內(nèi)部孔表面14。本文所述的實施方式可提供下述材料:藥物活性物質(zhì)可形成或配置在孔內(nèi),而材料外表面(如非內(nèi)部孔表面)可基本沒有尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體。如圖1A所示,多孔材料20包括配置在孔內(nèi)的固體形式藥物活性物質(zhì)26,從而藥物活性物質(zhì)26接觸孔表面24,但基本不接觸外表面22。
如本文所用,“基本沒有”尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體的表面是指如SEM所測的含尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體小于10%(相對于總表面積)的表面。一些情況下,所述多孔材料具有外表面,所述外表面包含小于10%(相對于總表面積)的尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體。一些情況下,所述多孔材料具有外表面,所述外表面包含約10%、約8%、約6%、約4%、約2%、約1%或小于約1%(相對于總表面積)的尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體。
一些情況下,多孔材料內(nèi)納入藥物活性物質(zhì)可有利地影響藥物活性物質(zhì)的某些特性。例如,相較未包含在多孔材料內(nèi)的同一藥物活性物質(zhì)(和其晶體),在相對較小孔內(nèi)包含藥物活性物質(zhì)和形成晶體的能力可增加藥物活性物質(zhì)的溶解度、溶出率和/或生物利用度。一些情況下,形成具有相對更小粒徑(如孔徑)的晶體的能力可增加藥物活性物質(zhì)的溶解度。這可至少部分歸因于這類納米顆?;蚓w提供的表面積對體積之比更大。一些情況下,含(如在孔內(nèi))有藥物活性物質(zhì)的顆??删哂屑{米范圍(如小于1000nm)的平均粒徑。晶體形式固體的存在可用本領(lǐng)域已知的方法評估,如X射線衍射(如X射線粉末衍射)和差示掃描量熱法。
通常溶解度隨著藥物活性物質(zhì)粒徑的減少而增加。在一些實施方式中,孔內(nèi)晶體形式的藥物活性物質(zhì)(例如平均粒徑為約20~1000nm)的溶解度比不在孔內(nèi)且粒徑大于約1000nm的晶體形式的藥物活性物質(zhì)高至少約10%。例如,孔內(nèi)晶體形式的藥物活性物質(zhì)的溶解度比不在孔內(nèi)且粒徑大于約1000nm的晶體形式的藥物活性物質(zhì)高約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。一些情況下,孔內(nèi)晶體形式的藥物活性物質(zhì)(例如平均粒徑為約20~1000nm)的溶解度是不在孔內(nèi)且粒徑大于約1000nm的晶體形式的藥物活性物質(zhì)的約2倍、約5倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍或約50倍。
通常,小晶體的溶出率提高與藥物活性物質(zhì)表面積和溶解度兩者的增加成比例。然而,孔內(nèi)晶體形式的藥物活性物質(zhì)的溶出率也會受擴散影響。在一些實施方式中,孔內(nèi)晶體形式的藥物活性物質(zhì)(例如平均粒徑為約20~1000nm)的溶出率比藥物活性物質(zhì)大尺寸晶型即不在孔內(nèi)且粒徑大于約1000nm(1微米)的晶體高至少約10%。在一些實施方式中,溶出率指80%藥物活性物質(zhì)溶于水溶液的時間量。例如,孔內(nèi)晶體形式的藥物活性物質(zhì)的溶出率比不在孔內(nèi)且粒徑大于約1000nm的晶體形式的藥物活性物質(zhì)高約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約100%,或一些情況下,約200%、約300%、約400%、約500%、約600%、約700%、約800%、約900%,或一些情況下,約1000%。在一些實施方式中,孔內(nèi)晶體形式的藥物活性物質(zhì)(例如平均粒徑約20~1000nm)的溶出率是不在孔內(nèi)且粒徑大于約1000nm的晶體形式的藥物活性物質(zhì)的約10倍、約50倍、約100倍、約250倍、約500倍、約750倍、約1000倍、約1500倍或約2000倍。
在一些實施方式中,孔內(nèi)晶體形式的藥物活性物質(zhì)發(fā)生80%溶出比不在孔內(nèi)且粒徑大于約1000nm的晶體形式藥物活性物質(zhì)的80%溶出快至少約10%或至少20%。在一些實施方式中,孔內(nèi)晶體形式的藥物活性物質(zhì)發(fā)生80%溶出比不在孔內(nèi)且粒徑大于約1000nm的晶體形式藥物活性物質(zhì)的80%溶出快至少約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約100%,或一些情況下,約200%、約300%、約400%、約500%、約600%、約700%、約800%、約900%,或一些情況下,約1000%。
在一些實施方式中,孔內(nèi)晶體形式的藥物活性物質(zhì)在接觸水溶液5分鐘后溶解的量比不在孔內(nèi)且粒徑大于約1000nm的晶體形式的藥物活性物質(zhì)高至少約10%。在一些實施方式中,孔內(nèi)晶體形式的藥物活性物質(zhì)在接觸水溶液5分鐘后溶解的量比不在孔內(nèi)且粒徑大于約1000nm(1微米)的晶體形式的藥物活性物質(zhì)高至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約100%,或一些情況下,約200%、約300%、約400%、約500%、約600%、約700%、約800%、約900%,或一些情況下,約1000%。
在一些實施方式中,藥物活性物質(zhì)的熔點可在納入多孔材料后有降低。在一些實施方式中,藥物活性物質(zhì)的生物利用度可在納入多孔材料后有提高。
一些情況下,提供制備這類材料的方法。所述方法可包括用多種方式使多孔材料浸透或加載藥物活性物質(zhì)。例如,可使(如溶液或固體形式的)藥物活性物質(zhì)在一定條件下接觸多孔材料,所述條件允許藥物活性物質(zhì)進入多孔材料的孔。在一些實施方式中,提供固體形式的藥物活性物質(zhì)。在一些實施方式中,藥物活性物質(zhì)與流體載體(如溶劑)組合。在一些實施方式中,提供溶液形式的藥物活性物質(zhì)。例如,所述溶液可包含藥物活性物質(zhì)、溶劑或流體載體,以及可任選的其他物質(zhì)(如表面活性劑),所述物質(zhì)可有利于藥物活性物質(zhì)在溶液中的溶解度、溶液在多孔材料孔內(nèi)的滲透和/或可另行改進材料形成。在一組實施方式中,所述溶液可采用液滴形式。
