本發(fā)明涉及藥物合成領域，具體地，本發(fā)明提供了一種抗丙肝藥物維帕他韋(velpatasvir，GS-5816)的中間體及其制備方法。
背景技術：
維帕他韋(velpatasvir，GS-5816)是吉利德科學有限公司開發(fā)的新一代NS5A抑制劑，Velpatasvir與Sofosbuvir組合將是首個治療泛基因型丙肝的單片口服方案，對6種基因型都有效。其結構如下：
式1所示化合物是制備維帕他韋(velpatasvir，GS-5816)的重要中間體，目前，式1化合物已知的制備方法主要是WO2013075029中報道的合成路線，三條路線分別如下：
路線一：
路線二：
路線三：
其中，合成路線一和三需要一次性在高溫下進行兩個咪唑環(huán)的關環(huán)反應，副產(chǎn)物很多，產(chǎn)生大量的焦油，后期的純化相當?shù)睦щy，需要經(jīng)柱層析等手段除焦油，工業(yè)化難度很大。合成路線二反應中存在三步鈀催化的偶聯(lián)反應，使得該路線制備維帕他韋的成本非常高，副反應比較多，后期的純化相當?shù)睦щy。
綜上所述，本領域尚缺乏一種成本低，純化方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)的式1中間體制備方法。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種成本低，純化方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)的式1中間體制備方法。
本發(fā)明的第一方面，提供了一種維帕他韋中間體式1所示化合物的制備方法，
其特征在于，包括步驟：
(1)用式7化合物和式6化合物進行縮合，得到式5化合物；
(2)用式5化合物進行環(huán)合反應，制備得式4化合物；
(3)式4化合物與取代試劑反應，制備得式3化合物；
(4)用式3化合物與化合物8進行縮合制得式2化合物；
(5)用式2化合物進行環(huán)合反應，從而得到式1化合物；
上述各式中，
Y選自下組：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2；其中R6為C1-C10烷烴基，C6-C10芳烴基和取代芳烴基；優(yōu)選地，所述的Y選自下組：-Cl，-Br、-I；
Z選自下組：H，堿金屬離子，堿土金屬離子；優(yōu)選地，所述的Z選自下組：-H,-Na，-K，-Li，-Cs；
R1選自下組：氫、有機硅衍生物保護基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、環(huán)烷?；?、取代烷?；?、取代芳?；⑵S基、芐氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺?；?、取代芳磺?；?、D-苯甘氨酰基；
R2選自下組：氫、有機硅衍生物保護基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、環(huán)烷?；?、取代烷?；?、取代芳?；⑵S基、芐氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基、烷氧基甲基、烷基磺?；⑷〈蓟酋；?、L-甲氧羰基纈氨酰基；
其中，所述的取代指基團被選自下組的一個或多個取代基進行取代：鹵素、C1-C6烷基、C2-C10?；?。
在另一優(yōu)選例中，當Z為H時，所述的步驟(1)和(4)在堿性條件下進行。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)和/或步驟(5)中，所述的環(huán)合反應在選自下組的氨或其衍生物存在下進行：C1-C6的羧酸銨、無機酸的銨鹽、尿素、NH3、甲基硅二胺，或其組合；優(yōu)選乙酸銨、甲酸銨、碳酸氫銨，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述反應溫度在70-120℃之間，優(yōu)選80-100℃。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，式5化合物與環(huán)合試劑摩爾比為1:1-10，優(yōu)選為1:3-7。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(5)中，所述的反應溫度在70-140℃之間，優(yōu)選80-100℃。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(5)中，式2化合物與環(huán)合試劑摩爾比為1:10-40，優(yōu)選為1：15-30，更優(yōu)選為1:18-25。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(4)中，所述的堿性條件通過添加選自下組的堿性試劑提供：堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿土金屬磷酸鹽、堿金屬磷酸氫鹽、堿土金屬磷酸氫鹽、DBU、DBN、或其組合；其中，R3、R4、R5各自獨立地為H或C1-C4的烷烴；優(yōu)選地，所述的堿性試劑選自下組：碳酸鉀、碳酸銫，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(4)中，所述的反應溫度在0～100℃，優(yōu)選為0～70℃，更優(yōu)選為20～60℃。