氟代烷基磺酸烷基酯的烷基化的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明一般涉及化學技術領域且特定涉及用氟代烷基磺酸烷基酯制備活性藥物 成分（API)或其中間體的工藝。特別地，本發(fā)明涉及制備化合物的工藝，包括親核試劑在堿 存在下與氟代烷基磺酸烷基酯反應的步驟。本發(fā)明還涉及制備氟代烷基磺酸烷基酯的工 藝。本發(fā)明進一步涉及堿在含氟代烷基磺酸烷基酯的化學反應中的應用。本文所述工藝和 應用適合制備化合物、反應物或其中間體，特別適合制備API或反應物，例如依維莫司和用 于其制備的反應物或試劑。
【背景技術】
[0002] 磺酸酯用于合成有機化學，因為其在置換反應中對親核試劑有高活性。典型磺酸 酯離去基團的示例是三氟甲基磺酸酯基團，其中極高負電性氟原子使得陰離子離去基團特 別穩(wěn)定。原則上，任何氟化烷基磺酸酯例如三氟乙基磺酸酯、九氟丁基磺酸酯等也能用作高 活性離去基團。
[0003] 三氟甲基磺酸酯基團（CF3S03 ;也稱為三氟甲磺酸酯）能同時發(fā)揮惰性陰離子和 極佳的離去基團的作用，因而對合成有機化學特別有價值。陰離子的相對較好可及性、安 全性和穩(wěn)定性增加了三氟甲基磺酸酯基團作為合成有機化學中離去基團的有效性。一種 將三氟甲基磺酸酯基團引入醇的常用試劑是高活性三氟甲磺酸酐（(CF3S02)20)，其能通過 介導的三氟甲基磺酸脫水來制備（Hendrickson J. B.，Sternbach D. D.，Bair K. W.，Acc Chem Res, 1977, 10, 306)。
[0004] 氟代烷基磺酸烷基酯特別是三氟甲基磺酸酯（也稱為三氟甲磺酸酯）能用 多種過程制備。例如，通過醇與合適氟代烷基磺酸酐反應能獲得氟代烷基磺酸烷基酯 (Hendrickson J. B.，Sternbach D. D.，Bair K. W.，Acc Chem Res, 1977, 10, 306) 〇
[0005] 氟代烷基磺酸烷基酯還能用于合成用作活性藥物成分的化合物。僅舉兩例，依維 莫司和佐他莫司（Umirolimus)(商品名Bk)limusK )能用氟代烷基磺酸酯化學制備。依維 莫司（RAD-001)即式⑴的40-0-(2-羥基）-乙基-雷帕霉素，是雷帕霉素（西羅莫司）合 成衍生物，其是由吸濕鏈霉菌（Streptomyces hygroscopicus)生成的已知大環(huán)內酯類抗生 素。依維莫司是抑制胞內mT0R("哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白"）的免疫抑制和抗癌藥物。 其通過與胞內受體FKBP12 (FK506結合12)相互作用和調節(jié)翻譯特定的mRNA來發(fā)揮效應。 依維莫司由諾華（Novartis)以商品名Zortress% (美國）和Certican^ (美國以外）作為 移植藥物以及腫瘤學領域的AfinltOT?銷售。
[0006]
[0007] W02012/066502公開了制備依維莫司的過程，其通過西羅莫司（雷帕霉素）與 含4或8當量的2-(叔丁基二甲基硅基）氧基乙基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷在堿（優(yōu)選 2, 6-二甲基吡啶）存在下反應，然后脫除叔丁基二甲基硅基保護基團。這2步的總產(chǎn)率至 多45%。有許多產(chǎn)率低得多的示例。例如，當甲苯用作烷化步驟的溶劑時，從雷帕霉素到 依維莫司的兩步反應產(chǎn)率降到30%以下。當乙酸乙酯用作烷化步驟的溶劑時，產(chǎn)率降到約 30%。W02012/103959公開了制備依維莫司的過程，所述過程基于雷帕霉素與2-(叔己基 二甲硅烷氧基）三氟甲磺酸乙酯在惰性溶劑中反應，存在堿如2, 6-二甲基吡啶、三（2-甲 基丙基）胺或N，N-二異丙基乙胺。