所述溶液含有藥物活性物質(zhì)的量可低于出現(xiàn)藥物活性物質(zhì)結(jié)晶或沉淀的水平(如低于飽和水平)。其它情況下,可能需要使多孔材料接觸以下溶液,其含有藥物活性物質(zhì)的水平處于藥物活性物質(zhì)發(fā)生結(jié)晶或沉淀的水平(如飽和或過飽和水平)或該水平附近或高于該水平。然后,加載有藥物活性物質(zhì)的多孔材料可經(jīng)過濾、洗滌和/或其它方法與溶液分離,且可任選地(如在環(huán)境條件下、減壓、加熱等)干燥。
在一些實施方式中,含藥物活性物質(zhì)和流體載體的溶液可與多孔材料組合。所述溶液和多孔材料可在環(huán)境條件(如常溫和/或常壓)下組合并持續(xù)足夠時間,從而藥物活性物質(zhì)能經(jīng)擴散/平衡進入孔。一些情況下,含藥物活性物質(zhì)和流體載體的溶液可與多孔材料組合并置于加壓下。一些情況下,含藥物活性物質(zhì)和流體載體的溶液可與多孔材料組合并置于減壓下。在一些實施方式中,含藥物活性物質(zhì)的溶液可采用液滴形式,可噴霧或另行應(yīng)用于多孔材料。例如,能產(chǎn)生溶液液滴并分配至多孔材料表面,其中所述液滴經(jīng)毛細(xì)管作用進入孔。一些情況下,可能需要加熱含藥物活性物質(zhì)的溶液和/或多孔材料到溫度大于約25℃。一些情況下,可能需要冷卻含藥物活性物質(zhì)的溶液和/或多孔材料到溫度小于約25℃。
可處理(如超聲處理、脫氣、離心等)所述溶液和/或多孔材料以移出或減少多孔材料內(nèi)氣體(如氧氣)的量,促使藥物活性物質(zhì)進入孔。一些情況下,含藥物活性物質(zhì)和流體載體的溶液可與多孔材料組合,且混合物可被超聲處理。一些情況下,含藥物活性物質(zhì)的溶液可與多孔材料組合,且混合物可被脫氣。一些情況下,含藥物活性物質(zhì)和流體載體的溶液可與多孔材料組合,且混合物可被離心。一些情況下,固體形式的藥物活性物質(zhì)可與多孔材料組合,并加熱到高于藥物活性物質(zhì)熔化溫度但低于多孔材料熔化溫度。熔化的液體形式藥物活性物質(zhì)隨后可進入孔,例如經(jīng)毛細(xì)管作用。然后,經(jīng)加載的多孔材料可冷卻和分離、洗滌和/或過濾自過量藥物活性物質(zhì)。
在多孔材料內(nèi)引入藥物活性物質(zhì)的任何所述實施方式可單獨使用或聯(lián)用。例如,離心力能施加于含藥物活性物質(zhì)、多孔材料和流體載體的混合物,然后低溫下超聲/脫氣以促進藥物活性物質(zhì)進入孔。
加載到多孔材料后,藥物活性物質(zhì)可隨之置于促進固體形式(晶型)的藥物活性物質(zhì)形成的條件組下。一些情況下,所述固體形式可以是晶體,包括晶體的特定多晶型。一些情況下,所述固體形式可以是無定形。在一些實施方式中,所述藥物活性物質(zhì)固體形式可基本包含在多孔材料孔內(nèi),即多孔材料外表面可基本沒有尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體。
本文所用的“條件組”或“多個條件”可包括例如特定溫度、pH、溶劑、化學(xué)試劑、氣氛類型(如氮氣、氬氣、氧氣等)、電磁輻射等。一些實施方式可涉及條件組,包括暴露于外部能量源。所述能量源可包括電磁輻射、電能、聲能、熱能或化學(xué)能。例如,所述條件組可涉及暴露于熱或電磁輻射。在一些實施方式中,所述條件組包括暴露于特定溫度或pH。
一些情況下,所述條件組可選擇成促進孔內(nèi)藥物活性物質(zhì)結(jié)晶。例如,所述條件組可涉及移出至少部分流體載體以使溶液達到促進結(jié)晶的飽和水平(即引起過飽和)。一些情況下,可移出幾乎所有流體載體。在另一組實施方式中,可向藥物活性物質(zhì)加入促進晶體形成的流體載體(如非溶劑)。所述條件組還可涉及加熱和/或冷卻多孔材料內(nèi)的藥物活性物質(zhì)和流體載體。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能選擇合適條件以促進晶體形成。
在一組實施方式中,加載有藥物活性物質(zhì)的多孔材料可如下形成:將多孔材料與含藥物活性物質(zhì)和流體載體的溶液混合。一些情況下,所述流體載體可以是藥物活性物質(zhì)在其中基本可溶的溶劑。例如,藥物活性物質(zhì)可溶于溶劑以形成溶液,隨后如本文所述與多孔材料(如納米多孔材料)組合足夠長的時間,從而該溶液能滲透(如通過擴散/平衡)和/或進入多孔材料的孔。一些情況下,多孔材料和含藥物活性物質(zhì)的溶液在環(huán)境條件下組合。然后,已加載或浸透的多孔材料可經(jīng)過濾從過量溶液分離并洗滌,以從多孔材料外表面基本移除溶液或任何藥物活性物質(zhì)。之后,孔內(nèi)藥物活性物質(zhì)的結(jié)晶/沉淀能被誘發(fā),采用使含藥物活性物質(zhì)的孔內(nèi)溶液過飽和的技術(shù),如冷卻、加入抗溶劑或蒸發(fā)。一些情況下,在藥物活性物質(zhì)結(jié)晶/沉淀前從多孔材料外表面洗滌過量溶液可減少或防止外表面上形成晶體(如大尺寸晶體)。
在另一組實施方式中,藥物活性物質(zhì)可溶于溶劑以形成溶液,隨后在大于1atm壓力下聯(lián)合本文所述多孔材料,從而該溶液能滲透和/或進入多孔材料的孔。一些情況下,所述壓力可處于MPa范圍并維持足夠時間以允許藥物活性物質(zhì)溶液注入多孔材料內(nèi)。所述壓力可隨后減少以允許已浸透的多孔材料自過量溶液中分離并過濾,接著洗滌。之后,孔內(nèi)藥物活性物質(zhì)的結(jié)晶/沉淀能如本文所述誘導(dǎo)。
一些情況下,含藥物活性物質(zhì)和流體載體的溶液可與多孔材料組合并置于減壓下。例如,含藥物活性物質(zhì)的溶液可置于頂部帶蓋的容器內(nèi),蓋具有多個穿孔,且所述容器可閉蓋放置在能置于減壓下的更大容器中。含藥物活性物質(zhì)的溶液可引入容器,直至達到大氣壓或直至足夠量的藥物活性物質(zhì)進入孔。已加載或浸透的多孔材料隨后經(jīng)過濾從過量溶液分離并洗滌,以從多孔材料外表面基本移除溶液或任何藥物活性物質(zhì)??變?nèi)藥物活性物質(zhì)的結(jié)晶/沉淀能如本文所述誘導(dǎo)。
本文公開的方法可以分批、半分批或連續(xù)工藝進行。在半分批工藝中,一部分過程按分批工藝進行,另一部分過程按連續(xù)工藝進行。
