本申請是以下申請的分案申請：申請日：2010年12月15日；申請?zhí)枺?01080057116.9(pct/ep2010/069758)；發(fā)明名稱：“n-單氟烷基莨菪烷的制備方法”。

本發(fā)明涉及一種使用氟烷基碘化物或氟烷基磺酸酯合成n-單氟烷基莨菪烷的改進方法。本發(fā)明還提供使用該方法制備非放射性的莨菪烷中間體fp-cit，及其后續(xù)轉(zhuǎn)化為¹²³i-標記的放射性藥物datscan^tm(¹²³i-氟潘)。本發(fā)明還提供了氟烷基碘化物或氟烷基磺酸酯在本發(fā)明的烷基化方法中的用途。

背景技術(shù)：

datscan^tm(¹²³i-氟潘或¹²³ifp-cit)由如下制備[neumeyer等，j.med.chem.,37,1558-1561(1994)]:

所述三烷基錫非放射性前體snfp-ct如下由正-β-cit制備[neumeyeretal,j.med.chem.,37,1558-1561(1994)]:

chi等，[j.org.chem.,52,658-664(1987)]描述了一種將酰胺和胺類n-氟烷基化的方法。所描述的化學(xué)方法為非放射性的方法，但其設(shè)計為可經(jīng)適當(dāng)調(diào)整而用于合成相應(yīng)的¹⁸f標記的類似物。螺哌隆用作酰胺n-烷基化的酰胺的例子，而苯基哌嗪用作胺n-烷基化的胺的例子。該路徑使用如下步驟：

(i)氟化碘置換三氟甲磺酸鹵代烷基酯(即三氟甲基磺酸酯)，生成氟烷基鹵化物；

(ii)通過得自步驟(i)的氟烷基鹵化物將酰胺/胺n-烷基化。

chi等僅使用氟烷基溴化物進行胺的n-烷基化。

shiue等[j.lab.comp.radiopharm.,24,55-64(1987)]描述了如下的[¹⁸f]-氟烷基鹵化物的合成方法：

制得的[¹⁸f]-氟烷基鹵化物用來將螺哌隆、normetazocine和勞拉西泮n-烷基化。

teng等[nucl.med.biol.,17(8),811-817(1990)]描述了如下示出的sch類似物的合成方法：

teng中的化合物2a為非放射性的(¹⁹f)衍生物，其通過利用1-溴-3-氟丙烷將r＝h的化合物n-烷基化而制備。teng中的化合物2b為放射性的(¹⁸f)衍生物，其通過利用3-[¹⁸f]氟-1-碘-丙烷將該r＝h的化合物n-烷基化而制備。

lannoye等[j.med.chem.,33,2430-2437(1990)]制備了多巴胺d-受體拮抗物雷氯必利的n-氟烷基類似物。使用的烷基化試劑為1-溴-3-氟丙烷和1-溴-2-氟乙烷。halldin等[nucl.med.biol.,18(8),871-881(1991)]公開了n-氟烷基水楊酰胺的制備方法。所述n-氟烷基水楊酰胺如雷氯必利和依替必利，其具有n-(ch2)n^yf取代基，其中n為2或3，且y為18或19。該合成方法利用溴-氟代烷br-(ch2)n^yf將仲胺取代基n-烷基化。

swahn等[j.lab.comp.radiopharm.,38,675-685(1996)]公開了分別使用1-溴-3-氟丙烷和1-溴-2-氟乙烷n-烷基化正-β-cit合成fp-cit和相應(yīng)的n-(2-氟乙基)類似物(cit-fe)的方法。

lundkvist等[nucl.med.biol.,24,621-627(1997)]通過使用¹⁸f-(ch2)3-br對正-β-cit進行n-烷基化制備¹²³i-氟潘的¹⁸f-標記類似物，其中所述¹⁸f放射標記位于n-氟丙基基團。

stehouwer等[j.med.chem.,48,7080-7083(2005)]如下制備n-氟烷基呋喃-取代的莨菪烷：

yu等[bioorg.med.chem.,16,6145-6155(2008)]如下制備n-氟烷基異喹啉甲酰胺衍生物，通過使用氫化鈉和1-溴-3-氟丙烷或1-溴-2-氟乙烷將仲酰胺n-烷基化。

然而，由于1-溴-3-氟丙烷(bfp)和相關(guān)的化學(xué)品會消耗臭氧層，因此現(xiàn)在全世界都禁止這類化學(xué)品的進出口。因此，需要包括n-氟烷基取代基的藥物和成像試劑的可代替的可行合成方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