所得硅烷化中間體隨后可經(jīng)過硅基脫除得到依維莫 司。文獻所述的唯一實驗示例顯示雷帕霉素到依維莫司的轉化總產(chǎn)率為53% :在此，雷帕 霉素與4當量預制2-(叔己基二甲硅烷氧基）三氟甲磺酸乙酯（以三（2-甲基丙基）胺作 為堿制備三氟甲磺酸酯）在二異丙基乙胺存在下，在溶劑混合物中70°C反應，所述混合物 包括15% 1，2-乙二醇二甲醚和85%甲苯。此反應的一個缺點是在高溫下較低的三氟甲 磺酸酯以及雷帕霉素的穩(wěn)定性。另一個劣勢是采用1，2-乙二醇二甲醚，這是有環(huán)保顧慮 的溶劑。因而形成的中間體隨后用溶于甲醇的鹽酸進行硅基脫除。Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，42, 29-41 (1999)的文章公開了依維莫司合成中的 單叔丁基二苯基硅基的保護基團。US2005/192311A1和US2009/292118A1公開了制備咗他 莫司（40-0-[(2'_乙氧基）乙基]-雷帕霉素）的過程。通過三氟甲磺酸酯試劑在N，N-二 異丙基乙胺存在下反應，從雷帕霉素（西羅莫司）經(jīng)烷化反應制備咗他莫司（1步烷化步驟 產(chǎn)率范圍為30-45% )。
[0008] 本發(fā)明的一個目的是提供新的烷化工藝，使得氟代烷基磺酸烷基酯在制備化合物 中的應用的時間更短、產(chǎn)率更高以及方式改善、更經(jīng)濟且簡化。本發(fā)明的特定方面能應用于 制備依維莫司或涉及其制備的試劑。

【發(fā)明內容】

[0009] 由于氟代烷基磺酸酯基團尤其是三氟甲基磺酸酯、三氟乙基磺酸酯和九氟丁基磺 酸酯是極佳的離去基團，含此官能團的反應物在堿存在下原位降解說明其應用的一個潛在 問題。當需要過量的氟代烷基磺酸烷基酯試劑如烷基三氟甲磺酸酯試劑時，反應物如氟代 烷基磺酸酯例如烷基三氟甲磺酸酯的分解會降低工藝產(chǎn)率或增加工藝成本。例如，這種降 解能通過常用于反應的叔胺堿基季銨化或通過消除磺酸酯離去基團而發(fā)生。降解和副反應 問題是需要更長反應時間的親核取代反應的特征。這種反應的一個示例是有位阻的醇的烷 化。反應混合物中的副反應能立即開始，并且反應持續(xù)越長，對反應效率和產(chǎn)率的影響越 大。例如，當反應完成需要1小時以上、2小時以上、10小時以上，特別是18小時以上例如 24小時以上時，該問題尤其明顯。
[0010] 為實現(xiàn)上述目的，本公開提供權利要求1所述的工藝。本發(fā)明還提供權利要求8 所述的工藝和如權利要求28所述的一種特別定義的堿在含氟代烷基磺酸烷基酯的反應中 的應用。優(yōu)選實施方式在子權項列出。
[0011] 意外發(fā)現(xiàn)在化合物制備過程中，親核試劑在堿存在下與氟代烷基磺酸烷基酯反 應，堿具有式NR1R2R3 :
[0012] · R1和R2獨立地是2-甲基丙基或異丙基；和
[0013] · R3是-CH (R4) (R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任選連接形成環(huán)；
[0014] 顯示對氟代烷基磺酸烷基酯試劑的活性顯著降低。選擇具有上式的堿可防止反應 混合物中的氟代烷基磺酸酯試劑的不必要的分解，減少對反應混合物中大幅過量的氟代烷 基磺酸烷基酯的需求，增加反應經(jīng)濟和產(chǎn)率并使得工藝成本更低。另外，在堿的協(xié)助下，保 障氟代烷基磺酸烷基酯試劑的穩(wěn)定性，反應本身更清潔，使得后續(xù)純化步驟更簡單且更有 效。選擇堿與某一保護基團的組合可進一步提高工藝效率。