在一些實施方式中,本文公開的方法可按連續(xù)工藝進行。例如,所述方法的一個或多個步驟可在連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器(CSTR)、反應(yīng)/分離柱、連續(xù)結(jié)晶器、濾帶、流化床干燥器等內(nèi)進行。如本文所述,多孔材料可接觸作為純?nèi)刍铩⑸A蒸汽等的溶于溶液中的藥物活性物質(zhì),然后是用于生成終材料的多個步驟,包括過濾、沖洗或洗滌、加熱/冷卻、蒸發(fā)溶劑和/或結(jié)晶。
圖8A顯示連續(xù)工藝的說明性實施方式,包括在第一連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器中將多孔材料(如納米多孔材料或NPM)與藥物活性物質(zhì)溶液組合,然后在第二連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器中洗滌已浸透的多孔材料。后續(xù)冷卻和流化床干燥后,可回收含晶體形式藥物活性物質(zhì)的多孔材料。圖8B顯示另一實施方式,其中多孔材料(如納米多孔材料或NPM)在連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器中與藥物活性物質(zhì)溶液混合,然后噴霧-洗滌以移除過量溶液/藥物活性物質(zhì)。進行后續(xù)冷卻和流化床干燥以生成終材料。圖8C所述實施方式涉及含多孔材料(如納米多孔材料或NPM)的轉(zhuǎn)籃,其浸入含藥物活性物質(zhì)的溶液。從溶液中移出轉(zhuǎn)籃后,所得已浸透的多孔材料可隨后被洗滌(如噴霧-洗滌)并干燥以生成終材料。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能選擇合適反應(yīng)容器和其他設(shè)備來適應(yīng)特定連續(xù)工藝。
在一些實施方式中,在用上述方法形成藥物活性物質(zhì)晶體之外(一個實施方式中是之后),多孔材料可進行一個或多個處理步驟。在某些實施方式中,多孔材料可進行設(shè)計成增加藥物活性物質(zhì)加載的過程。例如,含多個含有藥物活性物質(zhì)晶體的孔的多孔材料可經(jīng)歷晶體生長過程,其中多孔材料孔內(nèi)的晶體充當(dāng)晶種。晶體生長過程包括將多孔材料置于條件組下,該條件組促進藥物活性物質(zhì)晶體生長并允許晶體生長或另行增加尺寸和/或質(zhì)量。一些這類情況中,所述條件組促成藥物活性物質(zhì)自發(fā)成核的量小于約10%(如小于約5%、小于約1%),或基本不促成藥物活性物質(zhì)的自發(fā)成核,從而質(zhì)量增加不能歸因于外表面上形成晶體。質(zhì)量增加可歸因于多孔材料孔內(nèi)的晶體生長。在一些實施方式中,在晶體生長過程后,多孔材料外表面基本沒有大尺寸藥物活性物質(zhì)晶體,即粒徑為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體。
在一些實施方式中,所述晶體生長過程可不同于前述步驟中作為部分結(jié)晶過程出現(xiàn)的晶體生長。例如,發(fā)生晶體生長的條件組可不同于結(jié)晶過程(如結(jié)晶形成)下,和/或一個或多個間插過程(如過濾、干燥、洗滌)可在結(jié)晶與晶體生長過程之間發(fā)生。在一個實施例中,用于在多孔材料孔內(nèi)加載和/或形成固體(如結(jié)晶)藥物活性物質(zhì)的方法可包括,在形成孔內(nèi)藥物活性物質(zhì)晶體的第一條件組下將多孔材料孔內(nèi)藥物活性物質(zhì)結(jié)晶且在第二條件組下使晶體生長,其中在多個孔內(nèi)形成晶體和/或生長步驟后,多孔材料外表面可基本沒有尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體。第二條件組不同于第一條件組。
再如,用于增加多孔材料孔內(nèi)固體(如結(jié)晶)藥物活性物質(zhì)質(zhì)量的方法可包括使多個孔內(nèi)含藥物活性物質(zhì)晶體的多孔材料接觸含藥物活性物質(zhì)的溶液(如藥物活性物質(zhì)的過飽和溶液),從而使藥物活性物質(zhì)進入孔。多孔材料外表面可基本沒有尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體。多孔材料孔內(nèi)固體藥物活性物質(zhì)的質(zhì)量可通過使晶體在條件組下生長來增加,所述條件組促成晶體生長和/或促進藥物活性物質(zhì)自發(fā)成核的量小于約10%(如小于約5%、小于約1%),或基本不促成藥物活性物質(zhì)的自發(fā)成核(如在外表面上)。晶體生長后,多孔材料外表面可基本沒有尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體。接觸步驟前(如在晶體形成后),所述多孔材料可過濾、干燥和/或洗滌。
一般,晶體生長過程后多孔材料中藥物活性物質(zhì)的重量百分比高于晶體生長過程前(如晶體形成后)的重量百分比。在一些實施方式中,相對加載百分比可在晶體生長過程后顯著增加。例如,多孔材料中藥物活性物質(zhì)的相對加載百分比在晶體生長過程前(如晶體形成后)大于或等于約20%且小于約70%,在晶體生長過程后大于或等于約70%且小于約95%。本文所用的相對加載百分比指多孔材料孔中結(jié)晶藥物活性物質(zhì)的實際總質(zhì)量除以同一結(jié)晶藥物活性物質(zhì)在該多孔材料孔中的理論最大質(zhì)量再乘以100。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能根據(jù)多孔材料總孔體積、多孔材料加載前后質(zhì)量和結(jié)晶藥物活性物質(zhì)密度來計算理論最大質(zhì)量。
在一些實施方式中,本文所述晶體生長過程后的相對加載百分比可能相對較高。例如,在一些實施方式中,晶體形成(如結(jié)晶)后的相對加載百分比可大于或等于約40%、大于或等于約45%、大于或等于約50%、大于或等于約55%、大于或等于約60%、大于或等于約65%、大于或等于約70%、大于或等于約75%、大于或等于約80%或大于或等于約85%,且在一些情況下,小于約95%。在某些實施方式中,晶體形成(如結(jié)晶)后的相對加載百分比可以是約30%-約95%、約35%-約95%、約40%-約95%、約45%-約95%、約50%-約95%、約60%-約95%、約70%-約95%或約70%-約90%。
在一些實施方式中,晶體形成步驟(如結(jié)晶)后的相對加載百分比可小于晶體生長過程后的收率。例如,在一些實施方式中,晶體形成后的相對加載百分比可大于或等于約20%、大于或等于約25%、大于或等于約30%、大于或等于約35%、大于或等于約40%、大于或等于約45%、大于或等于約50%、大于或等于約55%、大于或等于約60%或大于或等于約65%,且一些情況下,小于約70%。在某些實施方式中,晶體形成后的相對加載百分比可以是約20%-約70%、約20%-約60%、約20-約50%或約20%-約40%。
