本發(fā)明涉及一種基于金雞納生物堿骨架的新型手性胍有機(jī)催化劑及其在不對稱michael加成反應(yīng)中的應(yīng)用，屬于有機(jī)合成手性催化技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

胍是指含有一個碳原子與三個氮原子形成不飽和四價鍵骨架的一類有機(jī)化合物。如果結(jié)構(gòu)中有手性因素的胍即為手性胍。胍類化合物的共軛酸穩(wěn)定，表現(xiàn)出強(qiáng)堿性，被廣泛地應(yīng)用于有機(jī)合成中。尤其是基于手性胍類化合物的有機(jī)小分子催化劑結(jié)構(gòu)形式多樣，可簡單分為開鏈胍，單環(huán)胍，雙環(huán)胍以及其他的胍鹽，這些手性胍不僅在構(gòu)象上有巨大的差別，在化學(xué)特性以及合成中也有差別，它們在不對稱催化的過渡態(tài)中可以靈活的實(shí)現(xiàn)反應(yīng)底物的活化和產(chǎn)物的構(gòu)型控制，從而達(dá)到非常高的立體選擇性和對映選擇性。

金雞納生物堿類骨架由于具備多個手性中心、剛性的構(gòu)型、特殊電子效應(yīng)方面的特征以及分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性等特點(diǎn)，在不對稱催化領(lǐng)域早已備受關(guān)注，作為不對稱催化劑的“優(yōu)勢骨架”，得到了廣泛的發(fā)展。然而，基于金雞納生物堿骨架的手性胍類化合物尚未有國內(nèi)外文獻(xiàn)報道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一類催化活性高、手性誘導(dǎo)作用強(qiáng)的金雞納生物堿衍生的新型雙功能手性胍類催化劑及其制備方法，并將其應(yīng)用于不對稱michacel加成反應(yīng)；

本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過程如下：

結(jié)構(gòu)通式（i）所示的化合物，

其中，r1和r2獨(dú)立地選自c1-c6的烷基、環(huán)烷基、芳基或取代芳基；

所述芳基選自苯基、芐基、萘基；

所述取代基選自硝基、巰基、鹵素、c1-c6的烷基、甲氧基、羥基；

r3選自甲氧基或者氫。

結(jié)構(gòu)通式（i）所示的化合物為：

金雞納骨架可以是奎寧、辛克寧、奎尼丁或辛可尼丁，結(jié)構(gòu)如下：

上述化合物的制備方法包括如下步驟：以金雞納生物堿原料，在疊氮酸、偶氮二甲酸二異丙酯、三苯基膦條件下生成9-氨基-金雞納生物堿；

上述第一步產(chǎn)物與二硫化碳、二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)生成金雞納生物堿異硫氰酸酯；

上述金雞納生物堿異硫氰酸酯和胺反應(yīng)得到金雞納生物堿硫脲；

（4）上述金雞納生物堿硫脲和相應(yīng)的伯胺在氯化亞銅、碳酸銫作用下反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)通式（i）所示的化合物，

。

上述制備方法中，可以選用不同的金雞納生物堿為原料制得手性胍催化劑，路線相同。

以不同的胺和硫脲反應(yīng)可以得到各種不同的新型手性胍催化劑。

在硫脲和胺反應(yīng)這一步，可以采用超聲波（500w-850w）作用下，反應(yīng)溫度30-60℃反應(yīng)，高產(chǎn)率地得到預(yù)期產(chǎn)物。

上述化合物在如下反應(yīng)所示的硫代丙二酸酯和反式-β-硝基苯乙烯的不對稱反應(yīng)中的應(yīng)用。

式中r1=me,et,t-bu,ome,cf3等;r2=ph,4-meoph,n-propyl等;x=o,s；n=1,2。

本發(fā)明將超聲波輻射法用于合成新型雙功能手性胍類化合物，相比較于傳統(tǒng)的回流加熱法，縮短了反應(yīng)時間，大大提高了轉(zhuǎn)化率和化學(xué)產(chǎn)率。

本發(fā)明把金雞納生物堿和不同的胺通過胍基連接在一起，構(gòu)建一種新型的手性胍催化劑，得到既具有胍的堿性強(qiáng)，多氫鍵的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，又具有金雞納生物堿復(fù)雜的手性環(huán)境，可高效的催化多種不對稱反應(yīng)，是一類全新結(jié)構(gòu)的手性催化劑。本發(fā)明將價廉易得的金雞納生物堿引入新型雙功能手性胍類催化劑，由于設(shè)計(jì)中引入胍基可提供強(qiáng)堿性和多氫鍵環(huán)境，這類有機(jī)催化劑空間位阻和電子效應(yīng)等精細(xì)結(jié)構(gòu)具有很好的可調(diào)控性，用于催化不對稱反應(yīng)，可獲得高的催化活性和對映選擇性。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳述，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。