常規(guī)的n-單氟烷基莨菪烷的合成途徑采用式br-(ch2)n^yf的溴-氟代烷烴，其中n為2或3，且y為18或19。本領(lǐng)域似乎存在偏見，偏向于使用溴化合物，而不使用碘類似物。相信產(chǎn)生這種偏見的邏輯思路是認為對于簡單的烷基化(如沒有空間位阻的伯胺)，當(dāng)使用如碘代烷烴的反應(yīng)性烷基化試劑時，將形成過度烷基化的產(chǎn)物(如季銨鹽)。因此，存在這樣的偏見，認為在簡單烷基化中應(yīng)該使用溴代烷烴，因為溴代烷較低的反應(yīng)性能可更好地控制烷基化的程度。

這種溴-氟代烷烴的問題在于它們被認為會耗盡臭氧層。因此，相關(guān)管理機構(gòu)逐漸不接受使用它們，當(dāng)然不會被有環(huán)境意識的藥品和化學(xué)品廠商使用。因此，它們的商業(yè)可利用性正逐漸被廢止，也不再合適繼續(xù)使用它們。然而，仍存在包括這種n-單氟烷基莨菪烷的藥物和/或成像試劑產(chǎn)品。

本發(fā)明提供了一種繼續(xù)生產(chǎn)這些所需要的藥物和/或成像試劑產(chǎn)品的解決方案，所述方案避免了使用那些耗盡臭氧層的化學(xué)品。bfp為第1類臭氧層耗盡劑，其odp為0.02-0.7(相對cfc-11，其參考值為1)。3-氟-1-碘-丙烷(fip)具有127℃的沸點[j.org.chem.,121,748-749(1956)]，所以比bfp(沸點98-101℃)揮發(fā)性弱。在蒙特利爾協(xié)議(montrealprotocol，該協(xié)議致力于減少使用臭氧層耗盡劑)中的臭氧層耗盡劑列表包括有機分子，通常為烷基鹵化物，含有氟、氯或溴。最重要的過程(關(guān)于臭氧層耗盡)是原子氯和溴對臭氧層的催化破壞。這些元素的主要來源是cfc化合物(氟利昂)和哈龍(氟溴化合物)。然而沒有列出包含碘的化合物，這是本發(fā)明的含碘烷基化試劑的一個優(yōu)點。

可預(yù)期本發(fā)明的烷基化試劑和方法相比利用溴代烷烴的現(xiàn)有技術(shù)將獲得更快的n-烷基化。另外，對于越不易于進行烷基化的胺，本發(fā)明的方法越是可能對其提供改進。

具體實施方式

在第一方面，本發(fā)明提供了一種式(iiia)的n-單氟烷基莨菪烷的制備方法：

該方法包括:

(i)提供包含式(iii)的胺的前體：

(ii)在合適的溶劑中，在存在堿且任選存在碘離子鹽下，利用式f-(ch2)mx的烷基化試劑烷基化所述前體，以生成式(iiia)的n-單氟烷基莨菪烷，

其中：

m為2、3或4；且

x為i或oso2r^a,其中r^a為c1-4烷基、c1-4全氟烴基或c5-8芳基。

式(iii)的前體在本領(lǐng)域中稱為n-正-β-cit。

術(shù)語“堿”具有其常用的化學(xué)含義。優(yōu)選的堿為有機堿。優(yōu)選的有機堿為三乙胺。

術(shù)語“碘離子鹽”意為碘離子和堿金屬的離子鹽，優(yōu)選碘化鈉或碘化鉀，或碘化季銨(如碘化四丁基銨)。優(yōu)選的該種鹽為碘化鈉或碘化鉀，最優(yōu)選為碘化鉀。

選擇適用于步驟(ii)的烷基化反應(yīng)的溶劑，以使所述前體和烷基化試劑在所選溶劑中都可溶解，且該溶劑在堿存在下穩(wěn)定。優(yōu)選的這類溶劑包括甲苯和dmf(二甲基甲酰胺)，和相關(guān)溶劑或它們的混合物。包括酮或酯功能基團的溶劑最不優(yōu)選。

當(dāng)x為-oso2r^a，且r^a為c5-8芳基，合適的該芳基基團包括第4位具有取代基的苯基基團，所述取代基選自甲基(對甲苯磺酸基或-ots)、溴(對溴苯磺酸基或-obs)和硝基(對硝基磺酸基或-ons)。