如上所述,晶體生長過程可在促進孔內(nèi)晶體生長的條件組下進行。例如,所述條件組包括將含藥物活性物質(zhì)晶體的多孔材料浸透和/或孵育于藥物活性物質(zhì)過飽和溶液。一些這類情況下,所述過飽和水平不在藥物活性物質(zhì)自發(fā)成核所需的介穩(wěn)區(qū)內(nèi)和/或促成藥物活性物質(zhì)自發(fā)成核的量小于約10%(如小于約5%、小于約1%),或基本不促成藥物活性物質(zhì)的自發(fā)成核。在另一組實施方式中,可向溶液加入有利于晶體生長的材料(如非溶劑、抗溶劑、表面活性劑)。所述條件組還可包括加熱和/或冷卻多孔材料內(nèi)的藥物活性物質(zhì)和流體載體。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能選擇合適條件以促進晶體生長。
在某些實施方式中,在晶體生長之外(一個實施方式中是之前)(如就在晶體生長前),藥物活性物質(zhì)在一定條件下接觸多孔材料,所述條件允許藥物活性物質(zhì)進入含藥物活性物質(zhì)晶體的多孔材料的孔。在一些這類情況實施方式中,上文就晶體形成所述用來促進藥物活性物質(zhì)進入的一或多種加載條件(如藥物活性物質(zhì)形式、溫度、壓力、時間)和/或方法能用于晶體生長過程。例如,藥物活性物質(zhì)可以溶液形式提供且所述溶液可包含藥物活性物質(zhì)、溶劑或流體載體和可任選的其他物質(zhì)(如表面活性劑),所述物質(zhì)有利于藥物活性物質(zhì)在溶液中的溶解度、溶液在多孔材料孔內(nèi)的滲透和/或可另行改進材料生長。在一些實施方式中,所述溶液可以是藥物活性物質(zhì)過飽和的溶液。一些這類情況下,所述過飽和水平不促進藥物活性物質(zhì)自發(fā)成核。在其它實施方式中,飽和或不飽和水平可用于加載藥物活性物質(zhì)到多孔材料的孔內(nèi)。
應(yīng)理解,本文所用的晶體生長具有本領(lǐng)域的通常含義,可指化學(xué)組成與晶體相同的原子或分子沉積于晶體表面的過程,從而加入新材料不會實質(zhì)改變晶體總體結(jié)構(gòu)。一般,晶體生長可由一或多個運輸步驟(如通過液體運輸原子或分子)和一或多個表面步驟(如原子或分子與晶體表面結(jié)合、原子在表面移動和原子或分子與邊緣及扭折結(jié)合)組成。
應(yīng)理解,本文所用的晶體形成可指結(jié)晶,包括成核和初始晶體生長。
本文公開的晶體生長過程可以分批、半分批或連續(xù)工藝完成。在一些實施方式中,本文公開的晶體生長過程可按連續(xù)工藝進行。例如,所述方法的一個或多個步驟可在混合懸浮混合產(chǎn)品排除(MSMPR)裝置、連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器、活塞流反應(yīng)器、管式結(jié)晶器、振蕩折流板反應(yīng)器、T-混合反應(yīng)器、流化床等裝置內(nèi)進行。在一些實施方式中,所述結(jié)晶過程可以是制造過程中的一個階段,該制造過程配置成使多孔材料孔內(nèi)藥物活性物質(zhì)結(jié)晶,從而多孔材料具有一定重量百分比或相對加載百分比的藥物活性物質(zhì)。一些這類情況下,所述過程可包括第一階段供結(jié)晶和第二階段供晶體進一步生長。一些情況下,一個或多個階段(如結(jié)晶階段和晶體生長階段)包括使多孔材料如本文所述接觸作為純?nèi)刍?、升華蒸汽等的溶于溶液中的藥物活性物質(zhì),然后是用于生成后續(xù)階段產(chǎn)物或終產(chǎn)物的多個步驟,包括過濾、沖洗或洗滌、加熱/冷卻、和/或蒸發(fā)溶劑。
圖9顯示兩步連續(xù)工藝的說明性實施方式,包括結(jié)晶和晶體生長。在一些實施方式中,如圖9所示,第一階段可以是結(jié)晶階段且包括上文就圖8A-8C所述的一或多個過程。在某些實施方式中,第一階段可在混合懸浮混合產(chǎn)品排除器中進行。第一階段可包括在混合懸浮混合產(chǎn)品排除器中將多孔材料與藥物活性物質(zhì)溶液混合以在多孔材料的孔內(nèi)加載藥物活性物質(zhì)。然后,多孔材料從混合懸浮混合產(chǎn)品排除器中移出(如經(jīng)過濾),可任選洗滌和/或干燥,并經(jīng)歷能促進結(jié)晶的第一條件組。結(jié)晶后,含藥物活性物質(zhì)晶體的多孔材料可任選進行一或多個間插過程(如洗滌、干燥)。無論第一階段所用的工藝如何,第二階段可包括在促進晶體生長的第二條件組下在裝置(如混合懸浮混合產(chǎn)品排除器)中將含藥物活性物質(zhì)晶體的多孔材料與藥物活性物質(zhì)溶液混合。含結(jié)晶藥物活性物質(zhì)的多孔材料能回收(如經(jīng)過濾),并進行后續(xù)處理(如干燥)以生成后續(xù)階段產(chǎn)物或終產(chǎn)物。
所述藥物活性物質(zhì)(如晶體形式)的平均粒徑與藥物活性物質(zhì)得以形成或容納其內(nèi)的多孔材料的平均孔徑相關(guān)。在一些實施方式中,多孔材料內(nèi)藥物活性物質(zhì)(晶體形式)的平均粒徑是約10nm或更大、約20nm或更大、約30nm或更大、約40nm或更大,或一些情況下,50nm或更大。一些情況下,多孔材料內(nèi)藥物活性物質(zhì)(晶體形式)的平均粒徑范圍是約10nm-約1000nm、約10nm-約500nm、約10nm-約250nm、約10nm-約100nm或約30nm-約100nm。在一組實施方式中,多孔材料內(nèi)藥物活性物質(zhì)(晶體形式)的平均粒徑范圍是約40nm-約100nm。粒徑能用材料橫截面的SEM圖像測定,所述材料可通過Cryo-Microtome切割。對于無法切割的材料,可從可測特性變化和晶體不能大于多孔材料孔尺寸的知識推斷平均粒徑。
已加載或浸透的多孔材料,即孔內(nèi)含藥物活性物質(zhì)固體形式的多孔材料,可進一步加工成不同物品或納入不同物品。一些情況下,已加載的多孔材料可加工成用作藥物或藥品的物品。例如,已加載的多孔材料可采用粉末形式、顆粒形式、珠形式或另一種固體形式,且可壓縮、模制或另行加工生成片劑。在一些實施方式中,含已加載多孔材料和藥學(xué)上可接受載體或藥學(xué)上可接受稀釋劑的混合物能被壓縮和/或模制形成片劑。一些情況下,已加載的多孔材料可被納入膠囊。
