本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種制備方法，具體而言涉及一種奈他地爾關(guān)鍵中間體的合成。

背景技術(shù)：

奈他地爾(netarsudil，rhopressa,ar-13324)是aerie制藥公司研究開發(fā)的用于治療青光眼和眼高血壓的一種藥物。專利us2013158015中公開了該化合物的制備方法，具體如下：

合成策略上看，專利us2013158015中對于奈他地爾或者說其關(guān)鍵中間體的合成有兩個，逆合成分析如下所示：

由此得出的合成路線分述如下：

路線一：

如下所示，以4-羥甲基苯乙酸為起始物料經(jīng)羧基甲酯化保護、芐醇基硅醚化保護、親核取代引入甲基化的鄰苯二甲酰亞胺、水解反應、羧基酰胺化引入6-氨基異喹啉、肼解脫保護、boc保護、脫硅醚保護、酯化反應引入2,4-二甲基苯甲?；?、脫boc保護共10步化學反應得到奈他地爾。

該路線步驟冗長、起始物料價格較貴且比較難得、保護基尤其是用于羧基保護的三甲基硅烷化重氮甲烷不僅昂貴，而且存在易爆的危險。該條路線顯然不適于大規(guī)模生產(chǎn)。

路線二：

專利us2013158015還給出了另外一個合成策略，如下所示。該路線以對碘芐醇為起始物料，經(jīng)過硅醚化保護芐醇基、碘化亞銅催化偶聯(lián)、還原、boc保護、水解得到關(guān)鍵中間體(方框所示)：3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸。

根據(jù)路線一中的合成策略，能很容易的通過將該中間體羧基酰胺化引入6-氨基異喹啉、脫硅醚保護、酯化反應引入2,4-二甲基苯甲?；⒚揵oc保護得到netarsudil。

專利us2013158015中沒有披露詳細的操作細節(jié)，諸如投料比、后處理等，且使用硼氫化鈉還原氰基的收率較低(只有30％左右)，這一限速步驟成為該條路線的短板。

鑒于此，急需開發(fā)一種新的合成奈他地爾關(guān)鍵中間體(路線二中方框所示)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種netarsudil奈他地爾中間體的制備方法，包括：

(1)化合物2轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?；

(2)化合物3與丙二酸酯化合物4催化偶聯(lián)，制備得到化合物5；

(3)化合物5經(jīng)氨解，得到化合物6；

(4)化合物6經(jīng)還原反應，得到化合物7；

(5)化合物7經(jīng)氨基保護，轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?；

(6)脫除化合物8的羧基保護基，得到中間體1，

其中，r1、r2、r3、r4為官能團保護基，x為鹵素。

在一些實施方案中，化合物2中的x為鹵素：氯、溴或者碘，優(yōu)選為碘。在一個具體的

實施例中，化合物2中的x為碘。

化合物3中芐醇的保護基r1，可以為甲基、取代的甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、取代的乙基、取代的芐基、硅基等，優(yōu)選為硅基保護基。

化合物3中芐醇的保護基r1為甲基、取代的甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、取代的乙基、取代的芐基、硅基等，優(yōu)選為硅基保護基，硅基保護基選自：三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、二甲基異丙基硅基、二乙基異丙基硅基、1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三芐基硅基、三對甲芐基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、三(三甲基硅基)硅基、2-羥基苯乙烯基-二甲基硅基、2-羥基苯乙烯基-二異丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基；優(yōu)選三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、二甲基異丙基硅基、二乙基異丙基硅基，最優(yōu)選三異丙基硅基。

在一個具體的實施例中，芐醇的保護基r1為三異丙基硅基。

化合物4中的保護基r2、r3可以相同也可以不同，為含碳數(shù)1～10的直鏈或含有支鏈的烷基、芳基或是取代的芳基，優(yōu)選為含碳數(shù)1～10的直鏈或含有支鏈的烷基。

化合物4中的保護基r2、r3可以相同也可以不同，優(yōu)選為r2＝r3，具體為含碳數(shù)1～10的直鏈或含有支鏈的烷基、芳基或是取代的芳基，優(yōu)選為含碳數(shù)1～10的直鏈或含有支鏈的烷基，更優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，最優(yōu)選為乙基。

在一個具體的實施例中，化合物4中的保護基r2、r3相同，均為乙基。

化合物8中的保護基r4為氨基保護基，選自甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲硅基乙氧羰基、2-苯乙氧羰基、2-氯乙氧羰基、叔丁氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、芐氧羰基，優(yōu)選叔丁氧羰基。

在一個具體的實施例中，化合物8中的保護基r4為叔丁氧羰基。

在步驟(2)，化合物3與丙二酸酯化合物4催化偶聯(lián)，制備得到化合物5的過程中，化合物3與化合物4的摩爾比為1:1～1:2，優(yōu)選1:1～1:1.5，更優(yōu)選1:1.1。