[0015] 令人驚訝的是增加更常用堿的位阻，如N，N_二異丙基乙胺和三（2-甲基丙基）胺 會使得親核試劑在堿存在下與氟代烷基磺酸烷基酯反應過程中的氟代烷基磺酸烷基酯的 穩(wěn)定性有如此大的差異。本文所述有位阻的堿尚未市售可得，因此受到的關注較少。特別 地，根據(jù)本發(fā)明使用的優(yōu)選堿在本文所示的防止副作用的背景下不被視作可選擇的堿。
[0016] 在下列條目中各自單獨或組合概括的本發(fā)明的方面、有利特征和優(yōu)選實施方式有 助于實現(xiàn)本發(fā)明目的。
[0017] 1. -種制備化合物的工藝，包括親核試劑在堿存在下與氟代烷基磺酸烷基酯反 應，其中所述堿具有式NR1R2R3 :
[0018] · R1和R2獨立地是2-甲基丙基或異丙基；和
[0019] · R3是-CH (R4) (R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任選連接形成環(huán)。 [0020] 2. -種如條目1所述的制備化合物的工藝，包括親核試劑與氟代烷基磺酸烷基酯 反應，其中所述氟代烷基磺酸烷基酯的氟代烷基磺酸酯部分包括由至少一個氟化物取代的 C1-C4烷基，優(yōu)選氟代烷基磺酸烷基酯是三氟甲基磺酸烷基酯、三氟乙基磺酸烷基酯或九氟 丁基磺酸烷基酯，特別是三氟甲基磺酸烷基酯。
[0021] 3.如條目1或2所述的制備化合物的工藝，其特征在于，所述氟代烷基磺酸烷基酯 的烷基部分被官能團取代，其中所述官能團用保護基團保護。
[0022] 4.如條目1-3中任一項所述的制備化合物的工藝，其特征在于，所述親核試劑具 有官能團-〇H、-NH2或-SH，優(yōu)選-OH。
[0023] 5.如條目1-4中任一項所述的制備化合物的工藝，其特征在于，所述氟代烷基磺 酸烷基酯是式（2)化合物：
[0025] *PG是保護基團；和
[0026] · LG是氟代烷基磺酸酯。
[0027] 6.如條目1-5中任一項所述的制備化合物的工藝，其特征在于，所述氟代烷基磺 酸烷基酯的氟代烷基磺酸酯部分是三氟甲基磺酸酯、三氟乙基磺酸酯或九氟丁基磺酸酯， 所述氟代烷基磺酸酯特定是三氟甲基磺酸酯。
[0028] 7.如條目3-6中任一項所述的制備化合物的工藝，其特征在于，所述工藝還包括 移除保護基團的步驟。
[0029] 8. -種通過醇與氟代烷基磺酸酐在堿存在下反應制備氟代烷基磺酸烷基酯的工 藝，其中所述堿具有式NR1R2R3 :
[0030] · R1和R2獨立地是2-甲基丙基或異丙基；和
[0031] · R3是-CH (R4) (R5)，其中R4和R5是相同或不同的烷基，其任選連接形成環(huán)。
[0032] 9. -種如條目8所述的制備氟代烷基磺酸烷基酯的工藝，其中制備式（2)化合物， 所述工藝包括式（3)化合物
PG是保護基團；
[0034] 與氟代烷基磺酸酐反應的步驟，優(yōu)選三氟甲磺酸酐。
[0035] 10.如條目9所述的制備式（2)化合物的工藝，其特征在于，所述式（3)化合物與 堿的摩爾比是〇. 5-2,優(yōu)選0. 80-1，更優(yōu)選約0. 9。
[0036] 11.如條目9或10所述的制備式⑵化合物的工藝，其特征在于，所述溫度 為-10 °C至25 °C，優(yōu)選約0 °C。
[0037] 12.如條目9-11中任一項所述的制備式（2)化合物的工藝，其特征在于，所述用于 工藝的溶劑是非質子有機溶劑。
[0038] 13.如條目1-7中任一項所述的制備化合物的工藝，所述工藝包括親核試劑在堿 存在下與氟代烷基磺酸烷基酯反應，或如條目8-12中任一項所述的制備氟代烷基磺酸烷 基酯的工藝，其特征在于，所述工藝在選自下組的溶劑中完成：甲苯、三氟甲基甲苯、二甲 苯、二氯甲燒、庚燒、戊燒、乙腈和叔丁基甲醚，優(yōu)選所述溶劑是甲苯。
[0039] 14.如條目1-7中任一項所述的制備化合物的工藝，其特征在于，所述親核試劑是 雷帕霉素。
[0040] 15.如條目1-7和14中