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(4)中，所述的化合物3與化合物8的摩爾比為1:0.5-2。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述堿性試劑包括但不限于堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、堿金屬或堿土金屬的磷酸鹽、堿金屬或堿土金屬的磷酸氫鹽、DBU、DBN、其中R3、R4、R5各自獨立的為H或C1-C4的烷烴；優(yōu)選碳酸鉀，碳酸銫。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，式7化合物與式6化合物摩爾比為1:0.5-2。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，式7化合物與堿性試劑摩爾比為1:1-5。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述反應溫度在0～100℃，比較合適的溫度在20～70℃，優(yōu)選25～50℃。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(3)中，所述的取代試劑為鹵代試劑，優(yōu)選為選自下組的鹵代試劑：N-鹵代丁二酰亞胺、5,5-二甲基-1,3二鹵海因、鹵素、氯化鹵、鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀、三鹵化吡啶、三鹵化四丁基銨、三鹵化三甲基銨、三鹵化三乙基銨、次鹵酸鈉、次鹵酸鉀、次鹵酸鋰、亞鹵酸鈉、亞鹵酸鉀、亞鹵酸鈉，或其組合；優(yōu)選N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、5,5-二甲基-1,3二溴海因、三溴化吡啶，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(3)中，式4化合物與鹵代試劑摩爾比為1:0.5-2。
本發(fā)明的第二方面，提供了一種如下式所示的中間體化合物：
其中，R1選自下組：氫、有機硅衍生物保護基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、環(huán)烷酰基、取代烷?；?、取代芳?；⑵S基、芐氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺?；⑷〈蓟酋；?、D-苯甘氨?；?；
X選自下組：-H，-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2，其中R6為C1-C10烷烴基，C6-C10芳烴基和取代芳烴基；
優(yōu)選地，所述的化合物選自下組：
其中，Y選自下組：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2；其中R6為C1-C10烷烴基，C6-C10芳烴基和取代芳烴基。
本發(fā)明的第三方面，提供了一種如下式所示的中間體化合物：
本發(fā)明的第四方面，提供了一種維帕他韋中間體式1所示化合物的制備方法，所述方法包括步驟：
用式2化合物進行環(huán)合反應，從而得到式1化合物；
上述各式中，
R1選自下組：氫、有機硅衍生物保護基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、環(huán)烷?；?、取代烷?；?、取代芳?；?、芐基、芐氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺?；?、取代芳磺?；?、D-苯甘氨?；?；
R2選自下組：氫、有機硅衍生物保護基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、環(huán)烷?；⑷〈轷；?、取代芳?；⑵S基、芐氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基、烷氧基甲基、烷基磺?；?、取代芳磺?；?、L-甲氧羰基纈氨酰基；
其中，所述的取代指基團被選自下組的一個或多個取代基進行取代：鹵素、C1-C6烷基、C2-C10?；?。
在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：
在堿性條件下，用式3化合物與化合物8進行縮合制得式2化合物；
其中，
Y選自下組：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2；其中R6為C1-C10烷烴基，C6-C10芳烴基和取代芳烴基；優(yōu)選地，所述的Y選自下組：-Cl，-Br、-I；
Z選自下組：H，堿金屬離子，堿土金屬離子；優(yōu)選地，所述的Z選自下組：-H,-Na，-K，-Li，-Cs。