手性胍化合物的合成：以1a,1b,1c,1d,1e,1f的合成為例進(jìn)行詳細(xì)說明。

實(shí)施例1

實(shí)施例1金雞納生物堿硫脲1-((s)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1s,2r,4s,5r)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)-3-neopentylthiourea的合成

稱取奎寧(12g,36.98mmol)和三苯基磷(12.12g,46.23mmol)于250ml錫紙包裹的圓底燒瓶中，加入thf（70ml），置于0℃低溫反應(yīng)器中，快速加入diad（9.16ml,46.23mmol)，反應(yīng)液變黃色透明液體。攪拌五分鐘后，繼續(xù)保持冰浴，向反應(yīng)液中緩慢滴入疊氮酸的三氯甲烷溶液(65ml,46.23mmol)，溶液變?yōu)榘咨珳啙?。攪拌過夜，加熱至50℃，反應(yīng)液白色渾濁變?yōu)辄S色透明液體，攪拌24h。再向反應(yīng)液中加入三苯基磷(12.12g,46.23mmol)，加熱至溶液有氣泡放出。涼至室溫，加入30ml蒸餾水。攪拌24h，旋蒸有機(jī)相，用dcm（150ml）和2mhcl(150ml)稀釋反應(yīng)液。水相用dcm(50ml×3)洗滌，2mnaoh調(diào)節(jié)ph為12，隨著naoh的加入溶液變?yōu)榘咨珳啙?，?dāng)ph達(dá)到12時有黃色油狀物析出，用dcm萃取水相，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥過夜，除去溶劑，硅膠柱層析得到棕黃色油狀物9-氨基-奎寧(10.5g,yield87%).

在-10℃低溫反應(yīng)器中，稱取9-氨基-奎寧(6g,18.55mmol)的thf(40ml)溶液中，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加cs2(6.72ml,111.3mmol)的thf溶液，一次性加入dcc(3.83g,18.55mmol)。攪拌過夜，除去溶劑。將粗產(chǎn)物硅膠柱層析純化，得到淡黃色固體，9-氨基表奎寧異硫氰酸酯(6.5g,95%).

稱取9-氨基表奎寧異硫氰酸酯（2.5g,6.8mmol）于100ml圓底燒瓶中，加入新蒸thf，加入（1.25ml,10.26mmol）新戊胺，反應(yīng)24小時后，tlc檢測原料消失，除去溶劑，用二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶得到2.4g白色固體9-氨基表奎寧硫脲，產(chǎn)率84%

新型雙功能手性胍類催化劑1f2-((s)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1s,2r,4s,5r)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)-1-(4-methylbenzyl)-3-neopentylguanidine的合成

稱取氯化亞銅（130mg，1.3mmol），碳酸銫（1.56g,5.2mmol）于100ml燒瓶中，加入新蒸thf，抽真空，補(bǔ)氮?dú)庵糜诔暡ㄇ逑磧x中，加入9-氨基表奎寧硫脲，超聲反應(yīng)20min,tlc檢查原料點(diǎn)小時，新點(diǎn)生成，加入4-甲基芐胺（0.25ml,1,5mmol），超聲反應(yīng)一個小時，產(chǎn)物生成，加入飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，2m鹽酸調(diào)節(jié)ph到5，室溫?cái)嚢璋雮€小時，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，硅藻土過濾，用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥2個小時，除去溶劑，硅膠柱層析，得到白色固體452mg,用加入2m氫氧化鈉10ml,室溫?cái)嚢?小時，分離有機(jī)相，二氯甲烷萃取水相，飽和氯化鈉洗滌，無水碳酸鉀干燥，過濾，除去溶劑得到淡黃色固體590mg，產(chǎn)率85%。

催化劑1a

白色固體,產(chǎn)率為80%。熔點(diǎn)：83.2-86.2℃[a]d²⁵=-79.4(c=0.5,chcl3);¹hnmr(400mhz,cd3od)s8.61(d,j=3.2hz,1h),7.98(d,j=9.2hz,1h),7.92(s,1h),7.77(s,1h),7.50(d,j=9.2hz,1h),7.45(s,1h),7.18-7.10(m,4h),5.86-5.77(m,1h),5.34(brs,1h),5.05-4.95(m,2h),4.00(s,3h),3.93(s,1h),3.78(d,j=9.6hz,1h),3.53(t,j=9.6hz,1h),3.32-3.24(m,3h),2.89-2.81(m,3h),2.62-2.49(m,3h),2.33(s,1h),1.65(s,4h),1.37-1.30(m,3h),1.02-0.87(m,1h),0.28(s,9h)ppm;¹³cnmr(400mhz,cd3od):s159.77,156.57,148.44,145.28,145.25,142.95,140.02,131.80,130.19,129.59,127.50,123.42,114.95,67.78,59.24,56.71,56.55,55.43,42.04,41.10,38.58,32.33,29.01,26.55ppm;ir(kbr):ν3232,3174,3070,2931,2866,1620,1508,1473,1434,1353,1080,1029,914,736,702cm^-1;hrmscalcdforc35h47n5o2,([m+h⁺])：570.3803；found：570.3798

