本發(fā)明涉及Ⅱ型糖尿病治療領(lǐng)域，特別涉及一種葡糖激酶小分子活化劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
葡糖激酶（GK）在調(diào)節(jié)血糖平衡過程中發(fā)揮著重要的作用，其活性的增強能夠降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，今年來越來越多的研究表明，葡糖激酶小分子活化劑將成為治療Ⅱ型糖尿病的一個重要調(diào)節(jié)藥。
GK在糖代謝與胰島β細胞胰島素分泌過程中發(fā)揮著重要作用，其活性下降與糖代謝紊亂密切相關(guān)，改善其活性可逆轉(zhuǎn)糖尿病的某些代謝活性劑（GKA）將成為治療Ⅱ型糖尿病的一個重要調(diào)節(jié)物。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了被認為具有通過葡糖激酶小分子活化劑而治療糖尿病的臨床用途的氮雜吲哚化合物，還認為，本發(fā)明的化合物提供了本領(lǐng)域中存在的某些其他葡糖激酶小分子活化劑相比的效力改進。
本發(fā)明提供了式A的化合物：
以下結(jié)構(gòu)式的化合物：
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本發(fā)明提供了用作葡糖激酶小分子活化劑的式A的化合物或其藥用鹽，另外，本發(fā)明還提供了式A的化合物的制備方法。
本發(fā)明的化合物A的反應(yīng)路線如下所示：
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其制備步驟包括：鄰氯甲苯（1）與草酰單甲酯乙酰氯反應(yīng)后，經(jīng)酸化得到化合物2-（3-氯-4-甲基苯基）-2-氧代乙酸（2），2-（3-氯-4-甲基苯基）-2-氧代乙酸（2）在水合肼中脫去羰基后，與甲醇反應(yīng)得到4-甲基-2-氯苯乙酸甲酯（3），4-甲基-2-氯苯乙酸甲酯（3）與碘乙基環(huán)戊烷、二異丙基氨基鋰、1,3-二甲基丙撐脲在THF的溶劑中反應(yīng)得到化合物4，化合物4與碳酸鉀在甲醇中于室溫下反應(yīng)后，與二甲基甲醇胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶在溶劑DMF中反應(yīng)得到化合物5，化合物5與（3-甲基吡啶-2-基）氨基甲酸叔丁酯和正丁基鋰在THF或DMF溶劑中反應(yīng)后，與三氟乙酸反應(yīng)得到化合物6，化合物6與六亞甲基四胺和乙酸得到化合物A。
由（1）制備(2)，乙?；噭┻x自草酰單甲酯乙酰，反應(yīng)溶劑選自氯仿、乙腈，反應(yīng)溫度為20～30℃；由（2）制備（3）時，2-（3-氯-4-甲基苯基）-2-氧代乙酸與甲醇摩爾比為1:1~1:1.5；由（3）制備（4）時，4-甲基-2-氯苯乙酸甲酯分別與碘乙基環(huán)戊烷和二異丙基氨基鋰的摩爾比均為1:1:1~1:1.6:1.6，反應(yīng)溫度為-78℃；由（4）制備（5）時，（4）與二甲基甲醇胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶的摩爾比分別是1:1~1:3、1:1~1:1.6、1:0.2~1:1.2；由（5）制備（6）時，（5）與（3-甲基吡啶-2-基）氨基甲酸叔丁酯的摩爾比為1:1~1:1.2；反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、DMF；由（6）制備化合物A時，化合物A與烏洛托品的摩爾比為1:0.2~1:1；萃取劑為飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯的混合溶液，體積比為1:0.5~1:2。
具體實施實例
以下結(jié)合實例對本發(fā)明進行更詳細的描述，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1：2-（3-氯-4-甲基苯基）-2-氧代乙酸的制備
鄰氯甲苯（1）5.00g (0.040mol)、草酰單甲酯乙酰氯5.88g (0.048mol)、AlCH36.4g (0.048mol)的于氯仿（50ml）中常溫攪拌5h后，濃縮反應(yīng)液，然后加入KOH/EtOH (2.69g/50mL)在60 ℃攪拌4h后，滴加濃鹽酸至體系PH=7，常溫攪拌2h后，用50mL乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，分液，有機相用25mL×2飽和食鹽水洗滌，合并有機相，旋蒸，得到油狀物6.28g，收率為79.1%。
實施例2：4-甲基-2-氯苯乙酸甲酯的制備
2-（3-氯-4-甲基苯基）-2-氧代乙酸5.0g(0.025mol)、2.8g KOH于水合肼（20mL）80℃攪拌12h后，反應(yīng)體系降至室溫，加入甲醇5mL和乙酰氯2.36g(0.030mol)，常溫攪拌4h后，用30mL氯仿萃取反應(yīng)液，分液，有機相用15mL×2飽和食鹽水洗滌，合并有機相，旋蒸，得到油狀物4.28g，收率為86.2%。
實施例3：化合物4的制備
4-甲基-2-氯苯乙酸甲酯5.0g、碘乙基環(huán)戊烷5.60g(0.025mol)、二異丙基氨基鋰2.68g(0.025mol)于1,3-二甲基丙撐脲/THF(30mL/20mL)的溶劑中在-78℃條件下反應(yīng)3h后，用甲醇（30mL）淬滅，加入50mL氯仿萃取反應(yīng)液，分液，有機相用25mL×2飽和食鹽水洗滌，合并有機相，旋蒸，得到油狀物6.23g，收率為88.5%。
實施例4：化合物5的制備
化合物4 5g(0.018mol)和碳酸鉀7.46g（0.054mol）于甲醇（50mL）室溫攪拌3h后，抽濾，濃縮濾液得到的樣品與二甲基甲醇胺2.16g（0.036mol）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺3.35g (0.022mol)和4-二甲氨基吡啶1.22g(0.010mol)在溶劑DMF(100mL)室溫攪拌5h后，濃縮反應(yīng)液，加入50mL水?dāng)嚢?，再加?0mL氯仿萃取，分液，有機相用25mL×2飽和食鹽水洗滌，合并有機相，旋蒸，得到油狀物4.18g，收率為74.9%。
實施例5：化合物6的制備
將（3-甲基吡啶-2-基）氨基甲酸叔丁酯5g (0.024mol) 溶于無水四氫呋喃30mL中，將體系降溫至0℃，緩慢滴加n-BuLi 10mL (1mol/L)，保持?jǐn)嚢韬腕w系0℃。待體系變得渾濁，將7.4g (0.024mol)的化合物5溶于THF（10mL）后，滴入反應(yīng)體系，并加入5 mL的三氟乙酸，0℃攪拌30min后，向體系加入甲醇淬滅反應(yīng)，再加入30mL的飽和碳酸氫鈉溶液和30mL的乙酸乙酯萃取，分液；上層有機相再用15mL×2飽和食鹽水洗滌，合并有機相，旋蒸，得到的化合物6為類白色固體6.38g，收率為78.8%。
實施例6：化合物A的制備
將化合物6.5g (0.015mol) 和烏洛托品0.1g (0.0007mol) 溶于30mL乙酸中，在回流條件下，發(fā)生Duff反應(yīng)。待反應(yīng)6h后，反應(yīng)體系于70℃下減壓濃縮除去部分乙酸。待無液體流出，向體系加入50mL的飽和碳酸氫鈉溶液和50mL的乙酸乙酯萃取，分液；上層有機相再用30mL×2飽和食鹽水洗滌，合并有機相，旋蒸，得到的化合物A為白色固體4.11g，收率為74.4%。