在另一優(yōu)選例中，當Z為H時，所述的步驟(1)和(4)在堿性條件下進行。
本發(fā)明的第五方面，提供了一種維帕他韋的制備方法，所述的方法包括步驟：
用式2化合物進行環(huán)合反應，從而得到式1化合物；
和
用所述的式1化合物制備得到維帕他韋；
上述各式中，
R1選自下組：氫、有機硅衍生物保護基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、環(huán)烷?；⑷〈轷；?、取代芳?；?、芐基、芐氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺酰基、D-苯甘氨酰基；
R2選自下組：氫、有機硅衍生物保護基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、環(huán)烷酰基、取代烷酰基、取代芳?；⑵S基、芐氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基、烷氧基甲基、烷基磺?；⑷〈蓟酋；?、L-甲氧羰基纈氨?；?；
其中，所述的取代指基團被選自下組的一個或多個取代基進行取代：鹵素、C1-C6烷基、C2-C10?；?。
在另一優(yōu)選例中，所述的方法包括步驟：
用式1化合物脫保護基，得到式VLP-1化合物；
用式VLP-1與D-苯甘氨酸縮合，得到維帕他韋(VLP)。
應理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具體實施方式
本發(fā)明人基于長期而深入的研究，提供了一種能夠解決現(xiàn)有工藝成本高，反應副產(chǎn)物多，后期純化困難等問題的維帕他韋中間體式1化合物的制備方法。所述的制備方法成本低，純化方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
式1化合物的制備
本發(fā)明人通過下面的技術方案實現(xiàn)(路線四所示)：
本發(fā)明方法以式7化合物和式6化合物在堿性條件下縮合制得式5化合物；式5化合物在高溫下與氨或其衍生物進行環(huán)合反應，制備得式4化合物；式4化合物與取代試劑作用，發(fā)生羰基α位取代，制得式3化合物；式3化合物與化合物8在堿性條件下縮合制得式2化合物；式2化合物在高溫下與氨或其衍生物進行環(huán)合反應，制備得式1化合物；式1化合物經(jīng)過氧化或氧化-脫保護基得VLP-1，VLP-1與D-苯甘氨酸縮合，得到維帕他韋VLP(velpatasvir，GS-5816)。
具體地，本發(fā)明的方法包括以下步驟：
(1)在堿性條件下，用式7化合物和式6化合物進行縮合，得到式5化合物；
(2)用式5化合物進行環(huán)合反應，制備得式4化合物；
(3)式4化合物與取代試劑反應，制備得式3化合物；
(4)在堿性條件下，用式3化合物與化合物8進行縮合制得式2化合物；
(5)用式2化合物進行環(huán)合反應，從而得到式1化合物；
上述各式中，
Y選自下組：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2；其中R6為C1-C10烷烴基，C6-C10芳烴基和取代芳烴基；優(yōu)選地，所述的Y選自下組：-Cl，-Br、-I；
R1選自下組：氫、有機硅衍生物保護基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、環(huán)烷?；?、取代烷?；?、取代芳?；⑵S基、芐氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺酰基、取代芳磺?；-苯甘氨?；?；
R2選自下組：氫、有機硅衍生物保護基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、環(huán)烷酰基、取代烷酰基、取代芳?；?、芐基、芐氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基、烷氧基甲基、烷基磺?；?、取代芳磺酰基、L-甲氧羰基纈氨?；?；
其中，所述的取代指基團被選自下組的一個或多個取代基進行取代：鹵素、C1-C6烷基、C2-C10酰基。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(5)中，所述的反應溫度在70-140℃之間，優(yōu)選80-100℃。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)和/或步驟(5)中，所述的環(huán)合反應在選自下組的氨或其衍生物存在下進行：C1-C6的羧酸銨、無機酸的銨鹽、尿素、NH3、甲基硅二胺，或其組合；優(yōu)選乙酸銨、甲酸銨、碳酸氫銨，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(4)中，所述的堿性條件通過添加選自下組的堿性試劑提供：堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿土金屬磷酸鹽、堿金屬磷酸氫鹽、堿土金屬磷酸氫鹽、DBU、DBN、或其組合；其中，R3、R4、R5各自獨立地為H或C1-C4的烷烴；優(yōu)選地，所述的堿性試劑選自下組：碳酸鉀、碳酸銫，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(4)中，所述的反應溫度在0～100℃，優(yōu)選為0～70℃，更優(yōu)選為20～60℃。