說明書畫出了式(iiia)的莨菪烷和式(iii)的前體結(jié)構(gòu)，但沒有示出其立體化學(xué)。這些結(jié)構(gòu)式包括示出化學(xué)結(jié)構(gòu)的所有同分異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。

優(yōu)選的實施方案

第一方面的前體優(yōu)選為合成的。術(shù)語“合成”具有該術(shù)語常用的含義，即人工制備，與從天然來源(如從哺乳動物體)分離得到的相反。這樣的化合物具有可以完全控制其生產(chǎn)和雜質(zhì)含量的優(yōu)點。

對于第一方面的烷基化試劑，m優(yōu)選為2或3，最優(yōu)選3。當(dāng)x為-oso2r^a,r^a優(yōu)選選自-ch3(甲磺酸基，-oms)、-cf3(三氟甲磺酸基-otf)或c6h4ch3(甲苯磺酸基或-ots)。該種情況下，所述烷基化試劑分別為甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。

所述烷基化試劑優(yōu)選為f-(ch2)mi，m的優(yōu)選值如上定義。因此，最優(yōu)選的烷基化試劑為f-(ch2)3i。

在現(xiàn)有技術(shù)中，烷基化n-正-β-cit需要使用碘化鉀來催化采用1-溴-3-氟丙烷的烷基化，同時在甲苯中加熱。采用3-氟-1-氟-丙烷使得可以使用較溫和的反應(yīng)條件，但仍不會過度烷基化。當(dāng)x為i時，優(yōu)選在沒有碘離子鹽下實施第一方面的方法，這簡化了步驟。

在式(iiia)中，優(yōu)選的m值如上定義，因此m最優(yōu)選為3。當(dāng)m＝3時，式(iiia)的產(chǎn)物為fp-cit或氟潘。制備式(iiia)化合物的優(yōu)選烷基化試劑如上定義，因此最優(yōu)選的烷基化試劑為f-(ch2)3i。

正-β-cit可通過neumeyer等[j.med.chem.,37,1558-1561(1994)]的方法制備。其也可購自abxgmbh，heinrich-glaeser-strasse10-14d-01454radeberg,germany。

當(dāng)x＝i，式f-(ch2)mx的烷基化試劑可購自apolloscientific(whitefieldrd,bredbury,stockport,cheshiresk62qr,usa)和synquestlaboratories,inc.(pobox309,alachua,fl32616-0309,usa)。它們也可通過chi等[j.org.chem.,52,658-664(1987)]的方法，由相應(yīng)的三氟甲磺酸酯f-(ch2)motf(其中tf為三氟甲磺酸基)制備。氟化醇f-(ch2)moh可購自sigma-aldrich，并且通過標準的技術(shù)能容易地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的磺酸酯。

幾種式f-(ch2)moso2r^a的磺酸酯烷基化試劑也可通過商業(yè)獲得。這些磺酸酯也可通過標準的方法制備，如參見《march’sadvancedorganicchemistry(march高級有機化學(xué))》(第五版，m.b.smith和john，wiley&sons2001,1687頁)。該教科書中總結(jié)了這些磺酸酯的制備方法。

在第二方面，本發(fā)明提供了一種式(iv)的三烷基錫放射性碘化前體的制備方法：

其中所述方法包括：

(i)實施第一方面的方法，以生成式(iiia)的n-單氟烷基胺產(chǎn)物；

(ii)在存在合適的催化劑下，將得自步驟(i)的式(iiia)的化合物與sn2r^b6反應(yīng)，以生成所需的式(iv)的放射性碘化前體；

其中m如第一方面中定義，且

每個r^b獨立地為c1-4烷基。

對于第二方面的方法，m和其各優(yōu)選的方面如在第一方面中定義。

如在以下第三方面描述，式(iv)的有機金屬前體可用于制備放射性藥物。

優(yōu)選的r^b基團為甲基和丁基，更優(yōu)選甲基。六甲基二錫可購自sigmaaldrich。六丁基二錫可購自merckschuchardt&chemos。有機錫前體的制備和用于放射性碘化的應(yīng)用已經(jīng)在bolton[j.lab.comp.radiopharm.,45,485-528(2002)]和ali等[synthesis,423-445(1996)]中描述。