一些實施方式提供用本文所述任何方法制備的材料。還提供含本文所述已加載多孔材料的藥物組合物。在一些實施方式中,所述藥物組合物包括多孔材料、藥物活性物質(zhì)和藥學(xué)上可接受載體。藥物活性物質(zhì)可以是晶體形式并位于多個孔內(nèi),從而多孔材料外表面基本沒有尺寸為1微米或更大的藥物活性物質(zhì)晶體。
藥物活性物質(zhì)可以是用于治療(如人類治療、獸用治療)的任何物質(zhì),包括預(yù)防和治療性處理。在一些實施方式中,藥物活性物質(zhì)可以是被用于治療、預(yù)防、延遲、減輕或緩解疾病、病癥或紊亂的藥物的物質(zhì)。在一些實施方式中,例如通過增強第二物質(zhì)的效力或減少不良影響,藥物活性物質(zhì)能增強(如增加)第二物質(zhì)的效果或效力。藥物活性物質(zhì)包括作為藥物化合物的有機分子、小分子、肽、蛋白、碳水化合物、單糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、連接蛋白的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA分子、RNA分子、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質(zhì)、激素、維生素等。
在一些實施方式中,藥物活性物質(zhì)在水溶液(如水、含水和表面活性劑的水溶液等)中幾乎不溶或至少具有低溶解度。例如,在未納入多孔材料時(如當(dāng)藥物活性物質(zhì)粒徑大于約1000nm且不位于多孔材料的孔內(nèi)時),藥物活性物質(zhì)室溫下在水溶液(如水)中的溶解度小于0.1mg/mL。一些情況下,在未納入多孔材料時,藥物活性物質(zhì)的水溶解度是約0.05mg/mL或更小、約0.005mg/mL或更小、約0.0005mg/mL或更小、約0.00005mg/mL或更小或約0.000005mg/mL或更小。一些情況下,在未納入多孔材料時,藥物活性物質(zhì)的水溶解度范圍是約0.000001mg/mL-約0.1mg/mL、約0.00001mg/mL-約0.1mg/mL、約0.0001mg/mL-約0.1mg/mL、約0.001mg/mL-約0.1mg/mL或約0.01mg/mL-約0.1mg/mL。
在一些實施方式中,所述藥物活性物質(zhì)是布洛芬(水溶解度為0.038mg/mL)、地拉羅司(水溶解度為0.038mg/mL)、非洛地平(水溶解度為0.019mg/mL)、灰黃霉素(水溶解度為0.00864mg/mL)、比卡魯胺(水溶解度為0.005mg/mL)、格列本脲(水溶解度為0.004mg/mL)、吲哚美辛(水溶解度為0.0025mg/mL)、非諾貝特(水溶解度為0.0008mg/mL)、依曲康唑(水溶解度為0.000001mg/mL)或依澤替米貝(基本不溶于水溶液)。應(yīng)理解這些藥物活性物質(zhì)僅通過舉例方式討論,在未結(jié)合多孔材料情況下幾乎不溶于水溶液的任何藥物活性物質(zhì)能用于本文所述實施方式的情況。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能鑒定這類藥物活性物質(zhì)(如通過鑒定物質(zhì)的水溶解值、通過組合少量物質(zhì)與水溶液并觀察結(jié)果等等)。
本文所述任何實施方式可包括有效量的藥物活性物質(zhì)以達到所需治療和/或預(yù)防效果。在一些實施方式中,有效量的藥物活性物質(zhì)是足以治療一或多種疾病或病癥的癥狀的至少最低量的物質(zhì)或含物質(zhì)的組合物。
所述多孔材料可以是含多個孔的任何材料,在所述孔內(nèi)能形成藥物活性物質(zhì)。一些情況下,非多孔材料可被處理成包括多個孔以使其適用于本文所述的實施方式。多孔材料通??梢允巧锵嗳菪圆牧希蚰苡米鏊幬锘钚晕镔|(zhì)賦形劑的另一材料。例如,多孔材料可以是聚合材料。一些情況下,多孔材料可包括有機材料。一些情況下,多孔材料可由有機材料組成。一些情況下,多孔材料可基本由有機材料組成。一些情況下,多孔材料可包括無機材料。一些情況下,多孔材料可由無機材料組成。一些情況下,多孔材料可基本由無機材料組成。多孔材料可包括基本溶于水溶液的材料。
多孔材料或可處理成多孔材料的非多孔材料的示例包括但不限于淀粉(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠凝淀粉或其它)、明膠、天然和合成樹膠(如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽、粉末狀黃芪膠、瓜爾豆膠)、包括其水合物(如乳糖單水合物)在內(nèi)的乳糖、糊精、葡萄糖結(jié)合劑、纖維素和其衍生物(如乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素)、聚乙烯吡咯烷酮(或聚維酮)、聚環(huán)氧乙烷、聚葡萄糖、泊洛沙姆、金屬碳酸鹽(如碳酸鎂)、金屬氧化物(如二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁等)、其它玻璃材料、其混合物等。一些情況下,多孔材料包括纖維素、醋酸纖維素、碳、二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁、其它玻璃材料或其組合。在一組實施方式中,所述多孔材料包括纖維素。在一組實施方式中,所述多孔材料包括二氧化硅。
多孔材料可包括一個或多個不同類型的孔。所述孔具有不同尺寸、橫截面形狀等。圖1B闡述示范性孔,包括開孔、閉孔和孔網(wǎng)絡(luò)。
一些情況下,多孔材料可包括多個納米孔,即孔的平均孔徑小于約1000nm但大于約1nm。一些實施方式涉及具有多個孔的多孔材料,平均孔徑為約10nm或更大,或一些情況下,40nm或更大。一些情況下,所述多個孔的平均孔徑范圍是約10nm-約1000nm、約10nm-約500nm、約10nm-約250nm、約10nm-約100nm或約40nm-約100nm。在一組實施方式中,所述多個孔的平均孔徑范圍是約40nm-約100nm。一些實施方式提供所含孔的平均孔徑為約10nm或更大的多孔材料,孔內(nèi)可包括晶體形式的藥物活性物質(zhì)。
表1顯示多孔材料的一些具體示例。
表1.多孔材料示例
本文所述藥物組合物、制劑和其它材料可任選包括適用于具體應(yīng)用的其它組分。這類組分的示例包括但不限于粘合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、溶劑、表面活性劑、稀釋劑、鹽、緩沖劑、乳化劑、螯合劑、抗氧化劑等。
描述本發(fā)明一些實施方式的數(shù)個方面后,應(yīng)理解不同改變、修飾和改進對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。這些改變、修飾和改進意在成為本公開的一部分,并在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)。因此,以上描述和附圖僅通過舉例說明。