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述反應溫度在0～100℃，比較合適的溫度在20～70℃，優(yōu)選25～50℃。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述堿性試劑包括但不限于堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、堿金屬或堿土金屬的磷酸鹽、堿金屬或堿土金屬的磷酸氫鹽、DBU、DBN、其中R3、R4、R5各自獨立的為H或C1-C4的烷烴；優(yōu)選碳酸鉀，碳酸銫。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述反應溫度在70-120℃之間，優(yōu)選80-100℃。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(3)中，所述的取代試劑為鹵代試劑，優(yōu)選為選自下組的鹵代試劑：N-鹵代丁二酰亞胺、5,5-二甲基-1,3二鹵海因、鹵素、氯化鹵、鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀、三鹵化吡啶、三鹵化四丁基銨、三鹵化三甲基銨、三鹵化三乙基銨、次鹵酸鈉、次鹵酸鉀、次鹵酸鋰、亞鹵酸鈉、亞鹵酸鉀、亞鹵酸鈉，或其組合；優(yōu)選N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、5,5-二甲基-1,3二溴海因、三溴化吡啶，或其組合。
維帕他韋中間體化合物
本發(fā)明還提供了如下式所示的維帕他韋制備中間體化合物：
其中，R1選自下組：氫、有機硅衍生物保護基、烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、環(huán)烷?；?、取代烷酰基、取代芳?；⑵S基、芐氧羰基(Cbz)，9-芴甲氧羰基(Fmoc)、烷氧基甲基、烷基磺?；?、取代芳磺?；-苯甘氨?；?/p>
X選自下組：-H，-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2，其中R6為C1-C10烷烴基，C6-C10芳烴基和取代芳烴基。
在另一優(yōu)選例中，所述的化合物選自下組：
其中，Y選自下組：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OSO2CF3，-SO2R6，-OP(O)(OR6)2；其中R6為C1-C10烷烴基，C6-C10芳烴基和取代芳烴基。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的主要優(yōu)點包括：
(1)本發(fā)明的維帕他韋合成路線副產(chǎn)物少，因此純化簡單，適合工業(yè)化制備藥物維帕他韋；
(2)本發(fā)明方法不需要使用昂貴的試劑，因此成本低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。
實施例1：合成化合物5a
100ml反應瓶中，加入3.7g化合物7，2.85g化合物6a，2.76g碳酸鉀，和55.5ml二氯甲烷，加熱到30-35℃，攪拌16小時，LC監(jiān)控反應原料7消失，加入水淬滅反應。反應混合物經(jīng)水洗，硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物5a(5.68g，純度96.58％，收率100％)。
實施例2：合成化合物5b
100ml反應瓶中，加入3.7g化合物7，3.3g化合物6b，2.76g碳酸鉀，和55.5ml二氯甲烷，加熱到30-35℃，攪拌16小時，LC監(jiān)控反應原料7消失，加入水淬滅反應。反應混合物經(jīng)水洗，硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物5b(5.45g，收率98％)。
實施例3：合成化合物4a
100ml反應瓶中，加入2.0g化合物5a，2.0g醋酸銨，2.5ml乙二醇甲醚，25ml甲苯，在90℃反應16H，LC監(jiān)測，原料5a消失。加入10ml熱水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物4a(1.97g，純度93.45％，收率95.5％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),5.35(s,1H),5.29(s,2H),4.46(s,1H),3.35(d,J＝4.4Hz,4H),3.20(s,1H),2.99(d,J＝16.8Hz,3H),2.66(s,1H),2.51(s,1H),2.32(s,1H),2.14(s,1H),1.75(s,1H),1.42(s,9H).