在式(iv)中，m優(yōu)選為3，且r^b優(yōu)選甲基，這樣式(iv)的化合物為snfpct：

在第三方面，本發(fā)明提供了如第一方面定義的式(ⅰ)或式(ii)的化合物在第一方面制備方法中作為前體的用途。

對于第三方面的用途，式(ⅰ)或式(ii)的化合物及其優(yōu)選方面如在第一方面中定義。

在第三發(fā)明，本發(fā)明提供了一種式(iiib)的放射性碘化莨菪烷的制備方法：

其中所述方法包括：

(a)實施第一方面的方法，以生成式(iiia)的n-單氟烷基胺產(chǎn)物；

(b)實施第二方面的方法，以獲得式(iv)的放射性碘化前體；

(c)在合適的氧化試劑存在下，將得自步驟(b)的式(iv)的三烷基錫前體與供給的放射性碘化物[^xi]-碘化物反應(yīng)，以生成所需的式(iiib)的產(chǎn)物；

其中^xi為¹²⁴i或¹²³i。

第三方面中m的優(yōu)選值如在第一方面中定義。在式(iiib)中，^xi優(yōu)選為¹²³i，更優(yōu)選^xi為¹²³i且m為3，這樣式(iiib)的放射性碘化化合物為¹²³i-氟潘。

式(iiib)的放射性碘化莨菪烷優(yōu)選連同生物相容的載體介質(zhì)一起作為藥物組合物提供。術(shù)語“生物相容的載體介質(zhì)”為流體，特別是液體，其中標記的化合物懸浮或溶解于其中，使得組合物具有生理耐受性，即可給予哺乳動物體，而沒有毒性或過度的不適。所述生物相容的載體介質(zhì)適宜為可注射的載體液體，如：用于注射的無菌無熱源的水；水溶液，如鹽水(其可有利地平衡，以使注射用的終產(chǎn)物為等滲的或非低滲的)；一種或多種張力調(diào)節(jié)物質(zhì)的水溶液(如血漿陽離子和生物相容抗衡離子的鹽)，糖(如葡萄糖或蔗糖)，糖醇(如山梨糖醇或甘露糖醇)，二元醇(如丙三醇)或其它非離子多元醇物質(zhì)(如聚乙二醇、丙二醇等)。所述生物相容的載體介質(zhì)也可包括如乙醇的生物相容的有機溶劑。所述有機溶劑用于溶解更多的親脂化合物或成分。所述生物相容的載體介質(zhì)優(yōu)選為用于注射無熱源的水，等滲的鹽水或乙醇水溶液。所述乙醇水溶液可具有一定的組成，但對于最終組合物優(yōu)選5-10％的乙醇。如上所述，用于靜脈注射時所述生物相容的載體介質(zhì)的ph值適宜在4.0到10.5的范圍內(nèi)。對于本發(fā)明¹²³i標記的放射性藥物，所述生物相容的載體介質(zhì)的ph值適宜為4.5到8.5，優(yōu)選4.6到8.0,最優(yōu)選5.0到7.5。

本發(fā)明的放射性藥物組合物適宜包含在臨床級別的注射器或容器中提供。所述注射器或容器密封提供，適合進行利用皮下注射針頭單次或多次穿刺(如帶隔墊的鉗口密封瓶(crimped-onseptumsealclosure))，同時保持無菌。這樣的容器可包括單一劑量(一個“單位劑量”)或多個患者劑量。合適的容器包括密封瓶，所述密封瓶能夠保持無菌和/或放射性物質(zhì)操作安全，同時允許利用注射器加入和抽出溶液。優(yōu)選的這類容器為隔墊密封的管型瓶(aseptum-sealedvial)，其中氣密性密封采用外密封層(通常為鋁箔)進行鉗口密封。該容器的附加優(yōu)點是，如果需要例如改變頂部空氣或給溶液脫氣，所述密封仍可保持真空。

當(dāng)放射性藥物以多劑量容器提供，優(yōu)選的這類容器包括單一的大管型瓶(如容積10到30cm³)，其包含足夠用于多個患者劑量的放射性藥物。因此在該大管型瓶(bulkvial)所含制劑的使用期限內(nèi)，可在不同的時間間隔抽出單位患者劑量到臨床級注射器中，以適應(yīng)臨床情況。