實施例
一般過程:首先,活性藥物成分(API)浸透在感興趣材料的納米孔內(nèi)。然后,誘導(dǎo)這些分子在納米孔中形成固體,導(dǎo)致賦形劑(或其它生物相容性)材料孔內(nèi)產(chǎn)生納米晶體或無定型API??蓪崿F(xiàn)這點的一個這類示例如下:API通常溶于產(chǎn)生溶液的合適溶劑,溶液隨后被放置成接觸多孔材料。所述溶液通過平衡/擴散過程浸透入賦形劑材料的孔或另行安排成填充孔。通過洗滌從顆粒表面移除溶液。隨之使孔中剩余的溶液經(jīng)受過飽和條件(如冷卻、加入抗溶劑或蒸發(fā))以誘導(dǎo)材料孔內(nèi)的API沉淀/結(jié)晶。這已用API布洛芬和選定納米多孔材料例示。這種方法可單獨使用或者與分批或連續(xù)處理方式聯(lián)用。
實施例1
以下實施例描述多孔二氧化硅顆粒中的納米晶體API的形成。通過組合5g布洛芬和10mL乙醇來制備不飽和API溶液。多孔二氧化硅顆粒(1g,孔徑為約40nm)置于50ml布氏玻璃瓶中,所述瓶用橡皮帽密封并連接真空管。該瓶置于減壓(約0.5atm)下以降低API加載過程中孔內(nèi)的空氣潴留。使用注射器和針將API溶液經(jīng)橡皮帽注入瓶。為提高質(zhì)量傳遞,輕輕搖動瓶且隨后保持靜止60分鐘。之后,加載API的二氧化硅顆粒進行過濾和洗滌。緩慢蒸發(fā)2周后,孔內(nèi)的API通過X射線粉末衍射(XRPD)和差示掃描量熱法(DSC)表征。結(jié)果表明存在晶型。根據(jù)二氧化硅顆粒重量,API加載達到多至約22wt.%。圖3顯示相較結(jié)晶布洛芬和多孔二氧化硅顆粒的物理混合物,多孔二氧化硅顆粒(孔徑為約40nm)內(nèi)加載的納米晶體布洛芬溶出試驗圖。
實施例2
以下實施例描述多孔二氧化硅顆粒中的納米晶體非諾貝特的形成。采用與實施例1相同的過程。孔內(nèi)API通過XRPD和DSC表征,顯示存在晶型。根據(jù)二氧化硅顆粒重量,API加載達到多至約23wt.%。
實施例3
下一實施例描述多孔二氧化硅顆粒中的納米晶體灰黃霉素的形成。采用與實施例1相同的過程。孔內(nèi)API通過XRPD和DSC表征,顯示存在晶型。根據(jù)二氧化硅顆粒重量,API加載達到多至約32wt.%。
實施例4
下一實施例描述多孔二氧化硅顆粒中的無定型API的形成。采用與實施例1相同的過程;然而,顆粒過夜暴露于環(huán)境空氣以結(jié)晶,而不控制蒸發(fā)率??變?nèi)API通過XRPD和DSC表征,沒有證據(jù)顯示存在結(jié)晶材料。根據(jù)二氧化硅顆粒重量,API加載達到多至約20wt.%。
實施例5
下一實施例描述多孔二氧化硅顆粒中的無定型吲哚美辛的形成。采用與實施例1相同的過程??變?nèi)API通過XRPD和DSC表征,沒有證據(jù)顯示存在晶型。根據(jù)二氧化硅顆粒重量,API加載達到多至約18wt.%。
實施例6
下一實施例描述通過噴霧在多孔纖維素膜中形成納米晶體API。通過組合5g布洛芬和10mL乙醇來制備不飽和API溶液。API溶液的溶液液滴(微米級直徑)用Buchi納米噴霧干燥儀(B90型)噴霧并分配至纖維素膜(200nm孔徑)表面。鑒于纖維素膜的親水性,溶液液滴擴散到孔內(nèi)以結(jié)晶??變?nèi)API通過XRPD和DSC表征,且經(jīng)測定是結(jié)晶材料。根據(jù)纖維素膜重量,API加載達到多至約27wt.%。
實施例7
下一實施例描述通過納米繪圖在多孔纖維素膜中形成納米晶體API。通過組合5g布洛芬和10mL乙醇來制備不飽和API溶液。0.1-1nL的溶液液滴用GeSiM納米繪圖儀(NP2.1型)生成并分配至纖維素膜(200nm孔徑)表面(圖2)。鑒于纖維素膜的親水性,溶液液滴擴散到孔內(nèi)以結(jié)晶??變?nèi)API通過XRPD和DSC表征,且經(jīng)測定是結(jié)晶材料。根據(jù)纖維素膜重量,API加載達到多至約15wt.%。
實施例8
下面是生產(chǎn)工藝的實施例。容器填充有1g生物相容性可控孔度玻璃(CPG)。容器進行真空、排空且隨后向容器內(nèi)泵入含布洛芬和乙醇(30%w/v)的不飽和溶液以使溶液填充CPG孔。等待一段時間后,從容器中排出溶液。用~10ml乙醇溶劑冷洗容器中的材料,并在真空下迅速排出。然后空氣在整個容器中流動和散布,隨時間增加流速,以使CPG材料內(nèi)的布洛芬干燥和結(jié)晶。X射線衍射(XRD)和DSC確認(rèn)CPG內(nèi)布洛芬納米晶體的制備,用熱解重量分析法(TGA)測量了布洛芬的加載量。CPG中的布洛芬量是6wt.%。用不同濃度的不飽和溶液重復(fù)該過程,并顯示在所測試范圍內(nèi)的加載隨濃度線性增加(圖4)。
實施例9
下一實施例描述(如實施例8所生成的)孔內(nèi)含結(jié)晶布洛芬的多孔CPG的X射線粉末衍射(XRPD)分析。圖5顯示相較晶形I IBP的理論模式(CCDC refcode.IBPRAC02),含結(jié)晶布洛芬(IBP)的CPG的X射線粉末衍射(XRPD)圖。如圖5所示,所述材料包括SiO2的無定形多孔相,平均孔直徑是110nm,晶型I布洛芬顯示在這些孔內(nèi)結(jié)晶。根據(jù)與20.5°2θ處所測I型IBP2(012)峰相關(guān)的峰增寬,用謝樂公式估計孔內(nèi)IBP晶體粒徑。得到66nm的預(yù)估平均粒徑,小于CPG孔徑,表明IBP納米晶體限于孔內(nèi)。
實施例10
下一實施例描述采用掃描電子顯微鏡(SEM)和差示掃描量熱法(DSC研究授有結(jié)晶IBP的CPG顆粒)(圖6)。如圖6A的SEM圖像所示,在CPG外表面觀察到IBP大尺寸晶體(>2微米),但該外表面其他情況下基本沒有IBP大尺寸晶體。
由于尺寸依賴性熔點降低是納米尺寸晶體的特征,采用DSC測量大尺寸IBP和CPG中結(jié)晶的IBP的熔點(Tm)。圖6B的熱譜圖顯示大尺寸IBP的Tm事件在77℃發(fā)生,而CPG內(nèi)結(jié)晶的IBP的單一Tm記錄為73.5℃,得到ΔTm~4.5℃。對納米尺寸范圍(如<100nm)的晶體通常預(yù)期這種熔點偏移。此外,CPG內(nèi)結(jié)晶的IBP在低于大尺寸IBP晶體Tm處發(fā)生的單一熔點事件表明樣品僅包含絕大多數(shù)納米尺寸晶體,即樣品基本沒有大尺寸晶體。
圖6C顯示平均孔直徑是110nm的CPG(加載~200mg)中IBP納米晶體和市售的稱為的200mg IBP配制片劑的溶出率的比較。各自的溶出率用水性溶出介質(zhì)(pH7.2的磷酸鹽緩沖液)通過USP II設(shè)備測量。