實施例4：合成化合物4b
100ml反應瓶中，加入2.0g化合物5b，2.2g醋酸銨，2.5ml乙二醇甲醚，25ml甲苯，在90℃反應16H，LC監(jiān)測，原料5b消失。加入10ml熱水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物4b(1.6g，收率84.5％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.33(t,J＝6.0Hz,6H),5.30(s,1H),5.21(s,2H),5.02(s,2H),4.49(s,1H),3.35(d,J＝9.4Hz,4H),3.20(s,1H),3.00(d,J＝20.2Hz,3H),2.94–2.75(m,1H),2.66(s,1H),2.50(s,1H),2.35(s,1H),2.14(s,1H),1.77(s,1H).
實施例5：合成化合物3a
100ml反應瓶中，加入2.65g化合物4a，1.74g吡啶三溴化合物，26.5ml二氯甲烷，3.0ml甲醇，在20-25℃攪拌反應3H，LC監(jiān)測，原料4a消失。加入10ml水，攪拌10min，靜置分層，有機層用水洗2次，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物3a(1.96g，收率84％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),5.49(s,1H),5.31(d,J＝17.2Hz,3H),4.47(s,1H),3.35(d,J＝4.7Hz,4H),3.20(s,1H),3.02(s,1H),2.83(d,J＝13.0Hz,2H),2.75(s,1H),2.57(s,1H),2.51(s,1H),2.32(s,1H),1.75(s,1H),1.42(s,9H).
實施例6：合成化合物3b
100ml反應瓶中，加入2.65g化合物4b，1.65g吡啶三溴化合物，26.5ml二氯甲烷，3.0ml甲醇，在20-25℃攪拌反應3H，LC監(jiān)測，原料4b消失。加入10ml水，攪拌10min，靜置分層，有機層用水洗2次，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物3b(2.56g，收率85％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.33(t,J＝6.0Hz,6H),5.46(s,1H),5.20(d,J＝3.1Hz,3H),5.02(s,2H),4.49(s,1H),3.35(d,J＝8.7Hz,4H),3.21(s,1H),3.12(s,1H),2.83(d,J＝16.6Hz,2H),2.75(s,1H),2.54(d,J＝17.7Hz,1H),2.34(s,1H),1.88(s,1H).
實施例7：合成化合物3c
100ml反應瓶中，加入2.65g化合物4a，1.74g吡啶三溴化合物，26.5ml二氯甲烷，3.0ml甲醇，在20-25℃攪拌反應3H，LC監(jiān)測，原料4a消失。加入5ml氫溴酸，攪拌30min，然后加入10ml 10％KHCO3，攪拌10min，靜置分層，有機層用水洗2次，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物3c(2.1g，收率83％).
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),5.50(s,1H),5.30(s,1H),4.78(s,1H),3.55–3.27(m,3H),3.14(s,1H),2.83(d,J＝12.8Hz,1H),2.75(s,1H),2.57(s,1H),2.47(s,1H),2.35(s,1H),2.10(s,1H),1.48(d,J＝18.2Hz,1H).
實施例8：合成化合物2a
100ml反應瓶中加入3.0g化合物3a，1.7g化合物8，0.55g碳酸鉀，15ml四氫呋喃，在40-45℃反應16H，LC監(jiān)測原料3a消失。加入30ml乙酸乙酯，30ml水，攪拌10min，分出有機相，水相再用30ml乙酸乙酯萃取一次，合并有機相，硫酸鈉干燥，濃縮得化合物2a(3.85g，收率96.0％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),6.10(d,J＝27.4Hz,2H),6.03(s,1H),5.37(s,1H),5.26(d,J＝18.2Hz,3H),4.89(s,1H),4.42(s,1H),4.29(s,1H),3.63(s,3H),3.36–3.31(m,3H),3.20(s,1H),3.09(s,1H),2.85(s,1H),2.74(d,J＝8.0Hz,1H),2.32(s,2H),2.22(d,J＝12.2Hz,1H),2.56–1.76(m,9H),2.41–1.76(m,7H),2.08–1.76(m,3H),1.79–1.76(m,1H),1.42(s,9H),1.26(s,3H),0.96(s,6H).