催化劑1b

白色固體,產(chǎn)率為77%，熔點(diǎn)：83.6-86.8℃[a]d²⁵=-89.6(c=0.5,chcl3);¹hnmr(400mhz,cd3od)s8.65(d,j=4.4hz,1h),7.97(d,j=9.2hz,1h),7.70(s,1h),7.56(d,j=4.4hz,1h),7.47(d,j=9.2hz,1h),7.29-7.25(m,2h),7.22-7.17(m,3h),5.83-5.75(m,1h),5.05(brs,1h),5.03-4.95(m,2h),3.97(s,3h),3.80(s,1h),3.59-3.55(m,1h),3.43-3.38(m,1h),3.27-3.21(m,3h),3.06(s,1h),2.84-2.81(m,2h),2.69-2.64(m,3h),2.32(brs,1h),1.61(s,4h),1.28(s,2h),0.99-0.89(m,2h),0.52(s,9h)ppm;¹³cnmr(400mhz,cd3od):s160.8,158.2,146.9,143.6,141.1,137.6,130.0,129.0,127.5，122.1,113.6,102.4,71.4,64.3,55.1,54.9,53.4,41.7,40.5,39.2,27.3,27.2,26.1,25.9,25.0ppm;ir(kbr):ν3321,2947,2862,1620,1508,1473,1454,1357,1242,1226,1033,914,829,736,702cm^-1;hrmscalcdforc35h47n5o2([m+h⁺])570.3803；found：570.3795

催化劑1c

淡黃色固體，產(chǎn)率為90%，熔點(diǎn)：71.2-74.1℃[a]d²⁵=-90.0(c=0.5,chcl3);¹hnmr(400mhz,cd3od)s8.59(d,j=4.8hz,1h),7.96(d,j=9.2hz,1h),7.76(s,1h),7.47-7.43(m,2h),7.04(s,2h),6.89(t,j=8.4hz,2h),5.78-5.69(m,1h),5.24-5.17(m,1h),4.99-4.91(m,2h),4.30-4.19(q,j=15.6hz,2h),3.91(s,3h),3.20-3.14(m,1h),3.06(brs,2h),2.93-2.84(m,1h),2.71(d,j=12.8hz,2h),2.61-2.54(m,1h),2.28(brs,1h),1.66-1.60(m,3h),1.30-1.24(m,1h),1.17(t,j=6.8hz,1h),1.07-0.97(m,2h),0.80(s,1h),0.47(s,9h)ppm;¹³cnmr(400mhz,cd3od):s164.45,162.04,159.65,155.35,148.35,148.27,148.22,148.18,145.31,142.82,142.68,138.08,131.69,130.14,123.43,116.05,115.84,103.74,56.75,56.42,55.52,41.74,41.09,32.72,28.97,27.61,26.53ppm;ir(kbr):ν3309,2947,2866,1643,1620,1508,1473,1357,1226,1153,1080,1033,991,914,852,829,736cm^-1;hrmscalcdforc33h42fn5o([m+h⁺])544.3466；found：544.3452

催化劑1d

淡黃色固體，產(chǎn)率為87%，熔點(diǎn)：68.2-70.6℃[a]d²⁵=-99.0(c=0.5,chcl3);1hnmr(400mhz,cd3od)s8.67(d,j=4.8hz,1h),8.00(d,j=9.6hz,1h),7.79(s,1h),7.66(d,j=4.4hz,1h),7.51-7.48(dd,j1=2.4hz,j2=9.2hz,1h),5.86-5.77(m,1h),5.28-5.27(m,1h),5.05-4.95(m,2h),4.02(s,3h),3.53-3.48(q,j=7.2hz,1h),3.40-3.36(m,1h),3.32-3.27(m,2h),2.88-2.84(m,2h),2.70(d,j=13.2hz,1h),2.37(brs,1h),1.90(d,j=12hz,1h),1.75-1.60(m,7h),1.39-0.96(m,4h),0.48(s,9h)ppm;¹³cnmr(400mhz,cd3od):s158.17,153.02,146.87,143.84,141.31,130.27,128.57,121.82,113.55,102.25,55.27,54.95,54.80,51.82,40.48,39.58,33.59,31.49,27.48,26.13,25.22,25.10,24.25ppm;ir(kbr):ν3328,3074,2931,2858,1650,1620,1508,1473,1357,1242,1226,1130,1080,1033,987,914,852,736cm^-1;