在一個具體的實施例中，化合物3與丙二酸酯化合物4催化偶聯(lián)，制備得到化合物5的過程中，化合物3與化合物4的摩爾比為1:1.1。

在步驟(4)，化合物6經(jīng)還原反應，得到化合物7的過程中，還原劑優(yōu)選硼烷四氫呋喃，化合物6與硼烷四氫呋喃的摩爾比為1:1～1:2，優(yōu)選1:1～1:1.5，更優(yōu)選1:1。

在一個具體的實施例中，還原劑為硼烷四氫呋喃，化合物6與硼烷四氫呋喃的摩爾比為1:1。

優(yōu)勢：

該條路線原料價廉易得，反應溫和，可控性高，總收率能達到50％，具有很好的工業(yè)化應用前景。為后續(xù)制備netarsudil多了一種方法選擇。

具體實施方式

下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要再次指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制。

[(4-碘芐基)氧基]三異丙基硅烷(3)的合成(參考專利us2013158015合成)

將對碘芐醇(100.00g，427.28mmol，1.0eq)、三異丙基氯硅烷(tipscl)(82.38g，427.28mmol，1.0eq)、咪唑(64.00g，940.02mmol，2.2eq)、二氯甲烷(600ml)加入到1000ml單口瓶中，室溫下攪拌過夜，將反應液倒入500ml水中，分出有機層，鹽水洗后，無水硫酸鈉干燥，得到無色油狀物(125.79g，75.4％)。ms：[m]⁺＝390.09

2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙二酸二乙酯(5)的合成

氮氣保護條件下，1000ml三口瓶中，往其中加入[(4-碘芐基)氧基]三異丙基硅烷(120.00g，207.39mmol，1.0eq)、丙二酸二乙酯(54.16g，338.13mmol，1.1eq)、四氫呋喃(600ml)、鈉氫(8.11g，338.13mmol，1.1eq)、三叔丁基膦(4.8g，4％w/w)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(cas：32005-36-0)(2.4g，2％w/w)，開啟加熱，60℃攪拌3小時。反應結(jié)束后，用硅藻土過濾，旋干，得到2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙二酸二乙酯(126.19g，97.1％)。ms：[m+h]⁺＝423.25

3-氨基-3-氧基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸乙酯(6)的合成

1000ml三口瓶中，往其中加入2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙二酸二乙酯(120.00g，283.93mmol，1.0eq)，乙醇(600ml)、氨水(30ml)，加熱回流3小時，反應結(jié)束后，減壓旋蒸除去大部分溶劑，往殘余物中加入水500ml，乙酸乙酯2×500ml萃取，水洗，鹽水洗后，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到3-氨基-3-氧基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸乙酯(106.87g，95.6％)。ms：[m+h]⁺＝394.23；[m+na]⁺＝416.22

3-氨基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸乙酯(7)的合成

1000ml三口瓶中，往其中加入3-氨基-3-氧基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸乙酯(100.00g，254.07mmol，1.0eq)，四氫呋喃(400ml)，氮氣保護下，將體系溫度降至-5～0℃，此時往其中加入硼烷四氫呋喃溶液(1m)(255ml，1.0eq)，加畢，-5～0℃繼續(xù)攪拌3小時。反應結(jié)束后，向反應液緩慢滴加2mol/l的鹽酸溶液淬滅反應，滴加過程中反應液溫度控制在-5～10℃。滴加結(jié)束后，料液溫度控制在-5～10℃繼續(xù)攪拌反應2.5小時，隨后40℃減壓蒸出大部分有機溶劑，往殘余物中加入水(400ml)，乙酸乙酯2×500ml萃取，水洗，鹽水洗后，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到3-氨基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸乙酯(89.94g，93.2％)。ms：[m+h]⁺＝380.25；[m+na]⁺＝402.24

3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸乙酯(8)的合成

1000ml三口瓶中，往其中加入3-氨基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸乙酯(85.00g，223.91mmol，1.0eq)、三乙胺(56.65g，559.78mmol，2.5eq)、二氯甲烷(450ml)，將體系降溫至0～5℃，此時往其中滴加(boc)2o的二氯甲烷溶液(53.76g，246.30mmol，1.1eq，用50ml二氯甲烷稀釋)，滴加過程中控制內(nèi)溫在10℃以下，加完后，室溫攪拌1小時。反應結(jié)束后，將反應液用1m氯化氫水溶液洗滌(2×200ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×200ml)，無水硫酸鈉干燥有機層，過濾，濾液過硅膠漏斗，再用二氯甲烷(100ml)沖洗硅膠層，合并旋干后，得到3-(叔丁氧羰基)氨基-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸乙酯(89.37g，83.2％)。ms：[m]⁺＝479.31

3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸(1)的合成

1000ml三口瓶中，往其中加入3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸乙酯(85.00g，177.18mmol，1.0eq)，乙醇(400ml)，水(40ml),氫氧化鈉(8.50g，212.62mmol，1.2eq)，室溫下攪拌3小時后，45℃水浴中濃縮反應液，往其中加入水(200ml)，然后冰水浴下，用1m的氯化氫水溶液，調(diào)ph3～5，乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合并有機層，水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[4-[[(三異丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸(74.28g，92.8％)。ms：[m]⁺＝451.28；[m+na]⁺＝474.31。