實施例9：合成化合物2b
100ml反應瓶中加入3.0g化合物3b，1.6g化合物8，0.5g碳酸鉀，15ml四氫呋喃，在40-45℃反應16H，LC監(jiān)測原料3b消失。加入30ml乙酸乙酯，30ml水，攪拌10min，分出有機相，水相再用30ml乙酸乙酯萃取一次，合并有機相，硫酸鈉干燥，濃縮得化合物2b(3.8g，收率96.0％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.33(t,J＝6.0Hz,6H),6.11(s,1H),6.19–5.52(m,3H),5.26(s,2H),5.05–4.93(m,4H),4.46(s,1H),4.32(s,1H),3.63(s,3H),3.35(d,J＝5.1Hz,4H),3.22(s,1H),3.10(s,1H),2.85(s,1H),2.74(d,J＝8.0Hz,1H),2.53(s,1H),2.45(s,1H),2.39(s,1H),2.29(d,J＝33.0Hz,2H),2.21(s,1H),2.07(s,1H),1.92(s,1H),1.82(s,1H),1.26(s,3H),0.96(s,6H).
實施例10：合成化合物2c
100ml反應瓶中加入2.5g化合物3c，1.7g化合物8，0.55g碳酸鉀，15ml四氫呋喃，在40-45℃反應16H，LC監(jiān)測原料3c消失。加入30ml乙酸乙酯，30ml水，攪拌10min，分出有機相，水相再用30ml乙酸乙酯萃取一次，合并有機相，硫酸鈉干燥，濃縮得化合物2c(3.16g，收率90.4％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),6.07(s,1H),5.99(s,1H),5.28(d,J＝6.6Hz,1H),5.06(s,1H),4.77(s,1H),4.58(s,1H),3.63(s,1H),3.36–3.18(m,3H),3.15(s,1H),2.85(s,1H),2.74(d,J＝8.0Hz,1H),2.47(dd,J＝15.2,10.0Hz,2H),2.19(d,J＝13.0Hz,1H),2.10(d,J＝0.5Hz,1H),1.82(s,1H),1.52(s,1H),1.40(s,1H),1.26(s,2H),0.96(s,3H).
實施例11：合成化合物1a
100ml反應瓶中，加入1.65g化合物2a，3.1g醋酸銨，3.0ml乙二醇甲醚，33ml甲苯，在90-95℃反應16H，LC監(jiān)測，原料2a消失。加入10ml熱水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物1a(1.36g，收率85.0％)。
實施例12：合成化合物1b
100ml反應瓶中，加入1.65g化合物2b，3.0g醋酸銨，3.0ml乙二醇甲醚，33ml甲苯，在90-95℃反應16H，LC監(jiān)測，原料2b消失。加入10ml熱水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物1b(1.38g，收率86.8％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.33(t,J＝6.0Hz,6H),6.33(s,1H),5.30(s,2H),5.04–4.92(m,4H),4.80–4.72(m,1H),4.69(s,1H),4.80–4.31(m,3H),3.63(s,3H),3.35(d,J＝7.1Hz,4H),3.22(s,1H),3.06(s,1H),2.98(d,J＝4.5Hz,4H),2.73(s,1H),2.22(dt,J＝49.4,26.3Hz,6H),2.18(s,1H),2.27–1.85(m,4H),2.06(d,J＝4.0Hz,1H),1.82(s,1H),1.26(s,3H),0.96(s,6H).