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催化劑1e

淡黃色固體，產(chǎn)率為86%，熔點(diǎn)：68.2-71.4℃[a]d²⁵=-103(c=0.5,chcl3);¹hnmr(400mhz,cd3od)s8.56(d,j=4.4hz,1h),7.95(d,j=9.2hz,1h),7.74(s,1h),7.43(d,j=9.2hz,1h),7.31(s,1h),7.27(d,j=8.0hz,2h),7.03(d,j=7.2hz,2h),5.77-5.68(m,1h),5.20(brs,1h),4.97(d,j=17.2hz,1h),4.89(s,1h),4.33-4.23(m,2h),3.90(s,3h),3.18-3.12(m,1h),3.02(brs,2h),2.90(d,j=12.8hz,1h),2.74-2.65(m,2h),2.56-2.50(m,1h),2.27(brs,1h),1.67-1.59(m,3h),1.31(s,9h),1.29-1.22(m,2h),1.05-0.97(m,1h),0.40(s,9h)ppm;¹³cnmr(400mhz,cd3od):s180.23,170.26,160.22,156.10,152.56,148.46,145.42,142.47,134.73,133.78,133.05,132.28,129.94,128.40,126.99,123.59,115.15,102.96,60.18,56.49,56.17,54.06,41.36,40.81,35.50,32.57,31.82,28.63,24.33,22.31,14.73ppm;ir(kbr):ν3433,3305,2950,2866,1650,1620,1508,1473,1361,1226,1134,1080,1033,987,914,852,736,617cm^-1;hrmscalcdforc37h51n5o([m+h⁺])：582.4166；found：582.4175

催化劑1f

白色固體，產(chǎn)率為87%，[a]d²⁵=-105.0(c=0.5,chcl3);¹hnmr(400mhz,cd3od)：s8.54(d,j=4.4hz,1h),7.94(d,j=9.6hz,1h),7.73(s,1h),7.43-7.40(dd,j=2.8hz,9.2hz,1h),7.34(d,j=4hz,1h),7.03-6.97(m,4h),5.76-5.68(m,1h),5.19(brs,1h),4.96(d,j=13.6hz,1h),4.88(s,1h),4.30-4.19(q,j=15.6hz,2h),3.90(s,3h),3.18-3.12(m,1h),3.09(brs,1h),2.99(s,1h),2.88(d,j=12.8hz,1h),2.72-2.65(m,2h),2.59-2.52(m,1h),2.30(s,3h),1.64-1.58(m,3h),1.27-1.15(m,2h),1.04-0.96(m,2h),0.42(s,9h)ppm;¹³cnmr(400mhz,cd3od):s159,57,155.28,148.27,145.27,142.84,138.95,137.49,131.58,130.17,130.06,128.38,123.40,114.92,103.65,56.74,56.34,55.80,41.72,41.09,32.65,28.97,27.54,26.52,21.24ppmir(kbr):ν3440,3317,2939,2862,1635,1620,1504,1473,1353,1253,1226,1134,1080,1033,987,914,852,736,617cm^-1;

hrms：c34h45n5ocalcdfor([m+h⁺]):540.3697;found:540.3703

應(yīng)用實(shí)例

本發(fā)明的新型手性胍催化劑在不對稱michael反應(yīng)中的應(yīng)用：

稱取0.2mmol的丙二酸二硫酚酯和0.2mmol的反式硝基苯乙烯于10ml具塞反應(yīng)試管，加入5%mol的手性胍催化劑，加入2ml的對二甲苯，20℃下攪拌5小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)快速柱層析分離得到michael反應(yīng)產(chǎn)物（產(chǎn)率90%），95%ee。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ:7.43-7.35(m,9h),7.19-7.16(m,4h),6.87(d,j=8.8hz,2h),4.81-4.79(m,2h),4.45(d,j=9.6hz,1h),4.38-4.32(m,1h),3.79(s,3h)，ee值由手性hplc測定。hplc分析（od-hcolumn,=214nm,eluent:n-hexane/i-propanol=70/30,流速:1.0ml/min）；tr=18.37(major),27.57(minor)。

表1.與實(shí)施例1相同條件下以奎寧骨架為例手性胍化合物的合成