因此，設(shè)計成包含單個人劑量或“單位劑量”的放射性藥物注射器優(yōu)選為一次性注射器或其它適于臨床用途的注射器。該注射器可任選地提供有注射器防護罩(shield)以保護操作者免受放射性劑量危害。合適的這類放射性藥物防護罩在本領(lǐng)域為公知，且不同的設(shè)計為可商業(yè)可得，優(yōu)選包括鉛或鎢。

所述放射性藥物組合物可任選進一步包括附加成分，如抗菌性防腐劑、ph調(diào)節(jié)試劑或填充劑。術(shù)語“抗菌性防腐劑”意為抑制潛在有害微生物(如細菌、酵母或霉菌)生長的試劑。取決于劑量地，所述抗菌性防腐劑也可顯示一些抗菌性質(zhì)。本發(fā)明的抗菌性防腐劑的主要功能為抑制任何該微生物在所述放射性藥物組合物中生長。合適的抗菌性防腐劑包括對羥基苯甲酸酯類(即對羥苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯或其混合物)、苯甲醇、苯酚、甲酚、溴化十六烷基三甲銨和乙汞硫水楊酸鈉。優(yōu)選的抗菌性防腐劑為對羥基苯甲酸酯類。

術(shù)語“ph調(diào)節(jié)試劑”是指一種化合物或多種化合物的混合物，其用來保證放射性藥物組合物的ph值在給予人類或哺乳動物保持在容許的界限內(nèi)(大約ph4.0到8.5)。合適該ph調(diào)節(jié)試劑包括藥學(xué)可接受的緩沖液，如兩性離子緩沖液、磷酸鹽緩沖液或tris(即三羥甲基氨基甲烷)；和藥學(xué)可接受的堿，如碳酸鈉、碳酸氫鈉或其混合物。對于¹²³i-fp-cit，優(yōu)選的緩沖液為磷酸鹽緩沖液。

術(shù)語“填充劑”是指藥學(xué)可接受的增量試劑，其在產(chǎn)品生產(chǎn)中可使原料處理容易。合適的填充劑包括無機鹽，如氯化鈉；和水溶性的糖或糖醇，如蔗糖、麥芽糖、甘露醇或海藻糖。

本發(fā)明中放射性藥物可在無菌生產(chǎn)條件下制備，以生成需要的無菌無熱源產(chǎn)物。也可在非無菌條件下制備該放射性藥物，最后才進行滅菌，如使用γ射線、高壓滅菌、干燥加熱、膜過濾(有時稱為過濾滅菌)或化學(xué)處理(如利用環(huán)氧乙烷)進行滅菌。

在第四方面，本發(fā)明提供了式f-(ch2)mx的化合物在制備如下任一種化合物中作為烷基化試劑的用途：

(i)如在第一方面定義的式(iiia)的化合物；

(ii)如在第二方面定義的式(iv)的化合物；

(iii)如在第三方面定義的式(iiib)的化合物；

其中m和x如在第一方面中定義。

對于第四方面的用途，m、x和其優(yōu)選的方面如在第一方面中定義；式(iv)的化合物的優(yōu)選方面如在第二方面中定義；且式(iiib)化合物的優(yōu)選方面如在第三方面中定義。

在第四方面，式f-(ch2)mx的化合物優(yōu)選在如第一，第二和第三方面描述的制備方法中用作烷基化試劑。

在第五方面，本發(fā)明提供如在第一方面中定義的式(iii)的胺在第一方面的制備方法中作為前體的用途。

本發(fā)明由下述非限制性的實施例詳細舉例說明。實施例1顯示在n-烷基化n-正-β-cit中，3-氟-1-碘丙烷獲得的產(chǎn)量至少與1-溴-3-氟丙烷的產(chǎn)量相當(dāng)。

實施例1；采用3-氟-1-碘丙烷合成fp-cit的替代方法

將n-正-β-cit(0.33mmol,123mg)溶于甲苯(20ml/gram，約2ml)中。加入3-氟-1-碘丙烷(0.43mmol,81mg)和三乙胺(0.45mmol,45mg)到該溶液中。在惰性氣氛(氬/氮氣)下，加熱回流反應(yīng)混合物。該反應(yīng)6小時后基本完全(薄層層析法檢驗，用己烷-二乙醚-三乙胺稀釋硅膠tlc板)。真空干燥去除溶劑，用乙醚(6ml)處理粗產(chǎn)物，并通過hplc分析醚相(反相c18，乙腈-水-磷酸鹽梯度緩沖液，以230nm的uv探測)。所述粗產(chǎn)物包含87％區(qū)域的符合需要的fp-cit。