實施例11
下一實施例證明相對于同一藥物活性物質(zhì)的大尺寸晶體或同一藥物活性物質(zhì)的制劑,藥物活性物質(zhì)配置在多孔材料孔內(nèi)時的溶出率。
根據(jù)實施例8所述方法,制備平均孔直徑為110nm的CPG以包含納米晶體非諾貝特(FEN),該物質(zhì)顯示較差水溶性。圖7A顯示的DSC熱譜圖比較CPG內(nèi)結(jié)晶的FEN的熔點與FEN大尺寸晶體(>2μm)的熔點。CPG內(nèi)結(jié)晶FEN的Tm事件的發(fā)生溫度顯著低于大尺寸FEB標(biāo)準(zhǔn)的溫度,得到熔點降低ΔTm~6℃。CPG內(nèi)結(jié)晶FEN的溶出率用水性溶出介質(zhì)(pH6.8的含0.072%w/v十二烷基硫酸鈉)通過USP II設(shè)備測量。如圖7B所示,觀察到CPG內(nèi)結(jié)晶FEN的極快溶出率,~3分鐘有90%溶出。
作為對比,根據(jù)Jamzad,S.等,AAPS PharmSciTech 2006,7,E17所述方法,用使FEN粒徑減小到~400nm的納米研磨技術(shù)形成FEN的TriCor片劑。TriCor片劑的溶出率也用Jamzad,S.等,AAPS PharmSciTech 2006,7,E17所述方法和條件測量。在~15分鐘觀察到90%片劑溶出,明顯慢于CPG內(nèi)結(jié)晶的FEN所見溶出率。這證明納米多孔材料所含藥物活性物質(zhì)納米晶體的溶出率顯著增加。
實施例12
此實施例描述涵蓋廣泛孔徑范圍的剛性納米多孔介質(zhì)中的API結(jié)晶。已知2種多晶型的API非諾貝特在一定范圍孔徑(12nm-300nm的10個不同孔徑)的CPG和生物相容性煅制氧化硅中結(jié)晶。用熱解重量分析法(TGA)測定載藥量,并用差示掃描量熱法(DSC)研究納米晶體熔點和熔化焓。結(jié)晶性用X射線粉末衍射(XRPD)評價,而多晶型和結(jié)晶度用固態(tài)核磁共振(ssNMR)研究。
材料:非諾貝特(FEN)獲自西安順億生化科技公司。不同孔徑的二氧化硅(硅石)微粒獲自3種來源。膠態(tài)煅制二氧化硅獲自美國贏創(chuàng)(Evonik),材料符合歐洲藥典以及美國藥典和國家處方集要求。由孔徑~35nm的珠樣介孔顆粒組成??煽乜锥炔A?CPG)獲自密理博(Millipore),孔徑為300nm和70nm。CPG也獲自Prime Synthesis,孔徑為191.4nm、151.5nm、105.5nm、53.7nm、38.3nm、30.7nm、20.2nm和12.7nm。
實驗裝置:(1)少量(~0.25g)CPG(或)置于20L閃爍管中,產(chǎn)生約0.3cm的CPG床高和~3.1cm2的頂表面積。在此實施例中,制備0.25g待載以藥物的CPG能滿足分析目的。(2)完整CPG樣品中存在的孔體積隨后根據(jù)給定的孔體積/克CPG計算。制備60%重量/體積的非諾貝特乙酸乙酯溶液。然后,盡可能均勻地將與CPG中存在的孔體積等量的API溶液微量移液到閃爍管內(nèi)的CPG表面上。(3)移液后立即用金屬刮刀攪拌混合物,以盡可能弄濕更多CPG,并僅當(dāng)混合物出現(xiàn)干燥時停止。載藥CPG隨之再留在通風(fēng)櫥中24小時以連續(xù)蒸發(fā)過量溶劑。值得注意的是此方法不需要洗滌步驟。對于各孔徑,樣品一式三份制備。
X射線粉末衍射分析:用PANalytical X'Pert PRO衍射儀在45kV、40mA陽極電流下對所有樣品進行X射線粉末衍射(XRPD)。所述儀器具有PW3050/60標(biāo)準(zhǔn)分辨率測角器和PW3373/10Cu LFF DK241245X射線管。樣品置于反射模式的轉(zhuǎn)輪臺。入射光束路徑設(shè)置包括:索勒狹縫0.04rad,固定蔽光框10mm,可編程發(fā)散狹縫和固定1/2°防散射狹縫。衍射光束路徑設(shè)置包括:索勒狹縫0.04rad和可編程防散射狹縫。掃描設(shè)置為連續(xù)掃描:2θ角4-40°,步長.0167113°,每步時間31.115s。
差示掃描量熱法分析:用TA儀器(TA instruments)的Q2000儀器進行差示掃描量熱法(DSC)分析。樣品室中用流速設(shè)置成50ml/min的氮氣瓶維持惰性氣體環(huán)境。額外制冷系統(tǒng)(TA儀器的RCS 40)用于擴大可用溫度范圍到-40至400℃。盤和蓋與~5mg樣品一起使用。應(yīng)用10℃/min的加熱速度,將樣品從-20到180℃掃描。檢測給定樣品的熔化焓時,DSC曲線以各孔徑熔化溫度為中心的30℃作積分以捕獲完整熔化事件。
熱解重量分析:熱解重量分析(TGA)在來自TA儀器的Q500儀器上進行,所述儀器連接氮氣瓶以維持25mL/min流速,從而使樣品室保持在惰性氣體環(huán)境下。在來自TA儀器的鉑樣品盤上加載5-10mg樣品。使樣品在30℃平衡,隨后以10℃/min加熱到300℃。
固態(tài)核磁共振:固態(tài)核磁共振實驗在自制500MHz波譜儀上進行。將制備的樣品裝入裝有Vespel驅(qū)動和頂蓋的RevolutionNMR(美國柯林斯堡)4mm o.d.(60ul填充體積)ZrO2轉(zhuǎn)子。在4mm Chemagnetics三重共振(1H/13C/15N)魔角旋轉(zhuǎn)(MAS)探頭上獲得譜圖。13C天然豐度譜用交叉極化(CP)獲取,循環(huán)延遲為3秒,16,384-65,536共增加瞬變且旋轉(zhuǎn)頻率為9,000±3Hz。Hartam-Hahn匹配條件如下優(yōu)化:設(shè)置1H到50kHZ(γB1/2π),13C的正斜觸點脈沖(集中于58kHz)以及接觸時間1.5ms。所有數(shù)據(jù)用TPPM 1H去耦(100kHZ,1HγB1/2π)獲取。魔角用溴化鉀(KBr)調(diào)整,旋轉(zhuǎn)頻率為5kHZ(旋轉(zhuǎn)回波>11.5ms)。用固體金剛烷相對于DSS(0ppm)的40.49ppm(高頻共振)作為13C譜參照(并勻場,F(xiàn)WHM=4HZ)。
溶出試驗:遵循USP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計溶出試驗。溶解API百分比的分析用286nm處的內(nèi)置紫外-可見光譜完成。所用溶出緩沖液是.025M十二烷基硫酸鈉溶液(在水中溶解7.21克粉末狀SDS(西格瑪奧德里奇(Sigma Aldrich))并定容到1000mL)。樣品的溶出曲線用USP溶出儀2在37℃測定。該儀器在75RPM操作。樣品置入儀器之前,使900mL緩沖液達到平衡溫度。加入充足的API加載CPG樣品,從而溶液中的非諾貝特靶濃度為15μg/mL,處在預(yù)期的線性范圍內(nèi)。分析未破碎和破碎大尺寸非諾貝特的樣品作為比較。樣品獲取持續(xù)約29小時。