實施例13：合成化合物1c
100ml反應瓶中，加入1.43g化合物2c，3.1g醋酸銨，2.8ml乙二醇甲醚，28ml甲苯，在90-95℃反應16H，LC監(jiān)測，原料2c消失。加入10ml熱水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物1c(1.11g，收率80.1％)。
實施例14A：合成化合物VLP-1
100ml反應瓶中加入2.5g化合物1a，7.5g活性二氧化錳，和25ml二氯甲烷，室溫攪拌16H，LC監(jiān)測原料1a消失。加入1.0g硅藻土攪拌5min，抽濾，得到濾液，濃縮得到中間體1a-M。
中間體1a-M加入到8.7ml甲醇中，攪拌溶解。加入6.3ml 3.0M氯化氫/甲醇溶液，60℃攪拌4H，冷卻到0℃，用25％甲醇鈉甲醇溶液調pH值到7-8。加入硅藻土，升溫到室溫，抽濾除去固體，固體用5ml甲醇洗。濾液被加熱到60℃，加入0.75ml 85％磷酸，老化4H，冷卻到室溫，抽濾出化合物VLP-1磷酸鹽。
1.0g化合物VLP-1磷酸鹽溶于10ml水中，加入10ml二氯甲烷，滴加28％氨水，攪拌10min，靜置分層，分去上層水相，有機相水洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物VLP-1(1.88g，純度98.70％，收率86.2％)。
實施例14B：合成化合物VLP-1
100ml反應瓶中加入2.5g化合物1b，7.0g活性二氧化錳，和25ml二氯甲烷，室溫攪拌16H，LC監(jiān)測原料1b消失。加入1.0g硅藻土攪拌5min，抽濾，得到濾液，濃縮得到中間體1b-M。
中間體1b-M加入到15ml甲醇中，攪拌溶解。加入0.2g 5％Pd/C，室溫攪拌16H，抽濾除去Pd/C，
Pd/C用5ml甲醇洗。合并的濾液被加熱到60℃，加入0.75ml 85％磷酸，老化4H，冷卻到室溫，抽濾出化合物VLP-1磷酸鹽。
1.0g化合物VLP-1磷酸鹽溶于10ml水中，加入10ml二氯甲烷，滴加28％濃氨水，攪拌10min，靜置分層，分去上層水相，有機相水洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物VLP-1(1.79g，收率86.0％)。
實施例14C：合成化合物VLP-1
100ml反應瓶中加入2.5g化合物1C，8.6g活性二氧化錳，和30ml二氯甲烷，室溫攪拌16H，LC監(jiān)測原料4消失。加入1.0g硅藻土攪拌5min，抽濾，得到濾液，濃縮得到化合物VLP-1粗品。
VLP-1粗品溶于7.0ml甲醇，加熱到60℃，加入0.6ml 85％磷酸，老化4H，冷卻到室溫，抽濾出化合物VLP-1磷酸鹽。
1.0g化合物VLP-1磷酸鹽溶于10ml水中，加入10ml二氯甲烷，滴加28％氨水，攪拌10min，靜置分層，分去上層水相，有機相水洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物VLP-1(1.99g，收率80％)。
實施例15：合成化合物1
50ml反應瓶中，加入3.0g化合物VLP-1，1.34g D-苯甘氨酸，1.0ml N-甲基嗎啡啉和45ml二氯甲烷，攪拌溶解，冷卻到5-10℃，加入1.44g 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽(DMTMM)，反應16H，LC監(jiān)測原料VLP-1消失，加入10ml水淬滅反應。分出水層，依次用10％KHCO3洗，水洗，硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物VLP(3.44g，純度99.56％，收率89.9％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.99(s,2H),7.85(s,1H),7.59(d,J＝12.0Hz,2H),7.30(dd,J＝20.0,12.0Hz,6H),6.79(s,1H),5.96(s,1H),5.53(s,2H),5.32(s,1H),5.12(s,1H),4.87(s,1H),4.31(d,J＝10.8Hz,2H),3.90(s,1H),3.63(s,6H),3.52(s,1H),3.34(s,3H),3.25–3.06(m,1H),2.73(s,1H),2.45(s,1H),2.38(d,J＝13.6Hz,2H),2.19(s,1H),2.07(s,1H),1.94(s,1H),1.82(s,1H),1.26(s,3H),0.96(s,6H).
在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。