結(jié)果:選擇非諾貝特作為初步研究中的模型API。其水溶性較差,37℃下<1mg/mL[30]且有2個已知的多晶型,晶型I的熔點約80℃,亞穩(wěn)定型II的熔點約73℃。在加熱至約40℃的無定形非諾貝特中收集到亞穩(wěn)定型。選擇非諾貝特用于初始研究,因為其沒有多個穩(wěn)定多晶型;首先研究單一多晶型如何隨著不同晶體大小而變化是有利的。表1概括了供應(yīng)商提供的所用CPG和尺寸以及孔體積。
表1.供應(yīng)商提供的孔尺寸和多孔氧化硅體積
表2.多孔氧化硅粒子中加載的結(jié)晶非諾貝特
表2概括了通過XRPD和ssNMR測定的所有加載數(shù)據(jù)、熔點和多晶型觀察。通過應(yīng)用孔體積藥物溶液的方法實現(xiàn)了高載藥量。XRPD樣品中,由于無定形氧化硅基質(zhì)占樣品的大部分,有較大的無定形特征擾亂基線(待減去)。NMR是同位素選擇性的且對于放置API的基料不變,給出了采用13C CP MAS NMR來容易地探測結(jié)晶度和鑒定多晶型的方法。
20-300nm CPG中的非諾貝特顯示有高結(jié)晶API形成的干凈13C譜。DSC和XRPD數(shù)據(jù)表明在12nm CPG中不能結(jié)晶非諾貝特,表明無定型(見下)。研究文獻發(fā)現(xiàn),已報道對于有限空間內(nèi)結(jié)晶孔直徑應(yīng)是分子直徑的至少20倍。非諾貝特的估計分子大小是0.98-1.27nm。因為比非諾貝特直徑小20倍,被推定為X射線粉末衍射結(jié)果中12nm CPG不顯示結(jié)晶非諾貝特的原因。假設(shè)在緩慢結(jié)晶條件下,晶體能在分子直徑20倍以下的孔徑中形成,這可解釋12nm樣品內(nèi)觀察到的寬(即無定形相)和窄(即結(jié)晶)13C共振組合。
用XRPD鑒定晶型:除了不顯示結(jié)晶度的12nm CPG中的非諾貝特,在相同尺寸CPG和不同尺寸CPG試驗中,所有樣品都顯示同一XRPD峰型。圖10A是大尺寸非諾貝特的掃描,圖10B顯示單一代表性尺寸53nm CPG的所有3個試驗中的XRPD掃描。顯見晶體形式在給定孔徑的試驗中一致,這也在所有其它孔徑中觀察到。圖10C顯示3個代表性CPG尺寸(191、53和70nm)及掃描的疊加,其在不同孔徑中顯示相同模式。應(yīng)注意,在所有CPG尺寸疊加中,的背景信號不同于CPG,這是預(yù)期到的。已報道結(jié)晶非諾貝特I型在12°(2θ)、14.5°(2θ)、16.2°(2θ)、16.8°(2θ)和22.4°(2θ)處有理論衍射圖主峰。所有納米晶體非諾貝特樣品作為I型的特性能通過匹配峰和其沒有他峰位置來確認(rèn)。所有非諾貝特加載多孔氧化硅粒子的13C交叉極化MAS NMR譜圖用于鑒定無定形或結(jié)晶非諾貝特且能鑒定存在的結(jié)晶相是I型還是II型。所有13C MAS NMR譜描述高結(jié)晶非諾貝特(I型),線寬為60-85Hz。20-300nm孔徑范圍內(nèi)二氧化硅粒子的各向同性化學(xué)位移數(shù)據(jù)顯示沒有結(jié)構(gòu)無序跡象的相同譜。分辨率略微下降(13C譜線從300到20nm增寬)是由于表面無序隨著納米晶體變得越來越小而增加(即表面相比納米晶核)。
測量大尺寸非諾貝特晶體的熔點,得到81.6±0.2°。圖11顯示各CPG孔徑中結(jié)晶的非諾貝特代表性試驗的DSC掃描疊加。熔點溫度降低時能發(fā)現(xiàn)個體尖峰隨著CPG孔徑減少而左移。試驗中未發(fā)現(xiàn)雙峰,表明該方法成功抑制任何表面晶體的形成。
測試溶出曲線,并示于圖15A-15B。如圖13所示,溶出曲線增強最多的納米晶體非諾貝特在基質(zhì)中出現(xiàn)。相較破碎的大尺寸非諾貝特,顯示的溶出率增加大致10倍。22.5分鐘達到>80%溶出,而破碎的大尺寸非諾貝特在295.5分鐘達到>80%溶出。限于20-30nm CPG的非諾貝特納米晶體的曲線與破碎的大尺寸曲線緊密一致,表明在小孔徑下擴散阻力可能對提高溶出率很重要。相較大尺寸的破碎和未破碎非諾貝特晶體,大于30nm CPG中的納米晶體顯示在所有研究時間點的溶出都得到改善。溶出曲線能根據(jù)廠商歸入兩組。70nm和300nm(密理博CPG)限制的非諾貝特納米晶體是之后增強次高的,并顯示所預(yù)期的孔/晶體尺寸越小溶出越快。限于其它孔徑(Prime Synthesis CPG)的非諾貝特納米晶體都具有極類似但仍改善的溶出曲線,沒有孔徑帶來的可辨別趨勢。與兩種CPG在孔隙幾何形狀和扭轉(zhuǎn)上的差異可能促成研究中所見的溶出率改進方面的差異。
實施例13
此實施例描述用非諾貝特加載可控孔度玻璃(CPG)的連續(xù)兩步法:在可控孔度玻璃孔內(nèi)形成結(jié)晶固體非諾貝特而使可控孔度玻璃外表面基本沒有晶體;和形成后晶體生長以增加API加載。使用孔徑為191.4nm、151.5nm、105.5nm、53.7nm和38.3nm的可控孔度玻璃。
圖9所示工藝用于使非諾貝特晶體形成和生長。第一階段由非諾貝特加載到孔中和在可控孔度玻璃孔內(nèi)結(jié)晶組成。簡而言之,將可控孔度玻璃和60%重量/體積的非諾貝特的乙酸乙酯溶液加入混合懸浮混合產(chǎn)品排除(MSMPR)裝置,所得懸液在MSMPR裝置中混合以加載。經(jīng)過足以在CPG孔內(nèi)浸透非諾貝特的一段時間后,已浸透的CPG經(jīng)過濾從MSMPR裝置中移出,洗滌以去除CPG表面上的非諾貝特,并結(jié)晶CPG孔內(nèi)的非諾貝特。第二階段由第一階段在CPG孔內(nèi)所形成晶體的生長組成。簡而言之,將孔內(nèi)有結(jié)晶非諾貝特的可控孔度玻璃和非諾貝特過飽和溶液加入第二混合懸浮混合產(chǎn)品排除裝置。第二MSMPR裝置維持在適合晶體生長而非自發(fā)成核的條件下。所用非諾貝特過飽和溶液的濃度不在非諾貝特自發(fā)成核所需亞穩(wěn)區(qū)內(nèi)。因此,發(fā)生孔內(nèi)晶體生長,而CPG外表面不形成晶體。晶體生長后,從第二MSMPR裝置取出孔內(nèi)有結(jié)晶非諾貝特的可控孔度玻璃,過濾,洗滌并干燥。進行僅由上述第一階段組成的一步法作為對照。
相較一步法,兩步法產(chǎn)生更高API重量百分比和相對加載百分比。表3顯示理論最大重量百分比及一步法和兩步法的實際重量百分比。兩步法的相對加載百分比高于約80%,而一步法的加載效率是約50%-約70%。
表3.可控孔度玻璃(CPG)粒子中加載的結(jié)晶非諾貝特